KR20000047461A - 트롬빈 억제제 - Google Patents

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박철원
이상구
이선화
박희동
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성재갑
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Abstract

본 발명은 혈전생성 억제효과가 매우 뛰어나며 경구투여시 흡수가 높은 하기 화학식 1의 신규한 트롬빈 억제제 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증 치료를 위한 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.
상기식에서
n, m, A, B, C, D 및 E는 명세서중에 정의된 바와 같다.

Description

트롬빈 억제제 {Thrombin inhibitors}
본 발명은 혈전생성 억제효과가 매우 뛰어나며 경구흡수가 가능한 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서
n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
m은 1 내지 3의 정수를 나타내며,
A는 수소, -SO2R1, -CO2R2, -COR1, -(CH2)mCO2R3또는 R1을 나타내고,
여기에서
R1은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 하이드록시 또는 -NR4R5(R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이다)을 나타내며,
R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴을 나타내고,
R3는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내며,
B는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고,
C는 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬옥시, -CO2-C1-4알킬 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C5-12디사이클로알킬, C11-16트리사이클로알킬을 나타내거나, -CH(R6)2을 나타내며, 여기에서 R6는 수소를 나타내거나, C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬옥시, -CO2-C1-4알킬 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내고,
D는 하기 구조식의 5원환 헤테로방향족 그룹을 나타내며:
,또는
여기에서
X는 O, S, 또는 NR7(R7은 수소 또는 C1-4알킬이다)를 나타내고,
Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR8(R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)을 나타내며,
E는 -C(NH)NH2(아미딘), -C(NH2)NHNH2(아미드라존) 또는 -CH2NH2(아미노메틸) 를 나타낸다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증 치료를 위한 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 혈액응고 과정에는 여러가지 복잡한 효소반응이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 그리고 그 마지막 단계는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 반응을 포함하고 있다. 이 과정에서 생성된 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고, 섬유소원을 섬유소로 바꾸는 등의 역할을 수행하는데, 섬유소는 중합반응에 의해 고분자물질로 바뀌고, 활성화된 혈액인자 XIII 에 의해 교차결합되어 불용성 응혈이 된다. 트롬빈은 또한 혈액응고 과정에 참여하는 혈액인자 V와 VIII를 활성화시키는 역할도 하여 혈액응고 반응을 더욱 가속화시킨다. 따라서, 트롬빈의 억제제는 효과적인 항응혈제로 작용하는 동시에, 혈소판 활성을 억제하고 섬유소 생성 및 안정화를 막을 수 있으므로 각종 혈전증을 예방하고 치료할 수 있다.
현재 주사용 항혈액응고제로 가장 많이 쓰이고 있는 헤파린(heparin)은 안티트롬빈을 억제함으로서 트롬빈을 간접적으로 억제하는 기작을 바탕으로 한다. 따라서 헤파린은 동맥혈전에 효과가 적을 뿐 아니라 출혈과 연관된 안정성이 낮아 치료중 환자를 주의깊게 관찰해야 하는 어려움이 있다. 또한 경구용 항혈액응고제로 가장 많이 쓰이고 있는 쿠마린은 비타민 K의 길항제로서 복용후 매우 늦게(6-24 시간) 효과가 나타나는 단점이 있을 뿐아니라 헤파린과 마찬가지로 출혈을 배제할 수 없기 때문에 환자를 주의깊게 관찰해야 하는 어려움이 있다.
저분자 트롬빈 억제제의 연구는 혈전 치료제로서 매우 각광을 받아 왔으며, 하기 화학식 2의 아가트로반(Argatroban)은 이미 1990년에 일본에서 상품화되었다 (참조: USP4,258,192; USP4,201,863; Biochemistry 1984, 23, 85-90). 그러나 이 화합물은 주사제로만 사용되며 경구투여용으로는 전혀 활성이 없다.
저분자 트롬빈 억제제의 등장은 트롬빈의 천연기질인 피브리노겐의 서열을 모방한 D-Phe-Pro-Arg 구조의 연구로 부터 시작되었으며, 따라서 이를 바탕으로 하는 트리펩티드 유도체가 가장 많이 연구되어 왔다. 초기 연구에서는 P1 위치에 알기닌알(Argininal)을 함유한 화합물이 많았는데, 하기 화학식 3의 화합물(Effegatran)은 그 대표적인 것으로 효과적인 트롬빈 억제제임이 입증되었다(참조: Eli Lilly, J. Med. Chem. 1990, 33, 1729; Circulation 1994, 90, I-231).
그 후, P1 위치에 알데히드 또는 그와 유사한 친핵성 그룹이 결여된 D-Phe-Pro-아그마틴과 그 유사체가 보고되었고, 대표적인 것으로는 하기 화학식 4 및 5의 이노가트란(Inogatran)과 멜라가트란(Melagatran)을 들 수 있다(참조: Astra, WO9311152, 1993; Thromb. Haemost. 1995, 73, 1325; WO9429336, 1994; Thromb. Haemost. 1998, 79, 110). 이들 트롬빈 억제제들은 스위스의 아스트라사에 의해 주사용 항응고제로 개발되고 있지만 그 효과가 기존의 항응혈치료제인 헤파린보다 우수하지 못한 것이 단점이다.
이들 트리펩티드 계열의 트롬빈 억제제 중에는 N-터미날에 부톡시카보닐 그룹을 함유함으로써 경구흡수가 증가된 경우가 있으며, 그 예로는 머크사에서 개발한 하기 화학식 6의 화합물을 들 수 있다. 그러나 이 화합물은 또한 혈전생성 억제효과가 매우 저조하다는 것이 단점이다(참조: J. Med. Chem. 1997, 40, 1565).
이에 본 발명자들은 트롬빈 억제활성이 뛰어나며, 전술한 화학식 2 내지 6의 화합물들이 가지는 각각의 단점이 개선된 새로운 트롬빈 억제제를 개발하기 위해 예의 연구하였으며, 그 결과 상기 정의된 화학식 1의 화합물이 혈전생성 억제효과가 매우 우수함을 물론이고 경구투여시 혈중으로 흡수되는 농도가 높아서 소기의 목적에 부합됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈전생성 억제효과가 우수할 뿐아니라 경구투여가 가능한 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서
n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
m은 1 내지 3의 정수를 나타내며,
A는 수소, -SO2R1, -CO2R2, -COR1, -(CH2)mCO2R3또는 R1을 나타내고,
여기에서
R1은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 하이드록시 또는 -NR4R5(R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이다)을 나타내며,
R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴을 나타내고,
R3는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내며,
B는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고,
C는 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬옥시, -CO2-C1-4알킬 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C5-12디사이클로알킬, C11-16트리사이클로알킬을 나타내거나, -CH(R6)2을 나타내며, 여기에서 R6는 수소를 나타내거나, C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬옥시, -CO2-C1-4알킬 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내고,
D는 하기 구조식의 5원환 헤테로방향족 그룹을 나타내며:
,또는
여기에서
X는 O, S, 또는 NR7(R7은 수소 또는 C1-4알킬이다)를 나타내고,
Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR8(R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)을 나타내며,
E는 -C(NH)NH2(아미딘), -C(NH2)NHNH2(아미드라존) 또는 -CH2NH2(아미노메틸) 를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 치환기에 대한 정의에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 "알킬옥시"와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 용어 "사이클로알킬"은 사이클로헥실을 포함한 환상 알킬을 의미한다.
용어 "아릴"은 6 내지 14-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 그룹을 의미하며, 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 그룹을 의미한다.
용어 "비사이클로알킬"은 2개 이상의 공통된 원자(atoms in common)를 가지며 2개의 환으로 구성된 포화 환을 나타내고, 용어 "트리사이클로알킬"은 3개의 환으로 구성된 포화 환을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중에서도 바람직한 화합물은
i) A는 -SO2R1, -CO2R2또는 -(CH2)mCO2R3를 나타내고, 여기에서 R1은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 하이드록시 또는 -NR4R5(R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이다)을 나타내며, R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴을 나타내고, m은 1 내지 3의 정수를 나타내며, R3는 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬을 나타내거나,
ii) C는 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬옥시, -CO2-C1-4알킬 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 -CH(R6)2을 나타내며, 여기에서 R6은 수소를 나타내거나, C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬옥시, -CO2-C1-4알킬 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내는 화합물이다.
상기 ii)의 화합물중에서도 특히 바람직한 화합물은 C가 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 -CH(R6)2을 나타내며, 여기에서 R6은 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내는 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 n은 0 내지 2의 정수를 나타내고, m은 1 내지 3의 정수를 나타내며, A는 -SO2R1, -CO2R2또는 -(CH2)mCO2R3를 나타내고, 여기에서 R1은 C1-6알킬, 아르알킬, 하이드록시 또는 -NR4R5(R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬이다)을 나타내며, R2는 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐을 나타내고, R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며, B는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, C는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, C3-7사이클로알킬을 나타내거나, -CH(R6)2을 나타내며, 여기에서 R6는 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내고, D는 하기 구조식의 5원환 헤테로방향족 그룹을 나타내며:,또는여기에서 X는 O, S, 또는 NR7(R7은 수소 또는 C1-4알킬이다)을 나타내고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR8(R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)을 나타내며, E는 -C(NH)NH2(아미딘), -C(NH2)NHNH2(아미드라존) 또는 -CH2NH2(아미노메틸)를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 대표적인 화합물에는 다음과 같은 화합물이 포함된다.
1. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
2. (2S)-N-{5-[아미노메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
3. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
4. (2S)-N-{5-아미드라조노-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노] -3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
5. (2S)-N-{5-[아미노메틸]-2-티에닐메틸}-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]- 3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
6. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(벤질설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
7. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(t-부틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
8. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
9. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
10. (2S)-N-({5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
11. (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
12. (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
13. (2S)-N-{4-[아미노메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
14. (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
15. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
16. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
17. (2S)-N-{5-아미드라조노-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
18. (2S)-N-{5-[아미노메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
19. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
20. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(N-사이클로헥실아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
21. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(알릴옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
22. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
23. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(벤질설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
24. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(N-사이클로헥실아미노설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
25. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(N-메틸아미노설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
26. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
27. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
28. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(부틸옥시카보닐메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
29. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
30. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[N-메틸-N-(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
31. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(하이드록시설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
32. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-아제티딘카르복사미드;
33. (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-5-메틸-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
34. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-푸란일}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
35. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-푸란일}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
36. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-푸란일}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
37. (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티아졸일}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
38. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-1-메틸-2-피롤릴}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
39. (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염; 및
40. (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티아졸릴}메틸)-1- {(2R)-2-[(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세미화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 a) 하기 화학식 7의 시아노 화합물을 황화수소, 요오드화메탄 및 암모늄아세테이트와 차례로 반응시켜 하기 화학식 1a의 아미딘 화합물을 제조하거나, b) 화학식 7의 화합물을 황화수소, 요오드화메탄 및 하이드라진과 차례로 반응시켜 하기 화학식 1b의 아미드라존 화합물을 제조하거나, c) 화학식 7의 화합물을 산촉매 존재하에 수소를 사용하여 환원반응시켜 하기 화학식 1c의 아미노메틸 화합물을 제조하거나, d) 하기 화학식 8의 화합물을 탈보호기화시켜 화학식 1a의 아미딘 화합물을 제조함을 특징으로 하여 제조할 수 있다:
상기식에서
n, m, A, B, C 및 D는 앞에서 정의한 바와 같고,
P 는 아미노보호기, 바람직하게는 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라톨루엔설포닐 등을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 방법 a) 내지 d)에서 각 단계의 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 끼치지 않는 통상적인 용매중에서 수행될 수 있으며, 공지의 반응조건을 참조할 수 있다.
먼저 시아노 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시키는 방법 (a)에서 황화수소는 시아노 그룹을 티오아미드 그룹으로 전환시키고, 요오드화메탄은 티오아미드 그룹을 메틸티오이미데이트 그룹으로 전환시키며, 암모늄아세테이트는 최종적으로 메틸티오이미데이트 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시킨다. 마지막 단계에서 암모늄아세테이트 대신에 하이드라진을 사용하면 아미디노 그룹 대신에 아미드라존 그룹으로의 전환이 이루어진다. 이때, 황화수소를 사용하는 단계에서는 피리딘을, 요오드화메탄을 사용하는 단계에서는 아세톤 또는 아세토니트릴을, 암모늄아세테이트 또는 하이드라진을 사용하는 단계에서는 메탄올과 같은 알콜류 또는 아세토니트릴을 바람직한 용매로서 사용할 수 있다.
방법 a)에서는 임의로 수율을 향상시킬 목적으로 트리에틸아민 염기존재하에 반응을 수행할 수 있으며, 변법으로서 하이드록실아민 염산염 및 염기 존재하에 가열처리하여 하이드록실아미딘을 제조한 다음 촉매수소반응을 통해 하이드록시기를 제거함으로서 아미딘을 제조하는 방법을 이용할 수도 있다. 방법 c)에서 사용가능한 산촉매로는 염산, 황산, 질산, 트리플루오로아세트산과 같은 강산중에서 선택된 1 종 이상을 들 수 있으며, 가압수소하에 반응을 진행시키는 경우 바람직한 수소압력은 30 내지 70psi이다. 또한, 방법 d)에서 탈보호기화 반응은 HCl 존재하에 수행하거나, 수소첨가반응에 의하거나, 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법을 사용할 수 있고, 구체적인 반응조건은 문헌(T.W. Green & G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, pp309-405)에 기재된 것을 참조할 수 있다.
또한 R3가 수소인 화학식 1의 화합물은 R3가 C1-6알킬인 화합물에 대해 가수분해 반응을 수행함으로써 용이하게 수득한다. 가수분해 반응에는 통상의 반응조건을 적용할 수 있으며, 예를들어 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법을 바람직하게 사용한다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있으며, 통상적인 후처리 방법, 예를들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
한편, 화학식 1의 화합물을 제조하는 상기 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 7의 화합물 및 화학식 8의 화합물은 하기 반응식 1 내지 3에 도시한 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
먼저, 화학식 7의 시아노 화합물에서 n이 0이고, m이 2이며, C가 -CH(ph)2인 화합물은 N-말단에 보호기가 있는 아미노산 화합물로부터 하기 반응식 1의 방법에 따라 디펩티드 화합물의 형성, 탈보호기화, A 치환체의 도입반응, 가수분해 및 커플링반응을 통해 제조하거나, 반응식 2의 방법에 따라 디펩티드 화합물의 형성, 가수분해, 커플링반응, 탈보호기화 및 A 치환체의 도입반응을 통해 제조할 수 있다:
상기식에서,
A, B 및 D는 앞에서 정의한 바와 같으며,
EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염을 나타내고,
HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸을 나타내며,
DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고 이하 동일한 의미로 사용되며,
P'는 아미노보호기를 나타낸다.
또한, 화학식 8의 화합물에서 n이 0이고, m이 2이며, C가 -CH(ph)2인 화합물은 하기 반응식 3에 도시한 바에 따라 가수분해 및 커플링반응을 통해 제조할 수 있다:
상기식에서
A, B, D 및 P는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1 내지 3에서 커플링반응에 사용될 수 있는 공지의 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸(CDI) 등의 카르보이미드류를 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 혼합된 상태로 사용하거나, 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등을 사용할 수 있으나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다. 이 반응에는 디메틸포름아미드 이외에 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등과 같은 통상의 용매를 사용한다.
상기 반응식 1 내지 3에서 커플링 반응에 사용된 카복실산 화합물은 그대로 사용할 수도 있으나, 바람직하게는 그의 반응성 유도체, 예를들면 산할라이드 또는 그밖의 다른 활성화 에스테르 유도체로 전환시켜 커플링 반응에 사용함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다. 카복실산의 활성화 유도체는 아민과의 커플링 반응에 의해 아미드 결합을 형성하거나, 알콜과의 커플링 반응에 의해 에스테르 결합을 형성시키기 위해 필요하다. 이러한 반응성 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있는 통상적인 유도체들이 포함되는데, 예를들어 산할라이드에는 산클로라이드가 포함되고, 활성화 에스테르에는 메톡시카보닐클로라이드, 이소부틸옥시카보닐클로라이드 등의 알콕시카보닐할라이드와 커플링 시약으로부터 유도된 카복실산의 무수물, N-하이드록시프탈이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시숙신이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시-5-노보넨-2',3'-디카복시이미드-유도된 에스테르, 2,4,5-트리클로로페놀-유도된 에스테르 등이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 트롬빈 억제효과는 문헌(참조: Methods in Enzymology V.80 p341-361; Biochemistry 27, p2144-2151,1988)에 기재된 방법에 따라 하기 수학식 1을 이용하여 해리상수 Ki 값을 결정함으로써 측정한다.
상기식에서
[E]는 억제제와 결합하고 있지 않은 효소의 농도이고,
[I]는 효소와 결합하고 있지 않은 억제제의 농도이며,
[EI]는 효소와 억제제 결합물의 농도이다.
해리상수 Ki는 효소와 트롬빈 억제제 화합물의 해리정도를 나타내는 것이므로 해리상수 값이 작을수록 효소에 대한 억제제의 결합성이 큰 것을 의미하며 따라서 억제활성이 큰 것으로 평가될 수 있다. 이러한 해리상수는 트롬빈의 작용을 받아 가수분해되면 발색성을 나타내는 특정 기질과 반응시키고 그 발색정도를 분광도법에 따라 시간의 함수로 측정함으로서 구할 수 있다.
본 발명에서는 트롬빈의 기질로서 트롬빈의 작용을 받아 가수분해되면 발색하는 물질로 크로모자임 TH(Chromozyme TH: 토실-Gly-Pro-Arg-4-니트로아닐리드아세테이트)를 사용한다. 크로모자임 TH가 트롬빈에 의해 가수분해되면 노란색의 파라-니트로아닐리드가 생성된다. 따라서, 생성되는 파라-니트로아닐리드의 양을 시간에 따른 흡광도의 변화로 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 트롬빈 억제활성을 측정할 수 있다. 즉, 흡광도의 변화로부터 효소의 활성을 측정할 수 있으며, 이는 곧바로 트롬빈 억제제의 효소활성 억제능력과 연관될 수 있다.
이와 같이 트롬빈에 대해 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 억제활성을 측정한 결과, 본 발명의 화합물은 공지의 트롬빈 억제제인 이노가트란 또는 아가트로반에 비해 우수한 트롬빈 억제활성을 나타냄을 확인할 수 있었다(실험예 1 참조). 또한, 화학식 1의 화합물은 혈전생성 억제력에 있어서도 공지의 아가트로반에 비해 우수한 것으로 확인되었으며(실험예 3 참조), 경구투여에 의해서도 고유의 효과를 나타낼 수 있는 장점을 지니고 있다(실험예 2 참조). 따라서, 본 발명의 화합물은 혈액응고 예방 및 혈전증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 또다른 목적으로 한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.001 내지 10㎎의 범위가 바람직하나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 커다란 특징중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구형 제제로 제형화하여 경구투여하는 경우에도 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물의 농도가 혈중에서 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로서 입증되었다. 따라서, 기존의 트롬빈 억제제와는 달리 경구용 제제로서 효과적으로 사용될 수 있다는 점에서 더욱 유용하다.
한편, 본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항응혈효과 및 혈전용해효과를 얻고자 하는 경우에, 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물은 혈전용해제 및 혈소판 활성 억제제중에서 선택된 1종 이상의 성분과 동시에 투여를 할 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 혈전용해제로는 t-PA, 유로키나제(Urokinase), 스트렙토키나제(Streptokinase) 등이 포함될 수 있으며, 혈소판 활성 억제제로는 아스피린, 티클로피딘(Ticlopidin), 클로피드로겔(Clopidrogel), 7E3 단일항체 등이 포함된다.
그러나, 혈전의 치료 및 예방을 목적으로 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제제는 상술된 것으로 제한되는 것은 아니며, 혈전의 치료 및 예방에 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 화합물의 명칭에 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다:
amd: 아미디노 (amidino)
amdz: 아미드라조노(amidrazono)
Aze: 아제티딘카복산 (Azetidinecarboxylic acid)
Bn: 벤질 (benzyl)
Boc: t-부틸옥시카보닐 (t-butoxycarbonyl)
Br: 브로모 (bromo)
Cha: 사이클로헥실알라닌 (Cyclohexylalanine)
Chg: 사이클로헥실글리신 (Cyclohexylglycine)
Dcha: 디사이클로헥실알라닌 (Dicyclohexylalanine)
Dcpa: 3,4-디클로로페닐알라닌 (3,4-Dichlorophenylalanine9
DIPEA: 디이소프로필에틸아민 (Diisopropylethylamine)
Dpa: 디페닐알라닌 (Diphenylalanine)
furan: 푸란
Ph: 페닐 (phenyl)
Pro: 프롤린 (Proline)
pyrrole: 피롤
TFA: 트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid)
thiazole: 티아졸
thioph: 티오펜 (thiophene)
Val: 발린 (Valine)
실시예 1: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2- [(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) 5-브로모메틸티오펜-2-카보니트릴의 제조
5-메틸티오펜-2-카보니트릴(9.9g, 80.5mmol)과 N-브로모숙신이미드(NBS) (15.0g, 84.3mmol)를 사염화탄소(200㎖)와 함께 반응용기에 가했다. 여기에 벤조일퍼옥사이드((PhCO)2O2)(0.23g, 0.95mmol)을 삼등분하여 가하고 가열환류시켰다. 6 시간 후, 0℃로 냉각시키고 녹지 않는 고체를 여과하였다. 여과된 용액을 디클로로메탄(400㎖)으로 묽히고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, 부피비)로 정제하여 표제화합물 14.0g(수율 85.9%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.68 (s, 2H)
FAB MS: 203 [M+1]+
b) 5-아미노메틸티오펜-2-카보니트릴 염산염의 제조
디메틸포름아미드(DMF)(500㎖)에 소듐하이드리드(NaH, 60%)(1.0g, 25mmol)을 가하고 여기에 이미노디카복실산 디-t-부틸에스테르((Me3COCO)2NH, 4.9g, 22.9mmol)을 천천히 가한 후, 상온에서 30분간 교반하였다. 여기에 디메틸포름아미드(DMF, 10㎖)에 단계 a)에서 수득한 화합물(4.2g, 20.8mmol)을 녹인 용액을 천천히 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 메탄올(10㎖)을 가하고 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석한 후 물로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, 부피비)로 정제하여 화합물 5.5g(수율 78%)을 수득하였다. 수득된 화합물을 메탄올(100㎖)에 녹이고 아세틸클로라이드(MeCOCl, 10㎖)를 천천히 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켜 표제화합물 2.4g(수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.48 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.21 (s, 2H)
FAB MS: 175 [M+1]+
c) NH2SO2-D-Dpa-Pro-OMe의 제조
클로로설포닐이소시아네이트(6.36g, 45mmol)의 디클로로메탄(25㎖)용액에 포름산(2.13g, 45mmol)을 서서히 가하고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1 시간 이상 끓인 다음 냉각시켜 1.8N 설파모일클로라이드 용액을 수득하였다. D-Dpa-Pro-OMe·HCl(2.5g, 6.47mmol)의 디클로로메탄(100㎖) 용액을 5℃로 냉각시킨 다음 상기 수득한 1.8N 설파모일클로라이드 용액(6㎖)을 가하고 트리에틸아민 (2.7㎖)을 가하였다. 반응액을 약한 염기성(pH=8-9)으로 조절하고 이를 pH지로 확인하였다. 반응 완결 후 용액을 디클로로메탄(40㎖)으로 희석시키고 포화 소금물로 씻어준 다음, 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=2/1, 부피비)로 정제하여 표제화합물 1.88g(수율 67%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.38 - 7.20 (m, 4H), 7.18 (m, 6H), 5.85 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.38 (m, 1H)
FAB MS: 431 [M+1]+
d) NH2SO2-D-Dpa-Pro-OH의 제조
단계 c)에서 수득한 화합물(1.88g, 4.36mmol)을 물(100㎖)과 메탄올(150㎖)에 현탁시키고 여기에 0.5N의 수산화리튬 수용액(40㎖)을 가한 다음 반나절 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액을 사용하여 반응액의 pH를 약 2로 산성화시킨 후 감압증류하여 농축시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과, 건조하여 표제화합물 1.5g 을 수득하였다. 또한 여액을 디클로로메탄(100㎖)으로 추출하여 표제화합물 0.18g 을 수득하였다(전체 수율 92%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (m, 6H), 4.95 (dd, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.43 (m, 1H)
FAB MS: 417 [M+1]+
e) NH2SO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph의 제조
단계 d)에서 수득한 화합물(0.2g, 0.48mmol)을 디메틸포름아미드(2㎖)에 녹였다. 여기에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC, 0.14g, 0.72mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT, 0.08g, 0.62mmol) 및 단계 b)에서 수득한 5-아미노메틸티오펜-2-카보니트릴 염산염(0.1g, 0.57mmol)을 가하고 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민(0.2㎖, 1.44mmol)을 가하고 상온으로 서서히 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 묽은 염산, 및 포화 소금물로 차례로 씻어주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=2/1, 부피비)로 정제하여 표제화합물 0.2g(수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.15-7.55 (m, 11H)
FAB MS: 537 [M+1]+
f) NH2SO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
단계 e)에서 수득한 화합물(0.2g, 0.37mmol)을 피리딘 2㎖에 녹여서 가지달린 플라스크에 가하고, 트리에틸아민(0.2㎖)을 가하였다. 플라스크 한쪽 가지를 통하여 황화수소(H2S) 가스를 용액내로 약 20분간 버블링(bubbling)시키면서 용액의 색깔이 초록빛 또는 진한 갈색으로 변화될 때까지 포화시켰다. 그 후, 마개로 막고 1일간 상온에서 방치하였다. 반응 완결후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켰다. 수득된 노란색 고체에 아세톤(2㎖)과 요오드화메탄 (MeI, 0.07㎖, 1.12mmol)을 함께 가하고 2시간 동안 가열환류시켰다. 이를 다시 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시킨 다음 얻어진 잔류물을 아세토니트릴(2㎖)에 녹여 교반하였다. 여기에 암모늄아세테이트(NH4O2CMe, 0.09g, 1.12mmol)를 넣고 1시간 동안 가열환류시켰다. 반응 완결 후 농축하고 분취용 HPLC(용리액: TFA 0.1%가 포함된 물/메탄올=75/25→20/80 구배, v/v)로 정제하여 표제화합물 0.15g(수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.46 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.05 (q, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 7.25-7.51 (m, 11H), 7.77 (m, 1H)
FAB MS: 555 [M+1]+
실시예 2: (2S)-N-{5-[아미노메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2 R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 염산염의 합성
실시예 1의 단계 e)에서 수득한 화합물(0.1g, 0.19mmol)을 메탄올(2㎖)에 녹이고 여기에 10% 팔라듐-탄소와 진한 염산 3 방울을 가한 다음 이 용액을 파르(Parr) 수소반응기를 사용하여 60psi의 수소압하에 48시간 동안 반응시켰다. 생성된 용액을 셀라이트(Celite) 패드로 걸러 불용성 탄소를 제거하고 용매를 감압증류로 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC(용리액: 물/메탄올=75/25→20/80 구배, v/v)로 정제하여 표제화합물 40mg(수율 36%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.41 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 4.38 (m, 3H), 4.98 (m, 1H), 7.20-7.51 (m, 12H)
FAB MS: 542 [M+1]+
실시예 3: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2- [(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) MeSO2-D-Dpa-Pro-OH의 제조
D-Dpa-Pro-OMe·HCl(2g, 5.67mmol)을 디클로로메탄(50㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(3.1㎖, 22.7mmol)과 메탄설포닐클로라이드(MeSO2Cl, 0.52㎖, 6.8mmol)를 차례로 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 묽은 염산과 포화 소금물로 차례로 씻어주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/2, 부피비)로 정제하여 화합물(MeSO2-D-Dpa-Pro-OMe) 2.1g(수율 86%)을 수득하였다. 이 화합물(2.1g, 4.88mmol)을 물(100㎖)와 메탄올(150㎖)에 현탁시키고, 여기에 0.5N의 LiOH 수용액(40㎖)을 가한 다음 반나절 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액을 사용하여 반응액의 pH를 약 2로 산성화시킨 후, 감압증류로 농축시키고 에틸아세테이트(100㎖)로 3회 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시키고, 진공펌프로 건조시켜 표제화합물 1.8g(수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.45 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.91 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 7.18-7.42 (m, 10H)
FAB MS: 417 [M+1]+
b) MeSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 e)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 88%).
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.22-7.51 (m, 11H)
FAB MS: 537 [M+1]+
c) MeSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
단계 b)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 54%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.42 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.58 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.18-7.42 (m, 9H), 7.50 (m, 2H), 7.78 (m, 1H)
FAB MS: 554 [M+1]+
실시예 4: (2S)-N-{5-아미드라조노-2-티에닐}메틸)-1-{(2 R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 3의 단계 b)에서 수득한 화합물(0.2g, 0.37mmol)을 피리딘 2㎖에 녹여서 가지달린 플라스크에 가하고, 여기에 트리에틸아민(0.2㎖)을 가하였다. 플라스크의 한쪽 가지를 통해 황화수소(H2S) 가스로 용액을 약 20분간 버블링(bubbling) 시켜 용액의 색깔이 초록빛 또는 진한 갈색으로 변화될 때까지 포화시킨 다음 마개로 막고 1일간 상온에서 방치하였다. 반응이 완결된 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켰다. 수득된 노란색 고체에 아세톤(2㎖)과 요오드화메탄(MeI, 0.07㎖, 1.12mmol)을 함께 가하고 2시간 동안 가열환류시켰다. 이를 다시 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시킨 다음 수득된 잔류물을 메탄올(2㎖)에 녹여 교반하였다. 여기에 80% 히드라진 수화물(H2NNH2·H2O, 0.07㎖, 1.12mmol)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축시키고 분취용 HPLC(용리액: TFA 0.1%가 포함된 물/메탄올=75/25→20/80 구배, v/v)로 정제하여 표제화합물 0.14g(수율 55%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.39 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.21-7.55 (m, 11H)
FAB MS: 569 [M+1]+
실시예 5: (2S)-N-{5-[아미노메틸]-2-티에닐메틸}-1-{(2 R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 염산염의 합성
실시예 3의 단계 b)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 2에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 42%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.47 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.31 (m,3 H), 4.46 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 12H)
FAB MS: 541 [M+1]+
실시예 6: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2- [(벤질설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) BnSO2-D-Dpa-Pro-OH의 제조
실시예 3의 단계 a)에서 메탄설포닐클로라이드 대신에 벤질설포닐클로라이드 (BnSO2Cl)를 사용하는 점을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 46%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.40 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.37-4.43 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 7.17-7.48 (m, 15H)
FAB MS: 493 [M+1]+
b) BnSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 e)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 85%).
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.18-7.52 (m, 14H)
FAB MS: 613 [M+1]+
c) BnSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
단계 b)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 45%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.46 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.15-7.45 (m, 15H), 7.57 (m, 1H)
FAB MS: 630 [M+1]+
실시예 7: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2- [(t-부틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) Boc-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph의 제조
Boc-D-Dpa-Pro-OH(참조: J. Med. Chem. 1997, 40, 3726)(2g, 4.8mmol)을 디메틸포름아미드(20㎖)에 녹인 후, 여기에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC, 1.4g, 7.2mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT, 0.8g, 6.2mmol) 및 실시예 1의 단계 b)에서 수득한 5-아미노메틸티오펜-2-카보니트릴 염산염(1.0g, 5.7mmol)을 가하고 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민(2㎖, 14.4mmol)을 가하고 상온으로 서서히 승온시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 묽은 염산, 및 포화 소금물로 차례로 씻어주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=2/1, 부피비)로 정제하여 표제화합물 2.3g(수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.44 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 3H), 2.17-1.88 (m, 3H), 1.74 (m, 1H)
FAB MS: 558 [M+1]+
b) Boc-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 54%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.79 (d, 1H), 7.39-7.15 (m, 10H), 7.12 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.61 (q, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)
FAB MS: 576 [M+1]+
실시예 8: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2- [(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph의 제조
실시예 7의 단계 a)에서 수득한 화합물 Boc-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)- thioph (0.3g, 0.53mmol)을 메탄올(20㎖)에 녹이고 아세틸클로라이드(MeCOCl, 2㎖)를 천천히 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켜 표제화합물 0.271g(수율 100%)을 수득하였다.
b) MeO2C-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물 전부를 디클로로메탄(2㎖)에 녹여 교반하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민(0.22㎖, 1.59mmol)과 메틸클로로포메이트(MeOCOCl, 0.04㎖, 0.67mmol)를 가하고 상온으로 서서히 승온시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축시켜 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=2/1, 부피비)로 정제하여 표제화합물 0.18g(수율 67%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.12-7.54 (m, 11H), 7.68 (m, 1H)
FAB MS: 516 [M+1]+
c) MeO2C-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
단계 b)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 63%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.49 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.18-7.52 (m, 11H), 7.81 (m, 1H)
FAB MS: 533 [M+1]+
실시예 9: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2- [(아미노설포닐)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) NH2SO2-D-Dcpa-Pro-OH의 제조
D-Dcpa-Pro-OMe·HCl로부터 실시예 1의 단계 c) 및 d)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 60%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.30 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.78 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 7.11-7.42 (m, 3H)
FAB MS: 410 [M+1]+
b) NH2SO2-D-Dcpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 e) 및 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 32%)
1H NMR (CD3OD) δ 1.38 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.84-2.01 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.25-4.52 (m, 4H), 7.18-7.62 (m, 5H)
FAB MS: 547 [M+1]+
실시예 10: (2S)-N-({5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
Boc-D-Dcha-Pro-OH(참조: J. Med. Chem. 1997, 40, 3726)로 부터 실시예 7의 단계 a) 및 실시예 8에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 24%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.09-2.18 (m, 27H), 3.19-3.34 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 4.21-4.52 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.71 (m, 1H)
FAB MS: 546 [M+1]+
실시예 11: (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) 4-브로모-2-하이드록시메틸티오펜의 제조
4-브로모티오펜-2-카르복스알데히드(4g, 18.8mmol)를 디클로로메탄/메탄올의 혼합액(100㎖, 9/1 부피비)에 녹이고 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후 소듐보로하이드리드(NaBH4, 0.35g, 9.4mmol)를 조금씩 가하였다. 이 용액을 상온으로 서서히 승온시킨 후 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 1N 염산 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄(100㎖)으로 2회 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, 부피비)로 정제하여 표제화합물 3.5g(수율 97%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.52 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.42 (m, 1H)
FAB MS: 194 [M+1]+
b) 2-하이드록시메틸티오펜-4-카보니트릴의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물(3.5g, 18.1mmol)과 시아노구리(CuCN, 2.5g, 28.2 mmol)를 디메틸포름아미드(DMF, 100㎖)와 함께 반응용기에 가하였다. 반응액을 200℃로 가열환류시키면서 6시간 동안 반응시킨 후 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄(100㎖)을 가하였다. 녹지 않는 고체를 여과하여 암모니아수(100㎖)로 세척한 후, 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/2, 부피비)로 정제하여 표제화합물 1.14g(수율 46%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.46 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.46 (m, 1H)
FAB MS: 140 [M+1]+
c) 2-브로모메틸티오펜-4-카보니트릴의 제조
단계 b)에서 수득한 화합물(1.14g, 8.2mmol)과 사브롬화탄소(CBr4, 3.3g, 9.9mmol)를 디클로로메탄(50㎖)에 녹이고 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후 트리페닐포스핀(PPh3, 2.8g, 10.6mmol)을 조금씩 가하였다. 반응액을 상온으로 서서히 승온시킨 후 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 침전물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, 부피비)로 정제하여 표제화합물 1.6g(수율 96%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.38 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.40 (m, 1H)
FAB MS: 203 [M+1]+
d) 2-아미노메틸티오펜-4-카보니트릴 염산염의 제조
디메틸포름아미드(100㎖)에 소듐하이드리드(NaH, 60%, 0.4g, 9.8mmol)를 가하고 여기에 이미노디카복실산 디-t-부틸에스테르((Me3COCO)2NH, 1.96g, 9.0mmol)을 천천히 가한 후 상온에서 30분간 교반하였다. 여기에 디메틸포름아미드(5㎖)에 단계 c)에서 수득한 화합물(1.6g, 8.0mmol)을 녹인 용액을 천천히 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메탄올(5㎖)을 가하고 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, 부피비)로 정제하여 화합물 2.2g(수율 81%)을 수득하였다. 이 화합물을 메탄올(50㎖)에 녹이고 아세틸클로라이드(MeCOCl, 5㎖)를 천천히 가한 후, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켜 표제화합물 0.9g(수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.12 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.42(m, 1H)
FAB MS: 139 [M+1]+
e) H2NSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(3-amd)-thioph·TFA의 제조
단계 d)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 e) 및 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 40%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.47 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 7.25-7.51 (m, 11H), 7.77 (m, 1H)
FAB MS: 555 [M+1]+
실시예 12: (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 11의 단계 d)에서 수득한 2-아미노메틸티오펜-4-카보니트릴 염산염과 실시예 3의 단계 a)에서 수득한 화합물로부터 실시예 1의 단계 e) 및 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 59%).
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 7.18-7.52 (m, 11H), 7.74 (m, 1H)
FAB MS: 554 [M+1]+
실시예 13: (2S)-N-{4-[아미노메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 염산염의 합성
실시예 12의 과정중에 수득한 MeSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph에 대해 실시예 2에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 38%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.42 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.35 (m,3 H), 4.45 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.20-7.55 (m, 12H)
FAB MS: 541 [M+1]+
실시예 14: (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
Boc-D-Dpa-Pro-OH과 실시예 11의 단계 d)에서 수득한 2-아미노메틸티오펜-4-카보니트릴 염산염으로 부터 실시예 7의 단계 a) 및 실시예 8에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 32%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.49 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.18-7.48 (m, 11H), 7.75 (m, 1H)
FAB MS: 516 [M+1]+
실시예 15: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) 2-요오도티오펜-4-카복스알데히드의 제조
3-티오펜카복스알데히드(500mg, 4.46mmol)를 아세트산와 물을 1:1로 혼합한 용액(10㎖)에 녹인 후 95% 황산(0.31㎖, 6.69mmol)을 가해주었다. 여기에 과산화요오드산(HIO4, 305mg, 1.34mmol)과 요오드(I2, 680mg, 2.67mmol)를 연속적으로 빨리 가하고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 포화 아황산수소나트륨(NaHSO3) 수용액(6㎖)을 가하고 0℃로 냉각시킨 후 디클로로메탄(10㎖)을 넣어주었다. 10N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH ~12까지 염기성화시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=3/97, 부피비)로 정제하여 표제화합물 390mg(수율 37%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.68 (d, 1H)
FAB MS: 239 [M+1]+
b) 4-하이드록시메틸-2-요오도티오펜의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물(5g, 21mmol)을 메탄올(100㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 소듐보로하이드리드(NaBH4, 1.2g, 31.5mmol)를 30분간 소분하여 가해준 후 30분간 교반하였다. 반응 완결 후 포화 암모늄클로라이드 수용액(10㎖)와 물(20㎖)을 넣어준 후 감압증류하여 농축시켰다. 잔액을 에틸아세테이트로 묽힌 후 포화 소금물로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, 부피비)로 정제하여 표제화합물 4.53g(수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (s, 2H), 4.52 (s, 2H)
FAB MS: 241 [M+1]+
c) 4-하이드록시메틸-티오펜-2-카보니트릴의 제조
단계 b)에서 수득한 화합물(1.2g, 5mmol)과 시아노구리(672mg, 7.5mmol)를 디메틸포름아미드(30㎖)와 함께 반응용기에 가하고 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 완결 후 감압농축하여 녹지않는 고체를 여과한 후 에틸아세이트로 묽히고 포화 소금물로 씻어주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=3/7, 부피비)로 정제하여 표제화합물 536mg(수율 77%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.47 (s, 2H)
FAB MS: 140 [M+1]+
d) 4-브로모메틸-티오펜-2-카보니트릴의 제조
단계 c)에서 수득한 화합물(536mg, 3.85mmol)을 디클로로메탄(30㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리페닐포스핀(Ph3P, 1.41g, 5.39mmol)과 사브롬화탄소(CBr4, 1.53g, 4.62mmol)를 가하고 30 분간 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/9, 부피비)로 정제하여 표제화합물 754mg(수율 97%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.89 (s, 2H)
FAB MS: 203 [M+1]+
e) 4-아미노메틸티오펜-2-카보니트릴 염산염의 제조
소듐하이드리드(NaH, 188mg, 4.7mmol)와 디메틸포름아미드(12㎖)의 혼합액을 0℃로 냉각시킨후 교반하면서 이미노디카복실산 디-t-부틸에스테르((Me3COCO)2NH, 630mg, 3.13mmol)를 디메틸포름아미드(4㎖)에 녹인 용액을 서서히 적가한 후 30분간 교반하였다. 여기에 단계 d)에서 수득한 화합물(367mg, 4.07mmol)을 디메틸포름아미드(4㎖)에 녹여서 천천히 가한 후 상온으로 올려서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 완결 후 냉각시켜서 물(5㎖)을 가하고 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔액을 에틸아세테이트로 묽힌 후, 포화 소금물로 씻어주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/9, 부피비)로 정제하여 수득한 화합물(449mg, 1.32mmol)을 메탄올(16㎖)에 녹인 후, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 아세틸클로라이드(MeCOCl, 30당량)를 천천히 가한 후, 상온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 휘발성 물질을 제거하여 표제화합물 231mg(수율 95%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.65 (s, 2H)
FAB MS: 139 [M+1]+
f) NH2SO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-4-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
단계 e)에서 수득한 화합물과 실시예 1의 단계 d)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 e) 및 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 41%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.83(d, 1H), 7.82(d 1H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 2H),7.24 (m, 6H), 4.45(dd, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.21(dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.76(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.83-1.45 (m, 4H)
FAB MS: 555 [M+1]+
실시예 16: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) MeSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-4-(2-CN)-thioph·TFA의 제조
실시예 15의 단계 e)에서 수득한 화합물과 실시예 3의 단계 a)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 e)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 89%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.23(m, 6H), 4.81 (dd, 1H), 4.39-4.36 (m, 3H), 4.23 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.41 (m, 2H)
FAB MS: 537 [M+1]+
b) MeSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-4-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 53%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.62(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.54-7.23(m, 10H), 4.99 (d, 1H), 4.39(m, 4H), 4.11 (dd, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.90(s, 3H), 1.82-1.43 (m, 4H)
FAB MS: 554[M+1]+
실시예 17: (2S)-N-{5-아미드라조노-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 16의 단계 a)에서 수득한 MeSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-4-(2-CN)-thioph에 대해 실시예 4에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 63%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.52(d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34-7.10(m, 10H), 4.99 (d, 1H), 4.29(m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.80(s, 3H), 1.79-1.32 (m, 4H)
FAB MS: 569 [M+1]+
실시예 18: (2S)-N-{5-[아미노메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 염산염의 제조
실시예 16의 단계 a)에서 수득한 MeSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-4-(2-CN)-thioph에 대해 실시예 2에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 75%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.47 (d, 2H),7.36 (m, 2H), 7.26(m, 6H), 6.93(d,1H), 6.87(d, 1H), 5.00(d, 1H), 4.44(s, 2H), 4.30(m, 2H), 4.12(s, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.85(s, 3H), 1.78-1.32 (m, 4H)
FAB MS: 541 [M+1]+
실시예 19: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
Boc-D-Dpa-Pro-OH와 실시예 15의 단계 e)에서 수득한 4-아미노메틸티오펜-2-카보니트릴 염산염에 대해 실시예 7의 단계 a) 및 실시예 8에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 47%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.48 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.55 (q, 2H), 5.15 (m, 1H), 7.15-7.49 (m, 12H)
FAB MS: 516 [M+1]+
실시예 20: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(N-사이클로헥실아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 3 에서 메탄설포닐클로라이드 대신에 사이클로헥실설파모일클로라이드(C6H13NHSO2Cl) 를 사용하는 점을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 41%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.76 (d, 1H), 7.49-7.10 (m, 10H), 7.03 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.28-1.00 (m, 6H)
FAB MS: 637 [M+1]+
실시예 21: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(알릴옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 8에서 메틸클로로포메이트 대신에 알릴클로로포메이트를 사용하는 점을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 56%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.79 (d, 1H), 7.41-7.18 (m, 10H), 7.12(d, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.15 (d, 2H), 5.08 (d, 1H), 4.86(dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.23 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.85- 1.49 (m, 4H)
FAB MS: 560 [M+1]+
실시예 22: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
D-Cha-Pro-OMe·HCl 으로부터 실시예 3의 단계 a)에 따라 반응을 진행시켜 수득한 MeSO2-D-Cha-Pro-OH와 5-아미노메틸티오펜-2-카보니트릴 염산염에 대해 실시예 3의 단계 b) 및 c)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 41%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.77 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.05(m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.41 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12-1.15 (m, 15H), 1.10 (m, 2H)
FAB MS: 484 [M+1]+
실시예 23: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(벤질설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 3에서 D-Dpa-Pro-OMe·HCl 대신에 D-Cha-Pro-OMe·HCl을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드 대신에 벤질설포닐클로라이드를 사용하는 점을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 45%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.68 (d, 1H), 7.52-7.30 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.92-1.12 (m, 11H), 0.95 (m, 2H)
FAB MS: 560 [M+1]+
실시예 24: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(N-사이클로헥실아미노설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) 사이클로헥실설파모일클로라이드(c-C6H11NHSO2Cl)의 제조
사이클로헥산술팜산(c-H11C6NHSO3H, 5g, 27.9mmol)을 벤젠(30㎖)에 녹이고 여기에 오염화인(PCl5, 6.4g, 30.7mmol)을 조금씩 가하였다. 혼합액을 4시간동안 가열환류시킨 후 휘발성 물질을 감압증류로 제거하였다. 잔류액을 감압하에서 분별증류하여 표제화합물 5g(수율 91%)를 수득하였다.
b) c-C6H11-NHSO2-D-Cha-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
실시예 3에서 D-Dpa-Pro-OMe·HCl 대신에 D-Cha-Pro-OMe·HCl을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드 대신에 상기 단계 a)에서 수득한 사이클로헥실설파모일클로라이드를 사용하는 점을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 39%)
1H NMR (CD3OD) δ 7.43 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.62 (m, 3H), 4.45 (dd, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.20-1.10 (m, 24H), 0.91 (m, 2H)
FAB MS: 567 [M+1]+
실시예 25: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(N-메틸아미노설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) 메틸설파모일클로라이드(CH3NHSO2Cl)의 제조
메틸술팜산(H3CNHSO3H, 5g, 45.9mmol)을 벤젠(40㎖)에 녹이고 여기에 오염화인(PCl5, 10.5g, 50.5mmol)을 조금씩 가하였다. 혼합액을 4시간동안 가열환류시킨 후 휘발성 물질을 감압증류로 제거하였다. 잔류액을 감압하에서 분별증류하여 표제화합물 4.14g(수율 70%)을 수득하였다.
b) MeNHSO2-D-Cha-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
실시예 3에서 D-Dpa-Pro-OMe·HCl 대신에 D-Cha-Pro-OMe·HCl을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드 대신에 상기 단계 a)에서 수득한 메틸설파모일클로라이드를 사용하는 점을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 30%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.84 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.91-1.15 (m, 11H), 1.01 (m, 2H)
FAB MS: 499 [M+1]+
실시예 26: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸설포닐)아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
D-Chg-Pro-OMe·HCl으로부터 실시예 3의 단계 a)에 따라 반응을 진행시켜 수득한 MeSO2-D-Chg-Pro-OH와 4-아미노메틸티오펜-2-카보니트릴 염산염에 대해 실시예 3의 단계 b) 및 c)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 46%).
1H NMR (CD3OD) 7.85(s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.45(dd, 1H), 4.37(d, 2H), 4.01(d, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.24-1.05 (m, 14H)
FAB MS: 470 [M+1]+
실시예 27: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 3에서 D-Dpa-Pro-OMe·HCl 대신에 D-Chg-Pro-OMe·HCl을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드 대신에 메틸클로로포메이트를 사용하는 점을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 42%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.82(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.48(d, 1H), 4.33(d, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.40-1.05 (m, 14H)
FAB MS: 450 [M+1]+
실시예 28: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(부틸옥시카보닐메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) t-BuO2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph의 제조
실시예 8의 단계 a)에서 수득한 화합물 D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph (3.03g, 6.06mmol)을 아세토니트릴(CH3CN, 60㎖)에 녹여 0℃로 냉각시켰다. 여기에 디이소프로필에틸아민(4.22㎖, 24.24mmol) 및 t-부틸브로모아세테이트(t-BuO2CCH2Br, 1.34㎖, 9.09mmol)을 가하고 상온으로 서서히 올린 후 48시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=7/3, 부피비)로 정제하여 표제화합물 2.51g(수율 72%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (t, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.19 (m, 5H), 6.93 (d, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.12 (dd, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.67 (m, 1H),2.07 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (m, 1H)
FAB MS: 573[M+1]+
b) t-BuO2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물(2.31g, 4.03mmol)을 에탄올과 물의 혼합액(4/1, 부피비, 60㎖)에 녹인 후 하이드록실아민 염산염(NH2OH·HCl, 1.04g, 14.91mmol)과 소듐카보네이트(Na2CO3, 726㎎, 6.85mmol)를 가하고 1시간 동안 가열환류시켰다. 반응 완결 후 감압 증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류액을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화소금물로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 화합물(2.36g, 3.89mmol)을 메탄올(45㎖)에 녹이고 여기에 무수아세트산(CH3CO2COCH3, 0.74㎖, 7.78mmol), 아세트산(CH3CO2H, 1.11㎖, 19.45 mmol)과 10% 팔라듐-탄소를 가한 다음 이 용액을 Parr 수소반응기를 사용하여 20psi의 수소조건하에 24시간 동안 반응시켰다. 생성된 용액을 셀라이트(Celite) 패드로 걸러 불용성 탄소를 제거한 다음, 용매를 감압증류로 제거하여 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제화합물 1.6g(수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.81 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.35-7.16 (m, 7H), 4.98 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.62 (q, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.35 (m, 1H)
FAB MS: 590[M+1]+
실시예 29: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 28에서 수득한 화합물(1.4g, 2.37mmol)을 트리플루오로아세트산 (CF3CO2H, 15㎖)과 디클로로메탄(CH2Cl2, 15㎖)의 혼합 용액에 녹이고 상온에서 3시간 30분동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제화합물 1.2g(수율 67%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.39-7.22(m, 6H), 7.18 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.60 (dd, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.30 (m, 1H)
FAB MS: 534[M+1]+
실시예 30: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[N-메틸-N-(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) N-Me-N-(t-BuO2CCH2)-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph의 제조
실시예 28의 단계 a) 에서 수득한 화합물(0.18g, 0.32mmol)을 피리딘(2㎖)에 녹여서 가지달린 플라스크에 가한 다음, 여기에 트리에틸아민(0.2㎖)을 가하였다. 플라스크의 한 쪽 가지를 통하여 황화수소(H2S) 가스를 약 20분간 버블링(bubbling) 시켜 용액의 색깔이 초록색 또는 진한 갈색으로 변화될 때까지 포화시킨 다음 마개로 막고 1일간 상온에서 방치하였다. 반응 완결후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켰다. 수득된 노란색 고체에 아세토니트릴(2㎖)과 요오드화메탄(MeI, 0.2㎖, 3.15mmol)을 함께 가하고 4시간 동안 가열환류시켰다. 이를 다시 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시킨 다음 얻어진 잔류물을 아세토니트릴(2㎖)에 녹여 교반하였다. 여기에 암모늄아세테이트(NH4O2CMe, 0.24g, 3.15mmol)를 가하고 2시간 동안 가열환류시켰다. 반응 완결 후 농축하고 HPLC로 정제하여 표제화합물 0.14g(수율 64%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.79 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41-7.10 (m, 9H), 5.01 (d, 1H), 4.70-4.40 (3H, m), 4.02 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.78 (m, 3H), 1.56 (m, 10H)
AB MS: 604 [M+1]+
b) N-Me-N-(HO2CCH2)-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물(0.14g, 0.237mmol)을 염화메틸렌(0.5㎖)에 녹이고 트리플루오로아세트산(0.5㎖)을 적가한 후 실온에서 3시간동안 교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후 감압농축하고 HPLC로 정제하여 표제화합물 50㎎(수율 64%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.81 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43-7.12 (m, 10H), 5.22 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.81 (m, 3H)
FAB MS: 548[M+1]+
실시예 31: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(하이드록시설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) HOSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph·DIPEA의 제조
D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph 염산염(175㎎, 0.344mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 녹이고 0℃로 낮추었다. 여기에 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 0.226㎖, 1.3mmol) 및 클로로설폰산(ClSO3H, 0.033㎖, 0.5mmol)을 차례로 가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 디클로로메탄으로 희석한 다음, 묽은 염산 및 포화 소금물을 이용하여 차례로 수회 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 다시 진공펌프로 건조시켜 표제화합물 230㎎(수율 99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.35 (m, 15H), 1.44 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.40-4.58 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.12-7.45 (m, 9H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (m, 2H)
FAB MS: 538 [M+1]+
b) HOSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물을 에탄올(5㎖)에 녹인 후 하이드록실아민 염산염 (NH2OH·HCl, 74㎎, 1.03mmol)과 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 195㎎, 1.4mmol)을 가하고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 완결 후 감압 증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공 건조시켜 백색 고체 380㎎을 수득하였다. 이 고체를 메탄올(5㎖)에 녹이고 여기에 아세트산(0.5㎖)과 10% 팔라듐-탄소(120㎎)를 가한 다음 이 용액을 수소가 들어있는 풍선을 사용하여 36시간 동안 반응시켰다. 생성된 용액을 셀라이트(Celite) 패드로 걸러 불용성 탄소를 제거한 다음, 용매를 감압증류로 제거하여 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제화합물 130㎎(수율 57%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.45-90 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.11-7.40 (m, 9H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H)
FAB MS: 556 [M+1]+
실시예 32: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-아제티딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) Boc-아제티딘카복실산의 제조
L-2-아제티딘카복실산(L-2-azetidinecarboxylic acid)(0.5g, 4.94mmol)을 THF/물(3㎖/5㎖)에 녹이고, 용액의 pH를 9 정도로 유지하면서 2N 수산화나트륨 수용액과 THF(2㎖)에 녹인 디-t-부틸 디카보네이트(O[CO2C(CH3)3]2, 97%, 1.33g, 5.93 mmol)를 교대로 적가하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 THF를 제거하고, 수층을 디에틸에테르(EtOEt, 10㎖)로 세척해준 다음, 1N 염산으로 pH를 2로 조정하고 에틸아세테이트(10㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축한 다음 진공펌프로 건조시켜 표제화합물 0.96g(수율 97%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.58 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)
FAB MS: 202 [M+1]+
b) Boc-Aze-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물(0.5g, 2.49mmol)을 디메틸포름아미드(3㎖)에 녹였다. 여기에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC, 0.62g, 3.24mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT, 0.40g, 2.99mmol) 및 5-아미노메틸티오펜-2-카보니트릴 염산염(0.48g, 2.74mmol)을 가하고 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민(1.04㎖, 7.47mmol)을 가한 다음, 상온으로 서서히 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류액을 에틸아세테이트로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 묽은 염산 및 포화 소금물을 이용하여 차례로 세척해주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=2/1, 부피비)로 정제하여 표제화합물 0.54g(수율 68%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.75-4.50 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
FAB MS: 322 [M+1]+
c) Aze-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph·TFA의 제조
단계 b)에서 수득한 화합물(0.54g, 1.68mmol)을 염화메틸렌(2㎖)에 녹이고, 여기에 트리플루오로아세트산(F3CCO2H, 2㎖)을 적가한 후 실온에서 3시간동안 교반하였다. TLC를 이용하여 반응 완결을 확인한 후 감암 농축하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켜 표제화합물 0.52g(수율 93%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.43 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 2H)
FAB MS: 222 [M+1]+
d) Boc-D-Dpa-Aze-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph의 제조
단계 c)에서 수득한 화합물(0.20g, 0.60mmol)을 디메틸포름아미드(6㎖)에 녹였다. 여기에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC, 0.13g, 0.70mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT, 0.09g, 0.65mmol) 및 Boc-D-Dpa(0.18g, 0.54mmol)을 가하고 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민(0.3㎖, 2.16mmol)을 가한 다음, 상온으로 서서히 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류액을 에틸아세테이트로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 묽은 염산 및 포화 소금물을 이용하여 차례로 세척해주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=2/1, 부피비)로 정제하여 표제화합물 0.20g(수율 69%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (bs, 1H), 7.45-7.14 (m, 11H), 6.96 (d, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.67-4.48 (m, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.28 (s, 9H)
FAB MS: 545 [M+1]+
e) MeSO2-D-Dpa-Aze-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph의 제조
단계 d)에서 수득한 화합물(0.20g, 0.37mmol)을 메탄올(4㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 여기에 아세틸클로라이드(MeCOCl, 0.4㎖)를 천천히 가하고 실온으로 승온시킨 후 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켰다. 잔류물을 염화메틸렌(4㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄설포닐클로라이드(MeSO2Cl, 0.03㎖, 0.40mmol)을 가하고 트리에틸아민(0.15㎖, 1.07mmol)을 가하였다. 반응 완결 후 용액을 감압증류하여 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=2/1, 부피비)로 정제하여 표제화합물 0.15g(수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (m, 1H), 7.48-7.18 (m, 10H), 6.94 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.54 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.95 (m, 1H)
FAB MS: 523 [M+1]+
f) MeSO2-D-Dpa-Aze-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph·TFA의 제조
단계 e)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 59%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.78 (d, 1H), 7.45-7.18 (m, 11H), 4.65 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.34-4.19 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.09 (m, 2H)
AB MS: 540 [M+1]+
실시예 33: (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-5-메틸-2-티에닐}메틸)-1- {(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) 2-아미노메틸티오펜-5-메틸-4-카보니트릴 염산염의 제조
4-브로모티오펜-5-메틸-2-카복스알데히드로부터 실시예 11의 단계 a) 내지 d)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 22%).
1H NMR(CD3OD) δ 2.59(s, 3H), 4.52(s, 2H), 7.00(s, 1H), 7.25(s, 1H)
FAB MS: 153 [M+1]+
b) MeSO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(3-amd-2-메틸)-thioph·TFA의 제조
실시예 3의 단계 a)에서 수득한 화합물 및 상기 단계 a)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 e) 및 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 38%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.48 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.90-3.03 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.52 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.19-7.56 (m, 11H)
FAB MS: 568 [M+1]+
실시예 34: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-푸란일}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
5-아미노메틸푸란-2-카보니트릴 염산염(참조: WO 9806741)과 실시예 3의 a)에서 수득한 MeSO2-D-Dpa-Pro-OH에 대해 실시예 1의 단계 e) 및 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 20%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.48(m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 6H), 6.62(d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.02(dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.85(s, 3H), 1.79-1.39 (m, 4H).
FAB MS: 538 [M+1]+
실시예 35: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-푸란일}메틸)-1-{(2R)- 2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
5-아미노메틸푸란-2-카보니트릴 염산염과 Boc-D-Dpa-Pro-OH에 대해 실시예 7의 단계 a) 및 실시예 8에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 35%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.49(d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.25 (m, 6H), 6.57(d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.37 (dd, 2H), 4.05(dd, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.89(m, 1H), 1.82-1.46 (m, 4H)
FAB MS: 518 [M+1]+
실시예 36: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-푸란일}메틸)-1-{(2R)- 2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) 4-하이드록시메틸푸란-2-카보니트릴의 제조
5-브로모-3-푸릴메탄올(참조: Acta. Chemica. Scandinavica. 1991, 45, 914) (880㎎, 4.97mmol)과 시아노구리(CuCN, 1.6g, 14.91mmol)를 디메틸포름아미드 (DMF, 25㎖)와 함께 반응용기에 가하였다. 혼합물을 170℃로 가열환류시키면서 8시간 동안 반응시킨 후 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄(100㎖)을 가하였다. 녹지 않는 고체를 여과하여 암모니아수(100㎖)로 세척해준 다음, 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=2/3, 부피비)로 정제하여 표제화합물 428mg(수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.61 (s, 2H)
FAB MS: 124 [M+1]+
b) 4-브로모메틸푸란-2-카보니트릴의 제조
단계 a)에서 수득한 화합물(150㎎, 1.218mmol)을 디클로로메탄(24㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리페닐포스핀(PPh3, 430㎎, 1.70mmol)과 사브롬화탄소(CBr4, 485㎎, 1.46mmol)를 가하고 30분간 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산 =1/9, 부피비)로 정제하여 표제화합물 217㎎(수율 96%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.27 (s, 2H)
FAB MS: 187 [M+1]+
c) 4-아미노메틸푸란-2-카보니트릴 염산염의 제조
테트라하이드로푸란(THF, 70㎖)에 수소화나트륨(NaH, 260㎎, 60%, 6.45mmol)을 가하고 여기에 이미노디카복실산 디-t-부틸 에스테르((Me3COCO)2NH, 1.03g, 4.73 mmol)를 천천히 가한 다음 상온에서 30분간 교반하였다. 여기에 테트라하이드로푸란(THF, 20㎖)에 용해시킨 상기 단계 b)에서 수득한 화합물(800㎎, 4.3mmol)을 천천히 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메탄올(5㎖)을 가하고 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류액을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척해준 다음, 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=1/9, 부피비)로 정제하여 화합물 1.1g(수율 80%)을 수득하였다. 이 화합물을 메탄올(50㎖)에 녹이고 아세틸클로라이드(30당량)를 천천히 가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켜 표제화합물 486 ㎎(수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.32 (s, 2H)
FAB MS: 159 [M+1]+
d) NH2SO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-4-(2-amd)-furan·TFA의 제조
단계 c)에서 수득한 4-아미노메틸푸란-2-카보니트릴 염산염과 실시예 1의 단계 d)에서 수득한 NH2SO2-D-Dpa-Pro-OH로 부터 실시예 1의 단계 e) 및 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 36%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.25 (m, 6H), 4.93 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.11 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.84-1.45 (m, 4H)
FAB MS: 539 [M+1]+
실시예 37: (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티아졸일}메틸)-1-{(2R) -2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
a) 2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-카보니트릴 염산염의 제조
t-부틸 [4-(아미노카보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카바메이트(참조: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1503)(200㎎, 0.78mmol)를 디클로로메탄(7㎖)에 녹여서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민(0.32㎖, 2.34mmol)과 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(CF3CO2COCF3, 0.22㎖, 1.56mmol)를 가하고 동온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산=3/7, 부피비)로 정제하였다. 수득된 화합물(150㎎, 0.627mmol)을 메탄올(10㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시겼다. 여기에 아세틸클로라이드(30당량)를 천천히 가한 후, 상온으로 올려서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 휘발성 물질을 제거하여 표제화합물 90㎎(수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.59 (s, 2H)
FAB MS: 176 [M+1]+
b) NH2SO2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-2-(4-amid)-1,3-thiazole·TFA의 제조
단계 a)에서 수득한 2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-카보니트릴 염산염과 실시예 1의 단계 d)에서 수득한 NH2SO2-D-Dpa-Pro-OH에 대해 실시예 1의 단계 e) 및 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 48%).
1H NMR (CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.45(d, 2H), 7.35(t, 2H), 7.25 (m, 6H), 4.95 (d, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.90- 1.45 (m, 4H)
FAB MS: 556 [M+1]+
실시예 38: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-1-메틸-2-피롤릴}메틸)-1- {(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
1-메틸-5-아미노메틸피롤-2-카보니트릴(참조: WO 9806741)과 MeSO2-D-Dpa- Pro-OH으로 부터 실시예 1의 단계 e) 및 f)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 17%).
1H NMR (CD3OD) δ 1.40 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.56 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.23-7.50 (m, 9H), 7.65 (m, 1H)
FAB MS: 551 [M+1]+
실시예 39: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)- 2-[(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 19의 과정에서 수득한 화합물 D-Dpa-Pro-NH-CH2-4-(2-CN)-thioph 에 대해 실시예 28 및 실시예 29에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 41%).
1H NMR (CD3OD) δ 7.81 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 6H), 5.30 (d, 1H), 4.62 (dd, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.80-1.38 (m, 1H)
FAB MS: 534 [M+1]+
실시예 40: (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티아졸릴}메틸)-1- {(2R)-2-[(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 7의 단계 a)에서 5-아미노메틸티오펜-2-카보니트릴 염산염 대신에 2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-5-카보니트릴 염산염을 사용하여 Boc-D-Dpa-Pro-NH-CH2-2-(5-CN)-1,3-thiazole을 제조하고 이 화합물에 대해 실시예 28 및 실시예 29에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 35%).
1H NMR (CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.47-7.21 (m, 10H), 5.30 (d, 1H), 4.58 (dd, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 3H), 1.29 (m, 1H)
FAB MS: 535 [M+1]+
실험예 1: 트롬빈 억제활성
하기 설명하는 바에 따라 본 발명에 따른 화합물의 트롬빈 활성에 대한 억제 능력을 측정하였다.
1.5㎖ 큐벳에 150mM NaCl, 0.1% PEG8000(폴리에틸렌글리콜, 분자량 약 8,000)이 함유되어 있는 0.1M 트리스 완충용액(pH 7.8)을 1160㎕ 씩을 가하였다. 억제제 용액으로는 본 발명에 따른 화합물을 디메틸설폭사이드로 10㎎/㎖ 되게 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석시켜 0.1㎎/㎖, 0.01㎎/㎖, 0.001㎎/㎖ 농도로 만든 것을 화합물의 양이 0 내지 10㎍ 사이가 되게 취한 후 트리스 완충용액으로 전체 부피가 100㎕ 되도록 하여 큐벳에 가하였다. 기질용액으로는 크로모자임 TH 를 디메틸설폭사이드(DMSO)에 10mM 농도로 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석시켜 0.1mM 농도가 되도록 제조한 것을 사용하였다.
완충용액과 억제제 용액이 들어 있는 큐벳에 상기 트리스 완충용액에 0.1㎎/㎖ 농도로 용해시킨 트롬빈 (human thrombin) 용액 15㎕를 가하여 실온에서 15분 동안 방치한 후 0.1mM 기질용액 225㎕를 가하면서 2분 동안 반응에 의해 생성되는 파라-니트로아닐리드의 양을 381nm 에서의 흡광도의 변화로 모니터하여, 반응시간 대 흡광도의 연속 스펙트럼을 도시하였다. 여러 종류의 억제제 농도에 대해 위의 실험을 수행하여 연속 스펙트럼을 얻었다.
각 스펙트럼에서 기울기를 측정하여 속도 V를 구한 후, 억제제 농도 대비 속도의 역수(1/V) 그래프를 도시하였다. 그래프상의 점들을 만족하는 1차식을 계산해낸 후 그 식의 X 절편으로 부터 효소 반응식을 사용하여 Ki 를 계산해 낼 수 있다. 이 계산에 사용된 Km 값은 5.2μM로 일정효소 농도에서 기질의 농도를 변화시킴으로써 구한 것이다.
이상 설명한 방법에 따라 트롬빈에 대해 측정된 본 발명에 따른 억제제의 효소활성 억제능력을 Ki 값으로 나타내었으며, 그 결과는 하기 표 1에 기재한 바와 같다.
트롬빈에 대해 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 억제 활성을 측정한 결과, 본 발명의 화합물은 트롬빈에 대한 억제능이 매우 우수한 것으로 확인되었다. 특히 대부분의 실시예 화합물은 공지의 트롬빈 억제제인 화학식 2의 아가트로반 및 화학식 4의 이노가트란에 비해 훨씬 뛰어난 효과를 지니고 있다.
실험예 2: 약물동력학
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 경구투여시 흡수효과는 하기 실험방법에 따라 혈중약물농도를 측정함으로써 결정하였다.
웅성 쥐를 20시간동안 절식시킨 후 실험하였다. 생리식염수를 사용하여 실시예 화합물의 1%(10mg/㎖) 용액을 조제한 후 경구투여하였다. 정해진 시간간격에 따라서 혈액을 채취하여 혈장을 분리한 후, 메탄올과 3:1(v/v)의 비율로 혼합하고 상층액을 고압액체크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 205nm에서 혈중약물농도를 측정하였다.
실험결과, 본 발명에 따른 대부분의 실시예 화합물은 동물에서 높은 경구흡수 경향을 보여 주었다. 그 예로서 대표적인 실시예 화합물에 대한 실험결과를 하기 표 2에 나타내었다. 표 2의 결과로부터 알 수 있듯이 쥐에서 흡수된 실시예의 약물은 혈중에서 오랫동안 고농도로 유지되는 약물동력학 특성을 보여준다.
상기 표 2에서
Cmax는 최고치 혈중농도를 나타내고,
Tmax는 최고 혈중농도의 시간을 나타내며,
AUC는 혈중농도의 시간에 따른 적분값을 나타낸다.
실험예 3: 혈전생성 억제효과
후술하는 바에 따라 본 발명에 따른 화합물의 혈전형성에 대한 억제능력을 동물모델에서 측정하였으며, 비교 화합물로는 일본에서 시판되는 트롬빈 억제제인 화학식 2의 아가트로반을 사용하였다. 구체적인 실험조건에 대해서는 문헌(참조: Thromb. Haemost., 1992, 76, 176)을 참고할 수 있다.
사용한 동물은 엘지화학 기술연구원 실험동물실에서 온도 20-22℃, 12시간 간격의 명암 조건에서 시판 표준사료를 사용하여 사육된, 체중 250-300그램의 웅성 휜쥐(Sprague Dawley)로서, 실험군당 3-4 마리를 사용하였다. 먼저 쥐에 체중 kg당 1.3g의 용량으로 우레탄(urethane)을 복강주사하여 마취하였다. 쥐의 복부를 절개하여 하대정맥(inferior vena cava)을 노출시킨 다음, 왼쪽 신정맥(left renal vein) 바로 아래 부위와 1.6cm 아래 부위의 정맥에 봉합사를 걸쳐 놓았다. 실시예의 화합물을 왼쪽 대퇴정맥(left femoral vein)을 통하여 체중 kg당 1mg의 용량으로 주입하고 5분 후에 트롬보플라스틴(thromboplastin)을 역시 대퇴정맥을 통하여 주입하였다. 30초 후에 걸쳐놓았던 봉합사를 결찰하였다. 봉합사를 결찰한 지 15분 후에 정맥을 적출하여 생성된 혈전을 취하여 무게를 측정하였다.
시료약물에 의한 정맥 혈전생성 억제효과는, 시료 투여 용적과 동일 용적의 10% HPCD(hydroxy propyl β-cyclodextrin) 용액을 투여한 대조군의 혈전생성 정도와 비교하여 산출하였으며, 그 결과는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다. 시료 약물로서 사용된 실시예 1, 8, 11, 15, 19 및 29의 화합물은 대조군 대비 완벽한 혈전생성 억제효과를 보였으며, 또한 비교화합물로서 사용된 아가트로반에 비해 현저히 우수한 효과를 나타내었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체:
    화학식 1
    상기식에서
    n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    m은 1 내지 3의 정수를 나타내며,
    A는 수소, -SO2R1, -CO2R2, -COR1, -(CH2)mCO2R3또는 R1을 나타내고,
    여기에서
    R1은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 하이드록시 또는 -NR4R5(R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이다)을 나타내며,
    R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴을 나타내고,
    R3는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내며,
    B는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고,
    C는 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬옥시, -CO2-C1-4알킬 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C5-12디사이클로알킬, C11-16트리사이클로알킬을 나타내거나, -CH(R6)2을 나타내며, 여기에서 R6는 수소를 나타내거나, C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬옥시, -CO2-C1-4알킬 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내고,
    D는 하기 구조식의 5원환 헤테로방향족 그룹을 나타내며:
    ,또는
    여기에서
    X는 O, S, 또는 NR7(R7은 수소 또는 C1-4알킬이다)를 나타내고,
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR8(R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)을 나타내며,
    E는 -C(NH)NH2(아미딘), -C(NH2)NHNH2(아미드라존) 또는 -CH2NH2(아미노메틸) 를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A는 -SO2R1, -CO2R2또는 -(CH2)mCO2R3를 나타내고, 여기에서 R1은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 하이드록시 또는 -NR4R5(R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이다)을 나타내며, R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴을 나타내고, m은 1 내지 3의 정수를 나타내며, R3는 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, C는 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬옥시, -CO2-C1-4알킬 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 -CH(R6)2을 나타내며, 여기에서 R6은 수소를 나타내거나, C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬옥시, -CO2-C1-4알킬 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, C는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 -CH(R6)2을 나타내며, 여기에서 R6은 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내는 화합물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    가장 바람직한 화합물은 n은 0 내지 2의 정수를 나타내고, m은 1 내지 3의 정수를 나타내며, A는 -SO2R1, -CO2R2또는 -(CH2)mCO2R3를 나타내고, 여기에서 R1은 C1-6알킬, 아르알킬, 하이드록시 또는 -NR4R5(R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬이다)을 나타내며, R2는 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐을 나타내고, R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며, B는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, C는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, C3-7사이클로알킬을 나타내거나, -CH(R6)2을 나타내며, 여기에서 R6는 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내고, D는 하기 구조식의 5원환 헤테로방향족 그룹을 나타내며:,또는여기에서 X는 O, S, 또는 NR7(R7은 수소 또는 C1-4알킬이다)을 나타내고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR8(R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)을 나타내며, E는 -C(NH)NH2(아미딘), -C(NH2)NHNH2(아미드라존) 또는 -CH2NH2(아미노메틸)를 나타내는 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-아미드라조노-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노] -3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노메틸]-2-티에닐메틸}-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]- 3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(벤질설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(t-부틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-({5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{4-[아미노메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-아미드라조노-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(N-사이클로헥실아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(알릴옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(벤질설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(N-사이클로헥실아미노설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(N-메틸아미노설포닐)아미노]-3-사이클로헥실프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(부틸옥시카보닐메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[N-메틸-N-(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(하이드록시설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-아제티딘카르복사미드;
    (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-5-메틸-2-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-푸란일}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-2-푸란일}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸옥시카보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-푸란일}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티아졸일}메틸)-1-{(2R)-2-[(아미노설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-1-메틸-2-피롤릴}메틸)-1-{(2R)-2-[(메틸설포닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드;
    (2S)-N-{5-[아미노(이미노)메틸]-3-티에닐}메틸)-1-{(2R)-2-[(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염; 및
    (2S)-N-{4-[아미노(이미노)메틸]-2-티아졸릴}메틸)-1-{(2R)-2-[(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  7. a) 하기 화학식 7의 시아노 화합물을 황화수소, 요오드화메탄 및 암모늄아세테이트와 차례로 반응시켜 하기 화학식 1a의 아미딘 화합물을 제조하거나, b) 화학식 7의 화합물을 황화수소, 요오드화메탄 및 하이드라진과 차례로 반응시켜 하기 화학식 1b의 아미드라존 화합물을 제조하거나, c) 화학식 7의 화합물을 산촉매 존재하에 수소를 사용하여 환원반응시켜 하기 화학식 1c의 아미노메틸 화합물을 제조하거나, d) 하기 화학식 8의 화합물을 탈보호기화시켜 화학식 1a의 아미딘 화합물을 제조함을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 7]
    [화학식 1a]
    [화학식 1b]
    [화학식 1c]
    [화학식 8]
    상기식에서
    n, m, A, B, C 및 D는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    P 는 아미노보호기를 나타낸다.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 트롬빈 억제제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 경구투여형 제제로 제형화된 조성물.
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