JP4214524B2 - アミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 - Google Patents
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Description
R8Bは一緒になって、C1〜4アルキルまたは水酸基で置換されていてもよいC3〜5アルキレンを表わし、BBはCON(R21B)を表わし、mBは0〜2を表わし、R11Bは水素原子またはアルキルを表わし、R12Bは水素原子、アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、R13Bはアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、R12BおよびR13Bは一緒になってC3〜8シクロアルキルを表わす。)で示される化合物、それらの塩またはそれらのエステルがカルシウムチャネル調節作用を有していることが記載されている(式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。)。
さらに、N型カルシウムチャネル阻害剤についての出願として国際公開第98/54123号パンフレット(特許文献5)が挙げられる。
上記以外の出願として、国際公開第99/25686号パンフレット(特許文献6)(ケモカインの作用を阻害する環状アミン誘導体)が挙げられる。
(1) 一般式(I)
R1は、
1)C1〜15アルキル基、
2)C1〜8アルコキシ基、
3)フェニル基、
4)C3〜8シクロアルキル基、
5)ヘテロ環基、
6)フェニル基、C3〜8シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたC1〜4アルキル基、
7)フェニル基、C3〜8シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたC1〜4アルコキシ基、または
8)フェニル基、C3〜8シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたC2〜4アルケニル基を表わし、
上記R1基中のすべてのフェニル基、C3〜8シクロアルキル基、およびヘテロ環基は以下の(i)〜(xi)から選択される1〜3個の基で置換されてもよく:
(i)C1〜4アルキル基、
(ii)C1〜4アルコキシ基、
(iii)フェニル基、
(iv)フェノキシ基、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)−SR5基(基中、R5は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(vii)C2〜5アシル基、
(viii)ハロゲン原子、
(ix)C1〜4アルコキシカルボニル基、
(x)ニトロ基、
(xi)−NR6R7基(基中、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル基、またはC1〜4アルコキシカルボニル基を表わすか、またはR6とR7は結合している窒素原子と一緒になって、別に1個の窒素原子または1個の酸素原子を含んでもよい5〜7員の飽和ヘテロ環を表わす。)、
Aは、単結合、−CO−基または−SO2−基を表わし、
R2は、水素原子、または1個のフェニル基で置換されてもよいC1〜4アルキル基を表わし、
Dは、C1〜4アルキレン基、またはC2〜4アルケニレン基を表わし、
Eは、
1)−COO−基、
2)−OCO−基、
3)−CONR8−基(基中、R8は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
4)−NR9CO−基(基中、R9は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
5)−O−基、
6)−S−基、
7)−SO−基、
8)−SO2−基、
9)−NR10−基(基中、R10は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
10)−CO−基、
11)−SO2NR11−基(基中、R11は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、または
12)−NR12SO2−基(基中、R12は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)を表わし、
R3は、
1)炭素環基、
2)ヘテロ環基、または
3)炭素環基、またはヘテロ環基で置換されたC1〜4アルキル基を表わし、
上記R3基中のすべての炭素環基、およびヘテロ環基は以下の(i)〜(xi)から選択される1〜3個の基で置換されてもよく:
(i)C1〜4アルキル基、
(ii)C1〜4アルコキシ基、
(iii)フェニル基、
(iv)フェノキシ基、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)−SR13基(基中、R13は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(vii)C2〜5アシル基、
(viii)ハロゲン原子、
(ix)C1〜4アルコキシカルボニル基、
(x)ニトロ基、
(xi)−NR14R15基(基中、R14およびR15はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル基、またはC1〜4アルコキシカルボニル基を表わすか、またはR14とR15は結合している窒素原子と一緒になって、別に1個の窒素原子または1個の酸素原子を含んでもよい5〜7員の飽和ヘテロ環を表わす。)、
JはJ1またはJ2を表わし、
J1は、
1)−O−基、または
2)−NR16−基(基中、R16は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)を表わし、
J2は、
1)−NR17−基(基中、R17は1個のフェニル基で置換されたC1〜4アルキル基、NR18R19基(基中、R18およびR19はそれぞれ独立して、水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、水酸基、C1〜4アルコキシ基、−(C1〜4アルキレン)−OH、−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキル)基、または−(C1〜4アルキレン)−O−(C2〜5アシル)基を表わす。)、
2)−NR20−NR21−基(基中、R20およびR21はそれぞれ独立して、水素原子、または1個のフェニル基で置換されてもよいC1〜4アルキル基を表わす。)、
3)−NR22−(C1〜4アルキレン)−NR23−基(基中、R22および
R23はそれぞれ独立して、水素原子、または1個のフェニル基で置換されてもよいC1〜4アルキル基を表わす。)、
4)−NR24−(C1〜4アルキレン)−O−基(基中、R24は水素原子、または1個のフェニル基で置換されてもよいC1〜4アルキル基を表わす。)、または
5)−NR25−(C1〜4アルキレン)−S−基(基中、R25は水素原子、または1個のフェニル基で置換されてもよいC1〜4アルキル基を表わす。)を表わし、
R4はR4-1、R4-2またはR4-3を表わし、
R4-1は、
1)C1〜8アルキル基、
2)炭素環基、
3)ヘテロ環基、
4)下記(i)〜(v)から選択される1〜3個の基で置換されたC1〜8アルキル基;
(i)炭素環基、
(ii)ヘテロ環基、
(iii)COOR26基(基中、R26は水素原子、または1個のフェニル基で置換されたC1〜4アルキル基(基中、フェニルはC1〜4アルコキシ基で置換されてもよい。)を表わす。)、
(iv)SR27基(基中、R27は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(v)OR28基(基中、R28は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)を表わし、
また、Jが−NR17−基、−NR20−NR21−基、または−NR22−(C1〜4アルキレン)−NR23−基を表わすとき、R4-1とR17、R4-1と
R21およびR4-1とR23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環基を表わしてもよく、
上記R4-1基中のすべての炭素環基およびヘテロ環基、および、R4-1と
R17、R4-1とR21およびR4-1とR23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基は以下の(i)〜(xi)から選択される1〜3個の基で置換されてもよく:
(i)C1〜4アルキル基、
(ii)C1〜4アルコキシ基、
(iii)フェニル基、
(iv)フェノキシ基、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)−SR29基(基中、R29は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(vii)C2〜5アシル基、
(viii)ハロゲン原子、
(ix)C1〜4アルコキシカルボニル基、
(x)ニトロ基、
(xi)−NR30R31基(基中、R30およびR31はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル基、またはC1〜4アルコキシカルボニル基を表わすか、またはR30とR31は結合している窒素原子と一緒になって、別に1個の窒素原子または1個の酸素原子を含んでもよい5〜7員の飽和ヘテロ環を表わす。)、
R4-2は、
1)炭素環基、
2)ヘテロ環基、
3)下記(i)〜(v)から選択される1〜3個の基で置換されたC1〜8アルキル基;
(i)炭素環基、
(ii)ヘテロ環基、
(iii)COOR32基(基中、R32は水素原子、または1個のフェニル基で置換されたC1〜4アルキル基(基中、フェニルはC1〜4アルコキシ基で置換されてもよい。)を表わす。)、
(iv)SR33基(基中、R33は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(v)OR34基(基中、R34は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)を表わし、
また、Jが−NR16−基、−NR17−基、−NR20−NR21−基、または−NR22−(C1〜4アルキレン)−NR23−基を表わすとき、R4-2と
R16、R4-2とR17、R4-2とR21およびR4-2とR23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環基を表わしてもよく、
上記R4-2基中のすべての炭素環基およびヘテロ環基、およびR4-2と
R16、R4-2とR17、R4-2とR21およびR4-2とR23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基のうち、少なくとも1つの環は1個の水酸基または1個の−O−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキル)基で置換されており、さらに以下の(i)〜(xiii)から選択される1〜2個の基で置換されてもよく:
(i)C1〜4アルキル基、
(ii)C1〜4アルコキシ基、
(iii)フェニル基、
(iv)フェノキシ基、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)−SR35基(基中、R35は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(vii)C2〜5アシル基、
(viii)ハロゲン原子、
(ix)C1〜4アルコキシカルボニル基、
(x)ニトロ基、
(xi)−NR36R37基(基中、R36およびR37はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル基、またはC1〜4アルコキシカルボニル基を表わすか、またはR36とR37は結合している窒素原子と一緒になって、別に1個の窒素原子または1個の酸素原子を含んでもよい5〜7員の飽和ヘテロ環を表わす。)、
(xii)水酸基、
(xiii)−O−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキル)基、
R4-3は−L−M基を表わし、
−L−は、
1)−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環)−基、
2)−(1〜3個の置換基で置換されてもよいヘテロ環)−基、または
3)−(C1〜4アルキレン)−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環)−基を表わし、
また、Jが−NR16−基、−NR17−基、−NR20−NR21−基、または−NR22−(C1〜4アルキレン)−NR23−基を表わすとき、LとR16、LとR17、LとR21およびLとR23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、−(1〜3個の置換基で置換されてもよいヘテロ環)−基を表わしてもよく、
Mは、
1)1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環基またはヘテロ環基(ただし、炭素環基がフェニル基を表わすときは少なくとも1個の置換基で置換されているものとし、ヘテロ環基が
2)以下の(i)〜(ii)から選択される1〜2個の基で置換されたC1〜4アルキル基;
(i)1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環基、
(ii)1〜3個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基、
3)−O−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環)基(ただし、炭素環がフェニル基を表わすときは少なくとも1個の置換基で置換されているものとする)、
4)−S−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環)基、
5)−NR38−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環)基(基中、R38は水素原子、または1個のフェニル基で置換されてもよいC1〜4アルキル基を表わす。)、
6)−O−CH2−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環)基(ただし、炭素環がフェニル基を表わすときは少なくとも1個の置換基で置換されているものとする)、
7)−O−(C2〜4アルキレン)−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環)基、
8)−O−(C1〜4アルキレン)−(1〜3個の置換基で置換されてもよいヘテロ環)基、
9)−S−(C1〜4アルキレン)−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環)基、
10)−NR39−(C1〜4アルキレン)−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環)基(基中、R39は水素原子、1個のフェニル基で置換されてもよいC1〜4アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2〜5アシル基を表わす。)または
11)−CO−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環)基を表わし、
上記LおよびM基中の炭素環基およびヘテロ環基、およびLとR16、LとR17、LとR21およびLとR23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基は以下の(i)〜(xiv)から選択される;
(i)C1〜4アルキル基、
(ii)C2〜4アルケニル基、
(iii)水酸基、
(iv)C1〜4アルコキシ基、
(v)−(C1〜4アルキレン)−OH基、
(vi)−O−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキル)基、
(vii)ハロゲン原子、
(viii)NR40R41基(基中、R40およびR41はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル基、またはC1〜4アルコキシカルボニル基を表わすか、またはR40とR41は結合している窒素原子と一緒になって、別に1個の窒素原子または1個の酸素原子を含んでもよい5〜7員の飽和ヘテロ環を表わす。)、
(ix)SR42基(基中、R42は水素原子またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(x)ニトロ基、
(xi)トリフルオロメチル基、
(xii)C1〜4アルコキシカルボニル基、
(xiii)オキソ基
(xiv)C2〜5アシル基。
ただし、JがJ1を表わすとき、R4はR4-1を表わさないものとする。]
で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物、
(2)一般式(I)で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有するN型カルシウムチャネル阻害剤、および
(3)一般式(I)で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物の製造方法に関する。
一般式(I)中、R17によって表わされるC1〜4アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R1によって表わされるC1〜8アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R1によって表わされるC3〜8シクロアルキル基、R1基中のC1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基およびC2〜4アルケニル基の置換基であるC3〜8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基を意味する。
一般式(I)中、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R27、R28、R29、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R40、R41、R42によって表わされるC1〜4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R1によって表わされるフェニル基、C3〜8シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたC1〜4アルキル基とは、フェニル基、C3〜8シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R2、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R38、R39によって表わされる1個のフェニル基で置換されてもよいC1〜4アルキル基とは、1個のフェニル基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R17、R26、R32によって表わされる1個のフェニル基で置換されたC1〜4アルキル基とは、1個のフェニル基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R17によって表わされる−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキル)基中のC1〜4アルキル基、またはR4-2、L、M基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびR4-2とR16、R4-2とR17、R4-2とR21、R4-2とR23、LとR16、LとR17、LとR21およびLとR23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基である−O−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキル)基中のC1〜4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、Mによって表わされる(i)〜(ii)から選択される1〜2個の基で置換されたC1〜4アルキル基とは、(i)〜(ii)から選択される1〜2個の基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R4-1によって表わされるC1〜8アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R1にって表わされるフェニル基、C3〜8シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたC1〜4アルコキシ基とは、フェニル基、C3〜8シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R1基中のフェニル基、C3〜8シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるC1〜4アルコキシ基、またはR3、R4、L、M基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびR4-1とR17、R4-1とR21、R4-1とR23、R4-2とR16、R4-2とR17、R4-2とR21、R4-2とR23、LとR16、LとR17、LとR21およびLとR23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるC1〜4アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R26、R32基中の1個のフェニル基で置換されたC1〜4アルキル基のフェニル基の置換基であるC1〜4アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、L、M基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびLとR16、LとR17、LとR21およびLとR23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるC2〜4アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R17によって表わされる−(C1〜4アルキレン)−O−(C2〜5アシル)基中のC2〜5アシル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R39によって表わされる1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2〜5アシル基とは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R1基中のフェニル基、C3〜8シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるC2〜5アシル基、またはR3、R4、L、M基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびR4-1とR17、R4-1とR21、R4-1とR23、R4-2とR16、R4-2とR17、R4-2とR21、R4-2とR23、LとR16、LとR17、LとR21およびLとR23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるC2〜5アシル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R6、R7、R14、R15、R30、R31、R36、R37、R40、R41によって表わされるC1〜4アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R1基中のフェニル基、C3〜8シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるC1〜4アルコキシカルボニル基、またはR3、R4、L、M基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびR4-1とR17、R4-1とR21、R4-1とR23、R4-2とR16、R4-2とR17、R4-2とR21、R4-2とR23、LとR16、LとR17、LとR21およびLとR23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるC1〜4アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、J2によって表わされる−NR22−(C1〜4アルキレン)−NR23−基、−NR24−(C1〜4アルキレン)−O−基および−NR25−(C1〜4アルキレン)−S−基中のC1〜4アルキレン基、またはR17によって表わされる−(C1〜4アルキレン)−OH、−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキル)基および−(C1〜4アルキレン)−O−(C2〜5アシル)基中のC1〜4アルキレン基、またはLによって表わされる−(C1〜4アルキレン)−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環)−基中のC1〜4アルキレン基、またはMによって表わされる−O−(C1〜4アルキレン)−(1〜3個の置換基で置換されてもよいヘテロ環)基、−S−(C1〜4アルキレン)−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環)基および−NR39−(C1〜4アルキレン)−(1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環)基中のC1〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R4、L、M基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびR4-2とR16、R4-2とR17、R4-2とR21、R4-2とR23、LとR16、LとR17、LとR21およびLとR23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基である−O−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキル)基中のC1〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、L、M基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびLとR16、LとR17、LとR21およびLとR23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基である−(C1〜4アルキレン)−OH基中のC1〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、Dによって表わされるC2〜4アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式(I)中、R6とR7、R14とR15、R30とR31、R36とR37、およびR40とR41が結合している窒素原子と一緒になって表わす、別に1個の窒素原子または1個の酸素原子を含んでもよい5〜7員の飽和ヘテロ環とは、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ペルヒドロアゼピンを意味する。
Dとしていずれの基も好ましいが、より好ましくは、C1〜4アルキレン基であり、最も好ましくはメチレン基である。
R2としていずれの基も好ましいが、より好ましくは、水素原子または1個のフェニル基で置換されたメチル基であり、最も好ましくは水素原子である。
Eとして好ましくは、−COO−基、−O−基、−S−基、−SO−基、または−SO2−基であり、より好ましくは−O−基または−S−基であり、最も好ましくは−S−基である。
Jとして好ましくは、−NR16−基(基中、R16は前記と同じ意味を表わす。)または−NR22−(C1〜4アルキレン)−NR23−基(基中、R22およびR23は前記と同じ意味を表わす。)であり、より好ましくは−NR16−基である。
R4として好ましくは、R4-3で表わされる基(−L−M基)である。
R1中の各種の環は、無置換、置換基を有する場合のいずれも好ましいが、より好ましくは無置換であるか、C1〜4アルキル基、ハロゲン原子、C1〜4アルコキシカルボニル基で置換された環であり、最も好ましくはC1〜4アルコキシカルボニル基で置換された環である。
R4中の各種の環の置換基、またはJとR4が一緒になってヘテロ環を表わす時にそのへテロ環が有する置換基としては、いずれの置換基も好ましい(無置換の環が含まれる場合には、無置換の環も好ましい。)。
(i)C1〜4アルキル基、
(ii)C1〜4アルコキシ基、
(iii)フェニル基、
(iv)フェノキシ基、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)−SR35基(基中、R35は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(vii)C2〜5アシル基、
(viii)ハロゲン原子、
(ix)C1〜4アルコキシカルボニル基、
(x)ニトロ基、
(xi)−NR36R37基(基中、R36およびR37はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル基、またはC1〜4アルコキシカルボニル基を表わすか、またはR36とR37は結合している窒素原子と一緒になって、別に1個の窒素原子または1個の酸素原子を含んでもよい5〜7員の飽和ヘテロ環を表わす。)、
(xii)水酸基。
(i)C1〜4アルキル基、
(ii)C2〜4アルケニル基、
(iii)水酸基、
(iv)C1〜4アルコキシ基、
(v)−(C1〜4アルキレン)−OH基、
(vii)ハロゲン原子、
(viii)NR40R41基(基中、R40およびR41はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル基、またはC1〜4アルコキシカルボニル基を表わすか、またはR40とR41は結合している窒素原子と一緒になって、別に1個の窒素原子または1個の酸素原子を含んでもよい5〜7員の飽和ヘテロ環を表わす。)、
(ix)SR42基(基中、R42は水素原子またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(x)ニトロ基、
(xi)トリフルオロメチル基、
(xii)C1〜4アルコキシカルボニル基、
(xiii)オキソ基
(xiv)C2〜5アシル基。
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
例えば、一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。
また、一般式(I)で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
一般式(Ia)
一般式(Ib)
一般式(Ic)
一般式(Id)
一般式(Ie)
一般式(If)
一般式(Ig)
一般式(Ih)
(a)一般式(I)で示される化合物のうち、Eが−COO−基、−OCO−基、−CONR8−基、−NR9CO−基、−O−基、−S−基、または−CO−基である化合物、すなわち一般式(I−A)
一般式(III)
で示される化合物をアミド化またはエステル化反応に付すことにより、製造することができるか、または一般式(IV)
一般式(V)
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等)中または無溶媒で、酸ハライド(オキザリルクロリド、チオニルクロリド、クロロギ酸イソブチル等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等)の存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、−20〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、相当するアミンと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI)等)を混合して用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)を用いるか、または用いないで、縮合剤を用い、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HoBt)を用いるか用いないで、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
また、エステル化反応も上記アミド化反応と同様の方法により、行なうことができる。
一般式(VII)
一般式(VI)で示される化合物と一般式(VII)で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジメチルホルムアミド、アセトン等)中、塩基(炭酸カリウム等)存在下、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
また、スルフィド基をスルホン基に酸化する場合には、例えば、有機溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、t−ブチルアルコール等)中で、過剰の酸化剤(過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過硫酸水素カリウム、過酸(m−クロロ過安息香酸、過酢酸等)等)の存在下、数時間、−78〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式(VIII)
一般式(IX)
一般式(X)
一般式(XI)
一般式(XII)
一般式(XIII)
−SO2−基である化合物、すなわち一般式(I−F)
アミド化反応およびスルホンアミド化反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
この反応は、前記の一般式(VIII)で示される化合物と一般式(IX)で示される化合物の反応と同様の方法で行なうことができる。
アミド化反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
酸性条件下での脱保護反応は公知であり、例えば有機溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中または無溶媒で、有機酸(トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨウ化トリメチルシリル等)、または無機酸(塩酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素酢酸等)中、0〜90℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることであるが、カルボキシル基、水酸基の保護基としてはt−ブチル基、ベンジル基等が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。またこれらの保護基を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造される。
例えば、一般式(X)で示される化合物は、Liebigs Ann. Chem, 776-783, 1979記載の方法により、製造することができる。
例えば、一般式(XII)で示される化合物は、J. Org. Chem., Vol. 44, No. 10, 1979記載の方法により、製造することができる。
例えば、一般式(XIV)で示される化合物のうち、Eが−O−基、−S−基、−SO−基、−SO2−基である化合物、すなわち一般式(XIV’)で示される化合物、および一般式(XVII)で示される化合物のうち、Eが−O−基、−S−基、−SO−基、−SO2−基である化合物、すなわち一般式(XVII’)で示される化合物は以下の反応工程式1および反応工程式2によって示される方法により、製造することができる。
で示される化合物は以下の反応工程式3によって示される方法によっても製造することができる。
また、本発明における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物がN型カルシウムチャネル阻害活性を有することは、以下の実験によって証明された。
N型カルシウムチャネル阻害活性:
FEBS Lett., (1988) 235, 178-182に記載の方法に準じて細胞を分化誘導し、蛍光試薬Fura−2・AM(最終濃度10μM)を37℃で30分間負荷した後、25mM HEPESを含むクレブス緩衝液で置換し、細胞懸濁液とした。細胞懸濁液とニフェジピンおよび本発明化合物を含む溶液あるいは本発明化合物を含まない溶液を5分間インキュベーションした。ついで塩化カリウム溶液(最終濃度80mM)を加えて細胞を脱分極させた後、励起波長
340および380nmのUVを交互に照射した際の蛍光波長500nmの強度を、細胞内カルシウム測定装置(日本分光、CAF-110)を用いて測定した。細胞内へのカルシウム流入に対する本発明化合物(最終濃度3μM)の阻害効果はピーク時の蛍光強度比変化量(△R)から次式により算出した。
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
一般式(I)で示される本発明化合物、その非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル:酢酸:水=9:1:1);
NMR(CDCl3):δ 4.42-4.28 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.2, 5.2Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.2, 3.4Hz), 2.45 (2H, d, J=7.0Hz), 1.91-0.81 (20H, m)。
(2S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメトキシプロパン酸
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ 5.59-5.40 (1H, m), 4.46-4.27 (1H, m), 3.89-3.76 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J=9.4, 4.6Hz), 3.27 (2H, d, J=6.2Hz), 1.79-0.79 (20H, m)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
TLC:Rf 0.62(メタノール:クロロホルム=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.22 (m, 5H), 6.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 8H), 1.58-1.38 (m, 13H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。
実施例1において、参考例1または参考例2で製造した化合物に、4−アミノ−1−ベンジルピペリジンまたはそれに相当するアミン誘導体を実施例1と同様の目的の操作で反応させることにより、以下の本発明化合物を得た。
(2R)−N−(4−ヒドロキシベンジル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.13-7.06 (2H, m), 6.78-6.67 (3H, m), 6.20 (1H, s), 5.38 (1H, d, J=7.2Hz), 4.36 (2H, d, J=6.0Hz), 4.29-4.19 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 2.83 (1H, dd, J=14.0, 6.6Hz), 2.42 (2H, d, J=6.6H z), 1.85-0.78 (20H, m)。
(2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメトキシプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.37-7.23 (m, 5H), 6.47-6.35 (m, 1H), 5.45-5.32 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.26 (d, J=6Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 5H), 1.50-1.37 (m, 12H), 1.31-1.06 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イルメチル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.31-7.20 (m, 5H), 6.47 (t, J=5.4Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.16 (dd, J=12.6, 7.5Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.23-3.09 (m, 2H), 2.95 (dd, J=14.1, 5.7Hz, 1H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.78 (dd, J=14.1, 7.2Hz, 1H), 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 7H), 1.55-1.05 (m, 16H), 0.98-0.86 (m, 2H)。
(2R)−N−(3−メトキシメトキシ−4−メトキシベンジル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.07 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.65 (t, J=6.0Hz, 1H), 5.37 (d, J=6.6Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52. (s, 3H), 2.98. (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.8, 7.0Hz, 1H), 2.52-2.35 (m, 2H), 1.86-1.59 (m, 5H), 1.53-1.36 (m, 10H), 1.34-0.80 (m, 5H)。
(2R)−N−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルメチル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.25-7.19 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.48 (t, J=5.8Hz, 1H), 5.35 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.00-2.72 (m, 4H), 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.04-0.79 (m, 27H)。
(2R)−N−メチル−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.20 (m, 5H), 5.17-4.68 (m, 2H), 3.73-3.49 (m, 2H), 3.16 and 2.91-2.03 (m, 12H), 1.98-1.59 (m, 6H), 1.48-0.80 (m, 15H)。
(2R)−N−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.25-7.18 (m, 2H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.2Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.85-0.81 (m, 24H)
(2R)−N−(1−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.33 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.45 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.35 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.16 (dd, J=12.9, 7.2Hz), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.95 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.47 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.43 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.54-1.38 (m, 13H), 1.30-1.06 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルメチル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.31-7.20 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.48 (t, J=5.8Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.17 (td, J=7.0, 5.4Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.00-2.73 (m, 4H), 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.00-0.78 (m, 27H)。
N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)カルバミド酸・t−ブチルエステル
NMR(CD3OD):δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.70 (t, J=6.9Hz, 1H), 3.74-3.44 (m, 6H), 2.83 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.63 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.57-2.41 (m, 6H), 1.86-1.64 (m, 5H), 1.50-1.36 (m, 10H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.01-0.87 (m, 2H)。
N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ジフェニルメチルピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)カルバミド酸・t−ブチルエステル
NMR(CDCl3):δ 7.41 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.28 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.42 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.76-4.68 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.69-3.50 (m, 4H), 2.81 (dd, J=14.4, 9.0Hz, 1H), 2.68 (dd, J=14.4, 6.9Hz, 1H), 2.46-2.32 (m, 6H), 1.86-1.57 (m, 5H), 1.49-1.34 (m, 10H), 1.30-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。
(2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.22 (m, 5H), 6.88-6.72 (br, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.43 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 10H), 1.33-0.81 (m, 5H)。
N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)カルバミド酸・t−ブチルエステル
NMR(CDCl3):δ 6.92-6.83 (m, 4H), 5.43 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 15.0, 7.5Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 7H), 3.15-3.04 (m, 4H), 2.87 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.88-0.85 (m, 20H)。
(2R)−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.31-7.23 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=6.6Hz, 1H), 4.14 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 7H), 1.55-1.38 (m, 12H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.46 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.35 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.52 (br.s, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.75 (br.s, 1H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.95 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.51-2.39 (m, 2H), 2.08-1.60 (m, 7H), 1.54-1.06 (m, 15H), 1.00-0.84 (m, 2H)。
N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)カルバミド酸・t−ブチルエステル
NMR(CDCl3):δ 8.23-8.20 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 5.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.82 (dd, J=14.6, 6.6Hz, 1H), 3.83-3.52 (m, 8H), 2.88 (dd, J=13.4, 7.6Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.4, 5.8Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.8Hz, 2H), 1.89-0.80 (m, 20H)。
N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)カルバミド酸・t−ブチルエステル
NMR(CDCl3):δ 8.32 (dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 6.67 (dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 5.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.87 (dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.6, 5.8Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.88-0.80 (m, 20H)。
(2R)−N−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 8.40 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.47 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.04 (dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.88 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.48 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 4H), 1.86-1.60 (m, 5H), 1.53-1.38 (m, 10H), 1.29-1.04 (m, 3H), 0.99-0.85 (m, 2H)。
N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−フェニルアミノピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)カルバミド酸・t−ブチルエステル
NMR(CDCl3):δ 7.19 (t, J=8.4Hz, 2H), 6.72 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.52-4.42 (br, 1H), 4.07-3.95 (br, 1H), 3.66-3.44 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.87-1.07 (m, 20H), 0.99-0.86 (m, 2H)。
(2R)−N−(4−(N’−メチル−N’−フェニルアミノ)ベンジル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 5H), 6.64 (t, J=5.1Hz, 1H), 5.36 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.40 (d, J=5.4Hz, 2H), 4.24 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.99 (dd, J=14.1, 5.7Hz, 1H), 2.82 (dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 2.46 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.41 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 1.85-0.83 (m, 20H)。
(2R)−N−((4−メトキシフェニル)アミノ)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 8.22 (s, 1H), 6.86-6.76 (m, 4H), 6.05-5.90 (b, 1H), 5.36 (d, J=8Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.84 (dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.45 (d, J=8Hz, 2H), 1.85-1.55 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 10H), 1.32-1.03 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。
(2R)−N−アミノ−N−ベンジル−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.77 (s, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 5.32-5.22 (d, J=8Hz, 1H), 5.00-4.75 (b, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.91 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.78 (dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 10H), 1.35-1.04 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H)。
(2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.20 (m, 5H), 6.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 2.84-2.69 (m, 3H), 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.95-0.79 (m, 24H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロペンチルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.32-7.20 (m, 5H), 6.32 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.37 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.90-3.71. (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.96 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.83-2.73 (m, 3H), 2.57 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.21-1.68 (m, 7H), 1.66-1.40 (m, 15H), 1.28-1.13 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘプチルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.4, 5.4Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.48 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.92-1.13 (m, 26H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.36-7.20 (m, 5H), 5.39 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.51-4.40 and 3.87-3.73 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.04-2.66 (m, 7H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.16-0.84 (m, 26H)。
(2R)−N−(2−アセトキシエチル)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.38-7.20 (m, 5H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.38-4.09 (m, 2H), 3.87-3.24 (m, 5H), 3.06-2.65 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.16-0.80 (m, 29H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオ−3−メチルブタンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.38-7.20 (m, 5H), 6.65-6.55 (m, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.49 (d, J=7Hz, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.98-1.60 (m, 7H), 1.60-1.33 (m, 15H), 1.33-1.10 (m, 6H), 1.05-0.88 (m, 2H)。
N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(N’−ベンジル−N’−トリフルオロアセチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)カルバミド酸・t−ブチルエステル
NMR(CDCl3):δ 7.41-7.11 (m, 6H), 5.39-5.23 (m, 1H), 4.84-4.48 (m, 4H), 4.34-3.93 (m, 2H), 3.21-2.23 (m, 6H), 1.98-0.75 (m, 23H)。
N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(N’−ベンジル−N’−メチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)カルバミド酸・t−ブチルエステル
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.86-4.56 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.16-2.40 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 2.00-0.80 (m, 24H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−アミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド・2塩酸塩
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
TLC:Rf 0.44(メタノール:クロロホルム=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.21 (5H, m), 7.15 (1H, d, J=6.6Hz), 6.77 (1H, br.s), 4.67-4.40 (4H, m), 3.81-3.69 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.35-3.12 (3H, m), 2.82-2.69 (3H, m), 2.49-2.37 (2H, m), 2.16-2.09 (2H, m), 1.93-1.3 6 (19H, m), 1.30-1.05 (3H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
実施例1〜実施例1(30)で製造した化合物を、参考例3→実施例2(実施例2においては、(4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボン酸または相当する誘導体を用いた)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。なお、実施例3(36)の化合物を製造するにおいて、(+)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−2−イルカルボン酸を用いた。
(2R)−N−(4−ヒドロキシベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2RS)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 6.71 (2H, d, J=8.4Hz), 5.22 (1H, br.s), 4.53-4.44 (1H, m), 4.34 (1H, d, J=14.8Hz), 4.23 (1H, d, J=14.8Hz), 3.98-3.86 (1H, m), 3.77-3.64 (1H, m), 3.34-2.69 (4H, m), 2.42 (2H , d, J=7.0Hz), 1.90-0.83 (20H, m)。
(2R)−N−(4−ヒドロキシベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 6.74-6.68 (2H, m), 4.65-4.44 (4H, m), 4.31 (1H, d, J=14.8Hz), 4.23 (1H, d, J=14.8Hz), 3.35 (1H, dd, J=12.2, 7.4Hz), 3.12 (1H, dd, J=12.2, 4.8Hz), 2.99-2.68 (2H, m), 2.41 (2H , d, J=7.0Hz), 1.88-0.81 (20H, m)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イルメチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.32-7.20 (5H, m), 7.11 (1H, d, J=8.1Hz), 6.96 (1H, br.s), 4.65-4.44 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.30-3.20 (4H, m), 3.08-2.93 (1H, m), 2.91-2.81 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J=13.8, 6.6Hz), 2.49-2.32 (2H, m ), 1.98-1.88 (2H, m), 1.84-1.04 (23H, m), 0.98-0.82 (2H, m)。
(2R)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 6.86-6.70 (3H, m), 4.65-4.45 (4H, m), 4.25 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 3.12 (1H, dd, J=4.8, 12.0Hz), 3.03-2.67 (2H, br), 2.41 (2H, d, J=7.0Hz), 1.84-1.58 (5H, m), 1.53-1.34 (10H, m), 1.32-0.83 (5H, m)。
(2R)−N−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルメチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.22 (2H, d, J=8.7Hz), 7.11 (1H, d, J=8.1Hz), 6.97 (1H, br.s), 6.87-6.82 (2H, m), 4.65-4.45 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.30-3.21 (4H, m), 3.04-2.86 (3H, m), 2.74 (1H, dd, J=13.8, 6.3Hz), 2.48-2.34 (2H, m), 1.98-0.82 (27H, m)。
(2R)−N−メチル−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.33-7.22 (m, 5H), 7.19-6.79 (br, 1H), 5.24-4.97 (br, 1.5H), 4.83-4.52 (br, 2.5H), 4.38 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.50 (d, J=12.9Hz, 1H), 3.37-3.16 (m, 3.5H), 2.96-2.11 (m, 10.5H), 1.93-1.64 (m, 6H), 1.48-1.33 (m, 10H), 1.28-0.81 (m, 5H)。
(2R)−N−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.25-7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.72 (br.s, 1H), 4.66-4.43 (m, 4H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.35-3.14 (m, 3H), 2.81-2.69 (m, 3H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.94- 1.35 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.38-7.34 (m, 2H), 7.12 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.04 (br.s, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.64-4.48 (m, 4H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.16-2.97 (m, 2H), 2.75 (dd , J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.06-1.35 (m, 21H), 1.31-1.06 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。
(2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメトキシ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.99 (d, J=7Hz, 1H), 6.83-6.65 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 3H), 3.33-3.15 (m, 4H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.62-1.40 (m, 12H), 1.31-1.06 (m, 3H), 1.00-0.82 (m, 2H)。
(2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.36-7.21 (m, 5H), 4.62 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.61-4.54 (br, 1H), 4.45 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.9Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.48-3.27 (m, 3H), 3.13 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.96-2.75 (br, 2H), 2.74 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.84-1.61 (m, 5H), 1.57-1.34 (m, 10H), 1.32-1.08 (m, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.22 (m, 5H), 4.99 (t, J=6.9Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.46 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.72-3.43 (m, 6H), 3.41-3.29 (br, 1H), 3.10 (dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.5, 6.3Hz, 1H), 2.52-2.42 (m, 6H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.52-1.36 (m, 10H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.03-0.87 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ジフェニルメチルピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 7.48-6.90 (m, 11H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.84-4.55 (m, 2H), 4.38 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.77-3.52 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.85 (dd, J =13.5, 6.9Hz, 1H), 2.70 (dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.45-2.34 (m, 6H), 1.84-1.32 (m, 15H), 1.29-1.04 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 7.15 (br.s, 1H), 6.92-6.83 (m, 4H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 2H), 4.40 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 7H), 3.37 (dd, J=11.4, 2.7Hz, 1H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 4H), 2.90 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.59 (m, 5H), 1.54-1.36 (m, 10H), 1.29-1.05 (m, 3H), 0.98-0.85 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.32-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.79 (br.s, 1H), 4.67-4.40 (m, 4H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.35-3.16 (m, 3H), 2.79-2.69 (m, 3H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.16- 2.06 (m, 2H), 1.93-1.36 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.43-7.36 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 4H), 4.63-4.48 (m, 5H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.73 (br.s, 1H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.07 (br.s, 2H), 2.75 (dd, J=14.1, 6.0Hz, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.05-1.36 (m, 19H), 1.32-1.05 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.26 (br.s, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.86-4.50 (m, 2H), 4.40 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.84-3.54 (m, 8H), 3.38 (dd, J=11.7, 2.7Hz, 1H), 3.26- 3.16 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58 (m, 5H), 1.54-1.35 (m, 10H), 1.28-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 8.33-8.31 (m, 2H), 7.10 (br.s, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.79-4.50 (m, 2H), 4.39 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.91-3.61 (m, 4H), 3.49-3.19 (m, 6H), 2.90 (dd, J=13.5, 7.8Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.89-1.60 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 10H), 1.30-1.05 (m, 3H), 0.99-0.83 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((3RS)−4−t−ブトキシカルボニルチオモルホリン−3−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20 (m, 5H), 7.12-6.93 (m, 1H), 6.68-6.45 (m, 1H), 5.11-4.93 (m, 1H), 4.54-4.18 (m, 2H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34-2.60 (m, 8H), 2.57-2.37 (m, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.96-1.35 (m, 19H), 1.31-1.05 (m, 3H), 1.03-0.84 (m, 2H)。
(2R)−N−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.57 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.66-4.56 (m, 3H), 4.50 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.39 (dd, J=12.0, 8.1Hz, 1H), 3.22 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 3.06-2. 80 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 6H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.54-1.36 (m, 10H), 1.30-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−フェニルアミノピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 7.22-7.04 (m, 3H), 6.77-6.71 (br, 1H), 6.67-6.59 (br, 2H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.86-4.55 (br, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.09-3.94 (br, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.39-3.19 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.22-2.06 (br, 2H), 1.83-1.06 (m, 20H), 0.98-0.85 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4RS)−3−t−ブトキシカルボニル−1,3−ペルヒドロチアジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.40-7.23 (m, 5H), 4.93-4.38 (m, 4H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.05-2.71 (m, 5H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 3H), 2.23-2.06 (m, 2H), 2.06-1.78 (m, 5H), 1.78-1.35 (m, 15H), 1.31-1.07 (m, 3H), 1.05-0.85 (m, 2H)。
(2R)−N−(4−(N’−メチル−N’−フェニルアミノ)ベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.32-7.12 (m, 6H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 3H), 4.65 (dd, J=6.6, 4.2Hz, 1H), 0.8 (m, 2H), 4.45 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.36-3.12 (m, 6H), 2.79 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.84-1.56 (m, 5H), 1.47-1.38 (m, 10H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.97-0.78 (m, 2H)。
(2R)−N−((4−メトキシフェニル)アミノ)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 8.85-8.63 (b, 1H), 7.22-7.08 (m, 1H), 6.88-6.75 (m, 4H), 6.07-5.90 (m, 1H), 4.77-4.45 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.40-3.10 (m, 3H), 2.82 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.50-2.28 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 5H), 1.55-1.36 (m, 10H), 1.31-1.04 (m, 3H), 0.99-0.83 (m, 2H)。
(2R)−N−アミノ−N−ベンジル−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 8.40-8.15 (b, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 7.15-7.00 (m, 1H), 4.64-4.40 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.20-3.00 (b, 1H), 2.76 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12, 7Hz, 1H), 2.40 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 1.86-1.55 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 10H), 1.30-1.03 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4S)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.23 (m, 5H), 7.14 (d, J=6.9Hz, 1H), 6.58 (br.s, 1H), 4.70 (dd, J=6.3, 3.0Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (dd, J=11.7, 3.0Hz, 1H), 3.26-3.04 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.49 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.94-1.37 (m, 19H), 1.32-1.04 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。
(2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.36-7.22 (m, 5H), 7.13 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.58 (br.s, 1H), 4.70 (dd, J=6.3, 3.0Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (dd, J=11.7, 3.0Hz, 1H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.49 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.93-1.37 (m, 19H), 1.31-1.04 (m, 3H), 0.99-0.84 (m, 2H)。
(2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4S)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.21 (m, 5H), 7.15 (d, J=6.9Hz, 1H), 6.78 (br.s, 1H), 4.67-4.44 (m, 4H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.27 (dd, J=12.0, 6.3Hz, 1H), 3.19 (br.s, 1H) , 2.82-2.69 (m, 3H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.93-1.36 (m, 19H), 1.31-1.04 (m, 3H), 0.99-0.82 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロペンチルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.32-7.22 (m, 5H), 4.64-4.43 (m, 4H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.95-2.69 (br, 4H), 2.56 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.68-1.46 (m, 15H), 1.32-1.17 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘプチルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.00 (m, 5H), 4.65-4.41 (m, 4H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.37. (dd, J=12.0, 7.6Hz, 1H), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.95-2.67 (br, 4H), 2.46 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.87-1.16 (m, 26H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニル−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.69-4.39 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.96-2.65 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.91-1.08 (m, 28H), 1.03-0.87 (m, 2H)。
(2R)−N−(2−アセトキシエチル)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.36-6.80 (m, 6H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.85-4.53 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.86-3.11 (m, 7H), 3.04-2.65 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.16-0.82 (m, 29H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−3−メチル−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)ブタンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20 (m, 6H), 6.80-6.63 (b, 1H), 4.66 (dd, J=8, 3Hz, 1H), 4.69-4.52 (m, 1H), 4.46 (d, J=10Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.33 (dd, J=14, 3Hz, 1H), 3.25 (dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.55-2.32 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.96-1.60 (m, 9H), 1.60-1.33 (m, 13H), 1.33-1.05 (m, 6H), 1.03-0.85 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(N’−ベンジル−N’−トリフルオロアセチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 7.50-6.80 (m, 6H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.77-4.56 (m, 5H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.25-3.96 (m, 2H), 3.39-2.96 (m, 3H), 2.91-2.35 (m, 5H), 1.94-0.80 (m, 24H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2RS,4R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−メチルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.35-7.20 (m, 6H), 6.93-6.78 (b, 1H), 5.19 (q, J=6Hz, 1H), 4.68 (t, J=6Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.41-3.10 (m, 3H), 2.85-2.68 (m, 3H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.93-1.33 (m, 22H), 1.33-1.03 (m, 3H), 0.98-0.80 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(N’−ベンジル−N’−メチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CD3OD):δ 7.58-7.46 (m, 5H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.78-4.04 (m, 7H), 3.74-3.57 (m, 1H), 3.45-3.06 (m, 3H), 3.01-2.86 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 5H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.06-0.86 (m, 24H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2RS)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.37-7.20 (m, 5H), 6.93-6.73 (b, 1H), 6.73-6.35 (b, 1H), 5.24 (b) and 5.19 (s) (1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 3H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.33-2.92 (m, 3H), 2.85-2.63 (m, 3H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.95-1.35 (m, 19H), 1.33-1.03 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−べンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
[α]D=+27.26(c 0.50, CHCl3);
TLC:Rf 0.26(塩化メチレン:メタノール=19:1);
NMR(CDCl3):δ 7.37-7.20 (m, 5H), 6.90-6.76 (b, 1H), 6.67-6.45 (b, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.34-2.94 (m, 3H), 2.84-2.63 (m, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.94-1, 36 (m, 19H), 1.31-1.05 (m, 3H), 1.01-0.84 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルメチル)アミノ)プロパンアミド
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.20 (m, 5H), 4.55 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 4.20 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.19 (dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 3.12-2.57 (m, 8H), 2.42 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.93-0.82 (m, 15H), 1.47 (s, 9H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−2−イルメチル)アミノ)プロパンアミド
(*の絶対配置の決定は行なっていないが、単一の光学異性体である。)
[α]D=−13.46(c 0.50, CHCl3);
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:メタノール=19:1);
NMR(CDCl3):δ 7.48 (d, J=10Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.10-3.88 (m, 1H), 3.88-3.65 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 3H), 3.19-2.71 (m, 8H), 2.58 (dd, J=14, 9Hz, 1H), 2.41 (dd, J=12.6Hz, 1H), 2.39 (dd, J=12.6Hz, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.98-1.30 (m, 19H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.05-0.80 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.49(メタノール:クロロホルム=1:9);
NMR(CD3OD):δ 8.49-8.43 (1H, m), 7.58-7.46 (5H, m), 4.64-4.52 (1H, m), 4.48-4.38 (3H, m), 4.11-3.84 (1H, m), 3.62-3.49 (4H, m), 3.40-3.22 (2H, m), 3.16-3.06 (2H, m), 2.98-2.74 (2H, m), 2.52-2.45 (2H, m), 2.18-2 .03 (2H, m), 1.92-1.61 (7H, m), 1.52-1.37 (1H, m), 1.32-1.08 (3H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
実施例3(2)〜実施例3(6)、実施例3(8)〜実施例3(10)、実施例3(19)、実施例3(29)および実施例3(31)で製造した化合物を、実施例5と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イルメチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・2塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 8.39 (1H, t, J=12.0Hz), 7.57-7.46 (5H, m), 4.60 (1H, t, J=6.9Hz), 4.47-4.38 (4H, m), 4.30 (2H, s), 3.76-3.46 (6H, m), 3.28-2.88 (6H, m), 2.79 (1H, dd, J=13.8, 7.8Hz), 2.47 (2H, d, J=6.9Hz), 2.06-1.60 (8H, m), 1.55-1.38 (3H, m), 1.33-1.09 (3H, m), 1.03-0.88 (2H, m)。
(2R)−N−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルメチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・2塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 8.39 (1H, t, J=6.0Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 4.62-4.57 (1H, m), 4.47-4.38 (3H, m), 4.23 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62-3.55 (2H, m), 3.49-3.45 (2H, m), 3.28-3.04 (4H, m), 2.98-2.77 (4H, m), 2.49-2.46 (2H, m), 2.06-0.86 (18H, m)。
(2R)−N−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・2塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 8.44 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.10-3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.47 (m, 3H), 3.36-3.22 (m, 1H), 3.12-3.02 ( m, 2H), 2.98-2.74 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 7H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.34-1.08 (m, 3H), 1.05-0.87 (m, 2H)。
(2R)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 6.86-6.70 (m, 3H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.43 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.40 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 3.22 (dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 2.92 (dd, J=14.0, 6.6Hz, 1H), 2.78 (dd, J=14.0, 8.2Hz, 1H), 2.43 (d, J=6.8Hz, 2H), 1.87-1.56 (m, 5H), 1.54-0.80 (m, 6H)。
(2R)−N−メチル−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・2塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.58-7.43 (m, 5H), 4.65-4.12 (m, 6H), 3.95-3.19 (m, 9H), 3.03-2.12 (m, 7H), 1.90-1.59 (m, 5H), 1.57-0.80 (m, 6H)。
(2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメトキシ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・2塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.47 (m, 5H), 4.67-4.29 (m, 6H), 4.13-3.86 (m, 1H), 3.79-3.45 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.93-1.47 (m, 8H), 1.36-1.07 (m, 3H), 1.03-0.84 (m, 2H)。
(2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・2塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.55-7.43 (m, 5H), 4.62 (dd, J=7.5, 6.9Hz, 1H), 4.47 (dd, J=8.1, 6.0Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.67-3.48 (m, 3H), 3.31 (dd, J = 12.0, 6.9Hz, 1H), 3.22 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.97 (dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.8, 8.1Hz, 1H), 2.47 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.85-1.62 (m, 5H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.33-1.08 (m, 3H), 1.02-0.89 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)チアゾリジン−4−イルカルボキサミド・2塩酸塩
NMR(DMSO-d6):δ 12.20-11.56 (br, 1H), 10.82-9.58 (br, 1H), 9.37-9.14 (br, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 3H), 4.78 (dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 4.51-4.22 (m, 5H), 4.15-3.04 (m, 10H), 2.83 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.40 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.75-1.57 (m, 5H), 1.44-1.29 (m, 1H), 1.23-1.00 (m, 3H), 0.92-0.80 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−フェニルアミノピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)チアゾリジン−4−イルカルボキサミド・2塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.63-7.52 (m, 5H), 5.02 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.65-4.38 (m, 4H), 4.27-4.14 (br, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.93-1.59 (m, 7H), 1.53-1.08 (m, 4H), 1.02-0.87 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・2塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.55-4.46 (m, 3H), 4.40 and 4.31 (s, 2H), 4.20 and 4.18 (s, 1H), 4.10-4.05 and 3.98-3.84 (m, 1H), 3.56-3.45 and 3.41-3.33 (m, 2H), 3.41-3.33 and 3.18-3.05 (m, 2H), 3.00-2.76 (m, 2H), 2.52 and 2.48 (d, J=7Hz, 2H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.95-1.56 (m, 10H), 1.54-1.09 (m, 7H), 1.06-0.88 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−3−メチル−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)ブタンアミド・2塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.51 and 4.31 (s, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.13-4.06 and 3.98-3.85 (m, 1H), 3.75-3.45 and 3.44-3.32 (m, 4H), 3.44-3.32 and 3.25-3.04 (m, 4H), 2.53 and 2.48 (d, J=7Hz, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.93-1.60 (m, 7H), 1.50-1.08 (m, 10H), 1.08-0.89 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)チアゾリジン−4−イルカルボキサミド
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.97 (t, J=6.6Hz, 1H), 4.18 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.13 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.05 (dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.69-3.53 (m, 6H), 3.15 (dd, J=10.5, 4.8Hz, 1H), 3.03 (dd, J=10.5, 7.5Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.57-2.40 (m, 6H), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.49-1.09 (m, 4H), 1.00-0.87 (m, 2H)。
(2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:アンモニア=9:1:0.1);
NMR(CD3OD):δ 7.36-7.21 (m, 5H), 4.40 (dd, J=7.2, 6.0Hz, 1H), 4.21-4.40 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.21 (dd, J=10.5, 4.5Hz, 1H), 3.01 (dd, J=10.5, 7.2Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.74 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.40 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.83-1.62 (m, 5H), 1.48-1.08 (m, 4H), 0.98-0.85 (m, 2H)。
実施例3(7)、実施例3(11)〜実施例3(16)、実施例3(18)〜実施例3(19)、実施例3(21)、実施例3(23)および実施例4で製造した化合物を実施例5→実施例6と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
(2R)−N−(1−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.86 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.65 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.43 (dd, J=11.1, 4.2Hz, 1H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.46 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.06-1.60 (m, 7H), 1.53-1.38 (m, 3H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.99-0. 86 (m, 2H) 。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ジフェニルメチルピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)チアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 7.82 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.06 (d, J=9.9Hz 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.41 (dd, J=10.8, 4.5Hz, 1H), 3.11 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.48-2.32 (m, 6H), 1.84-1.32 (m, 6H), 1.28-1.04 (m, 3H), 0.96-0.82 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.87 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.19 (m, 4H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.44 (dd, J=10.5, 3.9Hz, 1H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.90 (dd, J=13.8 , 6.6Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.8, 7.5Hz, 1H), 2.46 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.06-1.62 (m, 5H), 1.52-1.38 (m, 3H), 1.31-1.06 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.85 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.44 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.26 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.17 (dd, J=7.8, 3.9Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.8 6-3.73 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.42 (dd, J=11.1, 4.2Hz, 1H), 3.12 (dd, J=11.1, 7.8Hz, 1H), 2.89 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.47 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.15 (t, J=10.8Hz, 2H ), 1.96-1.37 (m, 10H), 1.32-1.05 (m, 3H), 0.99-0.84 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)チアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 7.85 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 4H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.89-3.70 (m, 7H), 3.44 (dd, J=10.8, 4.2Hz, 1 H), 3.18-3.01 (m, 5H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58 (m, 5H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.29-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)チアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.85-3.54 (m, 8H), 3.44 (dd, J=10. 8, 4.2Hz, 1H), 3.12 (dd, J=10.8, 7.5Hz, 1H), 2.91 (dd, J=13.2, 6.9Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.86-1.59 (m, 6H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.30-1.04 (m, 3H) , 0.99-0.84 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)チアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 8.32 (dd, J=5.1, 1.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.67 (dd, J=5.1, 1.8Hz, 2H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.05 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 4H), 3.52-3.32 (m, 5H), 3.12 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.2, 7.5Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.02-1.60 (m, 6H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.30-1.04 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。
(2R)−N−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 8.70 (br.s, 1H), 7.99 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.58 (dd, J=14.4, 7.2Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.08 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 3H), 3.14 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 2.91 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.49 (d, J=6.9, 2H), 2.44-2.41 (m, 4H), 1.87-1.59 (m, 5H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.30-1 .04 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−フェニルアミノピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)チアゾリジン−4−イルカルボキサミド
NMR(CDCl3):δ 7.85 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.73 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.5Hz, 2H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.18-4.01 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.13 (dd, J=10.8, 7.5Hz, 1H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.22-2.07 (br, 2H), 1.82-1.06 (m, 11H), 0.98-0.86 (m, 2H)。
(2R)−N−(4−(N’−メチル−N’−フェニルアミノ)ベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.88 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 5H), 6.76 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.46 (dd, J=14.7, 7.2Hz, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.26 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.2, 3.9Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.40 (dd, J=10.8, 3.9Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2 .54-2.37 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.99-0.83 (m, 2H)。
(2R)−N−アミノ−N−ベンジル−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.88 (bs, 1H), 7.78 (d, J=8Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 5.00-4.65 (b, 1H), 4.37 (q, J=8Hz, 1H), 4.25 (d, J=11Hz, 1H), 4.12 (dd, J=7, 4Hz, 1H), 4.02 (d, J=11Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.41 (dd, J=11, 4Hz, 1H), 3.09 (dd, J=11, 8Hz, 1H), 2.85 (dd, J=14, 6Hz, 1Hz), 2.80 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.53-2.25 (b, 1H), 2.42 (d, J=7Hz, 2H), 1.85-1.50 (m, 5H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.30-1.03 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(((4R)−チアゾリジン−4−イルメチル)アミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.20 (m, 5H), 4.14 (d, J=9.4Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.4Hz, 1H), 3.77-3.52 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 2.97 (dd, J=10.2, 6.2Hz, 1H), 2.92-2.50 (m, 7H), 2.42 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.90-0.80 (m, 15H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(メタノール:クロロホルム=1:9);
NMR(DMSO-d6):δ 10.74 (br.s, 1H), 8.39-8.14 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 4.59-4.21 (m, 6H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.42-3.12 (m, 3H), 3.06-2.91 (m, 3H) 2.75-2.56 (m, 2H), 2.40 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.94-1.52 (m, 9H), 1.45-1.00 (m, 13H), 0.95-0.79 (m, 2H)。
参考例3で製造した化合物、および実施例1(26)で製造した化合物を参考例3と同様の目的の操作に付して製造した化合物を、実施例2→実施例8と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.35-7.24 (m, 5H), 4.98-4.82 (m, 1H), 4.66 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.62 (dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44 (dd, J=7.5, 6.3Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.38 (dd, J=12.0, 7.5 H z, 1H), 3.15 (dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 2.98-2.69 (m, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.76-1.36 (m, 6H), 1.34-1.08 (m, 9H), 1.02-0.86 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−N−メチル−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.59-7.46 (m, 5H), 5.10-4.89 (m, 1H), 4.63-4.42 (m, 4H), 4.35 and 4.32 (s, 2H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 1H), 3.26-2.68 (m, 8H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.28-1.60 (m, 8H), 1.54-0.84 (m, 16H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−2,2−ジメチルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・2塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.63-4.57 and 4.50-4.43 (m, 1H), 4.41 and 4.31 (s, 2H), 4.13-4.06 and 3.99-3.86 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.56-3.33 (m, 3H), 3.19-3.05 (m, 2H), 3.00-2.74 (m, 2H), 2.51 and 2.47 (d, J=7Hz, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 13H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.37-1.08 (m, 3H), 1.05-0.88 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−べンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S,4S)−1−t−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 8.27-7.82 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 5H), 5.24 (d, J=52.5Hz, 1H), 4.46-4.23 (m, 4H), 4.05-3.67 (m, 2H), 3.60-3.03 (m, 5H), 2.99-2.68 (m, 2H), 2.63-2.30 (m, 4H), 2.22-0.86 (m, 24H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S)−1−t−ブトキシカルボニル−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 8.46-8.02 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 5H), 4.47-4.31 (m, 4H), 3.98-3.64 (m, 3H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.44-3.04 (m, 5H), 2.94-2.64 (m, 3H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.90-0.86 (m, 24H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−(2−メチルプロポキシカルボニル)チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.22 (m, 5H), 4.69 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.64 (dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44 (dd, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.99-3.78 (br, 2H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.16 (dd, J=11.7, 4.8Hz, 1H), 2.99-2.69 (br, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.03-1.36 (m, 11H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.01-0.88 (m, 8H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−メトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
TLC:Rf 0.36(メタノール:クロロホルム=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.22 (m, 5H), 7.10 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.65 (br.s, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.52-4.40 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.33 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.27 (dd, J=12.0, 6.9Hz, 1 H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.48 (dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.94-1.36 (m, 10H), 1.32-1.05 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。
実施例5で製造した化合物を、実施例10→実施例8と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−ピバロイルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(DMSO-d6, 100℃):δ 10.94-10.63 (br, 1H), 8.05-7.74 (br, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 5.01 (dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.98 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44-4.33 (br, 1H), 4.30-4.15 (br, 2H), 3.83-3.66 (br, 1H), 3.38-3.20 (m, 3H), 3.09 (dd, J=11.5, 4.5Hz, 1H), 3.06-2.92 (br, 2H), 2.85-2.72 (br, 2H), 2.43 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.12-1.84 (br, 4H), 1.77-1.58 (m, 5H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.27-1.09 (m, 12H), 0.99-0.91 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−(3−メチルブチリル)チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(DMSO-d6, 100℃):δ 10.89-10.60 (br, 1H), 8.14-7.74 (br, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 4.85 (dd, J=7.0, 4.5Hz, 1H), 4.80 (d, J=9.5Hz, 1H), 4.58-4.33 (br, 2H), 4.32-4.16 (br, 2H), 3.82-3.66 (br, 1H), 3.39-3.24 (br, 3H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.09-2.92 (br, 2H), 2.87-2.69 (br, 2H), 2.43 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.32-2.14 (br, 2H), 2.09-1.83 (m, 5H), 1.77-1.57 (m, 5H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.26-1.10 (m, 3H), 0.99-0.92 (m, 8H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−(2−メチルプロピオニル)チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(DMSO-d6, 100℃):δ 10.92-10.65 (br, 1H), 8.06-7.71 (br, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 4.88-4.82 (m, 2H), 4.56-4.46 (br, 1H), 4.44-4.33 (br, 1H), 4.31-4.14 (br, 2H), 3.83-3.72 (br, 1H), 3.40-3.26 (br, 3H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.10-2.92 (br, 2H), 2.87-2.69 (br, 2H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.43 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.00-1.83 (m, 9H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.26-0.91 (m, 11H)。
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(メタノール:クロロホルム=1:19);
NMR(CD3OD):δ 7.49 (s, 5H), 5.19-4.93 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.34-3.98 (m, 3H), 3.84-3.27 (m, 8H), 3.22-2.87 (m, 4H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.47-2.28 (m, 3H), 2.13-1.60 (m, 8H), 1.53-1.09 ( m, 12H), 1.01-0.85 (m, 3H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ベンジルアミノピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(メタノール:クロロホルム=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.54-7.44 (m, 5H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.38-4.16 (m, 3H), 3.56-3.32 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 2H) 1.90-0.85 (m, 22H)。
(2R)−N−(1−ベンジルビペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(((4R)−3−(3−メチルブチリル)チアゾリジン−4−イルメチル)アミノ)プロパンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:メタノール=93:7);
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.77-4.66 (m, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.42 and 4.32 (s, 2H), 4.24-4.18 and 4.09-3.94 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.42-3.22 (m, 4H), 3.20-2.73 (m, 4H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 3H), 1.98-1.62 (m, 7H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.38-1, 10 (m, 3H), 1.08-0.90 (m, 8H)。
実施例1において、参考例1で製造した化合物またはそれに相当する誘導体に4−アミノ−1−ベンジルピペリジンまたはそれに相当するアミン誘導体を実施例1と同様の目的の操作で反応させることにより、以下の本発明化合物を得た。
(2R)−N−(1−(4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.21-7.10 (m, 4H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.66 (dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 2.43 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.86-1.12 (m, 22H), 1.03-0.84 (m, 2H)。
(2RS)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロヘキシルチオブタンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.20-6.05 (br, 1H), 5.25-5.10 (br, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.90-3.68 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.86-2.46 (m, 5H), 2.21-1.15 (m, 18H), 1.44 (s, 9H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルスルフィニルプロパンアミド
TLC:Rf 0.58(メタノール:クロロホルム=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.22 (m, 5H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.06-2.73 (m, 4H), 2.63 (dd, J=12.9, 9.0Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.00-1.02 (m, 15H), 1.44 (s, 9H) 。
実施例1、実施例1(1)、実施例1(2)、実施例1(12)、実施例14、実施例14(1)または実施例15で製造した化合物を参考例3→実施例2(実施例2においては、(4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボン酸または相当する誘導体を用いた。)と同様の目的の操作に付し、さらに必要に応じて実施例8と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 8.33-8.16 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 5H), 5.80-5.60 (m, 2H), 4.46-4.23 (m, 3H), 4.16-3.76 (m, 3H), 3.58-3.00 (m, 4H), 2.91-2.35 (m, 6H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.88-1.08 (m, 20H), 1.02- 0.85 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 8.29 (br. s, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 4.68 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.44 (dd, J=14.4, 7.5Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.60-3.00 (m, 5H), 2.89 (dd, J=13.2, 6.0Hz, 1H ), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.88-1.08 (m, 24H), 1.02-0.85 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4S)−3−t−ブトキシカルボニルオキサゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.33-7.20 (m, 6H), 6.73 (br. s, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 4.87 (d, J=4.2Hz, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 4.36 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.20 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.13 (br. s, 1H), 2.86-2.70 (m, 3H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.94-1.36 (m, 19H), 1.31-1.04 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 8.44-7.89 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 5H), 4.46-4.30 (m, 3H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.60-3.02 (m, 6H), 2.94-2.66 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.32-0.82 (m, 28H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S,4RS)−1−t−ブトキシカルボニル−4−メチルチオピロリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.02 (m, 7H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.45-3.24 (m, 3H), 2.86-2.68 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 6H), 1.94-1.34 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 1.00-0.82 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((3S)−4−t−ブトキシカルボニルモルホリン−3−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.32-7.22 (m, 5H), 6.96 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.47 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 3H), 3.58 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.53-3.44 (m, 3H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 3H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.94-1.38 (m, 19H), 1.32-1.06 (m, 3H), 1.01-0.85 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(2−フェノキシベンゾイルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 8.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.44-7.16 (m, 10H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.82-3.68 (m , 1H), 3.46 (s, 2H), 3.06 (dd, J=13.5, 4.8Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 3H), 2.46 (dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 2.40 (dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.26-1.03 (m, 3H), 0.94-0.78 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(3−フェノキシベンゾイルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.51-7.10 (m, 13H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.55 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.05 (dd, J=13.8, 4.2Hz, 1H), 2.80-2.72 (m, 3H), 2.58 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.53 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.98-1.40 (m, 10H), 1.31-1.05 (m, 3H), 1.01-0.86 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(4−フェノキシベンゾイルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.83-7.76 (m, 2H), 7.44-7.14 (m, 9H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.07 (dd, J=13.6, 4.4Hz, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.60 (dd, J=12.8, 6.6Hz, 1H), 2.53 (dd, J=12.8, 7.0Hz, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.00-0.83 (m, 15H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(3−t−ブトキシカルボニルチオフェン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 8.87 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (dd, J=13.8, 6 .0Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.49 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.44 (dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.96-1.36 (m, 19H), 1.28-1.03 (m, 3H), 0.98-0.8 2 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(2−t−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 7.33-7.20 (m, 5H), 6.53 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.73 (dt, J=7.8, 5.7Hz, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.27 (dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.99-1.38 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.99-0.84 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(4−t−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 8.06-8.03 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 5H), 6.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.08 (dd, J=14.1, 4.5Hz, 2H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.99-1.43 (m, 19H), 1.33-1.08 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(3−t−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 8.39 (t, J=1.8Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.08 (dd, J=14.0, 4.8Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 3H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 2H), 2.03-1.40 (m, 19H), 1.35-0.85 (m, 5H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(1−フェニルシクロヘキシルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CDCl3):δ 7.45-7.22 (m, 10H), 6.29 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.18 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.88 (dd, J=14.0, 5.4Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.60 (dd, J=14.0, 7 .2Hz, 1H), 2.42-2.22 (m, 4H), 2.18-0.79 (m, 25H)。
(2R)−N−(1−(4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.18 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.13 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.91-2.68 (br, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.88-1.77 (br, 4H), 1.76-1.36 (m, 15H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.00-0.87 (m, 2H)。
(2RS)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−シクロヘキシルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)ブタンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.65-4.40 (m, 4H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.55 and 3.54 (s, 2H), 3.45-3.28 (m, 1H), 3.11 (dd, J=12.0, 4.6Hz, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.73-2.40 (m, 3H), 2.25-1.20 (m, 27H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルスルフィニル−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.34-7.20 (m, 5H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 3H), 3.74-3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.44-3.00 (m, 4H), 2.92-2.59 (m, 4H), 2.20-1.00 (m, 17H), 1.49 (s, 9H)。
(2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメトキシ−2−((4S)−3−t−ブトキシカルボニルオキサゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.32-7.22 (m, 5H), 4.90-4.86 (m, 2H), 4.51-4.43 (br, 1H), 4.33 (dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.22 (t, J=7.5Hz, 1H), 4.07-3.96 (br, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (dd, J=9.0, 6.3Hz, 1H), 3.23 (dd, J=9.0, 6.6Hz, 1H), 2.89-2.80 (br, 2H), 2.13 (dt, J=11.7, 2.4Hz, 2H), 1.84-1.39 (m, 19H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H)。
(2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.52-7.40 (m, 5H), 4.94-4.82 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.48 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.53-4.28 (br, 1H), 4.22 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.19 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.67-3.34 (m, 3H), 3.23-3.09 (m, 3H), 3.01-2.77 (m, 2H), 2.45 (d, J=7.2Hz, 2H), 1.86-1.63 (m, 5H), 1.52-1.09 (m, 10H), 1.01-0.88 (m, 2H)。
(2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−(3−メチルブチリル)チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(DMSO-d6):δ 9.40-9.00 (br, 2H), 8.25-7.90 (br, 2H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 3H), 4.88-4.80 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.37-3.27 (br, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.91 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.44 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.30-2.15 (br, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 5H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.26-1.09 (m, 3H), 0.99-0.90 (m, 8H)。
(2R)−N−(1−(4−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
NMR(CD3OD):δ 7.12 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 3H), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.90-2.71 (br, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.89-1.77 (br, 4H), 1.75-1.37 (m, 15H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.00-0.88 (m, 2H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ベンジルアミノピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−(3−メチルブチリル)チアゾリジン−4−イルカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(メタノール:塩化メチレン=7:93);
NMR(CD3OD):δ 7.55-7.43 (m, 5H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.90-4.72 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.42-4.10 (m, 3H), 3.56-3.08 (m, 4H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.50-2.00 (m, 7H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.60-1.36 (m, 2H), 1.36-1.09 (m, 3H), 1.04-0.88 (m, 8H)。
(4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ベンジルアミノピペリジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(メタノール:塩化メチレン=7:93);
NMR(CD3OD):δ 7.58-7.40 (m, 5H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.73-4.57 (m, 3H), 4.48 (d, J=9Hz, 1H), 4.36-4.16 (m, 3H), 3.56-3.05 (m, 4H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.34-2.17 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 6H), 1.61-1.37 (m, 2H), 1.36-1.10 (m, 9H), 1.03-0.88 (m, 2H).
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−2,2−ジメチル−3−(3−メチルブチリル)チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(メタノール:塩化メチレン=7:93);
NMR(CD3OD):δ 7.58-7.43 (m, 5H), 4.95-4.88 and 4.50-4.28 (m, 1H), 4.50-4.28 (m, 3H), 4.10-3.83 (m, 1H), 3.56-3.33 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.27-1.98 (m, 5H), 1.90-1.60 (m, 10H), 1.53-1.35 (m, 1H), 1.35-1.08 (m, 3H), 1.05-0.85 (m, 11H)。
実施例3(8)、実施例3(9)または実施例3(27)で製造した化合物を、実施例8と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
(2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメトキシ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.43 (m, 5H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.52-4.37 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.79-3.05 (m, 10H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.96-1.62 (m, 7H), 1.60-1.36 (m, 10H), 1.33-1.10 (m, 3H), 1.02-0.83 (m, 2H)。
(2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.53-7.43 (m, 5H), 4.63-4.59 (m, 2H), 4.45 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.39-4.28 (br, 1H), 4.27 (d, J=12.9Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.9Hz, 1H), 3.74-3.32 (br, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 2.99-2.74 (br, 2H), 2.45 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.47-1.37 (m, 10H), 1.34-1.09 (m, 3H), 1.02-0.89 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロペンチルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・塩酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.43 (m, 5H), 4.66-4.55 (m, 2H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02-3.84 (m, 1H), 3.58-3.02 (m, 6H), 2.98-2.72 (m, 2H), 2.57 (d, J=8Hz, 2H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.71-1.35 (m, 14H), 1.33-1.13 (m, 2H)。
実施例2、実施例3(8)または実施例3(9)で製造した化合物を、公知の方法によって相当する塩に変換して、以下の本発明化合物を得た。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・シュウ酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.53-7.43 (m, 5H), 4.62 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.57 (dd, J=7.2, 4.5Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.52-3.30 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.93-1.60 (m, 7H), 1.52-1.08 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.02-0.86 (m, 2H)。
(2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメトキシ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・シュウ酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.48 (S, 5H), 4.64-4.36 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.01-3.84 (m, 1H), 3.80-3.04 (m, 10H), 2.18-0.80 (m, 24H)。
(2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・シュウ酸塩
NMR(DMSO-d6):δ 8.51-8.14 (br, 2H), 7.48-7.38 (m, 5H), 4.59-4.45 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.41-3.24 (m, 3H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.79-2.55 (m, 2H), 2.38 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.75-1.56 (m, 5H), 1.41-1.24 (m, 10H), 1.23-1.03 (m, 3H), 0.92-0.80 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・フマル酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.50-7.42 (m, 5H), 6.70 (s, 2H), 4.62 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.57 (dd, J=7.1, 4.7Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 3.01-2.73 (m, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.88-1.60 (m, 7H), 1.55-1.08 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.02-0.87 (m, 2H)。
(2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメトキシ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・フマル酸塩
NMR(CD3OD):δ 7.45 (S, 5H), 6.70 (s, 2H), 4.64-4.36 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.97-3.79 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.43-3.22 (m, 5H), 3.13 (dd, J=12.0, 4.6Hz, 1H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.90-1. 10 (m, 20H), 1.04-0.80 (m, 2H)。
(2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド・マロン酸塩
NMR(CDCl3):δ 8.39-8.00 (br, 1H), 7.62-7.32 (m, 6H), 4.64 (t, J=5.0Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.39 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.19 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.13 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.71-3.38 (br, 2H), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.38 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.54-1.35 (m, 10H), 1.28-1.05 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 2H)。
(4R)−チアゾリジン−4−イルカルボン酸
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
NMR(D2O):δ 4.32 (1H, d, J = 10.2Hz), 4.30 (1H, dd, J = 7.5, 5.7Hz), 4.20 (1H, d, J=10.2Hz), 3.28 (1H, dd, J=12.0, 7.5Hz), 3.18 (1H, dd, J = 12.0, 5.7Hz)。
(4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボン酸
TLC:Rf 0.29(メタノール:クロロホルム=1:9);
NMR(CD3OD):δ 4.80-4.62 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.43-4.38 (1H, m), 3.44-3.32 (1H, m), 3.25-3.14 (1H, m), 1.47 and 1.43 (9H, s)。
(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−アミノ−3−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.49(メタノール:クロロホルム=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.61-7.47 (m, 5H), 4.42 and 4.30 (s, 2H), 4.25-4.14 and 4.02-3.91 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.38-3.32 and 3.12-2.84 (m, 4H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.19-1.83 (m, 6H), 1.74-1.63 (m, 3H), 1.58-1.41 (m, 1H), 1.36-1.09 (m, 3H), 1.05-0.90 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
(4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボン酸・2,5−ジオキソピロリジン−1−イルエステル
TLC:Rf 0.70(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 5.25-5.10 and 5.00-4.85 (m, 1H), 4.75-4.40 (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 2H), 2.85 (s, 4H), 1.49 (s, 9H)。
(2R)−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸
TLC:Rf 0.37(メタノール:クロロホルム=1:10);
NMR(CDCl3):δ 4.83-4.57 (m, 3H), 4.48-4.37 (m, 1H), 3.47-3.14 (m, 2H), 2.99 (d, J = 6Hz, 2H), 2.43 (d, J = 7Hz, 2H), 1.86-1.56 (m, 5H), 1.56-1.370 (m, 10H), 1.34-1.05 (m, 3H), 1.05-0.80 (m, 2H)。
(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
・(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド ………5.0g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) ………0.2g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ………0.1g
・微結晶セルロース ………4.7g
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mlずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル100本を得た。
・(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド ………2.00g
・マンニトール ………20g
・蒸留水 ………500ml
Claims (5)
- 一般式(I)
[式中、R1は、フェニル基、C3〜8シクロアルキル基、チアゾール、ピペリジン、ピロリジン、チオフェン、モルホリンまたはチオモルホリンを表わし、
上記R1基中のすべてのフェニル基、C3〜8シクロアルキル基、チアゾール、ピペリジン、ピロリジン、チオフェン、モルホリンまたはチオモルホリンは、以下の(i)〜(vii)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:(i)C1〜4アルキル基、(ii)−SR5基(基中、R5は水素原子またはC1〜4アルキル基を表わす。)、(iii)C2〜5アシル基、(iv)ハロゲン原子、(v)C1〜4アルコキシカルボニル基、(vi)フェニル基および(vii)フェノキシ基、
Aは、単結合または−CO−基を表わし、
R2は、水素原子を表わし、
Dは、C1〜4アルキレン基を表わし、
Eは、−O−基、−S−基または−SO−基を表わし、
R3は、C3〜10シクロアルキル基またはC3〜10シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基を表わし、
Jは、J1またはJ2を表わし、
J1は、−NR16−基(基中、R16は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わす。)を表わし、
J2は、
1)−NR17−基(基中、R17は、アミノ基、−(C1〜4アルキレン)−OHまたは−(C1〜4アルキレン)−O−(C2〜5アシル)基を表わす。)、
2)−NR20−NR21−基(基中、R20およびR21は水素原子を表わす。)、
3)−NR22−(C1〜4アルキレン)−NR23−基(基中、R22およびR23はそれぞれ独立して、水素原子、または1個のフェニル基で置換されてもよいC1〜4アルキル基を表わす。)を表わし、
R4は、R4-1、R4-2またはR4-3を表わし、
R4-1は、
1)フェニル基
2)1〜3個のフェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、ただし、Jが−NR22−(C1〜4アルキレン)−NR23−基を表わすとき、R4-1とR23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン基を表わしてもよく、
上記R4-1基中のすべてのフェニル基は、1〜3個のC1〜4アルコキシ基で置換されてもよく、
R4-2は、
1)フェニル基
2)1個のフェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、ただし、Jが−NR22−(C1〜4アルキレン)−NR23−基を表わすとき、R4-2とR23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン基を表わしてもよく、
上記R4-2基中のフェニル基は1個の水酸基または1個の−O−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキル)基で置換されており、さらに1〜2個のC1〜4アルコキシ基で置換されてもよく、
R4-3は、−L−M基を表わし、
−L−は、
1)−(1〜3個の置換基で置換されてもよいフェニル基)−基、
2)−(1〜3個の置換基で置換されてもよいピペリジンまたはピロリジン)−基、または
3)−(C1〜4アルキレン)−(1〜3個の置換基で置換されてもよいフェニル基、ピペリジンまたはピロリジン)−基を表わし、
Mは、
1)1〜3個の置換基で置換されてもよいフェニル基または1〜3個の置換基で置換されてもよいモルホリンで置換されたC1〜4アルキル基、
2)−NR38−(1〜3個の置換基で置換されてもよいフェニル基)基(基中、R38は水素原子、または1個のフェニル基で置換されてもよいC1〜4アルキル基を表わす。)、または
3)−CO−(1〜3個の置換基で置換されてもよいフェニル基)基を表わし、
上記LおよびM基中のフェニル基およびピペリジンまたはピロリジンは、(i)C1〜4アルキル基、(ii)水酸基、(iii)C1〜4アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子から選択される置換基を有していてもよい。ただし、Jが−NR16−基の場合、R4はR4-1を取らない。]で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物(ただし、(2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、その酸付加塩、およびそれらの水和物は除く。)。 - 化合物が、
(1) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(2−フェノキシベンゾイルアミノ)プロパンアミド、
(2) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(3−フェノキシベンゾイルアミノ)プロパンアミド、
(3) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(4−フェノキシベンゾイルアミノ)プロパンアミド、
(4) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(2−t−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)プロパンアミド、
(5) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(4−t−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)プロパンアミド、
(6) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(3−t−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)プロパンアミドもしくは
(7) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(1−フェニルシクロヘキシルカルボニルアミノ)プロパンアミド、またはそれらの非毒性塩、またはそれらの水和物である請求項1記載の化合物。 - 化合物が、
(2) (2R)−N−(4−ヒドロキシベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2RS)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(3) (2R)−N−(4−ヒドロキシベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(4) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イルメチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(5) (2R)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(6) (2R)−N−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルメチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(7) (2R)−N−メチル−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(8) (2R)−N−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(9) (2R)−N−(1−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(10) (2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメトキシ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(11) (2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(12) (4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボキサミド、
(15) (2R)−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(16) (2R)−N−(1−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(19) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((3RS)−4−t−ブトキシカルボニルチオモルホリン−3−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(20) (2R)−N−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(22) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4RS)−3−t−ブトキシカルボニル−1,3−ペルヒドロチアジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(23) (2R)−N−(4−(N'−メチル−N'−フェニルアミノ)ベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(24) (2R)−N−((4−メトキシフェニル)アミノ)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(25) (2R)−N−アミノ−N−ベンジル−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(26) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4S)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(27) (2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(28) (2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4S)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(29) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロペンチルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(30) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘプチルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(31) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニル−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(32) (2R)−N−(2−アセトキシエチル)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(33) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−3−メチル−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)ブタンアミド、
(35) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2RS,4R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−メチルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(37) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2RS)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(38) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(39) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルメチル)アミノ)プロパンアミド、
(40) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−2−イルメチル)アミノ)プロパンアミド、
(41) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(42) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イルメチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(43) (2R)−N−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルメチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(44) (2R)−N−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(45) (2R)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(46) (2R)−N−メチル−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(47) (2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメトキシ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(48) (2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(49) (4R)−N−((1R)−2−シクロヘキシルメチルチオ−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イルカルボニル)エチル)チアゾリジン−4−イルカルボキサミド、
(51) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(52) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−3−メチル−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)ブタンアミド、
(53) (2R)−N−(1−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(55) (2R)−N−(1−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(56) (2R)−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(60) (2R)−N−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(61) (2R)−N−(4−(N'−メチル−N'−フェニルアミノ)ベンジル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(62) (2R)−N−アミノ−N−ベンジル−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(63) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(((4R)−チアゾリジン−4−イルメチル)アミノ)プロパンアミド、
(64) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(65) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−N−メチル−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(66) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−2,2−ジメチルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(67) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S,4S)−1−t−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(68) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S)−1−t−ブトキシカルボニル−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(69) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−(2−メチルプロポキシカルボニル)チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(70) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−メトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(71) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−ピバロイルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(72) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−(3−メチルブチリル)チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(73) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−(2−メチルプロピオニル)チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(74) (2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、もしくは
(76) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(((4R)−3−(3−メチルブチリル)チアゾリジン−4−イルメチル)アミノ)プロパンアミド、またはそれらの非毒性塩、またはそれらの水和物である請求項1記載の化合物。 - 化合物が、
(1) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(2) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(3) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4S)−3−t−ブトキシカルボニルオキサゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(4) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(5) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((2S,4RS)−1−t−ブトキシカルボニル−4−メチルチオピロリジン−2−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(6) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((3S)−4−t−ブトキシカルボニルモルホリン−3−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(7) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−(3−t−ブトキシカルボニルチオフェン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(8) (2R)−N−(1−(4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(9) (2RS)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−シクロヘキシルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)ブタンアミド、
(10) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルスルフィニル−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(11) (2S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメトキシ−2−((4S)−3−t−ブトキシカルボニルオキサゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(12) (2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(13) (2R)−N−(2−ベンジルアミノエチル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−(3−メチルブチリル)チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、
(14) (2R)−N−(1−(4−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、もしくは
(17) (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−2,2−ジメチル−3−(3−メチルブチリル)チアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、またはそれらの非毒性塩、またはそれらの水和物である請求項1記載の化合物 - (2R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−シクロヘキシルメチルチオ−2−((4R)−3−t−ブトキシカルボニルチアゾリジン−4−イルカルボニルアミノ)プロパンアミド、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する痛みの治療剤。
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