JP4214524B2

JP4214524B2 - アミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤

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Publication number: JP4214524B2
Application number: JP2004252307A
Authority: JP
Inventors: 卓哉世古; 仁加藤
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-06-26
Filing date: 2004-08-31
Publication date: 2009-01-28
Anticipated expiration: 2019-06-25
Also published as: JP2005068152A

Description

本発明は一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体、その製造方法、およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ）

（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩およびそれらの水和物、それらの製造方法、およびそれらを有効成分として含有するＮ型カルシウムチャネル阻害剤に関する。

カルシウムイオンは細胞内伝達物質の一つとして知られており、細胞内でのカルシウム濃度の変化が引き金となって、様々な生理機能が発現することが示唆されている。細胞内カルシウム濃度が上昇する要因として、細胞外からのカルシウムイオンの流入が挙げられる。その流入の入り口に相当するのが膜電位依存性カルシウムチャネルである。膜電位依存性カルシウムチャネルは、膜電位の脱分極により開き、電気化学的勾配に従って細胞外のカルシウムイオンを選択的に流入させる。膜電位依存性カルシウムチャネルは、現在、Ｎ型、Ｌ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｔ型に分類されている。Ｌ型およびＴ型カルシウムチャネルは多種多様の組織に存在しているが、Ｌ型は特に平滑筋および心筋細胞に多く存在することが知られている。一方、Ｎ型およびＰ型カルシウムチャネルは主として、神経系に存在しており、種々の神経伝達物質の放出に関与している。この神経伝達物質は通常、神経終末のシナプス小胞に貯蔵されているが、情報伝達により神経の活動電位がシナプス前線維を伝導し神経終末に達すると、膜電位依存性カルシウムチャネルが活性化され、神経終末にカルシウムイオンが流入する。これにより、シナプス小胞がシナプス前膜に融合し、神経伝達物質が放出される。放出された神経伝達物質はシナプス後膜の受容体に作用し、シナプス伝達に関与する。以上のことから、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤は神経伝達物質の大量放出によって引き起こされる種々の疾患に有用であると考えられるため、例えば、脳梗塞（J. Cereb. Blood Flow Metab., 17, 421-429, 1997；非特許文献１）、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧（Science., 239, 57-61, 1988；非特許文献２）、神経症、てんかん、喘息、頻尿等の予防および／または治療、または鎮痛剤（Pain., 60, 83-90, 1995；非特許文献３）としても有用であると考えられる。

Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤としては、イモ貝の毒から単離されたω−コノトキシンＧＩＶＡ、ω−コノトキシンＭＶＩＩＡが知られている。

しかし、これらのω−コノトキシン類はペプチド化合物であるため、例えば、生体内への移行性等といった、種々の問題点が予想される。このため、これらの阻害剤を非ペプチド化、言い換えれば低分子化することが望まれており、以下に示すような低分子化合物の報告がいくつかされている。

例えば、特開平8-217671号公報（特許文献１）には、一般式（Ａ）

（式中、Ｒ^1AおよびＲ^2Aは同一もしくは異なって、炭素数１乃至１９個を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または炭素数２乃至１９個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。）で示されるグリシン誘導体およびその塩がＮ型カルシウムチャネル阻害剤である旨の開示がある。

欧州特許第805147号明細書（特許文献２）には、一般式（Ｂ）

（式中、Ｒ^1Bはアルキルを表わし、Ｒ^2Bは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、Ｒ^3Bは水素原子、ＣＮを表わし、Ｘ^Bは単結合またはＳＯ₂を表わし、Ｒ^4B、Ｒ^5B、Ｒ^6B、Ｒ^8B、Ｒ^9BおよびＲ^10Bはそれぞれ水素原子またはアルキルを表わし、Ａ^BはＣＨ₂またはＹ^BＣＯ（基中、Ｙ^Bは単結合を表わす。）を表わし、Ｒ^7Bはアミノ酸のＣ−α置換基またはそれらのエステルを表わし、Ｒ^6BおよびＲ^7Bは一緒になって、Ｃ１〜４アルキルまたは水酸基で置換されていてもよいＣ３〜５アルキレン、またはＣＨ₂−Ｚ^B−ＣＨ₂（基中、Ｚ^BはＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂を表わす。）を表わし、Ｒ^7Bおよび
Ｒ^8Bは一緒になって、Ｃ１〜４アルキルまたは水酸基で置換されていてもよいＣ３〜５アルキレンを表わし、Ｂ^BはＣＯＮ（Ｒ^21B）を表わし、ｍＢは０〜２を表わし、Ｒ^11Bは水素原子またはアルキルを表わし、Ｒ^12Bは水素原子、アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、Ｒ^13Bはアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、Ｒ^12BおよびＲ^13Bは一緒になってＣ３〜８シクロアルキルを表わす。）で示される化合物、それらの塩またはそれらのエステルがカルシウムチャネル調節作用を有していることが記載されている（式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。）。

また、特開昭61-200950号公報（特許文献３）には、一般式（Ｃ）

（式中、Ｒ^CおよびＲ^1Cは、各々独立して少なくとも１つの電子吸引基もしくは少なくとも１つの電子供与基で置換された、または置換されない低級アルキル、アリール低級アルキルまたはフェニル、Ｒ^2CおよびＲ^3Cは、各々独立して水素、または少なくとも１つの電子吸引基もしくは少なくとも１つの電子供与基で置換された、または置換されない低級アルキル、アリール低級アルキルまたはフェニル、およびｎＣは１〜４を意味する）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が抗痙攣剤である旨の開示がある。

また、本発明者（出願人）はＮ型カルシウムチャネル阻害剤について、すでに国際出願（国際公開第99/02146号パンフレット；特許文献４）を行なっている。
さらに、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤についての出願として国際公開第98/54123号パンフレット（特許文献５）が挙げられる。
上記以外の出願として、国際公開第99/25686号パンフレット（特許文献６）（ケモカインの作用を阻害する環状アミン誘導体）が挙げられる。

特開平8-217671号公報欧州特許第805147号明細書特開昭61-200950号公報国際公開第99/02146号パンフレット国際公開第98/54123号パンフレット国際公開第99/25686号パンフレット J. Cereb. Blood Flow Metab., 17, 421-429, 1997 Science., 239, 57-61, 1988 Pain., 60, 83-90, 1995

本発明者らは、Ｎ型カルシウムチャネルに対して阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、新規なアミノ酸誘導体が目的を達成することを見出した。

本発明は、
（１）一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ¹は、
１）Ｃ１〜１５アルキル基、
２）Ｃ１〜８アルコキシ基、
３）フェニル基、
４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
５）ヘテロ環基、
６）フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基、
７）フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルコキシ基、または
８）フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ２〜４アルケニル基を表わし、
上記Ｒ¹基中のすべてのフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、およびヘテロ環基は以下の（i）〜（xi）から選択される１〜３個の基で置換されてもよく：
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（iii）フェニル基、
（iv）フェノキシ基、
（v）ベンジルオキシ基、
（vi）−ＳＲ⁵基（基中、Ｒ⁵は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（vii）Ｃ２〜５アシル基、
（viii）ハロゲン原子、
（ix）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（x）ニトロ基、
（xi）−ＮＲ⁶Ｒ⁷基（基中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ⁶とＲ⁷は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
Ａは、単結合、−ＣＯ−基または−ＳＯ₂−基を表わし、
Ｒ²は、水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｄは、Ｃ１〜４アルキレン基、またはＣ２〜４アルケニレン基を表わし、
Ｅは、
１）−ＣＯＯ−基、
２）−ＯＣＯ−基、
３）−ＣＯＮＲ⁸−基（基中、Ｒ⁸は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
４）−ＮＲ⁹ＣＯ−基（基中、Ｒ⁹は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
５）−Ｏ−基、
６）−Ｓ−基、
７）−ＳＯ−基、
８）−ＳＯ₂−基、
９）−ＮＲ¹⁰−基（基中、Ｒ¹⁰は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
１０）−ＣＯ−基、
１１）−ＳＯ₂ＮＲ¹¹−基（基中、Ｒ¹¹は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、または
１２）−ＮＲ¹²ＳＯ₂−基（基中、Ｒ¹²は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｒ³は、
１）炭素環基、
２）ヘテロ環基、または
３）炭素環基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、
上記Ｒ³基中のすべての炭素環基、およびヘテロ環基は以下の（i）〜（xi）から選択される１〜３個の基で置換されてもよく：
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（iii）フェニル基、
（iv）フェノキシ基、
（v）ベンジルオキシ基、
（vi）−ＳＲ¹³基（基中、Ｒ¹³は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（vii）Ｃ２〜５アシル基、
（viii）ハロゲン原子、
（ix）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（x）ニトロ基、
（xi）−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基（基中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ¹⁴とＲ¹⁵は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
ＪはＪ¹またはＪ²を表わし、
Ｊ¹は、
１）−Ｏ−基、または
２）−ＮＲ¹⁶−基（基中、Ｒ¹⁶は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｊ²は、
１）−ＮＲ¹⁷−基（基中、Ｒ¹⁷は１個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹基（基中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜５アシル）基を表わす。）、
２）−ＮＲ²⁰−ＮＲ²¹−基（基中、Ｒ²⁰およびＲ²¹はそれぞれ独立して、水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
３）−ＮＲ²²−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ²³−基（基中、Ｒ²²および
Ｒ²³はそれぞれ独立して、水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
４）−ＮＲ²⁴−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−基（基中、Ｒ²⁴は水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）、または
５）−ＮＲ²⁵−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−基（基中、Ｒ²⁵は水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｒ⁴はＲ^4-1、Ｒ^4-2またはＲ^4-3を表わし、
Ｒ^4-1は、
１）Ｃ１〜８アルキル基、
２）炭素環基、
３）ヘテロ環基、
４）下記（i）〜（v）から選択される１〜３個の基で置換されたＣ１〜８アルキル基；
（i）炭素環基、
（ii）ヘテロ環基、
（iii）ＣＯＯＲ²⁶基（基中、Ｒ²⁶は水素原子、または１個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基（基中、フェニルはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよい。）を表わす。）、
（iv）ＳＲ²⁷基（基中、Ｒ²⁷は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（v）ＯＲ²⁸基（基中、Ｒ²⁸は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
また、Ｊが−ＮＲ¹⁷−基、−ＮＲ²⁰−ＮＲ²¹−基、または−ＮＲ²²−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ²³−基を表わすとき、Ｒ^4-1とＲ¹⁷、Ｒ^4-1と
Ｒ²¹およびＲ^4-1とＲ²³はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環基を表わしてもよく、
上記Ｒ^4-1基中のすべての炭素環基およびヘテロ環基、および、Ｒ^4-1と
Ｒ¹⁷、Ｒ^4-1とＲ²¹およびＲ^4-1とＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基は以下の（i）〜（xi）から選択される１〜３個の基で置換されてもよく：
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（iii）フェニル基、
（iv）フェノキシ基、
（v）ベンジルオキシ基、
（vi）−ＳＲ²⁹基（基中、Ｒ²⁹は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（vii）Ｃ２〜５アシル基、
（viii）ハロゲン原子、
（ix）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（x）ニトロ基、
（xi）−ＮＲ³⁰Ｒ³¹基（基中、Ｒ³⁰およびＲ³¹はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ³⁰とＲ³¹は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
Ｒ^4-2は、
１）炭素環基、
２）ヘテロ環基、
３）下記（i）〜（v）から選択される１〜３個の基で置換されたＣ１〜８アルキル基；
（i）炭素環基、
（ii）ヘテロ環基、
（iii）ＣＯＯＲ³²基（基中、Ｒ³²は水素原子、または１個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基（基中、フェニルはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよい。）を表わす。）、
（iv）ＳＲ³³基（基中、Ｒ³³は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（v）ＯＲ³⁴基（基中、Ｒ³⁴は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
また、Ｊが−ＮＲ¹⁶−基、−ＮＲ¹⁷−基、−ＮＲ²⁰−ＮＲ²¹−基、または−ＮＲ²²−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ²³−基を表わすとき、Ｒ^4-2と
Ｒ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹およびＲ^4-2とＲ²³はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環基を表わしてもよく、
上記Ｒ^4-2基中のすべての炭素環基およびヘテロ環基、およびＲ^4-2と
Ｒ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹およびＲ^4-2とＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基のうち、少なくとも１つの環は１個の水酸基または１個の−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基で置換されており、さらに以下の（i）〜（xiii）から選択される１〜２個の基で置換されてもよく：
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（iii）フェニル基、
（iv）フェノキシ基、
（v）ベンジルオキシ基、
（vi）−ＳＲ³⁵基（基中、Ｒ³⁵は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（vii）Ｃ２〜５アシル基、
（viii）ハロゲン原子、
（ix）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（x）ニトロ基、
（xi）−ＮＲ³⁶Ｒ³⁷基（基中、Ｒ³⁶およびＲ³⁷はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ³⁶とＲ³⁷は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
（xii）水酸基、
（xiii）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基、
Ｒ^4-3は−Ｌ−Ｍ基を表わし、
−Ｌ−は、
１）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環）−基、
２）−（１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環）−基、または
３）−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）−基を表わし、
また、Ｊが−ＮＲ¹⁶−基、−ＮＲ¹⁷−基、−ＮＲ²⁰−ＮＲ²¹−基、または−ＮＲ²²−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ²³−基を表わすとき、ＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、−（１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環）−基を表わしてもよく、
Ｍは、
１）１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環基またはヘテロ環基（ただし、炭素環基がフェニル基を表わすときは少なくとも１個の置換基で置換されているものとし、ヘテロ環基が

で示されるように窒素原子からＬ基に結合し、かつ別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和へテロ環を表わすときは少なくとも１個の置換基で置換されているものとする）、
２）以下の（i）〜（ii）から選択される１〜２個の基で置換されたＣ１〜４アルキル基；
（i）１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環基、
（ii）１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基、
３）−Ｏ−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基（ただし、炭素環がフェニル基を表わすときは少なくとも１個の置換基で置換されているものとする）、
４）−Ｓ−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基、
５）−ＮＲ³⁸−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基（基中、Ｒ³⁸は水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
６）−Ｏ−ＣＨ₂−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環）基（ただし、炭素環がフェニル基を表わすときは少なくとも１個の置換基で置換されているものとする）、
７）−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環）基、
８）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環）基、
９）−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基、
１０）−ＮＲ³⁹−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基（基中、Ｒ³⁹は水素原子、１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２〜５アシル基を表わす。）または
１１）−ＣＯ−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基を表わし、
上記ＬおよびＭ基中の炭素環基およびヘテロ環基、およびＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基は以下の（i）〜（xiv）から選択される；
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ２〜４アルケニル基、
（iii）水酸基、
（iv）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（v）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基、
（vi）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基、
（vii）ハロゲン原子、
（viii）ＮＲ⁴⁰Ｒ⁴¹基（基中、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ⁴⁰とＲ⁴¹は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
（ix）ＳＲ⁴²基（基中、Ｒ⁴²は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（x）ニトロ基、
（xi）トリフルオロメチル基、
（xii）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（xiii）オキソ基
（xiv）Ｃ２〜５アシル基。
ただし、ＪがＪ¹を表わすとき、Ｒ⁴はＲ^4-1を表わさないものとする。］
で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物、
（２）一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有するＮ型カルシウムチャネル阻害剤、および
（３）一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物の製造方法に関する。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル基、アルキレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹によって表わされるＣ１〜１５アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷によって表わされるＣ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹によって表わされるＣ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹によって表わされるＣ３〜８シクロアルキル基、Ｒ¹基中のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基およびＣ２〜４アルケニル基の置換基であるＣ３〜８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²によって表わされるＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹基中のフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルキル基、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基およびヘテロ環基、およびＲ^4-1とＲ¹⁷、Ｒ^4-1とＲ²¹、Ｒ^4-1とＲ²³、Ｒ^4-2とＲ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹、Ｒ^4-2とＲ²³、ＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹によって表わされるフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ²、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹によって表わされる１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基とは、１個のフェニル基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷、Ｒ²⁶、Ｒ³²によって表わされる１個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、１個のフェニル基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。

一般式（Ｉ）中、Ｒ³によって表わされる炭素環基またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、炭素環基またはヘテロ環基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷によって表わされる−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基中のＣ１〜４アルキル基、またはＲ^4-2、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ^4-2とＲ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹、Ｒ^4-2とＲ²³、ＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基である−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基中のＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｍによって表わされる（i）〜（ii）から選択される１〜２個の基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、（i）〜（ii）から選択される１〜２個の基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^4-1によって表わされるＣ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体を意味する。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^4-1、Ｒ^4-2によって表わされる（i）〜（v）から選択される１〜３個の基で置換されたＣ１〜８アルキル基とは、i）〜（v）から選択される１〜３個の基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹にって表わされるフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルコキシ基とは、フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹基中のフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルコキシ基、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ^4-1とＲ¹⁷、Ｒ^4-1とＲ²¹、Ｒ^4-1とＲ²³、Ｒ^4-2とＲ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹、Ｒ^4-2とＲ²³、ＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ²⁶、Ｒ³²基中の１個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基のフェニル基の置換基であるＣ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹によって表わされるフェニル基、シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたＣ２〜４アルケニル基とは、フェニル基、シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたエテニル、プロペニル、ブテニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるＣ２〜４アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷によって表わされる−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜５アシル）基中のＣ２〜５アシル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ³⁹によって表わされる１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２〜５アシル基とは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹基中のフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるＣ２〜５アシル基、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ^4-1とＲ¹⁷、Ｒ^4-1とＲ²¹、Ｒ^4-1とＲ²³、Ｒ^4-2とＲ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹、Ｒ^4-2とＲ²³、ＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるＣ２〜５アシル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基およびこれらの異性体を意味する。

一般式（Ｉ）中、Ｒ³⁹によって表わされるＣ２〜５アシル基の置換基であるハロゲン原子、またはＲ¹基中のフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるハロゲン原子、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ^4-1とＲ¹⁷、Ｒ^4-1とＲ²¹、Ｒ^4-1とＲ²³、Ｒ^4-2とＲ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹、Ｒ^4-2とＲ²³、ＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹によって表わされるＣ１〜４アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹基中のフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルコキシカルボニル基、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ^4-1とＲ¹⁷、Ｒ^4-1とＲ²¹、Ｒ^4-1とＲ²³、Ｒ^4-2とＲ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹、Ｒ^4-2とＲ²³、ＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基およびそれらの異性体を意味する。

一般式（Ｉ）中、Ｄによって表わされるＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｊ²によって表わされる−ＮＲ²²−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ²³−基、−ＮＲ²⁴−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−基および−ＮＲ²⁵−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−基中のＣ１〜４アルキレン基、またはＲ¹⁷によって表わされる−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基および−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜５アシル）基中のＣ１〜４アルキレン基、またはＬによって表わされる−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）−基中のＣ１〜４アルキレン基、またはＭによって表わされる−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環）基、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基および−ＮＲ³⁹−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基中のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。

一般式（Ｉ）中、Ｍによって表わされる−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環）基中のＣ２〜４アルキレン基とは、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ^4-2とＲ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹、Ｒ^4-2とＲ²³、ＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基である−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基中のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基である−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基中のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｄによって表わされるＣ２〜４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶とＲ⁷、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵、Ｒ³⁰とＲ³¹、Ｒ³⁶とＲ³⁷、およびＲ⁴⁰とＲ⁴¹が結合している窒素原子と一緒になって表わす、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環とは、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ペルヒドロアゼピンを意味する。

一般式（Ｉ）中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基とは、Ｃ３〜１０の単環、二環式炭素環および架橋式炭素環を表わす。例えば、Ｃ３〜１０の単環、二環式炭素環および架橋式炭素環としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ペルヒドロナフタレン、インダン（ジヒドロインデン）、ペルヒドロインデン、ビシクロペンタン、ビシクロヘキサン、ビシクロヘプタン（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ビシクロヘプテン（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン）、ビシクロオクタン、ビシクロノナン、ビシクロデカン、アダマンタン等が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｌ、Ｍ基中のヘテロ環基とは、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基（以下、定義（Ａ）で定義した複素環基と表示する。）を表わす。例えば、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基としては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトライソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ペルヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ペルヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ペルヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ペルヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ペルヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ペルヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ペルヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ペルヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ペルヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ペルヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、キヌクリジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサテトラヒドロフラン等が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^4-1とＲ¹⁷、Ｒ^4-1とＲ²¹、Ｒ^4-1とＲ²³、Ｒ^4-2とＲ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹、Ｒ^4-2とＲ²³、ＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基とは、１個の窒素原子を必ず含み、さらに１個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含んでもよい不飽和、一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基を表わす。例えば、１個の窒素原子を必ず含み、さらに１個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含んでもよい一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基としては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ペルヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ペルヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ペルヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ペルヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ペルヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ペルヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ペルヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ペルヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ペルヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ペルヒドロベンゾイミダゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール等が挙げられる。

Ｒ¹として好ましくは、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ヘテロ環基、またはフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基であり、より好ましくはヘテロ環基（ただし、前記したすべてのすべてのフェニル基、シクロアルキル基およびヘテロ環基は置換されていてもよい。）である。このようなヘテロ環基として、先述した定義（Ａ）で定義した複素環基が挙げられるが、好ましくは１〜２個の窒素原子、および１〜２個の酸素原子または１個の硫黄原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基（例えば、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトライソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ペルヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ペルヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、オキサゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等）であり、より好ましくは、１個の窒素原子、および１個の酸素原子または１個の硫黄原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜７員の単環式複素環基（例えば、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトライソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、オキサゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、オキサアゼピン、チアジン、チアゼピン等）であり、最も好ましくはテトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）である。

Ａとして好ましくは、単結合または−ＣＯ−基であり、より好ましくは−ＣＯ−基である。
Ｄとしていずれの基も好ましいが、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキレン基であり、最も好ましくはメチレン基である。
Ｒ²としていずれの基も好ましいが、より好ましくは、水素原子または１個のフェニル基で置換されたメチル基であり、最も好ましくは水素原子である。
Ｅとして好ましくは、−ＣＯＯ−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、または−ＳＯ₂−基であり、より好ましくは−Ｏ−基または−Ｓ−基であり、最も好ましくは−Ｓ−基である。

Ｒ³基として好ましくは炭素環基または炭素環基で置換されたＣ１〜４アルキル基（ただし、前記したすべての炭素環基は置換されてもよい。）であり、より好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンで表わされるＣ３〜１０シクロアルキル基またはＣ３〜１０シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基（ただし、前記したすべてのシクロアルキル基は置換されてもよい。）である。さらに、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基、またはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基で置換されたメチル基であり、最も好ましくはシクロヘキシル基で置換されたメチル基である。
Ｊとして好ましくは、−ＮＲ¹⁶−基（基中、Ｒ¹⁶は前記と同じ意味を表わす。）または−ＮＲ²²−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ²³−基（基中、Ｒ²²およびＲ²³は前記と同じ意味を表わす。）であり、より好ましくは−ＮＲ¹⁶−基である。
Ｒ⁴として好ましくは、Ｒ^4-3で表わされる基（−Ｌ−Ｍ基）である。

上記の場合、Ｌとしてはいずれの基も好ましいが、より好ましくは、１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基である。このようなヘテロ環基としては先述した定義（Ａ）で定義した複素環基が挙げられるが、好ましくは１〜２個の窒素原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基（例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ペルヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ペルヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ペルヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ペルヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ペルヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ペルヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ペルヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ペルヒドロベンゾイミダゾール、キヌクリジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾイミダゾール等）であり、より好ましくは、１〜２個の窒素原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜７員の単環式複素環基（例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン等）であり、最も好ましくは、ピペリジンである。

また、Ｍとしてはいずれの基も好ましいが、より好ましくは、１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環基およびヘテロ環基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されたＣ１〜４アルキル基である。さらに好ましくは、１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基およびＣ３〜１０のシクロアルキル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されたＣ１〜４アルキル基あり、最も好ましくは、１個のフェニル基で置換されたメチル基である。
Ｒ¹中の各種の環は、無置換、置換基を有する場合のいずれも好ましいが、より好ましくは無置換であるか、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基で置換された環であり、最も好ましくはＣ１〜４アルコキシカルボニル基で置換された環である。
Ｒ⁴中の各種の環の置換基、またはＪとＲ⁴が一緒になってヘテロ環を表わす時にそのへテロ環が有する置換基としては、いずれの置換基も好ましい（無置換の環が含まれる場合には、無置換の環も好ましい。）。

Ｒ⁴のうち、Ｒ^4-2基中のすべての炭素環基およびヘテロ環基、およびＲ^4-2とＲ¹⁶、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ²¹およびＲ^4-2とＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基のうち、少なくとも１つの環が１個の水酸基で置換されており、さらに以下の（i）〜（xii）から選択される１〜２個の基で置換されてもよいヘテロ環基が好ましい：
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（iii）フェニル基、
（iv）フェノキシ基、
（v）ベンジルオキシ基、
（vi）−ＳＲ³⁵基（基中、Ｒ³⁵は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（vii）Ｃ２〜５アシル基、
（viii）ハロゲン原子、
（ix）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（x）ニトロ基、
（xi）−ＮＲ³⁶Ｒ³⁷基（基中、Ｒ³⁶およびＲ³⁷はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ³⁶とＲ³⁷は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
（xii）水酸基。

また、Ｒ⁴のうち、ＬおよびＭ基中の炭素環基およびヘテロ環基、およびＬとＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁷、ＬとＲ²¹およびＬとＲ²³が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基としては、以下の（i）〜（v）および（vii）〜（xiv）から選択される基が好ましい。
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ２〜４アルケニル基、
（iii）水酸基、
（iv）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（v）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基、
（vii）ハロゲン原子、
（viii）ＮＲ⁴⁰Ｒ⁴¹基（基中、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ⁴⁰とＲ⁴¹は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
（ix）ＳＲ⁴²基（基中、Ｒ⁴²は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（x）ニトロ基、
（xi）トリフルオロメチル基、
（xii）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（xiii）オキソ基
（xiv）Ｃ２〜５アシル基。

［塩］
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。

一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（Ｉａ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｂ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｃ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｄ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｅ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｆ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｇ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｈ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩またはそれらの水和物が挙げられる。より好ましくは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩またはそれらの水和物が挙げられる。

具体的な化合物としては、以下の表１から表４０に記載した化合物、それらの非毒性塩およびそれらの水和物、および実施例に記載した化合物が挙げられる。なお、以下に示す具体的な化合物は、不斉炭素の存在によって生じる異性体、すなわち、Ｒ体、Ｓ体、およびＲＳ体も含むものとする。また、以下の各表中、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、ｉ−Ｂｕはイソブチル基を表わし、Ａｃはアセチル基を表わす。

［本発明化合物の製造方法］
（ａ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＣＯＮＲ⁸−基、−ＮＲ⁹ＣＯ−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、または−ＣＯ−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）

（式中、Ｒ^1-1はＲ¹と同じ意味を表わすが、Ｒ^1-1によって表わされる基に含まれるアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｒ^3-1はＲ³と同じ意味を表わすが、Ｒ^3-1によって表わされる基に含まれるアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｒ^4-4はＲ⁴と同じ意味を表わすが、Ｒ^4-4によって表わされる基に含まれる−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｊ³はＪと同じ意味を表わすが、Ｊ³によって表わされる基に含まれるアミノ基または水酸基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｅ¹は−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＣＯＮＲ⁸−基、−ＮＲ⁹ＣＯ−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、または−ＣＯ−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される本発明化合物は、一般式（II）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（III）

（式中、Ｊ⁴は−ＯＨ基、−ＮＨＲ¹⁶基、−ＮＨＲ¹⁷基、−ＮＲ²¹−ＮＨＲ²⁰基、−ＮＲ²³−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＨＲ²²基、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＨＲ²⁴基、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＨＲ²⁵基またはＮＨ基を有するヘテロ環基（このヘテロ環基は前記のＲ^4-2とＲ¹⁶、ＬとＲ¹⁶、Ｒ^4-1とＲ¹⁷、Ｒ^4-2とＲ¹⁷、ＬとＲ¹⁷がそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基と同じ意味を表わす。）を表わし（各基中すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、Ｒ^4-4は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化またはエステル化反応に付すことにより、製造することができるか、または一般式（IV）

（式中、Ｅ²は−ＣＯＯＨ基、−ＮＨＲ⁹基（基中、Ｒ⁹は前記と同じ意味を表わす。）、または−ＯＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（Ｖ）

（式中、Ｅ³は−ＯＨ基、−ＮＨＲ⁸基（基中、Ｒ⁸は前記と同じ意味を表わす。）、または−ＣＯＯＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化またはエステル化反応に付すことにより製造することができる。

前記アミド化反応は公知であり、例えば
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等）中または無溶媒で、酸ハライド（オキザリルクロリド、チオニルクロリド、クロロギ酸イソブチル等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、−２０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、相当するアミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等）を混合して用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）を用いるか、または用いないで、縮合剤を用い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨｏＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
また、エステル化反応も上記アミド化反応と同様の方法により、行なうことができる。

また、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のうち、Ｅ¹が−Ｓ−基で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ−１）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（VI）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（VII）

（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより、製造することもできる。
一般式（VI）で示される化合物と一般式（VII）で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、アセトン等）中、塩基（炭酸カリウム等）存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

（ｂ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＳＯ−基、−ＳＯ₂−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｂ）

（式中、Ｅ⁴は−ＳＯ−基、または−ＳＯ₂−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のうち、Ｅ¹が−Ｓ−基である化合物を酸化反応に付すことにより、製造することができる。

前記酸化反応は公知であり、スルフィド基をスルホキシド基に酸化する場合には、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、ｔ−ブチルアルコール等）中、１当量の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ素酸ナトリウム、過酸（ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等）等）の存在下、数分間、−７８〜０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
また、スルフィド基をスルホン基に酸化する場合には、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、ｔ−ブチルアルコール等）中で、過剰の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過硫酸水素カリウム、過酸（ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等）等）の存在下、数時間、−７８〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。

（ｃ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＮＲ¹⁰−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｃ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
一般式（VIII）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（IX）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより製造することができる。

一般式（VIII）で示される化合物と一般式（IX）で示される化合物との反応は公知であり、例えば、一般式（VIII）で示される化合物を有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）、または必要に応じてｐＨ調節剤（酢酸等）を用いて、反応温度０℃〜４０℃で一般式（IX）で示される化合物と反応させることにより行なうことができる。

（ｄ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＳＯ₂ＮＲ¹¹−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｄ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
一般式（Ｘ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（XI）

一般式（Ｘ）で示される化合物と一般式（XI）で示される化合物との反応は公知であり、例えば、一般式（Ｘ）で示される化合物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（トリフェニルホスフィン等）および酸ハライド（オキザリルクロリド、チオニルクロリド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、ついで、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、一般式（XI）で示される化合物と有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

（ｅ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＮＲ¹²ＳＯ₂−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｅ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
一般式（XII）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（XIII）

（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより、製造することができる。

一般式（XII）で示される化合物と一般式（XIII）で示される化合物の反応は、例えば、一般式（XII）で示される化合物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、反応温度０℃〜４０℃で、一般式（XIII）で示される化合物と反応させることにより、行なうことができる。

（ｆ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ａが−ＣＯ−基、または
−ＳＯ₂−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｆ）

（式中、Ａ¹は−ＣＯ−基または−ＳＯ₂−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（XIV）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XV）

（式中、Ａ²は−ＣＯＯＨ基または−ＳＯ₃Ｈ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応またはスルホンアミド化反応に付すことにより、製造することができる。
アミド化反応およびスルホンアミド化反応は前記と同様の方法で行なうことができる。

（ｇ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ａが単結合を表わし、Ｒ¹がフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｇ）

（式中、Ｒ^1-2はフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基（各環の置換基として、アミノ基が存在するとき、保護が必要な場合には保護されているものとする）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（XIV）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XVI）

（式中、Ｒ^1-3はフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ヘテロ環基、またはフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜３アルキル基（各環の置換基として、アミノ基が存在するとき、保護が必要な場合には保護されているものとする）を表わす。）を反応させることにより、製造することができる。
この反応は、前記の一般式（VIII）で示される化合物と一般式（IX）で示される化合物の反応と同様の方法で行なうことができる。

（ｈ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ¹が少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環基または少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、かつ当該ヘテロ環の置換基がＣ２〜５アシル基またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｈ）

（式中、Ｒ⁴³は単結合またはＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｒ⁴⁴はＣ１〜４アルコキシカルボニル基またはＣ２〜５アシル基を表わし、Ｒ⁴⁵はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、−ＳＲ⁵基、ハロゲン原子、ニトロ基または−ＮＲ⁶Ｒ⁷基を表わし、ｎは０〜２を表わし、

はＲ¹基中のヘテロ環基と同じ意味を表わすが、少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環基を意味する。また、Ｒ⁴⁵で示される置換基にアミノ基が存在するとき、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（XVII）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XVIII）

（式中、Ｒ⁴⁴は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すことにより、製造することができる。
アミド化反応は前記と同様の方法で行なうことができる。

（ｉ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−Ｉ）

（式中、Ｒ^1-4、Ｒ^3-2、Ｒ^4-5、Ｊ⁴はそれぞれＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｊと同じ意味を表わすが、それらのうち少なくとも１個の基が−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基を含有する基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記一般式（Ｉ−Ａ）、一般式（Ｉ−Ａ−１）、一般式（Ｉ−Ｂ）、一般式（Ｉ−Ｃ）、一般式（Ｉ−Ｄ）、一般式（Ｉ−Ｅ）、一般式（Ｉ−Ｆ）、一般式（Ｉ−Ｇ）または一般式（Ｉ−Ｈ）で示される化合物を、アルカリ加水分解における脱保護反応、酸条件下における脱保護反応および／または加水素分解反応に付すことにより製造することができる。

アルカリ加水分解反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて０〜４０℃の温度で行なわれる。
酸性条件下での脱保護反応は公知であり、例えば有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中または無溶媒で、有機酸（トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨウ化トリメチルシリル等）、または無機酸（塩酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素酢酸等）中、０〜９０℃の温度で行なわれる。

加水素分解反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メタノール、エタノール等）中、水素雰囲気下、触媒（パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、白金黒、ニッケル、ラネーニッケル等）を用いて、常圧または加圧下、０〜８０℃で反応させることにより行なわれる。
当業者には容易に理解できることであるが、カルボキシル基、水酸基の保護基としてはｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。またこれらの保護基を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造される。

一般式（II）、一般式（III）、一般式（IV）、一般式（Ｖ）、一般式（VI）、一般式（VII）、一般式（VIII）、一般式（IX）、一般式（Ｘ）、一般式（XI）、一般式（XII）、一般式（XIII）、一般式（XIV）、一般式（XV）、一般式（XVI）、一般式（XVII）、一般式（XVIII）で示される化合物は、それ自体公知であるか、または公知の方法、または実施例に記載した方法により製造することができるが、特にこれらに限定されるものではない。
例えば、一般式（Ｘ）で示される化合物は、Liebigs Ann. Chem, 776-783, 1979記載の方法により、製造することができる。
例えば、一般式（XII）で示される化合物は、J. Org. Chem., Vol. 44, No. 10, 1979記載の方法により、製造することができる。
例えば、一般式（XIV）で示される化合物のうち、Ｅが−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ₂−基である化合物、すなわち一般式（XIV’）で示される化合物、および一般式（XVII）で示される化合物のうち、Ｅが−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ₂−基である化合物、すなわち一般式（XVII’）で示される化合物は以下の反応工程式１および反応工程式２によって示される方法により、製造することができる。

また、一般式（II）で示される化合物のうち、一般式（II’）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は以下の反応工程式３によって示される方法によっても製造することができる。

（各反応工程式中、Ｅ⁵は−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、またはＳＯ₂−基を表わし、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、（Ｂｏｃ）₂Ｏはジ−ｔ−ブチルジカーボネートを表わし、Ｒ⁴⁶は単結合またはＣ１〜３アルキレン基を表わし、Ｒ⁴⁷は水酸基または２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）

前記反応工程式中の反応は公知の方法により行なわれる。前記反応工程式において、出発物質として用いる化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
また、本発明における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

［本発明化合物の薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＮ型カルシウムチャネル阻害活性を有することは、以下の実験によって証明された。
Ｎ型カルシウムチャネル阻害活性：
FEBS Lett., (1988) 235, 178-182に記載の方法に準じて細胞を分化誘導し、蛍光試薬Ｆｕｒａ−２・ＡＭ（最終濃度１０μＭ）を３７℃で３０分間負荷した後、２５ｍＭＨＥＰＥＳを含むクレブス緩衝液で置換し、細胞懸濁液とした。細胞懸濁液とニフェジピンおよび本発明化合物を含む溶液あるいは本発明化合物を含まない溶液を５分間インキュベーションした。ついで塩化カリウム溶液（最終濃度８０ｍＭ）を加えて細胞を脱分極させた後、励起波長
３４０および３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した際の蛍光波長５００ｎｍの強度を、細胞内カルシウム測定装置（日本分光、CAF-110）を用いて測定した。細胞内へのカルシウム流入に対する本発明化合物（最終濃度３μＭ）の阻害効果はピーク時の蛍光強度比変化量（△Ｒ）から次式により算出した。

結果を表４１に示す。

また、Pflugers Archives, (1981) 391, 85-100に記載されているパッチクランプ法を用いて、本発明化合物を測定した結果、本発明化合物は１０μＭの濃度で、Ｎ型カルシウムチャネルを通過するバリウムイオンの移動（カルシウム電流）を明らかに阻害した。なお、測定に用いた細胞はFEBS Lett., (1988) 235, 178-182に準じて培養した。

［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。

［医薬品への適用］一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、Ｎ型カルシウムチャネルを阻害することで、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘息、頻尿等の予防および／または治療薬、または鎮痛剤として有用である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000 ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０.１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。

以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。

参考例１
（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸

Ｌ−システイン（１３３ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（1.1ｍｌ）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（0.17ｍｌ）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（0.6ｍｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（0.28ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。エタノールを留去後、１Ｎ−塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（酢酸エチル：酢酸：水＝９：１：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 4.42-4.28 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.2, 5.2Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.2, 3.4Hz), 2.45 (2H, d, J=7.0Hz), 1.91-0.81 (20H, m)。

参考例２
（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメトキシプロパン酸

（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン酸（10.11ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ、以下ＤＭＦと略す）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％，3.95ｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合溶液に氷冷下で、（ブロモメチル）シクロヘキサン（9.0ｍｌ）を滴下し、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（９１０ｍｇ）を加え、室温で２３時間撹拌した。さらに、反応混合溶液に（ブロモメチル）シクロヘキサン（2.1ｍｌ）を滴下後、４時間撹拌し、再度（ブロモメチル）シクロヘキサン（2.1ｍｌ）を滴下後、室温で２５時間撹拌した。反応混合溶液を濃縮後、残留物を１Ｎ−塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.52ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.59-5.40 (1H, m), 4.46-4.27 (1H, m), 3.89-3.76 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J=9.4, 4.6Hz), 3.27 (2H, d, J=6.2Hz), 1.79-0.79 (20H, m)。

実施例１
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

参考例１で製造した化合物（７２６ｍｇ）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（0.47ｍｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（５２７ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２１ｍｇ）を順次加え、３時間撹拌した。反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：９７）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1.05ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.34-7.22 (m, 5H), 6.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 8H), 1.58-1.38 (m, 13H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。

実施例１（１）〜実施例１（３０）
実施例１において、参考例１または参考例２で製造した化合物に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンまたはそれに相当するアミン誘導体を実施例１と同様の目的の操作で反応させることにより、以下の本発明化合物を得た。

実施例１（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.13-7.06 (2H, m), 6.78-6.67 (3H, m), 6.20 (1H, s), 5.38 (1H, d, J=7.2Hz), 4.36 (2H, d, J=6.0Hz), 4.29-4.19 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 2.83 (1H, dd, J=14.0, 6.6Hz), 2.42 (2H, d, J=6.6H z), 1.85-0.78 (20H, m)。

実施例１（２）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメトキシプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.37-7.23 (m, 5H), 6.47-6.35 (m, 1H), 5.45-5.32 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.26 (d, J=6Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 5H), 1.50-1.37 (m, 12H), 1.31-1.06 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H)。

実施例１（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.31-7.20 (m, 5H), 6.47 (t, J=5.4Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.16 (dd, J=12.6, 7.5Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.23-3.09 (m, 2H), 2.95 (dd, J=14.1, 5.7Hz, 1H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.78 (dd, J=14.1, 7.2Hz, 1H), 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 7H), 1.55-1.05 (m, 16H), 0.98-0.86 (m, 2H)。

実施例１（４）
（２Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.07 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.65 (t, J=6.0Hz, 1H), 5.37 (d, J=6.6Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52. (s, 3H), 2.98. (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.8, 7.0Hz, 1H), 2.52-2.35 (m, 2H), 1.86-1.59 (m, 5H), 1.53-1.36 (m, 10H), 1.34-0.80 (m, 5H)。

実施例１（５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルメチル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.25-7.19 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.48 (t, J=5.8Hz, 1H), 5.35 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.00-2.72 (m, 4H), 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.04-0.79 (m, 27H)。

実施例１（６）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.33-7.20 (m, 5H), 5.17-4.68 (m, 2H), 3.73-3.49 (m, 2H), 3.16 and 2.91-2.03 (m, 12H), 1.98-1.59 (m, 6H), 1.48-0.80 (m, 15H)。

実施例１（７）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.25-7.18 (m, 2H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.2Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.85-0.81 (m, 24H)

実施例１（８）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.40-7.33 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.45 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.35 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.16 (dd, J=12.9, 7.2Hz), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.95 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.47 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.43 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.54-1.38 (m, 13H), 1.30-1.06 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。

実施例１（９）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメチル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.31-7.20 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.48 (t, J=5.8Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.17 (td, J=7.0, 5.4Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.00-2.73 (m, 4H), 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.00-0.78 (m, 27H)。

実施例１（１０）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.70 (t, J=6.9Hz, 1H), 3.74-3.44 (m, 6H), 2.83 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.63 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.57-2.41 (m, 6H), 1.86-1.64 (m, 5H), 1.50-1.36 (m, 10H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.01-0.87 (m, 2H)。

実施例１（１１）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.41 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.28 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.42 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.76-4.68 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.69-3.50 (m, 4H), 2.81 (dd, J=14.4, 9.0Hz, 1H), 2.68 (dd, J=14.4, 6.9Hz, 1H), 2.46-2.32 (m, 6H), 1.86-1.57 (m, 5H), 1.49-1.34 (m, 10H), 1.30-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。

実施例１（１２）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.34-7.22 (m, 5H), 6.88-6.72 (br, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.43 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 10H), 1.33-0.81 (m, 5H)。

実施例１（１３）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 6.92-6.83 (m, 4H), 5.43 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 15.0, 7.5Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 7H), 3.15-3.04 (m, 4H), 2.87 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.88-0.85 (m, 20H)。

実施例１（１４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.31-7.23 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=6.6Hz, 1H), 4.14 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 7H), 1.55-1.38 (m, 12H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。

実施例１（１５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.46 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.35 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.52 (br.s, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.75 (br.s, 1H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.95 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.51-2.39 (m, 2H), 2.08-1.60 (m, 7H), 1.54-1.06 (m, 15H), 1.00-0.84 (m, 2H)。

実施例１（１６）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.23-8.20 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 5.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.82 (dd, J=14.6, 6.6Hz, 1H), 3.83-3.52 (m, 8H), 2.88 (dd, J=13.4, 7.6Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.4, 5.8Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.8Hz, 2H), 1.89-0.80 (m, 20H)。

実施例１（１７）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.32 (dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 6.67 (dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 5.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.87 (dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.6, 5.8Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.88-0.80 (m, 20H)。

実施例１（１８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.40 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.47 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.04 (dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.88 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.48 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 4H), 1.86-1.60 (m, 5H), 1.53-1.38 (m, 10H), 1.29-1.04 (m, 3H), 0.99-0.85 (m, 2H)。

実施例１（１９）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−フェニルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.19 (t, J=8.4Hz, 2H), 6.72 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.52-4.42 (br, 1H), 4.07-3.95 (br, 1H), 3.66-3.44 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.87-1.07 (m, 20H), 0.99-0.86 (m, 2H)。

実施例１（２０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルアミノ）ベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 5H), 6.64 (t, J=5.1Hz, 1H), 5.36 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.40 (d, J=5.4Hz, 2H), 4.24 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.99 (dd, J=14.1, 5.7Hz, 1H), 2.82 (dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 2.46 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.41 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 1.85-0.83 (m, 20H)。

実施例１（２１）
（２Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.22 (s, 1H), 6.86-6.76 (m, 4H), 6.05-5.90 (b, 1H), 5.36 (d, J=8Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.84 (dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.45 (d, J=8Hz, 2H), 1.85-1.55 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 10H), 1.32-1.03 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。

実施例１（２２）
（２Ｒ）−Ｎ−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.77 (s, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 5.32-5.22 (d, J=8Hz, 1H), 5.00-4.75 (b, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.91 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.78 (dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 10H), 1.35-1.04 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H)。

実施例１（２３）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.34-7.20 (m, 5H), 6.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 2.84-2.69 (m, 3H), 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.95-0.79 (m, 24H)。

実施例１（２４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.32-7.20 (m, 5H), 6.32 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.37 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.90-3.71. (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.96 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.83-2.73 (m, 3H), 2.57 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.21-1.68 (m, 7H), 1.66-1.40 (m, 15H), 1.28-1.13 (m, 2H)。

実施例１（２５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘプチルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.4, 5.4Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.48 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.92-1.13 (m, 26H)。

実施例１（２６）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.36-7.20 (m, 5H), 5.39 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.51-4.40 and 3.87-3.73 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.04-2.66 (m, 7H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.16-0.84 (m, 26H)。

実施例１（２７）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.38-7.20 (m, 5H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.38-4.09 (m, 2H), 3.87-3.24 (m, 5H), 3.06-2.65 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.16-0.80 (m, 29H)。

実施例１（２８）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチルブタンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.38-7.20 (m, 5H), 6.65-6.55 (m, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.49 (d, J=7Hz, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.98-1.60 (m, 7H), 1.60-1.33 (m, 15H), 1.33-1.10 (m, 6H), 1.05-0.88 (m, 2H)。

実施例１（２９）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−トリフルオロアセチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.41-7.11 (m, 6H), 5.39-5.23 (m, 1H), 4.84-4.48 (m, 4H), 4.34-3.93 (m, 2H), 3.21-2.23 (m, 6H), 1.98-0.75 (m, 23H)。

実施例１（３０）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（メタノール：クロロホルム＝１：４９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.86-4.56 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.16-2.40 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 2.00-0.80 (m, 24H)。

参考例３
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−アミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド・２塩酸塩

実施例１で製造した化合物（９３３ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合溶液を濃縮し、粗製の標題化合物（９１６ｍｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。

実施例２
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

参考例３で製造した化合物（９１６ｍｇ）および（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸（0.30ｍｌ）の塩化メチレン（１１ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（４９５ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９６ｍｇ）を順次加え、３時間撹拌した。反応混合溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：９７）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1.17ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.34-7.21 (5H, m), 7.15 (1H, d, J=6.6Hz), 6.77 (1H, br.s), 4.67-4.40 (4H, m), 3.81-3.69 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.35-3.12 (3H, m), 2.82-2.69 (3H, m), 2.49-2.37 (2H, m), 2.16-2.09 (2H, m), 1.93-1.3 6 (19H, m), 1.30-1.05 (3H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。

実施例３〜実施例３（３６）
実施例１〜実施例１（３０）で製造した化合物を、参考例３→実施例２（実施例２においては、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸または相当する誘導体を用いた）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。なお、実施例３（３６）の化合物を製造するにおいて、（＋）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボン酸を用いた。

実施例３
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 6.71 (2H, d, J=8.4Hz), 5.22 (1H, br.s), 4.53-4.44 (1H, m), 4.34 (1H, d, J=14.8Hz), 4.23 (1H, d, J=14.8Hz), 3.98-3.86 (1H, m), 3.77-3.64 (1H, m), 3.34-2.69 (4H, m), 2.42 (2H , d, J=7.0Hz), 1.90-0.83 (20H, m)。

実施例３（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 6.74-6.68 (2H, m), 4.65-4.44 (4H, m), 4.31 (1H, d, J=14.8Hz), 4.23 (1H, d, J=14.8Hz), 3.35 (1H, dd, J=12.2, 7.4Hz), 3.12 (1H, dd, J=12.2, 4.8Hz), 2.99-2.68 (2H, m), 2.41 (2H , d, J=7.0Hz), 1.88-0.81 (20H, m)。

実施例３（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.32-7.20 (5H, m), 7.11 (1H, d, J=8.1Hz), 6.96 (1H, br.s), 4.65-4.44 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.30-3.20 (4H, m), 3.08-2.93 (1H, m), 2.91-2.81 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J=13.8, 6.6Hz), 2.49-2.32 (2H, m ), 1.98-1.88 (2H, m), 1.84-1.04 (23H, m), 0.98-0.82 (2H, m)。

実施例３（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 6.86-6.70 (3H, m), 4.65-4.45 (4H, m), 4.25 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 3.12 (1H, dd, J=4.8, 12.0Hz), 3.03-2.67 (2H, br), 2.41 (2H, d, J=7.0Hz), 1.84-1.58 (5H, m), 1.53-1.34 (10H, m), 1.32-0.83 (5H, m)。

実施例３（４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.22 (2H, d, J=8.7Hz), 7.11 (1H, d, J=8.1Hz), 6.97 (1H, br.s), 6.87-6.82 (2H, m), 4.65-4.45 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.30-3.21 (4H, m), 3.04-2.86 (3H, m), 2.74 (1H, dd, J=13.8, 6.3Hz), 2.48-2.34 (2H, m), 1.98-0.82 (27H, m)。

実施例３（５）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.33-7.22 (m, 5H), 7.19-6.79 (br, 1H), 5.24-4.97 (br, 1.5H), 4.83-4.52 (br, 2.5H), 4.38 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.50 (d, J=12.9Hz, 1H), 3.37-3.16 (m, 3.5H), 2.96-2.11 (m, 10.5H), 1.93-1.64 (m, 6H), 1.48-1.33 (m, 10H), 1.28-0.81 (m, 5H)。

実施例３（６）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.25-7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.72 (br.s, 1H), 4.66-4.43 (m, 4H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.35-3.14 (m, 3H), 2.81-2.69 (m, 3H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.94- 1.35 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。

実施例３（７）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.38-7.34 (m, 2H), 7.12 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.04 (br.s, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.64-4.48 (m, 4H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.16-2.97 (m, 2H), 2.75 (dd , J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.06-1.35 (m, 21H), 1.31-1.06 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。

実施例３（８）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.99 (d, J=7Hz, 1H), 6.83-6.65 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 3H), 3.33-3.15 (m, 4H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.62-1.40 (m, 12H), 1.31-1.06 (m, 3H), 1.00-0.82 (m, 2H)。

実施例３（９）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.36-7.21 (m, 5H), 4.62 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.61-4.54 (br, 1H), 4.45 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.9Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.48-3.27 (m, 3H), 3.13 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.96-2.75 (br, 2H), 2.74 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.84-1.61 (m, 5H), 1.57-1.34 (m, 10H), 1.32-1.08 (m, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H)。

実施例３（１０）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.33-7.22 (m, 5H), 4.99 (t, J=6.9Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.46 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.72-3.43 (m, 6H), 3.41-3.29 (br, 1H), 3.10 (dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.5, 6.3Hz, 1H), 2.52-2.42 (m, 6H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.52-1.36 (m, 10H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.03-0.87 (m, 2H)。

実施例３（１１）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.48-6.90 (m, 11H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.84-4.55 (m, 2H), 4.38 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.77-3.52 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.85 (dd, J =13.5, 6.9Hz, 1H), 2.70 (dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.45-2.34 (m, 6H), 1.84-1.32 (m, 15H), 1.29-1.04 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。

実施例３（１２）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.15 (br.s, 1H), 6.92-6.83 (m, 4H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 2H), 4.40 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 7H), 3.37 (dd, J=11.4, 2.7Hz, 1H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 4H), 2.90 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.59 (m, 5H), 1.54-1.36 (m, 10H), 1.29-1.05 (m, 3H), 0.98-0.85 (m, 2H)。

実施例３（１３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.32-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.79 (br.s, 1H), 4.67-4.40 (m, 4H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.35-3.16 (m, 3H), 2.79-2.69 (m, 3H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.16- 2.06 (m, 2H), 1.93-1.36 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。

実施例３（１４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.43-7.36 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 4H), 4.63-4.48 (m, 5H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.73 (br.s, 1H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.07 (br.s, 2H), 2.75 (dd, J=14.1, 6.0Hz, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.05-1.36 (m, 19H), 1.32-1.05 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。

実施例３（１５）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.26 (br.s, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.86-4.50 (m, 2H), 4.40 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.84-3.54 (m, 8H), 3.38 (dd, J=11.7, 2.7Hz, 1H), 3.26- 3.16 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58 (m, 5H), 1.54-1.35 (m, 10H), 1.28-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。

実施例３（１６）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.33-8.31 (m, 2H), 7.10 (br.s, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.79-4.50 (m, 2H), 4.39 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.91-3.61 (m, 4H), 3.49-3.19 (m, 6H), 2.90 (dd, J=13.5, 7.8Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.89-1.60 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 10H), 1.30-1.05 (m, 3H), 0.99-0.83 (m, 2H)。

実施例３（１７）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（３ＲＳ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルチオモルホリン−３−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（塩化メチレン：メタノール＝９３：７）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.40-7.20 (m, 5H), 7.12-6.93 (m, 1H), 6.68-6.45 (m, 1H), 5.11-4.93 (m, 1H), 4.54-4.18 (m, 2H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34-2.60 (m, 8H), 2.57-2.37 (m, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.96-1.35 (m, 19H), 1.31-1.05 (m, 3H), 1.03-0.84 (m, 2H)。

実施例３（１８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.57 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.66-4.56 (m, 3H), 4.50 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.39 (dd, J=12.0, 8.1Hz, 1H), 3.22 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 3.06-2. 80 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 6H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.54-1.36 (m, 10H), 1.30-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。

実施例３（１９）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−フェニルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.22-7.04 (m, 3H), 6.77-6.71 (br, 1H), 6.67-6.59 (br, 2H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.86-4.55 (br, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.09-3.94 (br, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.39-3.19 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.22-2.06 (br, 2H), 1.83-1.06 (m, 20H), 0.98-0.85 (m, 2H)。

実施例３（２０）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ペルヒドロチアジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.40-7.23 (m, 5H), 4.93-4.38 (m, 4H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.05-2.71 (m, 5H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 3H), 2.23-2.06 (m, 2H), 2.06-1.78 (m, 5H), 1.78-1.35 (m, 15H), 1.31-1.07 (m, 3H), 1.05-0.85 (m, 2H)。

実施例３（２１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルアミノ）ベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.32-7.12 (m, 6H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 3H), 4.65 (dd, J=6.6, 4.2Hz, 1H), 0.8 (m, 2H), 4.45 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.36-3.12 (m, 6H), 2.79 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.84-1.56 (m, 5H), 1.47-1.38 (m, 10H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.97-0.78 (m, 2H)。

実施例３（２２）
（２Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.85-8.63 (b, 1H), 7.22-7.08 (m, 1H), 6.88-6.75 (m, 4H), 6.07-5.90 (m, 1H), 4.77-4.45 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.40-3.10 (m, 3H), 2.82 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.50-2.28 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 5H), 1.55-1.36 (m, 10H), 1.31-1.04 (m, 3H), 0.99-0.83 (m, 2H)。

実施例３（２３）
（２Ｒ）−Ｎ−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.40-8.15 (b, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 7.15-7.00 (m, 1H), 4.64-4.40 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.20-3.00 (b, 1H), 2.76 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12, 7Hz, 1H), 2.40 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 1.86-1.55 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 10H), 1.30-1.03 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。

実施例３（２４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.34-7.23 (m, 5H), 7.14 (d, J=6.9Hz, 1H), 6.58 (br.s, 1H), 4.70 (dd, J=6.3, 3.0Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (dd, J=11.7, 3.0Hz, 1H), 3.26-3.04 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.49 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.94-1.37 (m, 19H), 1.32-1.04 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。

実施例３（２５）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.36-7.22 (m, 5H), 7.13 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.58 (br.s, 1H), 4.70 (dd, J=6.3, 3.0Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (dd, J=11.7, 3.0Hz, 1H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.49 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.93-1.37 (m, 19H), 1.31-1.04 (m, 3H), 0.99-0.84 (m, 2H)。

実施例３（２６）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.34-7.21 (m, 5H), 7.15 (d, J=6.9Hz, 1H), 6.78 (br.s, 1H), 4.67-4.44 (m, 4H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.27 (dd, J=12.0, 6.3Hz, 1H), 3.19 (br.s, 1H) , 2.82-2.69 (m, 3H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.93-1.36 (m, 19H), 1.31-1.04 (m, 3H), 0.99-0.82 (m, 2H)。

実施例３（２７）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロペンチルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.32-7.22 (m, 5H), 4.64-4.43 (m, 4H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.95-2.69 (br, 4H), 2.56 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.68-1.46 (m, 15H), 1.32-1.17 (m, 2H)。

実施例３（２８）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘプチルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.33-7.00 (m, 5H), 4.65-4.41 (m, 4H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.37. (dd, J=12.0, 7.6Hz, 1H), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.95-2.67 (br, 4H), 2.46 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.87-1.16 (m, 26H)。

実施例３（２９）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（塩化メチレン：メタノール＝９３：７）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.69-4.39 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.96-2.65 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.91-1.08 (m, 28H), 1.03-0.87 (m, 2H)。

実施例３（３０）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.36-6.80 (m, 6H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.85-4.53 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.86-3.11 (m, 7H), 3.04-2.65 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.16-0.82 (m, 29H)。

実施例３（３１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチル−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）ブタンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.40-7.20 (m, 6H), 6.80-6.63 (b, 1H), 4.66 (dd, J=8, 3Hz, 1H), 4.69-4.52 (m, 1H), 4.46 (d, J=10Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.33 (dd, J=14, 3Hz, 1H), 3.25 (dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.55-2.32 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.96-1.60 (m, 9H), 1.60-1.33 (m, 13H), 1.33-1.05 (m, 6H), 1.03-0.85 (m, 2H)。

実施例３（３２）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−トリフルオロアセチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.50-6.80 (m, 6H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.77-4.56 (m, 5H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.25-3.96 (m, 2H), 3.39-2.96 (m, 3H), 2.91-2.35 (m, 5H), 1.94-0.80 (m, 24H)。

実施例３（３３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.35-7.20 (m, 6H), 6.93-6.78 (b, 1H), 5.19 (q, J=6Hz, 1H), 4.68 (t, J=6Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.41-3.10 (m, 3H), 2.85-2.68 (m, 3H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.93-1.33 (m, 22H), 1.33-1.03 (m, 3H), 0.98-0.80 (m, 2H)。

実施例３（３４）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.58-7.46 (m, 5H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.78-4.04 (m, 7H), 3.74-3.57 (m, 1H), 3.45-3.06 (m, 3H), 3.01-2.86 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 5H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.06-0.86 (m, 24H)。

実施例３（３５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.37-7.20 (m, 5H), 6.93-6.73 (b, 1H), 6.73-6.35 (b, 1H), 5.24 (b) and 5.19 (s) (1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 3H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.33-2.92 (m, 3H), 2.85-2.63 (m, 3H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.95-1.35 (m, 19H), 1.33-1.03 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H)。

実施例３（３６）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−べンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

（＊の絶対配置の決定は行なっていないが、単一の光学異性体である。）
［α］_D＝＋27.26（ｃ 0.50, CHCl₃）；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.37-7.20 (m, 5H), 6.90-6.76 (b, 1H), 6.67-6.45 (b, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.34-2.94 (m, 3H), 2.84-2.63 (m, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.94-1, 36 (m, 19H), 1.31-1.05 (m, 3H), 1.01-0.84 (m, 2H)。

実施例４
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルメチル）アミノ）プロパンアミド

参考例３で製造した化合物（６００ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１３１ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルチアゾリジン（３０４ｍｇ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ）を順次加えた。反応混合溶液に酢酸を加えて、ｐＨを５．５にした後、室温で一晩撹拌した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（５５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.33-7.20 (m, 5H), 4.55 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 4.20 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.19 (dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 3.12-2.57 (m, 8H), 2.42 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.93-0.82 (m, 15H), 1.47 (s, 9H)。

実施例４（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパンアミド

実施例４において、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルチアゾリジンの代わりに、（＋）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ホルミルチアゾリジンを用いて、実施例４と同様の目的の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
（＊の絶対配置の決定は行なっていないが、単一の光学異性体である。）
［α］_D＝−13.46（ｃ 0.50, CHCl₃）；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.48 (d, J=10Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.10-3.88 (m, 1H), 3.88-3.65 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 3H), 3.19-2.71 (m, 8H), 2.58 (dd, J=14, 9Hz, 1H), 2.41 (dd, J=12.6Hz, 1H), 2.39 (dd, J=12.6Hz, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.98-1.30 (m, 19H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.05-0.80 (m, 2H)。

実施例５
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩

実施例２で製造した化合物（６１５ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸−ジオキサン（６ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合溶液を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（５９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.49-8.43 (1H, m), 7.58-7.46 (5H, m), 4.64-4.52 (1H, m), 4.48-4.38 (3H, m), 4.11-3.84 (1H, m), 3.62-3.49 (4H, m), 3.40-3.22 (2H, m), 3.16-3.06 (2H, m), 2.98-2.74 (2H, m), 2.52-2.45 (2H, m), 2.18-2 .03 (2H, m), 1.92-1.61 (7H, m), 1.52-1.37 (1H, m), 1.32-1.08 (3H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。

実施例５（１）〜実施例５（１１）
実施例３（２）〜実施例３（６）、実施例３（８）〜実施例３（１０）、実施例３（１９）、実施例３（２９）および実施例３（３１）で製造した化合物を、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。

実施例５（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.39 (1H, t, J=12.0Hz), 7.57-7.46 (5H, m), 4.60 (1H, t, J=6.9Hz), 4.47-4.38 (4H, m), 4.30 (2H, s), 3.76-3.46 (6H, m), 3.28-2.88 (6H, m), 2.79 (1H, dd, J=13.8, 7.8Hz), 2.47 (2H, d, J=6.9Hz), 2.06-1.60 (8H, m), 1.55-1.38 (3H, m), 1.33-1.09 (3H, m), 1.03-0.88 (2H, m)。

実施例５（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.39 (1H, t, J=6.0Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 4.62-4.57 (1H, m), 4.47-4.38 (3H, m), 4.23 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62-3.55 (2H, m), 3.49-3.45 (2H, m), 3.28-3.04 (4H, m), 2.98-2.77 (4H, m), 2.49-2.46 (2H, m), 2.06-0.86 (18H, m)。

実施例５（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.44 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.10-3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.47 (m, 3H), 3.36-3.22 (m, 1H), 3.12-3.02 ( m, 2H), 2.98-2.74 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 7H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.34-1.08 (m, 3H), 1.05-0.87 (m, 2H)。

実施例５（４）
（２Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 6.86-6.70 (m, 3H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.43 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.40 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 3.22 (dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 2.92 (dd, J=14.0, 6.6Hz, 1H), 2.78 (dd, J=14.0, 8.2Hz, 1H), 2.43 (d, J=6.8Hz, 2H), 1.87-1.56 (m, 5H), 1.54-0.80 (m, 6H)。

実施例５（５）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール：アンモニア＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.58-7.43 (m, 5H), 4.65-4.12 (m, 6H), 3.95-3.19 (m, 9H), 3.03-2.12 (m, 7H), 1.90-1.59 (m, 5H), 1.57-0.80 (m, 6H)。

実施例５（６）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.60-7.47 (m, 5H), 4.67-4.29 (m, 6H), 4.13-3.86 (m, 1H), 3.79-3.45 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.93-1.47 (m, 8H), 1.36-1.07 (m, 3H), 1.03-0.84 (m, 2H)。

実施例５（７）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア＝９：１：０．１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.55-7.43 (m, 5H), 4.62 (dd, J=7.5, 6.9Hz, 1H), 4.47 (dd, J=8.1, 6.0Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.67-3.48 (m, 3H), 3.31 (dd, J = 12.0, 6.9Hz, 1H), 3.22 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.97 (dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.8, 8.1Hz, 1H), 2.47 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.85-1.62 (m, 5H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.33-1.08 (m, 3H), 1.02-0.89 (m, 2H)。

実施例５（８）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 12.20-11.56 (br, 1H), 10.82-9.58 (br, 1H), 9.37-9.14 (br, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 3H), 4.78 (dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 4.51-4.22 (m, 5H), 4.15-3.04 (m, 10H), 2.83 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.40 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.75-1.57 (m, 5H), 1.44-1.29 (m, 1H), 1.23-1.00 (m, 3H), 0.92-0.80 (m, 2H)。

実施例５（９）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−フェニルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.63-7.52 (m, 5H), 5.02 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.65-4.38 (m, 4H), 4.27-4.14 (br, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.93-1.59 (m, 7H), 1.53-1.08 (m, 4H), 1.02-0.87 (m, 2H)。

実施例５（１０）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.55-4.46 (m, 3H), 4.40 and 4.31 (s, 2H), 4.20 and 4.18 (s, 1H), 4.10-4.05 and 3.98-3.84 (m, 1H), 3.56-3.45 and 3.41-3.33 (m, 2H), 3.41-3.33 and 3.18-3.05 (m, 2H), 3.00-2.76 (m, 2H), 2.52 and 2.48 (d, J=7Hz, 2H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.95-1.56 (m, 10H), 1.54-1.09 (m, 7H), 1.06-0.88 (m, 2H)。

実施例５（１１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチル−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）ブタンアミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.51 and 4.31 (s, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.13-4.06 and 3.98-3.85 (m, 1H), 3.75-3.45 and 3.44-3.32 (m, 4H), 3.44-3.32 and 3.25-3.04 (m, 4H), 2.53 and 2.48 (d, J=7Hz, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.93-1.60 (m, 7H), 1.50-1.08 (m, 10H), 1.08-0.89 (m, 2H)。

実施例６
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド

実施例５（８）で製造した化合物（５６６ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に分散し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて、室温で５分間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物を減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（３７８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.97 (t, J=6.6Hz, 1H), 4.18 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.13 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.05 (dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.69-3.53 (m, 6H), 3.15 (dd, J=10.5, 4.8Hz, 1H), 3.03 (dd, J=10.5, 7.5Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.57-2.40 (m, 6H), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.49-1.09 (m, 4H), 1.00-0.87 (m, 2H)。

実施例６（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

実施例５（７）で製造した化合物を、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール：アンモニア＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.36-7.21 (m, 5H), 4.40 (dd, J=7.2, 6.0Hz, 1H), 4.21-4.40 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.21 (dd, J=10.5, 4.5Hz, 1H), 3.01 (dd, J=10.5, 7.2Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.74 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.40 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.83-1.62 (m, 5H), 1.48-1.08 (m, 4H), 0.98-0.85 (m, 2H)。

実施例７〜実施例７（１１）
実施例３（７）、実施例３（１１）〜実施例３（１６）、実施例３（１８）〜実施例３（１９）、実施例３（２１）、実施例３（２３）および実施例４で製造した化合物を実施例５→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。

実施例７
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.86 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.65 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.43 (dd, J=11.1, 4.2Hz, 1H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.46 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.06-1.60 (m, 7H), 1.53-1.38 (m, 3H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.99-0. 86 (m, 2H) 。

実施例７（１）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.82 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.06 (d, J=9.9Hz 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.41 (dd, J=10.8, 4.5Hz, 1H), 3.11 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.48-2.32 (m, 6H), 1.84-1.32 (m, 6H), 1.28-1.04 (m, 3H), 0.96-0.82 (m, 2H)。

実施例７（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.87 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.19 (m, 4H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.44 (dd, J=10.5, 3.9Hz, 1H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.90 (dd, J=13.8 , 6.6Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.8, 7.5Hz, 1H), 2.46 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.06-1.62 (m, 5H), 1.52-1.38 (m, 3H), 1.31-1.06 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。

実施例７（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.85 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.44 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.26 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.17 (dd, J=7.8, 3.9Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.8 6-3.73 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.42 (dd, J=11.1, 4.2Hz, 1H), 3.12 (dd, J=11.1, 7.8Hz, 1H), 2.89 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.47 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.15 (t, J=10.8Hz, 2H ), 1.96-1.37 (m, 10H), 1.32-1.05 (m, 3H), 0.99-0.84 (m, 2H)。

実施例７（４）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.85 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 4H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.89-3.70 (m, 7H), 3.44 (dd, J=10.8, 4.2Hz, 1 H), 3.18-3.01 (m, 5H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58 (m, 5H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.29-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。

実施例７（５）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.85-3.54 (m, 8H), 3.44 (dd, J=10. 8, 4.2Hz, 1H), 3.12 (dd, J=10.8, 7.5Hz, 1H), 2.91 (dd, J=13.2, 6.9Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.86-1.59 (m, 6H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.30-1.04 (m, 3H) , 0.99-0.84 (m, 2H)。

実施例７（６）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（メタノール：クロロホルム＝２：８）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.32 (dd, J=5.1, 1.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.67 (dd, J=5.1, 1.8Hz, 2H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.05 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 4H), 3.52-3.32 (m, 5H), 3.12 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.2, 7.5Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.02-1.60 (m, 6H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.30-1.04 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。

実施例７（７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.70 (br.s, 1H), 7.99 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.58 (dd, J=14.4, 7.2Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.08 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 3H), 3.14 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 2.91 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.49 (d, J=6.9, 2H), 2.44-2.41 (m, 4H), 1.87-1.59 (m, 5H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.30-1 .04 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。

実施例７（８）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−フェニルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.85 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.73 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.5Hz, 2H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.18-4.01 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.13 (dd, J=10.8, 7.5Hz, 1H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.22-2.07 (br, 2H), 1.82-1.06 (m, 11H), 0.98-0.86 (m, 2H)。

実施例７（９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルアミノ）ベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.88 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 5H), 6.76 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.46 (dd, J=14.7, 7.2Hz, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.26 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.2, 3.9Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.40 (dd, J=10.8, 3.9Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2 .54-2.37 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.99-0.83 (m, 2H)。

実施例７（１０）
（２Ｒ）−Ｎ−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.88 (bs, 1H), 7.78 (d, J=8Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 5.00-4.65 (b, 1H), 4.37 (q, J=8Hz, 1H), 4.25 (d, J=11Hz, 1H), 4.12 (dd, J=7, 4Hz, 1H), 4.02 (d, J=11Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.41 (dd, J=11, 4Hz, 1H), 3.09 (dd, J=11, 8Hz, 1H), 2.85 (dd, J=14, 6Hz, 1Hz), 2.80 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.53-2.25 (b, 1H), 2.42 (d, J=7Hz, 2H), 1.85-1.50 (m, 5H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.30-1.03 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H)。

実施例７（１１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.33-7.20 (m, 5H), 4.14 (d, J=9.4Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.4Hz, 1H), 3.77-3.52 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 2.97 (dd, J=10.2, 6.2Hz, 1H), 2.92-2.50 (m, 7H), 2.42 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.90-0.80 (m, 15H)。

実施例８
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

実施例２で製造した化合物（1.241ｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に0.1Ｎ−塩酸−酢酸エチル（20.6ｍｌ）溶液を加え、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（1.11ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 10.74 (br.s, 1H), 8.39-8.14 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 4.59-4.21 (m, 6H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.42-3.12 (m, 3H), 3.06-2.91 (m, 3H) 2.75-2.56 (m, 2H), 2.40 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.94-1.52 (m, 9H), 1.45-1.00 (m, 13H), 0.95-0.79 (m, 2H)。

実施例９〜実施例９（４）
参考例３で製造した化合物、および実施例１（２６）で製造した化合物を参考例３と同様の目的の操作に付して製造した化合物を、実施例２→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。

実施例９
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.35-7.24 (m, 5H), 4.98-4.82 (m, 1H), 4.66 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.62 (dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44 (dd, J=7.5, 6.3Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.38 (dd, J=12.0, 7.5 H z, 1H), 3.15 (dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 2.98-2.69 (m, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.76-1.36 (m, 6H), 1.34-1.08 (m, 9H), 1.02-0.86 (m, 2H)。

実施例９（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.59-7.46 (m, 5H), 5.10-4.89 (m, 1H), 4.63-4.42 (m, 4H), 4.35 and 4.32 (s, 2H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 1H), 3.26-2.68 (m, 8H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.28-1.60 (m, 8H), 1.54-0.84 (m, 16H)。

実施例９（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−２，２−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（塩化メチレン：メタノール＝９３：７）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.63-4.57 and 4.50-4.43 (m, 1H), 4.41 and 4.31 (s, 2H), 4.13-4.06 and 3.99-3.86 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.56-3.33 (m, 3H), 3.19-3.05 (m, 2H), 3.00-2.74 (m, 2H), 2.51 and 2.47 (d, J=7Hz, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 13H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.37-1.08 (m, 3H), 1.05-0.88 (m, 2H)。

実施例９（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−べンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.27-7.82 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 5H), 5.24 (d, J=52.5Hz, 1H), 4.46-4.23 (m, 4H), 4.05-3.67 (m, 2H), 3.60-3.03 (m, 5H), 2.99-2.68 (m, 2H), 2.63-2.30 (m, 4H), 2.22-0.86 (m, 24H)。

実施例９（４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（メタノール：クロロホルム＝３：９７）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.46-8.02 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 5H), 4.47-4.31 (m, 4H), 3.98-3.64 (m, 3H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.44-3.04 (m, 5H), 2.94-2.64 (m, 3H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.90-0.86 (m, 24H)。

実施例１０
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

実施例５で製造した化合物（３５２ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（0.14ｍｌ）およびクロロぎ酸イソブチル（0.85ｍｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（３０４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.33-7.22 (m, 5H), 4.69 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.64 (dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44 (dd, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.99-3.78 (br, 2H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.16 (dd, J=11.7, 4.8Hz, 1H), 2.99-2.69 (br, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.03-1.36 (m, 11H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.01-0.88 (m, 8H)。

実施例１０（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−メトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

実施例５で製造した化合物を実施例１０と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.34-7.22 (m, 5H), 7.10 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.65 (br.s, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.52-4.40 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.33 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.27 (dd, J=12.0, 6.9Hz, 1 H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.48 (dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.94-1.36 (m, 10H), 1.32-1.05 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。

実施例１１〜実施例１１（２）
実施例５で製造した化合物を、実施例１０→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。

実施例１１
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ピバロイルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆, 100℃）：δ 10.94-10.63 (br, 1H), 8.05-7.74 (br, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 5.01 (dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.98 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44-4.33 (br, 1H), 4.30-4.15 (br, 2H), 3.83-3.66 (br, 1H), 3.38-3.20 (m, 3H), 3.09 (dd, J=11.5, 4.5Hz, 1H), 3.06-2.92 (br, 2H), 2.85-2.72 (br, 2H), 2.43 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.12-1.84 (br, 4H), 1.77-1.58 (m, 5H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.27-1.09 (m, 12H), 0.99-0.91 (m, 2H)。

実施例１１（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆, 100℃）：δ 10.89-10.60 (br, 1H), 8.14-7.74 (br, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 4.85 (dd, J=7.0, 4.5Hz, 1H), 4.80 (d, J=9.5Hz, 1H), 4.58-4.33 (br, 2H), 4.32-4.16 (br, 2H), 3.82-3.66 (br, 1H), 3.39-3.24 (br, 3H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.09-2.92 (br, 2H), 2.87-2.69 (br, 2H), 2.43 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.32-2.14 (br, 2H), 2.09-1.83 (m, 5H), 1.77-1.57 (m, 5H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.26-1.10 (m, 3H), 0.99-0.92 (m, 8H)。

実施例１１（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（２−メチルプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆, 100℃）：δ 10.92-10.65 (br, 1H), 8.06-7.71 (br, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 4.88-4.82 (m, 2H), 4.56-4.46 (br, 1H), 4.44-4.33 (br, 1H), 4.31-4.14 (br, 2H), 3.83-3.72 (br, 1H), 3.40-3.26 (br, 3H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.10-2.92 (br, 2H), 2.87-2.69 (br, 2H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.43 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.00-1.83 (m, 9H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.26-0.91 (m, 11H)。

実施例１２
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

実施例３（３０）で製造した化合物（１６０ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６４ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合溶液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：４０）で精製した。精製物を実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.49 (s, 5H), 5.19-4.93 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.34-3.98 (m, 3H), 3.84-3.27 (m, 8H), 3.22-2.87 (m, 4H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.47-2.28 (m, 3H), 2.13-1.60 (m, 8H), 1.53-1.09 ( m, 12H), 1.01-0.85 (m, 3H)。

実施例１２（１）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド・塩酸塩

実施例３（３２）で製造した化合物を、実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.54-7.44 (m, 5H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.38-4.16 (m, 3H), 3.56-3.32 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 2H) 1.90-0.85 (m, 22H)。

実施例１３
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルビペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（（４Ｒ）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ）プロパンアミド・２塩酸塩

参考例３で製造した化合物を、実施例４→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（塩化メチレン：メタノール＝９３：７）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.77-4.66 (m, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.42 and 4.32 (s, 2H), 4.24-4.18 and 4.09-3.94 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.42-3.22 (m, 4H), 3.20-2.73 (m, 4H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 3H), 1.98-1.62 (m, 7H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.38-1, 10 (m, 3H), 1.08-0.90 (m, 8H)。

実施例１４〜実施例４（１）
実施例１において、参考例１で製造した化合物またはそれに相当する誘導体に４−アミノ−１−ベンジルピペリジンまたはそれに相当するアミン誘導体を実施例１と同様の目的の操作で反応させることにより、以下の本発明化合物を得た。

実施例１４
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.21-7.10 (m, 4H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.66 (dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 2.43 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.86-1.12 (m, 22H), 1.03-0.84 (m, 2H)。

実施例１４（１）
（２ＲＳ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキシルチオブタンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.20-6.05 (br, 1H), 5.25-5.10 (br, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.90-3.68 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.86-2.46 (m, 5H), 2.21-1.15 (m, 18H), 1.44 (s, 9H)。

実施例１５
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルスルフィニルプロパンアミド

実施例１で製造した化合物（９００ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸（３４４ｍｇ）を加えた。反応混合溶液を−７０℃から−５０℃に昇温しながら、３時間半撹拌した。反応混合溶液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：３０→１：１０）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（714mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.33-7.22 (m, 5H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.06-2.73 (m, 4H), 2.63 (dd, J=12.9, 9.0Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.00-1.02 (m, 15H), 1.44 (s, 9H) 。

実施例１６〜実施例１６（２０）
実施例１、実施例１（１）、実施例１（２）、実施例１（１２）、実施例１４、実施例１４（１）または実施例１５で製造した化合物を参考例３→実施例２（実施例２においては、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸または相当する誘導体を用いた。）と同様の目的の操作に付し、さらに必要に応じて実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。

実施例１６
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.33-8.16 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 5H), 5.80-5.60 (m, 2H), 4.46-4.23 (m, 3H), 4.16-3.76 (m, 3H), 3.58-3.00 (m, 4H), 2.91-2.35 (m, 6H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.88-1.08 (m, 20H), 1.02- 0.85 (m, 2H)。

実施例１６（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.29 (br. s, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 4.68 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.44 (dd, J=14.4, 7.5Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.60-3.00 (m, 5H), 2.89 (dd, J=13.2, 6.0Hz, 1H ), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.88-1.08 (m, 24H), 1.02-0.85 (m, 2H)。

実施例１６（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルオキサゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.33-7.20 (m, 6H), 6.73 (br. s, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 4.87 (d, J=4.2Hz, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 4.36 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.20 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.13 (br. s, 1H), 2.86-2.70 (m, 3H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.94-1.36 (m, 19H), 1.31-1.04 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。

実施例１６（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.44-7.89 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 5H), 4.46-4.30 (m, 3H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.60-3.02 (m, 6H), 2.94-2.66 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.32-0.82 (m, 28H)。

実施例１６（４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ，４ＲＳ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルチオピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.34-7.02 (m, 7H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.45-3.24 (m, 3H), 2.86-2.68 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 6H), 1.94-1.34 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 1.00-0.82 (m, 2H)。

実施例１６（５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−３−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.32-7.22 (m, 5H), 6.96 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.47 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 3H), 3.58 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.53-3.44 (m, 3H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 3H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.94-1.38 (m, 19H), 1.32-1.06 (m, 3H), 1.01-0.85 (m, 2H)。

実施例１６（６）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（２−フェノキシベンゾイルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.44-7.16 (m, 10H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.82-3.68 (m , 1H), 3.46 (s, 2H), 3.06 (dd, J=13.5, 4.8Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 3H), 2.46 (dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 2.40 (dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.26-1.03 (m, 3H), 0.94-0.78 (m, 2H)。

実施例１６（７）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−フェノキシベンゾイルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.51-7.10 (m, 13H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.55 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.05 (dd, J=13.8, 4.2Hz, 1H), 2.80-2.72 (m, 3H), 2.58 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.53 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.98-1.40 (m, 10H), 1.31-1.05 (m, 3H), 1.01-0.86 (m, 2H)。

実施例１６（８）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（４−フェノキシベンゾイルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.83-7.76 (m, 2H), 7.44-7.14 (m, 9H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.07 (dd, J=13.6, 4.4Hz, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.60 (dd, J=12.8, 6.6Hz, 1H), 2.53 (dd, J=12.8, 7.0Hz, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.00-0.83 (m, 15H)。

実施例１６（９）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルチオフェン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.87 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (dd, J=13.8, 6 .0Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.49 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.44 (dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.96-1.36 (m, 19H), 1.28-1.03 (m, 3H), 0.98-0.8 2 (m, 2H)。

実施例１６（１０）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 7.33-7.20 (m, 5H), 6.53 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.73 (dt, J=7.8, 5.7Hz, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.27 (dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.99-1.38 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.99-0.84 (m, 2H)。

実施例１６（１１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.06-8.03 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 5H), 6.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.08 (dd, J=14.1, 4.5Hz, 2H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.99-1.43 (m, 19H), 1.33-1.08 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 2H)。

実施例１６（１２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.39 (t, J=1.8Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.08 (dd, J=14.0, 4.8Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 3H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 2H), 2.03-1.40 (m, 19H), 1.35-0.85 (m, 5H)。

実施例１６（１３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（１−フェニルシクロヘキシルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.45-7.22 (m, 10H), 6.29 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.18 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.88 (dd, J=14.0, 5.4Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.60 (dd, J=14.0, 7 .2Hz, 1H), 2.42-2.22 (m, 4H), 2.18-0.79 (m, 25H)。

実施例１６（１４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.18 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.13 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.91-2.68 (br, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.88-1.77 (br, 4H), 1.76-1.36 (m, 15H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.00-0.87 (m, 2H)。

実施例１６（１５）
（２ＲＳ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）ブタンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.65-4.40 (m, 4H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.55 and 3.54 (s, 2H), 3.45-3.28 (m, 1H), 3.11 (dd, J=12.0, 4.6Hz, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.73-2.40 (m, 3H), 2.25-1.20 (m, 27H)。

実施例１６（１６）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルスルフィニル−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.34-7.20 (m, 5H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 3H), 3.74-3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.44-3.00 (m, 4H), 2.92-2.59 (m, 4H), 2.20-1.00 (m, 17H), 1.49 (s, 9H)。

実施例１６（１７）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルオキサゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.32-7.22 (m, 5H), 4.90-4.86 (m, 2H), 4.51-4.43 (br, 1H), 4.33 (dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.22 (t, J=7.5Hz, 1H), 4.07-3.96 (br, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (dd, J=9.0, 6.3Hz, 1H), 3.23 (dd, J=9.0, 6.6Hz, 1H), 2.89-2.80 (br, 2H), 2.13 (dt, J=11.7, 2.4Hz, 2H), 1.84-1.39 (m, 19H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H)。

実施例１６（１８）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.52-7.40 (m, 5H), 4.94-4.82 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.48 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.53-4.28 (br, 1H), 4.22 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.19 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.67-3.34 (m, 3H), 3.23-3.09 (m, 3H), 3.01-2.77 (m, 2H), 2.45 (d, J=7.2Hz, 2H), 1.86-1.63 (m, 5H), 1.52-1.09 (m, 10H), 1.01-0.88 (m, 2H)。

実施例１６（１９）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 9.40-9.00 (br, 2H), 8.25-7.90 (br, 2H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 3H), 4.88-4.80 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.37-3.27 (br, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.91 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.44 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.30-2.15 (br, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 5H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.26-1.09 (m, 3H), 0.99-0.90 (m, 8H)。

実施例１６（２０）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.12 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 3H), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.90-2.71 (br, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.89-1.77 (br, 4H), 1.75-1.37 (m, 15H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.00-0.88 (m, 2H)。

実施例１７
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド・塩酸塩

実施例３（３２）で製造した化合物を、実施例５→実施例１０（実施例１０においては、クロロギ酸イソブチルの代わりに塩化イソバレリルを用いた。）→実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（メタノール：塩化メチレン＝７：９３）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.55-7.43 (m, 5H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.90-4.72 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.42-4.10 (m, 3H), 3.56-3.08 (m, 4H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.50-2.00 (m, 7H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.60-1.36 (m, 2H), 1.36-1.09 (m, 3H), 1.04-0.88 (m, 8H)。

実施例１８
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド・塩酸塩

実施例１（２９）で製造した化合物を、参考例３→実施例２（実施例２においては、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸の代わりに（４Ｒ）−３−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸を用いた。）→実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（メタノール：塩化メチレン＝７：９３）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.58-7.40 (m, 5H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.73-4.57 (m, 3H), 4.48 (d, J=9Hz, 1H), 4.36-4.16 (m, 3H), 3.56-3.05 (m, 4H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.34-2.17 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 6H), 1.61-1.37 (m, 2H), 1.36-1.10 (m, 9H), 1.03-0.88 (m, 2H).

実施例１９
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

参考例３で製造した化合物を実施例２（実施例２においては、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸の代わりに（４Ｒ）−２，２−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボン酸・塩酸塩を用いた。）→実施例１０（実施例１０においては、クロロギ酸イソブチルの代わりに塩化イソバレリルを用いた。）→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（メタノール：塩化メチレン＝７：９３）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.58-7.43 (m, 5H), 4.95-4.88 and 4.50-4.28 (m, 1H), 4.50-4.28 (m, 3H), 4.10-3.83 (m, 1H), 3.56-3.33 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.27-1.98 (m, 5H), 1.90-1.60 (m, 10H), 1.53-1.35 (m, 1H), 1.35-1.08 (m, 3H), 1.05-0.85 (m, 11H)。

実施例２０〜実施例２０（２）
実施例３（８）、実施例３（９）または実施例３（２７）で製造した化合物を、実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。

実施例２０
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.60-7.43 (m, 5H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.52-4.37 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.79-3.05 (m, 10H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.96-1.62 (m, 7H), 1.60-1.36 (m, 10H), 1.33-1.10 (m, 3H), 1.02-0.83 (m, 2H)。

実施例２０（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.53-7.43 (m, 5H), 4.63-4.59 (m, 2H), 4.45 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.39-4.28 (br, 1H), 4.27 (d, J=12.9Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.9Hz, 1H), 3.74-3.32 (br, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 2.99-2.74 (br, 2H), 2.45 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.47-1.37 (m, 10H), 1.34-1.09 (m, 3H), 1.02-0.89 (m, 2H)。

実施例２０（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロペンチルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.60-7.43 (m, 5H), 4.66-4.55 (m, 2H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02-3.84 (m, 1H), 3.58-3.02 (m, 6H), 2.98-2.72 (m, 2H), 2.57 (d, J=8Hz, 2H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.71-1.35 (m, 14H), 1.33-1.13 (m, 2H)。

実施例２１〜実施例２１（５）
実施例２、実施例３（８）または実施例３（９）で製造した化合物を、公知の方法によって相当する塩に変換して、以下の本発明化合物を得た。

実施例２１
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・シュウ酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69 （メタノール：クロロホルム＝１：１４）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.53-7.43 (m, 5H), 4.62 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.57 (dd, J=7.2, 4.5Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.52-3.30 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.93-1.60 (m, 7H), 1.52-1.08 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.02-0.86 (m, 2H)。

実施例２１（１）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・シュウ酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.48 (S, 5H), 4.64-4.36 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.01-3.84 (m, 1H), 3.80-3.04 (m, 10H), 2.18-0.80 (m, 24H)。

実施例２１（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・シュウ酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.51-8.14 (br, 2H), 7.48-7.38 (m, 5H), 4.59-4.45 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.41-3.24 (m, 3H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.79-2.55 (m, 2H), 2.38 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.75-1.56 (m, 5H), 1.41-1.24 (m, 10H), 1.23-1.03 (m, 3H), 0.92-0.80 (m, 2H)。

実施例２１（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・フマル酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69（メタノール：クロロホルム＝１：１４）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.50-7.42 (m, 5H), 6.70 (s, 2H), 4.62 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.57 (dd, J=7.1, 4.7Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 3.01-2.73 (m, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.88-1.60 (m, 7H), 1.55-1.08 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.02-0.87 (m, 2H)。

実施例２１（４）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・フマル酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.45 (S, 5H), 6.70 (s, 2H), 4.64-4.36 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.97-3.79 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.43-3.22 (m, 5H), 3.13 (dd, J=12.0, 4.6Hz, 1H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.90-1. 10 (m, 20H), 1.04-0.80 (m, 2H)。

実施例２１（５）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・マロン酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.39-8.00 (br, 1H), 7.62-7.32 (m, 6H), 4.64 (t, J=5.0Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.39 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.19 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.13 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.71-3.38 (br, 2H), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.38 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.54-1.35 (m, 10H), 1.28-1.05 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 2H)。

参考例４
（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボン酸

Ｌ−システイン（100.22ｇ）の水溶液（１８０ｍｌ）に、氷冷下、３５％ギ酸溶液（85.0ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（105.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（D₂O）：δ 4.32 (1H, d, J = 10.2Hz), 4.30 (1H, dd, J = 7.5, 5.7Hz), 4.20 (1H, d, J=10.2Hz), 3.28 (1H, dd, J=12.0, 7.5Hz), 3.18 (1H, dd, J = 12.0, 5.7Hz)。

参考例５
（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸

参考例４で製造した化合物（１２２ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液に室温で２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４６０ｍｌ）を加えた。この溶液に氷冷下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２３０ｍｌ）を滴下した。反応混合溶液を１時間半撹拌した後、減圧下濃縮し、氷冷下、２Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２１４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 4.80-4.62 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.43-4.38 (1H, m), 3.44-3.32 (1H, m), 3.25-3.14 (1H, m), 1.47 and 1.43 (9H, s)。

参考例６
（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸

Ｌ−システイン（4.24ｇ）のエタノール（３５ｍｌ）溶液に、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を加えた。この溶液を還流させた後に（ブロモメチル）シクロヘキサン（5.4ｍｌ）を加えた。反応混合溶液を４時間撹拌した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（8.8ｍｌ）を滴下し、２時間撹拌した。減圧下、エタノールを留去し、氷冷下、２Ｎ−塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（10.5ｇ）を得た。なお、この標題化合物は参考例１で製造した化合物と同一である。

実施例２２
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド

参考例６で製造した化合物（３１６ｇ）のジメチルホルムアミド（９５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５３ｇ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２０４ｍｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（２３０ｇ）を順次加え、２時間半撹拌した。反応混合液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）で精製し、本発明化合物（４２５ｇ）を得た。なお、この本発明化合物は実施例１で製造した化合物と同一である。

参考例７
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−アミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド・２塩酸塩

実施例２２で製造した化合物（４２３ｇ）に室温下、４Ｎ−塩化水素−ジオキサン溶液（1600ｍｌ）を加え、３時間撹拌した後、減圧下濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（４２７ｇ）を得た。なお、この標題化合物は参考例３で製造した化合物と同一である。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.61-7.47 (m, 5H), 4.42 and 4.30 (s, 2H), 4.25-4.14 and 4.02-3.91 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.38-3.32 and 3.12-2.84 (m, 4H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.19-1.83 (m, 6H), 1.74-1.63 (m, 3H), 1.58-1.41 (m, 1H), 1.36-1.09 (m, 3H), 1.05-0.90 (m, 2H)。

実施例２３
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

参考例７で製造した化合物（４２６ｇ）のジメチルホルムアミド（1000ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（１９０ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３２ｇ）、参考例５で製造した化合物（２０２ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（１９９ｇ）を順次加えた。反応混合溶液を３時間撹拌後、氷水（4000ｍｌ）および酢酸エチル（1000ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体にエタノールおよび水を加えて再結晶し、本発明化合物（４２０ｇ）を得た。なお、この本発明化合物は実施例２で製造した化合物と同一である。

参考例８
（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸・２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル

参考例５で製造した化合物（２３３ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（126.5ｇ）のジメチルホルムアミド（1000ｍｌ）溶液に氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（210.9ｇ）を加えた。反応混合溶液を３時間撹拌した後、氷水（3000ｍｌ）にあけ、析出した結晶を減圧下ろ取した。ろ取物を氷水で洗浄し、減圧下乾燥した。残留物をイソプロピルアルコールで再結晶し、下記物性値を有する標題化合物（322.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.25-5.10 and 5.00-4.85 (m, 1H), 4.75-4.40 (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 2H), 2.85 (s, 4H), 1.49 (s, 9H)。

参考例９
（２Ｒ）−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸

Ｌ−システイン（30.3ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）懸濁液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加えた。この溶液に（ブロモメチル）シクロヘキサン（40.1ｍｌ）を加えた。反応混合溶液を２時間還流した後室温に冷却し、参考例８で製造した化合物（82.6ｇ）およびジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を加えた。反応混合溶液を３時間撹袢した後減圧下濃縮した。得られた残渣に氷と２Ｎ−塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、下記物性値を有する標題化合物（109.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（メタノール：クロロホルム＝１：１０）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 4.83-4.57 (m, 3H), 4.48-4.37 (m, 1H), 3.47-3.14 (m, 2H), 2.99 (d, J = 6Hz, 2H), 2.43 (d, J = 7Hz, 2H), 1.86-1.56 (m, 5H), 1.56-1.370 (m, 10H), 1.34-1.05 (m, 3H), 1.05-0.80 (m, 2H)。

実施例２４
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド

参考例９で製造した化合物（108.2ｇ）のアセトニトリル（1200ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（27.5ｍｌ）およびクロロギ酸イソブチル（32.4ｍｌ）を順次滴下した。反応混合溶液を３０分間、氷冷下で撹袢し、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（47.6ｇ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合溶液を３０分撹拌した後、水（7000ｍｌ）にあけ、析出物を減圧下ろ取した。ろ取物を水で洗浄後、イソプロピルアルコール（1000ｍｌ）を加えて再結晶し、本発明化合物（98.3ｇ）を得た。なお、この本発明化合物は実施例２および実施例２３で製造した化合物と同一である。

製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド ………5.0ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ………0.2ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ………0.1ｇ
・微結晶セルロース ………4.7ｇ

製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド ………2.00ｇ
・マンニトール ………２０ｇ
・蒸留水 ………５００ｍｌ

Claims

一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は、フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、チアゾール、ピペリジン、ピロリジン、チオフェン、モルホリンまたはチオモルホリンを表わし、
上記Ｒ¹基中のすべてのフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、チアゾール、ピペリジン、ピロリジン、チオフェン、モルホリンまたはチオモルホリンは、以下の(i)〜(vii)から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：（i）Ｃ１〜４アルキル基、（ii）−ＳＲ⁵基（基中、Ｒ⁵は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、（iii）Ｃ２〜５アシル基、（iv）ハロゲン原子、（v）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、(vi)フェニル基および(vii)フェノキシ基、
Ａは、単結合または−ＣＯ−基を表わし、
Ｒ²は、水素原子を表わし、
Ｄは、Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、
Ｅは、−Ｏ−基、−Ｓ−基または−ＳＯ−基を表わし、
Ｒ³は、Ｃ３〜１０シクロアルキル基またはＣ３〜１０シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｊは、Ｊ¹またはＪ²を表わし、
Ｊ¹は、−ＮＲ¹⁶−基（基中、Ｒ¹⁶は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｊ²は、
１）−ＮＲ¹⁷−基（基中、Ｒ¹⁷は、アミノ基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜５アシル）基を表わす。）、
２）−ＮＲ²⁰−ＮＲ²¹−基（基中、Ｒ²⁰およびＲ²¹は水素原子を表わす。）、
３）−ＮＲ²²−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ²³−基（基中、Ｒ²²およびＲ²³はそれぞれ独立して、水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｒ⁴は、Ｒ^4-1、Ｒ^4-2またはＲ^4-3を表わし、
Ｒ^4-1は、
１）フェニル基
２）１〜３個のフェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、ただし、Ｊが−ＮＲ²²−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ²³−基を表わすとき、Ｒ^4-1とＲ²³はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン基を表わしてもよく、
上記Ｒ^4-1基中のすべてのフェニル基は、１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよく、
Ｒ^4-2は、
１）フェニル基
２）１個のフェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、ただし、Ｊが−ＮＲ²²−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ²³−基を表わすとき、Ｒ^4-2とＲ²³はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン基を表わしてもよく、
上記Ｒ^4-2基中のフェニル基は１個の水酸基または１個の−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基で置換されており、さらに１〜２個のＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよく、
Ｒ^4-3は、−Ｌ−Ｍ基を表わし、
−Ｌ−は、
１）−（１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基）−基、
２）−（１〜３個の置換基で置換されてもよいピペリジンまたはピロリジン）−基、または
３）−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基、ピペリジンまたはピロリジン）−基を表わし、
Ｍは、
１）１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基または１〜３個の置換基で置換されてもよいモルホリンで置換されたＣ１〜４アルキル基、
２）−ＮＲ³⁸−（１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基）基（基中、Ｒ³⁸は水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）、または
３）−ＣＯ−（１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基）基を表わし、
上記ＬおよびＭ基中のフェニル基およびピペリジンまたはピロリジンは、（i）Ｃ１〜４アルキル基、（ii）水酸基、（iii）Ｃ１〜４アルコキシ基、（iv）ハロゲン原子から選択される置換基を有していてもよい。ただし、Ｊが−ＮＲ¹⁶−基の場合、Ｒ⁴はＲ^4-1を取らない。］で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物（ただし、（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、その酸付加塩、およびそれらの水和物は除く。）。
化合物が、
(1) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（２−フェノキシベンゾイルアミノ）プロパンアミド、
(2) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−フェノキシベンゾイルアミノ）プロパンアミド、
(3) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（４−フェノキシベンゾイルアミノ）プロパンアミド、
(4) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロパンアミド、
(5) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロパンアミド、
(6) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロパンアミドもしくは
(7) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（１−フェニルシクロヘキシルカルボニルアミノ）プロパンアミド、またはそれらの非毒性塩、またはそれらの水和物である請求項１記載の化合物。
化合物が、
(2) （２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(3) （２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(4) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(5) （２Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(6) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(7) （２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(8) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(9) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(10) （２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(11) （２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(12) （４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド、
(15) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(16) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(19) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（３ＲＳ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルチオモルホリン−３−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(20) （２Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(22) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ペルヒドロチアジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(23) （２Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−フェニルアミノ）ベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(24) （２Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(25) （２Ｒ）−Ｎ−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(26) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(27) （２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(28) （２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(29) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロペンチルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(30) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘプチルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(31) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(32) （２Ｒ）−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(33) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチル−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）ブタンアミド、
(35) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(37) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(38) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(39) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルメチル）アミノ）プロパンアミド、
(40) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパンアミド、
(41) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(42) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(43) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(44) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(45) （２Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(46) （２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(47) （２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(48) （２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(49) （４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド、
(51) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(52) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチル−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）ブタンアミド、
(53) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(55) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(56) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(60) （２Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(61) （２Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−フェニルアミノ）ベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(62) （２Ｒ）−Ｎ−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(63) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ）プロパンアミド、
(64) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(65) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(66) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−２，２−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(67) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(68) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(69) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(70) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−メトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(71) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ピバロイルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(72) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(73) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（２−メチルプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(74) （２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、もしくは
(76) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（（４Ｒ）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ）プロパンアミド、またはそれらの非毒性塩、またはそれらの水和物である請求項１記載の化合物。
化合物が、
(1) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(2) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(3) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルオキサゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(4) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(5) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ，４ＲＳ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルチオピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(6) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−３−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(7) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルチオフェン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(8) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(9) （２ＲＳ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）ブタンアミド、
(10) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルスルフィニル−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(11) （２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルオキサゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(12) （２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(13) （２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、
(14) （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、もしくは
(17) （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、またはそれらの非毒性塩、またはそれらの水和物である請求項１記載の化合物
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する痛みの治療剤。