EA006225B1 - Новые циклогексилсульфоны - Google Patents

Новые циклогексилсульфоны Download PDF

Info

Publication number
EA006225B1
EA006225B1 EA200400331A EA200400331A EA006225B1 EA 006225 B1 EA006225 B1 EA 006225B1 EA 200400331 A EA200400331 A EA 200400331A EA 200400331 A EA200400331 A EA 200400331A EA 006225 B1 EA006225 B1 EA 006225B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
halogen
acceptable salt
compound according
Prior art date
Application number
EA200400331A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400331A1 (ru
Inventor
Ян Черчер
Кевин Диннелл
Тимоти Харрисон
Соня Керрад
Алан Джон Нэйдин
Пол Джозеф Оукли
Дункан Эдвард Шо
Мартин Ричард Тилл
Брайан Джон Уилльямс
Сузанна Уилльямс
Original Assignee
Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0120347.0A external-priority patent/GB0120347D0/en
Priority claimed from PCT/GB2001/003741 external-priority patent/WO2002081435A1/en
Application filed by Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед filed Critical Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед
Publication of EA200400331A1 publication Critical patent/EA200400331A1/ru
Publication of EA006225B1 publication Critical patent/EA006225B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/20—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Описаны новые сульфоны формулы I. Соединения модулируют процессинг амилоидного белка-предшественника под действием γ-секретазы и поэтому являются полезными при лечении или профилактике болезни Альцгеймера.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, их солям, содержащим их фармацевтическим композициям, способам их получения и применению в терапии организма человека. В частности, изобретение относится к новым сульфонам, которые модулируют процессинг АРР под действием γ-секретазы и поэтому являются полезными при лечении или профилактике болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера (ΑΌ) является наиболее преобладающей формой деменции. Хотя данная болезнь, главным образом, является заболеванием пожилых, поражающим до 10% населения в возрасте свыше 65 лет, ΑΌ поражает также значительное число более молодых пациентов с генетической предрасположенностью. ΑΌ является нейродегенеративным заболеванием, клинически характеризующимся прогрессивной потерей памяти и познавательной функции и патологически характеризующимся отложением внеклеточных белковых бляшек в кортикальных и ассоциативных областях мозга людей, страдающих таким заболеванием. Указанные бляшки в основном включают фибриллярные агрегаты βамилоидного пептида (Ав). Роль секретаз, в том числе предполагаемой γ-секретазы, в процессинге амилоидного белка-предшественника (АРР) с образованием Ав хорошо описана в литературе, обзор литературы о ней приводится, например, в ^О 01/70677.
В литературе имеется относительно мало сообщений о соединениях с ингибирующей активностью в отношении γ-секретазы, измеряемой в анализе на клеточной основе. Обзор приведен в ^О 01/70677. Многие из соответствующих соединений являются пептидами или производными пептидов.
Настоящее изобретение относится к новому классу непептидных соединений, которые полезны при лечении или профилактике ΑΌ модуляцией процессинга АРР под действием предполагаемой γсекретазы, таким образом подавляя продуцирование Ав.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
где т равно 0 или 1;
Ζ представляет собой СН, ОК2а, СО2К2а или СОН(К2а)2;
К?ь представляет собой Н, С1-4-алкил или ОН;
К1с представляет собой Н или С1-4-алкил;
Аг1 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых имеет 0-3 заместителя, независимо выбранных из галогена, СН NО2, СР3, ОН, ОСР3, С1-4-алкокси или С1-4-алкила, который, необязательно, имеет заместитель, выбранный из галогена, СН NО2, СР3, ОН и С1-4-алкокси;
Аг2 представляет собой фенил, который замещен галогеном в положениях 2 и 5;
К2а представляет собой Н, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С3.6-циклоалкил-С1.6-алкил, С2-6-алкенил, любой из которых, необязательно, имеет заместитель, выбранный из галогена, СН, НО2, СР3, ОК2Ь, СО2К2', Н(К2Ь)2, СОН(К2Ь)2, Аг и СОАг, или К2а представляет собой Аг или две группы К2а вместе с атомом азота, к которому они взаимно присоединены, могут замкнуть Ν-гетероциклильную группу, имеющую 0-4 заместителя, независимо выбранных из =О, =8, галогена, С1-4-алкила, СН, НО2, СР3, ОН, С1-4алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, СО2Н, амино, С1-4-алкиламино, ди-(С1-4-алкил)амино, карбамоила, Аг и СОАг;
К25 представляет собой Н, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С3.6-циклоалкил-С1.6-алкил, С2-6-алкенил, любой из которых, необязательно, имеет заместитель, выбранный из галогена, СН, НО2, СР3, ОН, С1-4алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, СО2Н, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4-алкил)амино, карбамоила, Аг или СОАг, или К21' представляет собой Αγ или две группы К211 вместе с атомом азота, к которому они взаимно присоединены, могут замкнуть Ν-гетероциклильную группу, имеющую 0-4 заместителя, независимо выбранных из =О, =8, галогена, С1-4-алкила, СН, НО2, СР3, ОН, С1-4-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, СО2Н, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4-алкил)амино, карбамоила, Αγ и СОЛг;
Αγ представляет собой фенил или гетероарил, имеющий 0-3 заместителя, выбранных из галогена, С1-4-алкила, СН, НО2, СР3, ОН, С1-4-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4алкил)амино, карбамоила, С1-4-алкилкарбамоила и ди(С1-4-алкил)карбамоила;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Когда в формуле I или в ее заместителе символ встречается более чем один раз, отдельные такие символы являются независимыми друг от друга, если не оговорено особо.
Используемое здесь выражение «С1.х-алкил», где х равно целому числу, которое больше, чем 1, относится к алкильным группам с неразветвленной и разветвленной цепью, где число атомов углерода, составляющих указанный алкил, находится в диапазоне от 1 до х. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил. Названия производных, таких как «С2-6-алкенил», «гидрокси-С1-6-алкил», «гетероарил-С1-6-алкил», «С2.6-алкинил» и «С1-6-алкокси», следует истолковывать аналогичным образом.
- 1 006225
Выражение «Сз_6-цнклоалкнл», используемое здесь, относится к системе неароматических моноциклических или конденсированных бициклических углеводородных колец, включающих от 3 до 6 атомов углерода. Примеры его включают циклопропил, циклобутил, циклопетил, циклогексил и циклогексенил.
Выражение «С^-циклоалкил-Св^алкил», используемое здесь, включает циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.
Выражение «Ν-гетероциклил», используемое здесь, означает циклическую или полициклическую систему содержащую до 10 атомов в цикле, выбранных из С, Ν, О и 8, где ни один из составляющих систему циклов не является ароматическим и где по меньшей мере один атом цикла является азотом и связывание осуществляется через указанный атом азота цикла. Предпочтительными Ν-гетероциклильными группами являются моноциклические системы из 4-6 членов, такие как азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, оксазолидинил и тиазолидинил.
Выражение «гетероарил», используемое здесь, означает циклическую или полициклическую систему, содержащую вплоть до 10 атомов в цикле, выбранных из С, Ν, О и 8, где по меньшей мере один их составляющих систему циклов является ароматическим и включает по меньшей мере один атом цикла, который отличается от углерода. Предпочтительными гетероарильными группами являются моноциклические системы, содержащие 5 или 6 членов, такие как пиридинильная, пиридазинильная, пиримидинильная, пиразинильная, пирролильная, фурильная, тиенильная, пиразолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, оксадиазолильная, триазолильная и тиадиазолильная группы. Следующие примеры гетероарильных групп включают тетразол, 1,2,4-триазин и 1,3,5триазин.
Термин «галоген», используемый здесь, включает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительными из которых являются фтор и хлор.
Для применения в медицине соединения формулы I могут быть преимущественно в форме фармацевтически приемлемых солей, но другие соли могут быть полезными при получении указанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают кислотно-аддитивные соли, такие как соли, образованные хлористо-водородной, серной, метансульфоновой, фумаровой, малеиновой, янтарной, уксусной, бензойной, щавелевой, лимонной, винной, угольной или фосфорной кислотой, и, когда соединения изобретения имеют кислотную часть, соли натрия, калия, кальция или магния и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли или пиридиниевые соли.
Когда соединения по изобретению имеют по меньшей мере один асимметричный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Когда соединения по изобретению обладают двумя или более асимметричными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереоизомеров. Должно быть понятно, что все такие изомеры и смеси их в любой пропорции включены в объем настоящего изобретения.
Независимо от присутствия или отсутствия асимметричных центров, некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде энантиомеров вследствие асимметрии молекулы в целом. Должно быть понятно, что в таких случаях оба энантиомера и их смеси в любой пропорции включены в объем изобретения и что структурные формулы, изображающие молекулы такого типа, должны быть представлены обоими из возможных энантиомеров, если не оговорено особо.
В соединениях формулы I, Аг1 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, в частности, необязательно замещенный фенил или 3-пиридил. Аг1 предпочтительно выбран из фенильных групп, замещенных в 4-положении галогеном, метилом или трифторметилом, и фенильных групп, замещенных галогеном в положениях 3 и 4.
Аг2 представляет собой предпочтительно 2,5-дифторфенил.
В конкретных вариантах осуществления Аг1 представляет собой 4-хлорфенил или 4трифторметилфенил и Аг2 представляет собой 2,5-дифторфенил.
К.1Ь в типичном случае представляет собой Н, метил или ОН, предпочтительно Н.
К.1с в типичном случае представляет собой Н или метил, предпочтительно Н.
Когда т равно 1, К.11’ и К.1с предпочтительно не представляют собой одновременно С1-4-алкил.
Конкретные значения 12а включают Н, фенил, пиридил, С3-6-циклоалкил (такой как циклопропил, циклобутил и циклопентил), С^-циклоалкил-С^-алкил (такой как циклопропилметил), С2-6-алкенил (такой как аллил) и неразветвленный или разветвленный С1-6-алкил, который необязательно замещен СР3, Аг, О1Я. СО2121Ь или СО\(1);.
Примеры Ν-гетероциклильных групп, представленных Ν(12α)2, включают пиперидин-1-ил (необязательно замещенный ОН, СО2Н, СО2-С1-4-алкилом, Ме или Рй), пиперазин-1-ил (необязательно замещенный Ме или Рй), морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, 2-оксоимидазолидин-
1- ил, 5,5-диметил-2,2-диоксооксазолидин-3-ил, 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил, 2-оксооксазолидин-3-ил,
2- оксопиридин-1-ил и 2-оксопирролидин-1-ил.
К.2Ь в типичном случае представляет собой Н или С1-4-алкил.
- 2 006225
Когда Ζ представляет собой ОК2', К2а соответственно представляет собой Н, Аг (особенно пиридил), алкил (такой как метил, этил, пропил или бутил) или замещенный алкил (особенно, СН2Аг, такой как бензил или пиридилметил).
Когда Ζ представляет собой СО2К2а, К2а соответственно представляет собой Н или алкил (такой как метил, этил, пропил или бутил).
Когда Ζ представляет собой СОЫ(К2а)2, группы К2а независимо представляют собой Н или необязательно замещенный алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или алкенил или вместе замыкают Νгетероциклильную группу. Очень возможно, что один К2' представляет собой Н и другой представляет собой Н, алкил (такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил или 1-этилпропил), алкенил (такой как аллил), циклоалкил (такой как циклопропил, циклобутил или циклопентил), циклоалкилалкил (такой как циклопропилметил) или замещенный алкил (такой как алкил, замещенный Аг, особенно, 2-пиридилэтил, 3-(имидазол-1-ил)пропил или 2-фенилэтил; или алкил, замещенный СР3, СО2В2Ь или СОзМК21’).. особенно, 2,2,2-трифторэтил, метоксикарбонилметил или карбамоилметил). В альтернативном случае, две группы К2' замыкают Ν-гетероциклильную группу, такую как морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, 4-метилпиперазин, 4-фенилпиперазин, пиперидин, 4-гидроксипиперидин или пиперидин, который замещен в 3- или 4-положении СО2В2Ь и/или С1-4-алкилом, особенно 3- или 4-карбоксипиперидин, 3- или 4-этоксикарбонилпиперидин, 3-карбокси-3-метилпиперидин и 3-этоксикарбонил-3-метилпиперидин.
Примеры индивидуальных соединений в соответствии с формулой I представлены в приложенном к описанию разделе примеров.
Соединения формулы I обладают активностью в качестве модуляторов процессинга АРР под действием γ-секретазы.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель. Указанные композиции, предпочтительно, находятся в виде дозированных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, чрескожные пластыри, аутоинъекторные устройства или суппозитории, для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения или для введения ингаляцией или инсуффляцией. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как общепринятые таблетирующие ингредиенты, известные специалистам в данной области, например, как описано в ЖО 01/70677, и смесь превращают в дозированную лекарственную форму. Типичная дозированная лекарственная форма содержит от 0,1 до 500 мг, например 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100 или 200 мг активного ингредиента. Таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты или по-другому сформованы с образованием лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия, как описано, например, в ЖО 01/70677.
Жидкие формы, в которых новые композиции настоящего изобретения могут быть включены для введения перорально или инъекцией, включают водные растворы, подходящим образом содержащие корригент сиропы, водные или масляные суспензии и содержащие корригенты пищевые масла, как описано в ЖО 01/70677.
Настоящее изобретение относится также к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения организма человека. Лечение связано, предпочтительно, с состоянием, ассоциированным с отложением β-амилоида. Состояние, предпочтительно, представляет собой неврологическое заболевание, имеющее ассоциированное β-амилоидное отложение, такое как болезнь Альцгеймера.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера.
Описан также способ лечения субъекта, страдающего болезнью Альцгеймера или склонного к болезни Альцгеймера, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли.
Для лечения или профилактики болезни Альцгеймера подходящий уровень дозировки составляет приблизительно от 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно, приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг в день и, особенно, приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела в день. Соединения могут быть введены при режиме от 1 до 4 раз в день. В некоторых случаях, однако, может быть использована доза, находящаяся вне указанных ограничений.
Соединения формулы I, в которой т равно 0 и Ζ представляет собой СО2К2а или СОМК2^, можно получить сочетанием карбоновой кислоты (1) соответственно с К2аОН или ΗΝ(Κ2')2
- 3 006225
где Аг1, Аг2, В1с и В2а имеют указанные выше значения.
Может быть использован любой из стандартных способов сочетания, включая использование агентов сочетания, таких как диметиламинопиридин, гидроксибензотриазол, дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол и тому подобное. В одном предпочтительном способе кислоту превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты (например, обработкой оксалилхлоридом в растворе ДМФ) и подвергают взаимодействию непосредственно с нужным нуклеофилом. В другом предпочтительном способе кислоту превращают в активное эфирное производное, такое как сложный эфир пентафторфенола (например, сочетанием с фенолом в присутствии дициклогексилкарбодиимида) и указанный промежуточный продукт подвергают взаимодействию с нужным нуклеофилом.
Кислоты (1) можно получить гидролизом эфиров (2), в типичном случае в щелочных условиях, таких как обработка МОН в этанольном растворе
где В2 представляет собой алкил, такой как метил или этил, и Аг1, Аг2 и В1с имеют значения, указанные выше.
Сложные эфиры (2) можно получить восстановлением алкилиденпроизводных (3) с необязательным последующим алкилированием продукта (С1-4-алкил)-Ь, где I. представляет собой уходящую группу (особенно бромид или иодид), где В1с отличается от Н (3) где Аг1, Аг2 и В2 имеют такие же значения, как указано выше.
Восстановление можно проводить с использованием борогидрида натрия и хлорида никеля (II) в этаноле, тогда как необязательное алкилирование можно проводить обработкой сложного эфира (2, В1с=Н) сильным основанием (например, бис(триметилсилил)амидом натрия) в апротонном растворителе при низкой температуре с последующей обработкой (С1-4-алкил)-Ь и нагреванием до комнатной темпера туры.
При необходимости, ненасыщенные сложные эфиры (3) могут быть гидролизованы в соответствующие кислоты и превращены в амиды взаимодействием с НЫ(В2а)2 перед восстановлением олефиновой связи.
Ненасыщенные сложные эфиры (3) являются РйзР=СНСО2В2 доступными конденсацией кетона (4) с
где Аг1, Аг2 и В2 имеют значения, указанные выше, тогда как кетоны (4) получают декарбоксилированием енолов (5), которые, в свою очередь, получают взаимодействием сульфона (6) по меньшей мере с двумя эквивалентами акрилата (7)
где Аг1, Аг2 и В2 имеют значения, указанные выше.
Декарбоксилирование можно выполнить нагреванием при 150°С в ДМСО в присутствии хлорида натрия и воды, тогда как взаимодействие (6) с (7) можно проводить при температуре окружающей среды в инертном растворителе, таком как ТГФ, в присутствии сильного основания, такого как трет-бутоксид калия.
- 4 006225
Сульфоны (6) получают окислением простых тиоэфиров Аг2-СН2-8Аг1 (8), которые, в свою очередь, получают взаимодействием тиолов Аг18Н (9) с бензилпроизводными Аг2СН2-Ь (10), где I. представляет собой уходящую группу, такую как хлорид или бромид и где Аг1 и Аг2 имеют значения, указанные выше. Взаимодействие между (9) и (10) происходит в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, тогда как окисление (8) в (6) обычно проводят мхлорпероксибензойной кислотой также в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения формулы I, в которой т равно 0 и Ζ представляет собой СЫ или ОК2а, могут быть получены взаимодействием сульфонатного эфира (11), соответственно, с цианид-ионом или К2аОН
где I.1 представляет собой сульфонатную уходящую группу (такую как мезилат, тозилат или трифлат); и Аг1, Аг2, К1с и К2а имеют значения, указанные выше.
Реакцию замещения можно проводить в ДМФ при повышенной температуре, например, приблизительно при 80°С. Когда нуклеофилом является К2аОН, выгодно генерировать соответствующий анион обработкой гидридом натрия перед взаимодействием с (11).
Сульфонаты (11) получают взаимодействием спиртов (12) с подходящим сульфонилхлоридом (например, в безводных условиях при низкой температуре в присутствии третичного амина).
Спирты (12) сложно получить гидроборированием алкенов (13)
(13) где Аг1, Аг2 и К1с имеют значения, указанные выше.
Способ в типичном случае включает взаимодействие с бораном в ТГФ при комнатной температуре с последующей обработкой щелочным пероксидом водорода и отделением требуемого цис-изомера хроматографией. Алкены (13) являются доступными из кетонов (4) конденсацией с Рй3Р=СНК1с, где К1с имеет такие же значения, какие указаны выше.
Альтернативный путь к спиртам (12), у которых К1с представляет собой Н, включает восстановление кетона (4) (например, с использованием борогидрида) в соответствующий вторичный спирт (14), превращение указанного спирта (14) в соответствующий мезилат (или эквивалентную уходящую группу), проведение нуклеофильного замещения цианидионом, гидролиз образовавшегося нитрила в соответствующую карбоновую кислоту с последующим восстановлением в первичный спирт. Гидролиз в типичном случае проводят в кислотных условиях (например, в смеси уксусной кислоты и конц. НС1 при 110°С) и восстановление в удобном случае проводят последовательной обработкой изобутилхлорформиатом и борогидридом в ТГФ.
Соединения формулы I, в которой т равно 1 и К1Ь представляет собой Н или С1-4-алкил, могут быть получены окислением спирта (12) в соответствующий альдегид или кетон и превращением его карбонильной группы способом, описанным выше в связи с превращением кетонов (4) в соединения формулы I, в которой т равно 0. Например, окисление спиртов (12), у которых К10 представляет собой Н, обеспечивает получение соответствующих циклогексанкарбоксальдегидов, которые могут быть конденсированы с Рй3Р=СО2Е1 с получением этиловых эфиров 2-циклогексилпропеновых кислот. В свою очередь, они могут быть гидрированы в соответствующие этил-2-циклогексилпропионаты, которые, необязательно, могут быть подвергнуты алкилированию и/или гидролизу в соответствующие кислоты и/или превращены в различные амидные или альтернативные эфирные производные.
Когда исходные материалы и реагенты, используемые в вышеописанных синтетических схемах, не являются сами коммерчески доступными, они могут быть получены с применением стандартных способов органического синтеза для коммерчески доступных материалов.
Должно быть понятно, что многие из вышеописанных синтетических схем могут давать смеси стереоизомеров. В частности, некоторые продукты могут образовываться в виде смесей цис- и трансизомеров, у которых определенный заместитель цикла находится на той же или на противоположной стороне от кольца, как арилсульфонильная группа. Такие смеси могут быть разделены общепринятыми способами, такими как фракционная кристаллизация и препаративная хроматография.
- 5 006225
Некоторые соединения в соответствии с изобретением могут существовать в виде оптических изомеров вследствие присутствия одного или нескольких хиральных центров или вследствие общей асимметрии молекулы. Такие соединения могут быть получены в рацемической форме или индивидуальные энантиомеры могут быть получены либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением на изомеры. Новые соединения можно, например, разделить на составляющие энантиомеры стандартными способами, такими как препаративная ВЭЖХ или получение диастереомерной пары образованием соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-б-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-1винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Новые соединения могут быть также разделены образованием диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения.
Во время выполнения любой из вышеуказанных синтетических последовательностей может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из принимающих участие молекул. Этого можно достичь при помощи общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в Рго!есйуе Огоирз ΐπ Огдашс Сйеш18!гу, еб. б.Р.А. МеОш1е, Р1епит Ргезз, 1973; апб Т.А. Огеепе апб Р.О.М. \\'и18, Рго!есйуе Огоирз ΐη Огдашс 8упШе818, 1ойп \\'Пеу апб 8опз, 1991. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с использованием способов, известных в данной области.
Подходящие способы анализа уровня активности соединений настоящего изобретения относительно γ-секретазы описаны в АО 01/70677 и в Вюсйет1з1ту, 2000, 39(30), 8698-8704.
Соединения из примеров настоящего изобретения все имеют ΕΌ50 меньше чем 10 мкМ, предпочтительно меньше чем 1 мкМ и наиболее предпочтительно меньше чем 100 нМ по меньшей мере в одном из вышеуказанных анализов.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Примеры
Промежуточный продукт 1.
4-Хлортиофенол (3,6 г, 0,025 моль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывают 2,5-дихлорбензилбромидом (5,17 г, 0025 моль) и триэтиламином (3,9 мл, 0,028 моль), реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем разбавляют дихлорметаном (250 мл) и промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Отделенный органический слой сушат (Мд8О4) и выпаривают досуха. Продукт очищают пропусканием через слой диоксида кремния, элюируя смесями гексан-этилацетат. 1Н ЯМР СЭС13 7,23 (4Н, с), 6,69-6,86 (3Н, м) и 4,04 (2Н, с).
Указанный простой тиоэфир (5,12 г, 0,018 моль) растворяют в дихлорметане (100 мл) и обрабатывают м-хлорпероксибензойной кислотой (14,3 г, 0,042 моль (50 мас./мас.%)) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь затем промывают №282О5 (5% раствор, 100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают досуха. Полученный сульфон очищают на диоксиде кремния, элюируя смесями гексан-этилацетат, 3,6 г. 1Н ЯМР СЭС13 7,61 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,13-7,08 (1Н, м), 7,05-7,01 (1Н, м), 7,05-7,00 (1Н, м), 6,99-6,87 (1Н, м) и 4,36 (2Н, с).
Промежуточный продукт 2.
Получают, как промежуточный продукт 1, с использованием 4-трифторметилтиофенола, продукт получен в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (360 МГц, СЭС13) δ 7,85-7,83 (2Н, м), 7,76-7,74 (2Н, м), 7,157,10 (1Н, м), 7,06-7,0 (1Н, м), 6,92-6,86 (1Н, м) и 4,46 (2Н, с).
Пример получения 1.
К промежуточному продукту 1 (1 г, 3,31 ммоль) и метилакрилату (0,84 мл, 9,27 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) по каплям добавляют трет-бутоксид калия (3,64 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране, 3,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, разбавляют этилацетатом (100 мл) и про- 6 006225 мывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4) и упаривают досуха и продукт очищают на диоксиде кремния, элюируя смесями гексанэтилацетат (1,0 г). 1Н ЯМР СОС13 12,0 (1Н, с), 7,41 (4Н, с), 7,06-7,0 (2Н, м), 6,87-6,81 (1Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,38 (1Н, дд, 1=3,2, 15,8Гц), 3,02-2,92 (2Н, м), 2,52 (1Н, дд, 1=5,7, 18,5Гц), 2,3-2,2 (1Н, м) и 2,2-2,1 (1Н, м).
Пример получения 2.
Сложный эфир из примера получения 1 (1,0 г, 2,25 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) обрабатывают ЫаС1 (0,3 г, 4,96 ммоль) и водой (0,9 мл, 4,96 ммоль) и нагревают при 150°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают насыщенным ЫН4С1 (100 мл) и органическую фазу отделяют, сушат (М§8О4) и упаривают досуха. Продукт очищают на диоксиде кремния, элюируя смесями гексан-этилацетат, 0,5 г. 1Н ЯМР СЭС13 7,43-7,37 (4Н, м), 7,22-7,1 (2Н, м), 6,97-6,9 (1Н, м), 3,05-2,98 (2Н, м) и 2,61-2,53 (2Н, м).
Пример получения 3.
Синтезируют по методикам примеров получения 1 и 2 с использованием промежуточного продукта 2, получая при этом продукт в виде твердого вещества (0,3 г). 1Н ЯМР (360 МГц, СЭС13) δ 7,71-7,69 (2Н, д, >7,5ги), 6,62-6,60 (2Н, д, >7,4ги), 7,22-7,11 (2Н, м), 6,95-6,88 (1Н, м), 3,02-2,99 (2Н, м), 2,63-2,54 (4Н, м) и 2,25-2,16 (2Н, м).
Пример получения 4.
Этил(диэтоксифосфинил)ацетат (5,16 мл, 26 ммоль) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 988 мг, 24,7 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. На протяжении 20 мин по каплям добавляют кетон из примера получения 2 (5 г, 13 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой, сушат (Мд8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью изогексан :Б1ОЛс (85:15), получая при этом продукт в виде белого твердого вещества (5,2 г, 88%).
1Н ЯМР (360 МГц, СОС13) δ 7,41-7,36 (4Н, м), 7,18-7,13 (1Н, м), 7,11-7,05 (1Н, м), 6,93-6,86 (1Н, м), 5,64 (1Н, с), 4,14-4,10 (2Н, м), 3,99-3,96 (1Н, м), 2,91-2,80 (2Н, м), 2,42-2,38 (1Н, м), 2,31-2,04 (3Н, м), 1,89-1,78 (1Н, м), 1,28-1,24 (3Н, м).
Пример получения 5.
Кетон из примера получения 2 (0,1 г, 0,26 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают ЫаВН4 (0,098 г, 0,26 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят НС1 (1 н, 10 мл), разбавляют этилацетатом (20 мл), затем органическую фазу отделяют, сушат (М§8О4) и упаривают досуха. Цис- и транс продукты очищают на диоксиде кремния, элюируя смесями гексан-этилацетат.
(a) (транс) 0,052 г. 1Н ЯМР СОС13 7,39-7,33 (4Н, м), 7,11-7,02 (2Н, м), 6,88-6,82 (1Н, м), 3,80-3,73 (1Н, м), 2,80-2,60 (2Н, м), 2,22-2,16 (2Н, м), 2,08-2,04 (2Н, м), 1,53 (1Н, шир.) и 1,27-1,13 (2Н, м).
(b) (цис) 1Н ЯМР (СБС13) 7,40 (4Н, с), 7,16-7,03 (2Н, м), 6,90-6,83 (1Н, м), 3,97-3,95 (1Н, м), 3,77-3,68 (1Н, м), 3,51-3,49 (1Н, м), 2,61-2,53 (2Н, м), 1,91-1,83 (2Н, м) и 1,50-1,42 (2Н, м).
Пример получения 6.
- 7 006225
ДХгг транс-Циклогексанол из примера получения 5 (2,7 г, 6,9 ммоль) и триэтиламин (1,45 мл, 10,3 ммоль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывают метансульфонилхлоридом (0,645 мл, 8,9 ммоль) при -30°С. Спустя 30 мин смесь промывают водой (20 мл), 10% водной лимонной кислотой (20 мл) и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (50 мл), сушат (М§804) и выпаривают досуха. Твердое вещество растирают с эфиром, получая при этом мезилат (2,6 г). 1Н ЯМР (СЭС13) 7,40-7,37 (4Н, м), 7,12-7,07 (2Н, м), 6,92-6,83 (1Н, м), 4,78-4,65 (1Н, м), 2,96 (3Н, с), 2,88-2,52 (2Н, м), 2,29-2,21 (4Н, м) и 1,59-1,47 (2Н, м).
Пример получения 7.
%' транс-Мезилат из примера получения 6 (103 мг, 0,22 ммоль) растворяют в толуоле (20 мл) и добавляют к предварительно подвергнутому азеотропной перегонке образцу цианида тетрабутиламмония (354 мг, 1,32 ммоль) и смесь нагревают до 70°С на протяжении 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор разбавляют водой (10 мл) и промывают этилацетатом (2х50 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (М§804) и выпаривают. Полученное прозрачное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 10-20% этилацетатом в гексанах, получая при этом цианид. 1Н ЯМР (СЭС13) 7,42-7,36 (4н, с), 7,10-7,05 (2Н, м), 6,89-6,84 (1Н, м), 2,88-2,86 (1Н, м), 2,76-2,72 (2Н, м), 2,52-2,45 (1Н, м), 2,12-2,07 (1Н, м) и 1,56-1,49 (1Н, м).
Пример получения 8.
Цианид из примера получения 7 (143 мг, 0,36 ммоль) растворяют/суспендируют в смеси ледяной уксусной кислоты (10 мл) и конц. НС1 (6 мл) и нагревают при 110°С в течение 15 ч. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (х3), сушат (М§804) и упаривают досуха. Данный неочищенный остаток (153 мг) очищают препаративной ТСХ (5% метанол в смеси дихлорметан/1% уксусная кислота). 1Н ЯМР (СЭС13) 7,38-7,35 (4Н, с), 7,08-7,06 (2Н, м), 6,90-6,84 (1Н, м), 2,65-2,58 (2Н, м), 2,382,33 (3Н, м) и 1,76-1,49 (4Н, м).
Пример получения 9.
Цианид из примера получения 8 (50 мг, 0,12 ммоль) растворяют в смеси тетрагидрофурана (4,5 мл) и воды (0,5 мл) и перемешивают при 20°С. Смесь обрабатывают пероксидом водорода (20 мл, 0,6 ммоль) и затем гидроксидом лития (6 мл, 0,25 ммоль) в течение 2 ч. Добавляют пероксид водорода (20 мл, 0,6 ммоль) и затем гидроксид лития (6 мг, 0,25 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (х2) и насыщ. бисульфитом натрия, сушат (М§804) и упаривают досуха. Данный неочищенный остаток (51 мг) очищают препаративной ТСХ (20% этилацетат в гексанах). 1Н ЯМР (СЭС13) 7,37 (4Н, с), 7,10-7,02 (2Н, м), 6,90-6,84 (1Н, м), 5,57 (2Н, тир. с), 2,54-2,48 (3Н, м), 2,43-2,39 (1Н, м), 2,19-2,15 (2Н, м) и 1,62-1,50 (3Н, м).
Пример 1.
Борогидрид натрия (313 мг, 8,23 ммоль) добавляют к смеси ненасыщенного сложного эфира из примера получения 4 (3,74 г, 8,23 ммоль) и хлорида никеля (II) (2,67 г, 20,6 ммоль) в этаноле (100 мл).
- 8 006225
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляют воду (100 мл). Смесь фильтруют через Ну11о™, промывают этанолом и этилацетатом.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, сушат (М§804) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью изогексан:Е10Ас (85:15), получая при этом быстрее движущийся цис-изомер в виде масла (1,36 г, 36%), 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,37-7,30 (4Н, м), 7,09-7,00 (2Н, м), 6,86-6,79 (1Н, м), 4,14 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 2,47 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 2,46-2,38 (2Н, м), 2,19-2,14 (1Н, м), 1,76-1,71 (2Н, м), 1,57-1,48 (4Н, м), 1,27 (3Н, т, 1=7,1 Гц); а также медленнее движущийся транс-изомер в виде масла (200 мг, 5,3%).
Пример 2.
Гидроксид лития (350 мг, 14,57 ммоль) добавляют к раствору сложного цис-эфира из примера 1 (1,33 г, 2,91 ммоль) в этаноле (40 мл). Смесь дегазируют и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере газообразного азота в течение 5 ч. Смесь выливают в водную хлористо-водородную кислоту (1 М) и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат (М§804) и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом белое твердое вещество, которое затем кристаллизуют из ΙΡΑ, получая при этом продукт в виде белого твердого вещества (950 мг, 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 7,51-7,49 (2Н, м), 7,40-7,37 (2Н, м), 7,19-7,10 (2Н, м), 7,00-6,94 (1Н, м), 2,51-2,35 (6Н, м), 2,132,10 (1Н, м), 1,78-1,74 (2Н, м), 1,57-1,50 (2Н, м).
Пример 3.
Кислоту из примера 2 (50 мг, 0,117 ммоль), морфолин (30 мкл, 0,351 ммоль), 1гидроксибензотриазол (24 мг, 0,176 ммоль) и триэтиламин (65 мкл, 0,468 ммоль) перемешивают в тетрагидрофуране при комнатной температуре в атмосфере газообразного азота в течение 10 мин. К смеси добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (45 мг, 0,234 ммоль) и смесь перемешивают в течение 24 ч. Смесь выливают в водный гидроксид натрия (1 М) и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат (М§804) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием от 5 до 10% метанолом в дихлорметане, получая при этом продукт в виде белой пены (50 мг, 86%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО30О) δ 7,50 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,37 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19-7,09 (2Н, м), 7,00-6,93 (1Н, м), 3,69-3,63 (4Н, м), 3,59-3,56 (4Н, м), 2,55 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 2,47-2,39 (4Н, м), 2,16-2,07 (1Н, м), 1,78-1,74 (2Н, м), 1,58-1,51 (2Н, м). т/ζ (Е8+) (М+1) 498+500.
Примеры 4-15.
Следующие соединения получают способом примера 3 с использованием подходящего амина вместо морфолина.
- 9 006225
Примеры 16-33.
При* мер -νη» Формула Мол. масса т/ζ (Е80 (М+1)
4 -о- СжИгвОЕзЫгОэВ 510 512 511 513
5 ΌΌ СзоЩЮТГДЧзОзЗ 572 574 573 575
6 -О-0 511 513 512 514
7 Ч СгтНгтСИ'аЫгОзЗ 532 534 533 535
8 ОгвНиСШгЦзО^ 535 537 536 538
9 — СгаНжСТГгКО&З 567 569 568 570
10 Ч СаНзгСГЕаЦОбЗ 567 569 568 570
11 Че СиНзаОЕгЛОеЗ 567 569 568 570
12 ч СгвНзгСШгЦОБЗ 567 569 568 570
13 -О СгаНмСи'зМОвб 495 497 496 498
14 Ч СгзНзчСШЩОвЗ 581 583 582 584
15 СиНмСЕРгЫОбЗ 581 583 582 584
ο=$=ο
Соединения указанных примеров получают следующим способом с использованием подходящего свободного основания амина или соли амина с предшествующей нейтрализацией.
К перемешиваемой суспензии цис-4-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(2,5-дихлорфенил) циклогексануксусной кислоты (пример 2, 0,15 г, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют оксалилхлорид (0,05 мл, 0,57 ммоль) и диметилформамид (1 капля). Спустя 30 мин раствор выпаривают до небольшого объема и к раствору остатка в дихлорметане (5 мл) добавляют нужный амин (1,75 ммоль). После перемешивания раствора в течение 20 мин растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с повышающимися концентрациями этилацетата в изогексане (25%, 50%). Фракции, содержащие продукт, выпаривают, получая при этом амид. Хроматографическую очистку проводят на силикагеле с использованием, где это необходимо, подходящих концентраций этилацетата в изогексане, этилацетата или метанола в этилацетате.
- 10 006225
№ примера В МЗт/ζ (М+Н) Точка плавления
16 ЯНщиклобутил 482,484 192-19343
17 ЛНз 428,430 187-189 «С
18 ГШМе 442,444 200-201 °С
19 ΝΗΕΐ 456,458 146-147 °С
20 ΝΗ»Ργ 470,472 150-151 «С
21 ΝΕΡΡγ 470,472 124-125 «С
22 ΝΜθ2 456,458
23 ЦНСГЬСНгРЪ 532,534
24 ЦНСНгСЕз 510,512
25 N А 546,548
26 ЛНСНаЩИКЛОПрОПИП 482,484 187-188 43
27 № циклопентмл 496,498 182-18343
28 ΝΗ-циклопропил 468,470 145-147 43
29 ΝΗηΒιι 484,486 масло
30 ΝΕΚΒπ 484,486 102-110 43
31 ЫНСН(ЕЬ)2 498,500 89-92 43
32 ΝΗ-аллил 468,470 132-134 43
Пример 33.
К раствору цис-амида из примера получения 9 (46 мг) и пиридина (0,053 мл) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (0,056 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч при добавлении 0,5М НС1 (водный) и этилацетата. Органическую фазу сушат (М§804), упаривают до небольшого объема и очищают хроматографией на силикагеле при элюировании смесью изогексан:этилацетат (5:1), получая при этом нужный продукт в виде бесцветного твердого вещества. 1Н
ЯМР (360 МГц, ΟΌΟ13) δ 1,61-1,70 (2Н, м), 1,86-1,94 (2Н, м), 2,03-2,10 (1Н, м), 2,42-2,45 (4Н, м), 2,51 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 6,8 (1Н, м), 7,02-7,09 (2Н, м), 7,30 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,36 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
Пример 34.
ХХДГ
Кислоту из примера получения 8 (153 мг) растворяют в безводном ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Добавляют триэтиламин (61 мкл, 0,43 ммоль) и изобутилхлорформиат (57 мкл, 43 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение одного часа. Осадок, который образуется, удаляют фильтрованием и промывают дополнительно 5 мл безводного ТГФ. Объединенные слои ТГФ снова охлаждают до 0°С и добавляют борогидрид натрия (70 мг, 1,84 ммоль) в виде раствора в воде (2 мл) (вскипание!). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают раствором хлорида аммония, раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (М§804) и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюированием смесью этилацетат: гексан (1:3), получая при этом нужный спирт (75 мг). 1Н ЯМР (СЭС13) 7,39-7,31 (4Н, м), 7,10-7,01 (2Н, м), 6,88-6,81 (1Н, м), 3,71 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 2,46-2,32 (4Н, м), 1,90-1,85 (2Н, м), 1,78-1,74 (1Н, м) и 1,54-1,44 (2Н, м). т/ζ = 423 [ΜΝα]+.
- 11 006225
Пример 35.
Стадия (1).
К раствору кислоты из примера 2 (1 г) в ЭСМ (50 мл) и этилацетате (30 мл) добавляют пентафторфенол (1,5 экв.) и ЭСС (1,5 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, растворяют в этилацетате и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, получая при этом сложный эфир пентафторфенола с достаточной чистотой для использования в последующих реакциях.
Стадия (2).
К сложному эфиру пентафторфенола, полученному в стадии (1) (155 мг, 0,25 ммоль) и растворенному в ДМФ (3 мл), в атмосфере азота добавляют гидрохлорид метилового эфира глицина (125 мг, 1,0 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл). Спустя 2 ч реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом (х3), промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (М§804), фильтруют и упаривают. Очищают колоночной флэш-хроматографией (от смеси 1:1 изогексан/этилацетат до смеси 9:1 этилацетат/метанол), получая при этом белое твердое вещество (55 мг). 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1,08-1,16 (1Н, м), 1,301,37 (1Н, м), 1,67-1,71 (1Н, м), 1,75-1,79 (2Н, м), 1,91-1,95 (1Н, м), 2,20-2,26 (1Н, м), 2,41 (4Н, д, 1=7,8 Гц), 3,77 (3Н, с), 4,05 (2Н, д, 1=5,1 Гц), 6,19 (1Н, шир.), 6,79-6,85 (1Н, м), 7,00-7,07 (2Н, м), 7,30-7,37 (4Н, м).
Пример 36.
а
Эфир глицина, полученный в примере 35 (50 мг, 0,1 ммоль), помещенный в герметизированную трубку и растворенный в 2 М растворе аммиака в метаноле (3 мл), нагревают до 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют и очищают растиранием с эфиром, получая при этом белое твердое вещество (28 мг). МС(Е1+): 485 (МН+).
Пример 37.
Спирт примера 34 (4 г, 10 ммоль) растворяют в дихлорметане (280 мл) и обрабатывают периодинаном Десса-Мартина (4,66 г, 11 ммоль) и смесь перемешивают в течение 45 мин перед добавлением насыщенного водного бисульфита натрия (100 мл) и спустя 5 мин смесь разделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл), сушат (М§804) и упаривают досуха. Неочищенный остаток (4 г) растворяют в безводном дихлорметане (100 мл) и обрабатывают метилтрифенилфосфиноацетатом (4,7 г, 14 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 10-20% этилацетатом в гексанах, получая при этом продукт. 1Н ЯМР (СЭС13) 7,37-7,36 (4Н, м), 7,107,02 (3Н, м), 6,78-6,83 (1Н, м), 5,91 (1Н, д, 1=16 Гц), 3,77 (3Н, с), 2,55-2,45 (3Н, м), 2,40-2,38 (2Н, м), 1,951,90 (2Н, м) и 1,65-1,52 (2Н, м).
Пример 38.
Ж
- 12 006225
Алкен из примера 37 (3,6 г, 9 ммоль) растворяют в этилацетате (350 мл) . Колбу дегазируют и затем добавляют 10% палладий на угле (400 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 45 мин. Раствор фильтруют через целит и упаривают. Полученное прозрачное масло очищают препаративной ТСХ, элюируя 5% этилацетатом в гексанах. Полученное масло затем дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% этилацетатом в гексане, получая при этом продукт. 1Н ЯМР (СОС13) 7,37-7,34 (4Н, м), 7,08-7,00 (2Н, м), 6,85-6,81 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 2,45-2,39 (4Н, м), 2,33 (2Н, т, 1=8,4ги), 1,81 (2Н, кв, 1=8,4 Гц), 1,72-1,68 (2Н, м) и 1,60-1,43 (3Н, м).
Пример 39.
Сложный эфир примера 38 (104 мг, 0,23 ммоль) растворяют в смеси этанола (10 мл) и воды (3 мл) и перемешивают при 20°С. Колбу дегазируют и затем добавляют гидроксид лития (27 мг, 1,15 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 1н. хлористоводородную кислоту и смесь промывают этилацетатом (2х50 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (Мд804) и упаривают. Полученное масло затем дополнительно очищают препаративной ТСХ с элюированием этилацетатом, получая при этом кислоту. 1Н ЯМР (СЭС13) 7,37-7,30 (4Н, м), 7,09-6,99 (2Н, м), 6,85-6,79 (1Н, м), 2,42-2,36 (6Н, м), 1,85-1,79 (2Н, м), 1,73-1,69 (2Н, м), 1,63-1,58 (1Н, м) и 1,53-1,45 (2Н, м).
Пример 40.
Кислоту из примера 39 (52 мг, 0,118 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают оксалилхлоридом (88 мкл, 2М раствор в дихлорметане, 0,176 ммоль). Добавляют каплю Ν,Ν-диметилформамида и раствор оставляют при перемешивании в течение 2 ч. После указанного времени растворитель удаляют в вакууме и остаток снова растворяют в дихлорметане (1 мл). Данный раствор по каплям добавляют к раствору аммиака в метаноле (2М, 2 мл). Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 80% этилацетатом в гексанах. Образовавшееся вещество очищают дополнительно препаративной ТСХ с элюированием 100% этилацетатом с последующей перекристаллизацией из горячего гексана, получая при этом продукт (7,4 мг, 14%). 1Н ЯМР (360 МГц, СЭС13) 1,45-1,53 (2Н, м), 1,57-1,65 (1Н, шир.), 1,70-1,75 (2Н, м), 1,78-1,84 (2Н, м), 2,32 (2Н, т, 1=15,3 Гц), 2,38-2,44 (4Н, шир), 2,95 (3Н, с), 3,02 (3Н, с), 6,79-6,86 (1Н, м), 7,00-7,09 (2Н, м), 7,31-7,37 (4Н, м); М8(Е8+), 470 (М+1), 294 (м+175).
Пример 41.
Сложный цис-эфир из примера 1 (669 мг, 1,467 ммоль) в тетрагидрофуране (14 мл) охлаждают до -78°С, обрабатывают бис(триметилсилил)амидом натрия (2,20 мл, 1М раствор в тетрагидрофуране, 2,20 ммоль) и перемешивают при нагревании до комнатной температуры на протяжении 2 ч. Затем к смеси при -20°С добавляют метилиодид (457 мкл, 7,36 ммоль) и перемешивание продолжают, опять нагревая до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят ледяной уксусной кислотой (132 мкл, 2,20 ммоль), разбавляют хлоридом аммония (50%, водн., 80 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические слои затем промывают раствором соли (насыщ., 200 мл), сушат (Мд804) и упаривают в вакууме, получая при этом неочищенный продукт (670 мг). Данное вещество хроматографируют на диоксиде кремния при элюировании 8% этилацетатом в гексанах, получая при этом продукт (272 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) 1,16 (3Н, д, >6,9Гц), 1,28 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,45
- 13 006225
1,51 (2Н, м), 1,71-1,77 (2Н, м), 1,89-1,94 (1Н, м), 2,28-2,48 (3Н, шир.), 2,54-2,60 (1Н, шир.), 2,70-2,74 (1Н, м), 4,09-4,18 (2Н, м), 6,77-6,84 (1Н, м), 6,99-7,08 (2Н, м), 7,26-7,36 (4Н, м).
Пример 42.
Получают из кетона примера получения 3 по методикам примера получения 4 и примеров 1 и 2. 1Н ЯМР (360 МГц, СЭС1з), 1,52-1,61 (2Н, м), 1,76-1,81 (2Н, м), 2,20-2,26 (1Н, м), 2,39 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 2,402,50 (4Н, м), 5,37 (1Н, шир.), 5,51 (1Н, шир.), 6,75-6,83 (1Н, м), 7,01-7,08 (2Н, м), 7,51 (2Н, д, 1=8,3 Гц) и 7,64 (2Н, д, 1=8,3 Гц).
Пример 43.
Получают из кислоты примера 42 по методике примера 35 с использованием аммиака во второй стадии. МС МН+ 462(463).
Пример 44.
Получают из кетона примера получения 3 по методикам примеров получения 5-8 и примеров 34, 37, 38 и 39. 1Н ЯМР (360 МГц, СОС13) δ 10,1 (1Н, м), 7,64 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,09-7,00 (2Н, м), 6,83-6,76 (1Н, м), 2,50-2,37 (6Н, м), 1,85-1,81 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 1,75-1,70 (2Н, м), 1,63-1,59 (1Н, м), 1,55-1,45 (2Н, м). МС (е1+) 477 (МН+).

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где т равно 0 или 1;
    Ζ представляет собой СН ОК2а, СО2К2а или СОН(К2а)2;
    К1Ь представляет собой Н, С1-4-алкил или ОН;
    К1с представляет собой Н или С1-4-алкил;
    Аг1 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых имеет 0-3 заместителя, независимо выбранных из галогена, СН ΝΟ2, СГ3, ОН, ОСГ3, С1-4-алкокси или С1-4-алкила, который, необязательно, имеет заместитель, выбранный из галогена, СН ΝΟ2, СГ3, ОН и С1-4-алкокси;
    Аг2 представляет собой фенил, который замещен галогеном в положениях 2 и 5;
    К2а представляет собой Н, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкил, С2-6-алкенил, любой из которых, необязательно, имеет заместитель, выбранный из галогена, СН ΝΟ2, СГ3, ОК2Ь, СО2К2Ь, Ν(Κ213)2, СОН(К2Ь)2, Аг и СОАг, или К2а представляет собой Аг или две группы К2а вместе с атомом азота, к которому они взаимно присоединены, могут замкнуть Н-гетероциклильную группу, имеющую 0-4 заместителя, независимо выбранных из =О, =8, галогена, С1-4-алкила, СН ΝΟ2, СГ3, ОН, С1-4алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, СО2Н, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4-алкил)амино, карбамоила, Аг и СОАг;
    К2Ь представляет собой Н, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкил, С2-6-алкенил, любой из которых, необязательно, имеет заместитель, выбранный из галогена, СН Ж)2, СГ3, ОН, С1-4алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, СО2Н, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4-алкил)амино, карбамоила, Аг или СОАг, или К2Ь представляет собой Аг или две группы К2Ь вместе с атомом азота, к которому они взаимно присоединены, могут замкнуть Н-гетероциклильную группу, имеющую 0-4 заместителя, независимо вы
    - 14 006225 бранных из =0, =8, галогена, С1-4-алкила, ΟΝ, ΝΟ2, СЕ3, ОН, С1-4-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, СО2Н, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4-алкил)амино, карбамоила, Аг и СО Аг;
    Аг представляет собой фенил или гетероарил, имеющий 0-3 заместителя, выбранных из галогена, С1-4-алкила, СН ΝΟ2, СЕ3, ОН, С1-4-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4алкил)амино, карбамоила, С1-4-алкилкарбамоила и ди(С1-4-алкил)карбамоила;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где Аг1 выбран из фенильных групп, замещенных в положении 4 галогеном, метилом или трифторметилом, и фенильных групп, замещенных галогеном в положениях 3 и 4.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Аг1 представляет собой 4-фторфенил или 4-трифторметилфенил и Аг2 представляет собой 2,5-дифторфенил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Ζ представляет собой СО2К2а и К2а представляет собой Н или С1-4-алкил.
  5. 5. Соединение по п.1, где т равно 1, Аг1 представляет собой 4-хлорфенил, Аг2 представляет собой
    2,5-дифторфенил, К1Ь и К1с, оба, представляют собой Н и Ζ представляет собой СО2Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.1, где т равно 1, Аг1 представляет собой 4-трифторметилфенил, Аг2 представляет собой 2,5-дифторфенил, К1Ь и К1с, оба, представляют собой Н и Ζ представляет собой СО2Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.1, где т равно 0, Аг1 представляет собой 4-хлорфенил, Аг2 представляет собой
    2,5-дифторфенил, К1с представляет собой Н и Ζ представляет собой ί.ΌΝΗ2. или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.1, где т равно 0, Аг1 представляет собой 4-трифторметилфенил, Аг2 представляет собой 2,5-дифторфенил, К1с представляют собой Н и Ζ представляет собой СОНН2, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1, где т равно 0, Аг1 представляет собой 4-хлорфенил, Аг2 представляет собой
    2,5-дифторфенил, К1с представляет собой Н и Ζ представляет собой СОННСН2СН3, или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, где т равно 0, Аг1 представляет собой 4-хлорфенил, Аг2 представляет собой
    2,5-дифторфенил, К1с представляет собой Н и Ζ представляет собой СН, или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в способе лечения организма человека.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера.
  14. 14. Способ лечения субъекта, страдающего болезнью Альцгеймера или предрасположенного к болезни Альцгеймера, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA200400331A 2001-08-21 2002-08-16 Новые циклогексилсульфоны EA006225B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0120347.0A GB0120347D0 (en) 2001-08-21 2001-08-21 Therapeutic agents
PCT/GB2001/003741 WO2002081435A1 (en) 2001-04-05 2001-08-21 Sulphones which modulate the action of gamma secretase
PCT/GB2002/003806 WO2003018543A1 (en) 2001-08-21 2002-08-16 Novel cyclohexyl sulphones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400331A1 EA200400331A1 (ru) 2004-08-26
EA006225B1 true EA006225B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=26245715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400331A EA006225B1 (ru) 2001-08-21 2002-08-16 Новые циклогексилсульфоны

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1421062B1 (ru)
JP (1) JP3711131B2 (ru)
AU (1) AU2002324123B2 (ru)
CA (1) CA2456420A1 (ru)
DK (1) DK1421062T3 (ru)
EA (1) EA006225B1 (ru)
HK (1) HK1061838A1 (ru)
HR (1) HRP20040075B1 (ru)
HU (1) HUP0401241A3 (ru)
IS (1) IS2497B (ru)
MX (1) MXPA04001607A (ru)
WO (1) WO2003018543A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1466898A4 (en) 2001-12-27 2005-12-07 Daiichi Seiyaku Co INHIBITORS OF THE PRODUCTION / SEPARATION OF BETA-AMYLOIDS PROTEINS
GB0218041D0 (en) * 2002-08-02 2002-09-11 Merck Sharp & Dohme Chemical process
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0313772D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
CA2526487A1 (en) 2003-06-30 2005-01-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic methyl sulfone derivative
ATE424383T1 (de) 2003-08-08 2009-03-15 Schering Corp Cyclische amine mit benzamidsubstituent als bace- 1-inhibitoren
JP4472700B2 (ja) 2003-08-08 2010-06-02 シェーリング コーポレイション 複素環置換基を有する環状アミンｂａｓｅ−１阻害剤
GB0323258D0 (en) 2003-10-04 2003-11-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
AR047666A1 (es) * 2004-02-20 2006-02-01 Merck Sharp & Dohme Sintesis estereoselectiva del acido ciclohexanopropanoico 4,4-disubstituido
MX2007000760A (es) 2004-07-22 2007-04-09 Schering Corp Amida sustituida inhibidora de b secretasa.
BRPI0610532A2 (pt) 2005-04-08 2010-06-29 Daiichi Sankyo Co Ltd derivado de piridilmetilsulfona
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
BRPI0707537A2 (pt) 2006-02-07 2011-05-03 Wyeth Corp inibidores de 11-beta hsd1
WO2011053822A2 (en) 2009-11-01 2011-05-05 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Notch inhibition in the treatment and prevention of obesity and metabolic syndrome
US9567396B2 (en) 2006-03-07 2017-02-14 Evonik Degussa Gmbh Notch inhibition in the prevention of vein graft failure
US8133857B2 (en) 2006-03-07 2012-03-13 The Brigham and Women's FHospital, Inc. NOTCH inhibition in the treatment of atherosclerosis
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
TW200920362A (en) 2007-09-11 2009-05-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Alkylsulfone derivatives
CA2709677C (en) 2007-12-21 2017-03-14 Lin Zhi Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
AU2008341953B2 (en) * 2007-12-26 2013-05-02 Msd K.K. Sulfonyl substituted 6-membered ring derivative
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
KR102072631B1 (ko) 2010-08-17 2020-02-03 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 짧은 간섭 핵산 （ｓｉＮＡ）을 사용한 Ｂ형 간염 바이러스 （ＨＢＶ） 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2013059302A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Nationwide Children's Hospital, Inc. Products and methods for aortic abdominal aneurysm
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
ES2704460T3 (es) * 2014-01-06 2019-03-18 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de ROR gamma de ciclohexilsulfona
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210290633A1 (en) 2018-07-19 2021-09-23 INSERM (Insstitut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination for treating cancer
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2021126731A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2022101481A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
US20240116945A1 (en) 2022-09-02 2024-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2024091437A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Merck Sharp & Dohme Llc Exatecan-derived adc linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703129A (en) * 1996-09-30 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2

Also Published As

Publication number Publication date
IS7125A (is) 2004-01-26
EP1421062B1 (en) 2007-11-21
EP1421062A1 (en) 2004-05-26
HUP0401241A2 (hu) 2004-11-29
MXPA04001607A (es) 2004-07-08
CA2456420A1 (en) 2003-03-06
AU2002324123B2 (en) 2007-07-12
JP3711131B2 (ja) 2005-10-26
WO2003018543A1 (en) 2003-03-06
HRP20040075A2 (en) 2004-08-31
HRP20040075B1 (en) 2012-03-31
HUP0401241A3 (en) 2008-03-28
JP2005501120A (ja) 2005-01-13
IS2497B (is) 2009-02-15
EA200400331A1 (ru) 2004-08-26
HK1061838A1 (en) 2004-10-08
DK1421062T3 (da) 2008-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006225B1 (ru) Новые циклогексилсульфоны
RU2334743C2 (ru) Циклические сульфонамиды для ингибирования гамма-секретазы
AU2002324123A1 (en) Novel cyclohexyl sulphones
AU2001279971B2 (en) Sulphones which modulate the action of gamma secretase
AU2015230127B2 (en) Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2988002C (en) Ror gamma (ror.gamma.) modulators
EA005369B1 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
WO2004013100A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2414881A1 (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
WO2001000206A1 (en) Vla-4 inhibitor compounds
KR100908993B1 (ko) 사이클로헥실 설폰 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2005030709A1 (en) Novel sulfone amide derivatives capable of inhibiting bace
CA2398561A1 (en) Method for preparing alpha-sulfonyl hydroxamic acid derivatives
RU2316546C2 (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения
CA2466465A1 (en) Nk1 antagonists
JP2010533723A (ja) βアミロイド生成の阻害剤
UA76491C2 (en) Cyclohexyl sulphones
JPH02262557A (ja) 縮合ベンゼン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
JP4214524B2 (ja) アミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
TW202102469A (zh) 具有側鏈烷基與烯基延伸的苯基衍生物及包括有其的藥學組合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment