JP2002542165A - トロンビンインヒビターのプロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、製薬学的に活性な、ｉｎ ｖｉｖｏ化合物を生じる、５員ヘテロ環アミジンのプロドラッグに関し、これらの化合物はトリプシン−型セリンプロテアーゼ、特にトロンビンおよびカリクレインのようなキニノゲナーゼの競合的インヒビターである。本発明はまた、これらのプロドラッグの製法および医薬品としての使用に関し、さらに成分として活性化合物のプロドラッグを含有する医薬品組成物、および該化合物のトロンビンインヒビター、抗凝血薬および抗炎症薬としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、トリプシン−様セリンプロテアーゼ、特にトロンビンの競合インヒ
ビターであるｉｎ ｖｉｖｏ化合物の製造に寄与する、製薬学的に活性な５員複
素環アミジンならびにその製造および医薬品としての使用に関する。本発明はま
た、成分として前記活性化合物のプロドラッグを含有する製薬学的組成物、なら
びにトロンビンインヒビター、抗凝固薬および抗炎症薬としての前記化合物の使
用に関する。

【０００２】 トロンビンはセリンプロテアーゼのグループに属し、血液凝固カスケード中の
末端酵素として重要な役割を果たす。内因性の並びに外因性の凝固カスケードは
双方とも複数の強化工程を介してプロトロンビンからトロンビンを形成する。ト
ロンビンにより触媒されるフィブリノゲンからフィブリンへの分解は次いで血液
凝固および血小板凝集を引き起こし、この場合に、順次の血小板因子および凝固
因子XIIIの結合、および多数の高活性メディエータにより、トロンビン形成が強
化されている。

【０００３】 トロンビン形成およびトロンビン作用は、動脈の白色血栓並びに静脈の赤色血
栓の形成時の中心的な事象であり、従って医薬の潜在的に有効な攻撃点である。
ヘパリンとは反対に、トロンビンインヒビターは補因子とは無関係に同時に遊離
トロンビンの作用並びに血小板に結合したトロンビンの作用を完全に阻害するこ
とができる。これは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）および溶解後の急性期血
栓塞栓症を阻害することができ、かつ体外循環（心肺装置、血液透析）における
抗凝固薬として用いられる。これは一般に、例えば外科的手術の後の血栓症予防
のために使用することもできる。

【０００４】 合成アルギニン誘導体は、プロテアーゼであるトロンビンの活性セリン基と相
互作用することによりトロンビンの酵素活性に影響を及ぼすことは公知である。
Ｎ末端アミノ酸がＤ形で存在するＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇベースのペプチドは特
に有利であることが判明した。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−イソプロピルエス
テルは、競合的に作用するトロンビンインヒビターとして記載されている（C. M
attson等, Folia Haematol, 109, 43 - 51, 1983）。

【０００５】 ＷＯ９４／２９３３６、ＥＰ０６０１４５９、ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９
５／３５３０９には、アグマチン基がアリールアミジン基に置き換えられた実施
態様が記載されている。

【０００６】 ＥＰ０６７２６５８には、アグマチンまたはベンズアミジン基を有するトロン
ビンインヒビターだけでなく、アミジノチオフェンを有するトロンビンインヒビ
ター（実施例６５）が記載されている。

【０００７】 ＷＯ９８／０６７４１には、５員−ヘテロ環アミジンを有するトロンビンイン
ヒビターが記載されている。

【０００８】 これらの化合物は、著しい抗血栓作用を有するにもかかわらず、経口または非
経口的投与の後の薬物動態特性は改善されるのが望ましい。

【０００９】 特に、以下の薬物動態特性が求められる： Ｉ． 高い生物学的利用能を目的に、胃腸管からの吸収を改善する。

【００１０】 ＩＩ． 一定の吸収により生物学的利用能の個人間および個人内の変動を最小化
する。

【００１１】 ＩＩＩ． 時間経過にわたり出来る限り一定であるような治療に関する活性レベ
ルを達成する。治療指数に関し、卓越しすぎた変法は不所望な副作用を生じ得る
ので、時間経過にわたり血漿濃度を出来るだけ一定にする。活性化合物の血漿濃
度が高すぎる場合には、出血が予期され、前記濃度が低すぎる場合には、血栓形
成のリスク増大が予期される。

【００１２】 ＩＶ． 活性物質の作用時間の延長： 活性物質は、予め代謝により活性物質に変化されなくてはならない物質（プロ
ドラッグ）と異なり、薬理学的に活性な物質（医薬）を意味すると理解されてい
る。

【００１３】 薬剤としてのプロドラッグの更なる利点は、標的部分以外の薬剤の局所濃度が
あまり高くならないことである。さらに、選択性の低い薬剤を使用すると、副作
用は最小化される、というのも例えば、プロドラッグは実質的に代謝されて胃腸
管を通過後および通過中にのみ薬剤の形態となるので、胃腸管において別のセリ
ンプロテアーゼは阻害されないからである。

【００１４】 本発明の目的は、好適なプロドラッグを利用することにより、特にＷＯ９８／
６７４１に記載されるトロンビンインヒビターの薬物動態特性を改善することで
ある。

【００１５】 本発明は、式（Ｉ）：

【００１６】

【化１９】

【００１７】 [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫは以下の意味を有する： Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）
−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ_３Ｓ−（ＣＨ_２ ）_２〜６−、５−テトラジオリル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ（ＣＨ_２ ）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ−（ＣＨ_２）_２〜６ −、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（
Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−
ＣＨ_２−であり、ここでＲ^２およびＲ^３は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ _１ 〜Ｃ_３−アルキル−またはＲ^２およびＲ^３は、いっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−
アルキレン鎖を形成し、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝
１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキ
ル−、ピラニル−、ピペリジニル−、アリール−、またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４ −アルキル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜
Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキ
シ基から選択される４個までの同一または異なる基を有していてよく、またはＲ ^１ は、５位をＣ_１〜Ｃ_１６−アルキルまたはアリールで置換されていてよい２−
オキソ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルであり、 Ｒ^１ａは、Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（
ｑ＝１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル
、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキル、アリール−またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、ここでＨ以
外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から選択される３個までの同
一または異なる基を有していてよく、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−（ＣＯ）ＮＲ^２−Ｃ（
Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シ
クロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキ
シ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
ルキルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５ であり、Ｒ^２は、前記と同一の意味を有するか、またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６ −アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜
Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同一の意味を有するか、また
はＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである場合にＲ^２およびＲ ^３ はいっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、 Ｂは：

【００１８】

【化２０】

【００１９】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ −シクロアルキル−、フェニル−、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここ
でＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロ
アルキルまたはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であり、 Ｒ^５は、Ｈ−であり、 Ｒ^６は、Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキルまたは
Ｃ_１０−トリシクロアルキル、フェニルであり、これはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、
ＣＦ_３−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｆ−またはＣｌ−から成る群由来の３個ま
での同一または異なる基を有していてよく、または４個までの同一または異なる
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基を有するか、または環中の１つまたは２つのＣ−Ｃ単結
合がＣ＝Ｃ二重結合に置換されているか、フェニル環を有していてよいＣ_３〜Ｃ _８ −シクロアルキルであり、 Ｒ^７は、Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３−、Ｃ_１ 〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｆ−またはＣｌ−から成る群由来の３個までの同一または
異なる基を有していてよいフェニル、または４個までの同一または異なるＣ_１〜
Ｃ_４−アルキル基を有していてよいＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであり、 Ｒ^８は、Ｈ−、ＣＨ_３−であり、 ＥおよびＤは、

【００２０】

【化２１】

【００２１】 であり、ここで Ｘ＝Ｓ、Ｏ Ｙ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＦ_３および Ｚ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＦ_３ またはＸ＝Ｓ、Ｏ、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３ またはＸ＝Ｓ、Ｏ、Ｙ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３、Ｚ＝Ｎ、

【００２２】

【化２２】

【００２３】 であり、ここで、 Ｘ＝Ｓ、Ｏ Ｙ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３およびＣ−ＣＦ_３ Ｚ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣｌおよびＣ−ＣＦ_３ またはＸ＝Ｏ、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３ またはＸ＝Ｏ、Ｓ、Ｙ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３、Ｚ＝Ｎであり、 Ｇ：−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、−
ＳＲ^１８、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^２０であり、ここで Ｒ^１８：−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_８−シク
ロアルキル、−アリールまたは−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルフェニルであり、それぞ
れ場合により、３個までのＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２ま
たはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を有していてよく、 Ｒ^１９：−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、−フェニルであり、 Ｒ^２０：−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル
−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、−フェニルま
たはＣ_１〜Ｃ_３−アルキルフェニルであり、それぞれＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ
Ｆ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２またはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から成る群由来の３個
までの同一または異なる基を有してよく、またはＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、
−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａであり、ここでＲ^１０ａはＣ_１〜Ｃ_１０ −アルキル、−フェニル、ベンジル、−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたは−Ｃ
Ｈ_２−シクロヘキシル、または−Ｃ（Ｒ^１０ｂ）_２−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｏ）ＣＲ^{１ ０ｃ} であり、ここで２個のＲ^１０ｂ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはエ
チルであり、Ｒ^１０ｃは、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、 Ｋ：Ｈであるか、または ＧおよびＫがいっしょになって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−
または−Ｃ（Ｓ）Ｏ−基を形成する]の化合物、その配位異性体および生理学的
に認容性の酸との塩であって、 Ｄの意味は不変のまま、以下に該当する： （ｉ） ＥがＩＩまたはＩＩＩ、ならびにＧおよびＫがＨである場合、ＡおよびＢは以下
の意味を有し： Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ^２−ＣＨ^２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２ −、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（
Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−
ＣＨ_２−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６、ＨＯ_３Ｓ−（Ｃ
Ｈ_２）_２〜６−、５−テトラジオリル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アル
キル−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ（Ｃ
Ｈ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−であり、ここでＲ^２お
よびＲ^３は、相互に独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、またはＣ_３〜Ｃ _８ −シクロアルキルであるか、またはＲ^２およびＲ^３はいっしょになってＣ_４〜
Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、ここで Ｒ^１：Ｃ_７〜Ｃ_１６−アルキル−、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝１〜
４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル−、Ｃ_１０−トリシクロアルキル−、Ｃ _３ 〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アル
キル−、ピラニル−、ピペリジニル−であり、前記した全ての基は場合により、
４個までのＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１ 〜Ｃ_４−アルコキシ基を有していてよく、またはＲ^１は、５位をＣ_１〜Ｃ_１６−
アルキルまたはアリールで置換されていてよい、２−オキソ−１,３−ジオキソ
ール−２−イルメチルであり、 Ｒ^１ａ：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ
＝１〜４）、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１ 〜Ｃ_３−アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、Ｈ
以外の前記した全ての基は、場合により、３個までのＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ
Ｆ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯ、またはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を有していて
よく、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２−Ｃ（
Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シク
ロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ −アルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキシ
、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
キルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５、
またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキルであり、ここでＲ^２およびＲ^３は
前記と同一の意味を有するか、またはＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキルの場合、Ｒ^２およびＲ^３がいっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を
形成し、 Ｂは：

【００２４】

【化２３】

【００２５】 であり、ここで、ｐは、０、１であり、 Ｒ^４は、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、フェニル−Ｃ_１ 〜Ｃ_４−アルキル、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−、ここでＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、
Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であってよく、お
よび Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、前記と同一の意味を有し； （ｉｉ） ＥがＩＩまたはＩＩＩであり、ＧおよびＫは、Ｈである場合、ＡおよびＢは以下
の意味を有し； Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ_３）、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−、ＨＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり
、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_９−アルキル、アリール、またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−
アルキル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ
基から選択される３個までの同一または異なる基を有していてよく、 Ｂは：

【００２６】

【化２４】

【００２７】 であり、ここで、ｐは、０、１であり、 Ｒ^４：Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_７〜Ｃ_１６−アルキル−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここでＲ^１０ はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルま
たはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であり、および Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は前記と同一の意味を有し； （ｉｉｉ） ＥがＩＩまたはＩＩＩであり、Ｇが−ＯＨ、−ＯＲ^１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１９、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、−ＳＲ^１８、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^２０であり、ここでＲ^１８、Ｒ ^１９ およびＲ^２０は、前記と同一の意味を有し、ＫがＨであり、またはＫおよび
Ｇがいっしょになって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−または
−Ｃ（Ｓ）Ｏ−基を形成する場合に、ＡおよびＢは以下の意味を有し； Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）
−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ_３Ｓ−（ＣＨ_２ ）_２〜６−、５−テトラジオリル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ（ＣＨ_２ ）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ−（ＣＨ_２）_２〜６ −、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（
Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−
ＣＨ_２−であり、ここでＲ^２およびＲ^３は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであるかまたはＲ^２およびＲ^３は、
いっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝
１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル−、Ｃ_１０−トリシクロアルキル−
、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−
アルキル−、ピラニル−、ピペリジニル−、アリール−、またはフェニル−Ｃ_１ 〜Ｃ_３−アルキル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−ア
ルコキシ基から選択される４個までの同一または異なる基を有していてよく、ま
たはＲ^１は、５位をＣ_１〜Ｃ_１６−アルキルまたはアリールで置換されていてよ
い２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルであり、 Ｒ^１ａは、Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（
ｑ＝１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル
、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキル、アリール−またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、ここでＨ以
外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から選択される３個までの同
一または異なる基を有していてよく、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−（ＣＯ）ＮＲ^２−Ｃ（
Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シ
クロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキ
シ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
ルキルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５ であり、Ｒ^２は、前記と同一の意味を有するか、またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６ −アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜
Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同一の意味を有するか、また
はＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである場合にＲ^２およびＲ ^３ はいっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、 Ｂは：

【００２８】

【化２５】

【００２９】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ −シクロアルキル−、フェニル−、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここ
でＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルまた
はシクロヘキシル−ＣＨ_２−であり、 Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は前記と同一の意味を有し； （ｉｖ） ＥがＩＶ、ＶまたはＶＩであり、ＧがＨまたはＯＨおよびＫがＨである場合、Ａ
およびＢは以下の意味を有し： Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）
−、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（
Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−
ＣＨ_２−であり、ここでＲ^２およびＲ^３は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであるかまたはＲ^２およびＲ^３はいっし
ょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、ここで Ｒ^１：Ｃ_７〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝１〜４
）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ _８ −シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであ
り、Ｈ以外の前記した全ての基はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ
Ｏ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から選択される３個までの同一また
は異なる基を有していてよく、または５位をＣ_１〜Ｃ_６−アルキルまたはアリー
ルで置換されていてよい２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチル
であり、 Ｒ^１ａ：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ _１０ −トリシクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロ
アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、アリール−またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキルであり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基か
ら選択される３個までの同一または異なる基を有していてよく、 Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２−Ｃ（
Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シ
クロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキ
シ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
ルキルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５ であり、Ｒ^２は、前記と同一の意味を有するか、またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６ −アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜
Ｃ_６−アルキルであり、 Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同一の意味を有するか、またはＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ
）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである場合にＲ^２およびＲ^３はいっしょになってＣ _４ 〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、 Ｂは：

【００３０】

【化２６】

【００３１】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、フェニル−
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここでＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル
、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であ
り、および Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、前記と同一の意味を有し； （ｖ） ＥがＩＶ、ＶまたはＶＩであり、ＧがＨまたはＯＨであり、ＫがＨである場合、
ＡおよびＢは以下の意味を有し： Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）
−、ＨＯ−（ＣＨ_２）_２〜６−であり、ここで Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_９−アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキルであり、Ｈ以外の前記した全ての基は、場合により、３個までのＣ_１〜Ｃ _４ −アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ
基を有していてよく、 Ｂは：

【００３２】

【化２７】

【００３３】 であり、ここで、ｐは、０、１であり、 Ｒ^４は、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_７〜Ｃ_１６−アルキル、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ_１０Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここでＲ^１０は
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまた
はシクロヘキシル−ＣＨ_２−であり、および Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、前記と同一の意味を有し； （ｖｉ） ＥがＩＶ、ＶまたはＶＩであり、Ｇが−ＯＲ^１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１９、Ｃ（Ｏ
）ＯＲ^２０、−ＳＲ^１８、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^２０であり、ここでＲ^１８、Ｒ^１９お
よびＲ^２０は前記と同一の意味を有し、ＫはＨであり、またはＧおよびＫはいっ
しょになって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−または−Ｃ（Ｓ
）Ｏ−基である場合、ＡおよびＢは以下の意味を有する： Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ）_３−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）
−、ＨＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ
−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−
、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＣＨ_２−であり、ここでＲ^２およびＲ^３は、相互に独
立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであるかまた
はＲ^２およびＲ^３は、いっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル−、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ
＝１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル−、Ｃ_１０−トリシクロアルキル
−、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３ −アルキル−、ピラニル−、ピペリジニル−、アリール−、またはフェニル−Ｃ _１ 〜Ｃ_３−アルキル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により
、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−
アルコキシ基から選択される３個までの同一または異なる基を有していてよく、
またはＲ^１は、５位をＣ_１〜Ｃ_１６−アルキルまたはアリールで置換されていて
よい２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルであり、 Ｒ^１ａは、Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（
ｑ＝１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル
、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキル、アリール−またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、ここでＨ以
外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から選択される３個までの同
一または異なる基を有していてよく、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２−Ｃ（
Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シ
クロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキ
シ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
ルキルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５ であるか またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、前記
と同一の意味を有するか、またはＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
キルである場合にＲ^２およびＲ^３はいっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を
形成し、 Ｂは：

【００３４】

【化２８】

【００３５】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ −シクロアルキル−、フェニル−、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここ
でＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロ
アルキルまたはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であり、 Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は前記と同一の意味を有する、式（Ｉ）の化合物お
よび生理学的に認容性の塩に関する。

【００３６】 Ｂで表されるアミノ酸誘導体は、有利にＤの立体配置であり、Ｅで表されるア
ミノ酸誘導体はＬ−立体配置である。

【００３７】 前記化合物は３種類の物質群に属する： −第１の群には、僅かな抗血栓作用のみを示す物質であるが、生体中で活性物質
（Ｇ＝Ｈ）に変換される、トロンビンインヒビターのプロドラッグが含まれる（
例えばＧ＝−ＯＨ、−ＯＲ^１８、−ＣＯＯＲ^２０等）。これらは群（ｉｉｉ）お
よび（ｖｉ）の化合物であり、特に群（ｉｖ）および（ｖ）の化合物でもある。
プロドラッグの利点は、生体内でのその改善された薬物動態および薬理作用であ
る。

【００３８】 −第２の群には、トロンビン阻害作用を有するプロドラッグとして公知のトロン
ビンインヒビターのプロドラッグが含まれる（Ａ＝Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ_３）−等、さらにＧ＝−Ｈ
）。生体内で形成される作用物質（薬剤；Ａ＝ＨＯＯＣ−ＣＨ_２−、ＨＯＯＣ−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ_３）−等、Ｇ＝−Ｈ）も、トロンビン
阻害作用を有する。これらは群（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）の化合
物の１つである。これらのプロドラッグの利点は、生体内でのその改善された薬
物動態および薬理作用挙動である。Ｇ＝−ＯＨ、−ＯＲ^１８、−ＣＯＯＲ^２０等
であり、同時にＡ＝Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ ^１ ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ_３）−等である化合物は、両方のプロドラッグ群を変換す
ることにより生体内で各薬剤（Ｇ＝−Ｈ、Ａ＝ＨＯＯＣ−ＣＨ_２−等）へ変換さ
れるダブルプロドラッグである。

【００３９】 −第３の群は、それ自体が抗血栓作用を示すトロンビンインヒビター（例えばＡ
＝Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ_３−Ｓ−（ＣＨ_２ ）_２〜６−、５−テトラゾリル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−
Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ−（ＣＨ_２ ）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、さらにＧ＝−Ｈ）である
。このような化合物は群（ｉ）に含まれる。

【００４０】 式Ｉの有利な化合物は、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫが以下の意味を有する；
Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ）_３−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−
、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−
Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ_３Ｓ−（ＣＨ_２）_２〜６−、５−テトラジ
オリル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−
、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳ
Ｏ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−であり、ここでＲ^２およびＲ^３は、相互に独立して、
Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであるかまたはＲ^２お
よびＲ^３は、いっしょになってブチレンまたはペンチレン鎖を形成し、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル−、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ
＝１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル−
、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−
アルキル−、ピラニル−、ピペリジニル−、アリール−、またはフェニル−Ｃ_１ 〜Ｃ_３−アルキル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、
ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯまたはメトキシ基から選択される４個までの同
一または異なる基を有していてよく、またはＲ^１は、５位をＣ_１〜Ｃ_６−アルキ
ルまたはアリールで置換されていてよい２−オキソ−１,３−ジオキソール−４
−イルメチルであり、 Ｒ^１ａ：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ _１０ −トリシクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロ
アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、アリール−またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキルであり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、ＣＨ_３、ＣＦ _３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯまたはメトキシ基から選択される４個までの同一または異な
る基を有していてよく、 Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２−Ｃ（
Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シ
クロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキルオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキ
シ、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５ であるか またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、前記
と同一の意味を有するか、またはＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
キルである場合にＲ_２およびＲ_３はいっしょになってブチレンまたはペンチレン
鎖を形成し、 Ｂは：

【００４１】

【化２９】

【００４２】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ −シクロアルキル−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）−であり、ここでＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベ
ンジル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であって
よく、 Ｒ^５は、Ｈ−であり、 Ｒ^６は、４個までのメチル基を有していてよいＣ_１〜Ｃ_８−アルキルおよびＣ_５ 〜Ｃ_８−シクロアルキル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘ
プチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニル、デカリニルであり、 Ｒ^７は、Ｈであり、 Ｒ^８は、Ｈであり、 ＥおよびＤは：

【００４３】

【化３０】

【００４４】 であり、ここで、 Ｒ^１４：Ｈ、ＣＨ_３、Ｃｌ Ｒ^１５：Ｈ、ＣＦ_３、 Ｒ^１７：Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、 Ｇ：Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０であり
、 ここで、 Ｒ^１８：３個までのＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基を有していてよ
い−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアル
キル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルフェニルであり、 Ｒ^１９：−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、 Ｒ^２０：−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−
Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、−フェニルまた
はＣ_１〜Ｃ_３−アルキルフェニルであり、それぞれ３個までのＣＨ_３、ＣＦ_３、
Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基を有していてよく、−ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、
−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａであり、ここでＲ^１０ａは、−Ｃ_１〜Ｃ _８ −アルキル、−フェニル、−ベンジル、−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキルまたは
−ＣＨ_２−シクロヘキシル、または−Ｃ（Ｒ^１０ｂ）_２−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｏ）Ｃ
Ｒ^１０ｃであり、ここでＲ^１０ｂは、相互に独立して、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^１０ｃは、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、−Ｃ_５〜
Ｃ_８−シクロアルキルまたは−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、または Ｋは、ＨであるかまたはＧおよびＫがいっしょになって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−
Ｃ（Ｏ）Ｓ−基を形成する。

【００４５】 式（Ｉ）の特に有利な化合物は、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫが以下の意味を
有する； Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ）_３−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−
、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、５−テトラジオリル−
（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ ^３ Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳＯ_２（Ｃ
Ｈ_２）_２〜６−であり、ここでＲ^２およびＲ３は、相互に独立して、ＨまたはＣ _１ 〜Ｃ_４−アルキルであり、ここで、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝
１〜４）、Ｃ_１０−トリシクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_５〜
Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アル
キル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、ＣＨ_３、ＣＦ _３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯまたはメトキシから選択される３個までの同一または異なる
基を有していてよく、またはＲ^１は、５位をＣ_１〜Ｃ_３−アルキルまたはアリー
ルで置換されていてよい２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルで
あり、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜
Ｃ_４−アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ、
Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキルオキシまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであ
り、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３であるかまたはＲ^２ＯＯＣ
−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ ^３ Ｎ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同一の意味を有す
るか、またはＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである場合にＲ ^２ およびＲ^３はいっしょになってブチレンまたはペンチレン鎖を形成し、 Ｂは：

【００４６】

【化３１】

【００４７】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｒ^１０Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここでＲ ^１０ は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、 Ｒ^５は、Ｈ−であり、 Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ノルボルニ
ル、アダマンチル、インダニル、デカリニルであり、 Ｒ^７は、Ｈであり、 Ｒ^８は、Ｈであり、 ＥおよびＤは：

【００４８】

【化３２】

【００４９】 であり、ここで、 Ｒ^１４：Ｈ、ＣＨ_３、Ｃｌ Ｇ：Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０であり、 ここで、 Ｒ^１８：３個までのＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基を有していてよ
い−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアル
キル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルフェニルであり、 Ｒ^２０：３個までのＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基を有していてよ
い−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアル
キル、−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３−アルキルフェニルであ
り、または−ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^{１ ０ａ} であり、ここでＲ^１０ａは、−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−ベンジル、−Ｃ_５ 〜Ｃ_８−シクロアルキルまたは−ＣＨ_２−シクロヘキシルであり、 Ｋは、Ｈであるか またはＧおよびＫがいっしょになって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｓ−基を
形成する。

【００５０】 式（Ｉ）の特に有利な化合物は、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫが以下の意味を
有する； Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２ −（ＣＨ_２）_２〜６−、５−テトラジオリル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４ −アルキル−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜３−、ＣＨ_３−
ＮＨ−（ＣＨ_２）_２〜３−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜３−、Ｈ_２ＮＳＯ _２ −（ＣＨ_２）_２〜４−、ＣＨ_３−ＮＨＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜４−であり、こ
こで Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル−、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_５〜
Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−であり、Ｈ以外の前記した全て
の基は、場合により、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基から選択され
る４個までの同一または異なる基を有していてよく、またはＲ^１は、５位をＣ_１ 〜Ｃ_３−アルキルまたはアリールで置換されていてよい２−オキソ−１,３−ジ
オキソ−４−イル−メチルであり、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−
であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキ
ル−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ−またはＣ_５〜Ｃ_８−シクロアルキルオキシ
−であり、 Ｂは：

【００５１】

【化３３】

【００５２】 であり、ここで、ｐは、０、１であり、 Ｒ^４はＨ−であり、 Ｒ^５はＨ−、 Ｒ^６はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、 Ｒ^７はＨであり、 Ｒ^８はＨであり、 ＥおよびＤは：

【００５３】

【化３４】

【００５４】 であり、ここで、 Ｒ^１４：Ｈ、ＣＨ_３、Ｃｌ、 Ｇ：−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、ここで、 Ｒ^２０：−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロ
アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、 Ｋ：Ｈである。

【００５５】 式（Ｉ）のさらに有利な化合物は、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫが以下の意味
を有する； ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（
ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり、ここで Ｒ^１：Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル−、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_５〜Ｃ_８−
シクロアルキル−ＣＨ_２−アルキル−であり、前記した全ての基は、場合により
、ＣＨ_３またはメトキシ基から選択される４個までの同一または異なる基を有し
ていてよく、 Ｂは：

【００５６】

【化３５】

【００５７】 であり、ここで、ｐは、０、１であり、 Ｒ^４はＨ−であり、 Ｒ^５はＨ−であり、 Ｒ^６はシクロヘキシルであり、 Ｒ^７はＨであり、 Ｒ^８はＨであり、 ＥおよびＤが：

【００５８】

【化３６】

【００５９】 であり、Ｇ：−ＯＨ Ｋ：Ｈである。

【００６０】 以下の物質がさらに有利である：

【００６１】

【表１】

【００６２】

【表２】

【００６３】

【表３】

【００６４】

【表４】

【００６５】

【表５】

【００６６】

【表６】

【００６７】

【表７】

【００６８】

【表８】

【００６９】

【表９】

【００７０】 略号一覧： Ａｄａａｌａ：アダマンチルアラニン Ａｄａｇｌｙ：アダマンチルグリシン ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル Ａｃ：アセチル Ａｌａ：アラニン ａｍ：アミジノ Ａｓｐ：アスパラギン酸 Ａｚｅ：アゼチジンカルボン酸 Ｂｎ：ベンジル Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｕ：ブチル ｃ−ｐｅｎｔ：シクロペンチル Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル Ｃ（ＣＨ_２）_５Ｎ−：Ｎ−ピペリジニル Ｃｈａ：シクロヘキシルアラニン Ｃｈｅａ：シクロヘプチルアラニン Ｃｈｅｇ：シクロヘプチルグリシン ＣＨＮ_４Ｃ−：テトラゾリル−（３−テトラゾリル−または５−テトラゾリル） Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン Ｃｏｇ：シクロオクチルグリシン Ｃｐａ：シクロペンチルアラニン、 Ｃｐｇ：シクロペンチルグリシン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｄｃｈ：ジシクロヘキシルアラニン Ｄｃｈａ：ジシクロヘキシルアミン ＤＣＭ：ジクロロメタン Ｄｅｐ：４，５−デヒドロピペコリン酸 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン Ｄｐａ：ジフェニルアラニン Ｅｔ：エチル Ｅｑ：当量 Ｇｌｙ：グリシン ｆｕｒ：フラン ｈａｍ：ヒドロキシアミジノ ＨＯＳｕｃｃ：ヒドロキシスクシンイミド ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー ｉＰｒ：イソプロピル Ｍｅ：メチル ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー ＭＴＢＥ：メチル−ｔ−ブチルエーテル ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド Ｎ−Ｍｅ−４−Ｐｉｐ−ＯＨ：Ｎ−メチル−４−ピペリジニルアルコール Ｎｏｇ：ノルボルニルグリシン Ｏｘａｚ：オキサゾール Ｐｈ：フェニル Ｐｈｅ：フェニルアラニン Ｐｉｃ：ピペコリン酸 ＰＰＡ：プロピルホスホン酸無水物 Ｐｒｏ：プロリン Ｐｙ：ピリジン Ｐｙｒ：３，４−デヒドロプロリン Ｐｙｒａｚ：ピラゾール Ｐｙｒｒ：ピロール ＲＴ：室温 ＲＰ-１８：逆相Ｃ−１８ ｔ：第三級 ｔＢｕ：第三級ブチル ｔｅｒｔ：第三級 ＴＢＡＢ：テトラブチルアンモニウムブロミド ＴＥＡ：トリエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物 ｔｈａｉｚ：チアゾール ｔｈｉｏｐｈ：チオフェン ＴＯＴＵ：Ｏ−［シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ
′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート Ｚ：ベンジルオキシカルボニル ｎＰｅｎｔ：ｎ−ペンチル ｎｅｏＰｅｎｔ：ｎ−ペンチル（２，２−ジメチル−１−プロピル） ｎＨｅｘ：ｎ−ヘキシル ｃＨｅｘ：シクロヘキシル ｎＯｃｔ：ｎ−オクチル Ｏ−ｐ−Ｍｅ−Ｂｎ：ｐ−メチルベンジルオキシ ＭｅＯ−テトラエトキシ：テトラエチレングリコールモノメチルエーテルからの
基 発明の詳細な説明および請求の範囲の個々の置換基に関する定義は以下のとお
りである。

【００７１】 シクロアルキルの語はそのままでまたは他の置換基の一部として、記載された
数の炭素原子を含有し、２個までのＣＨ_２基が酸素、硫黄または窒素原子により
置換されていてもよい飽和、環式炭化水素基を含む。Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキ
ルは３〜８個のＣ原子を有する飽和脂肪環の環、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロ
ヘキシルメチル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニルを表わす。

【００７２】 アルキルの語はそのまままたは他の置換基の一部として、飽和または不飽和で
あり、５個までのＣＨ_２基が酸素、硫黄または窒素原子により置換されていても
よい、それぞれ記載された長さの直鎖または分枝状アルキル鎖の基を表わす。後
者の場合はヘテロ原子が少なくとも２個の炭素原子により互いに分離している。
従ってＣ_１〜Ｃ_４−アルキルは、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プ
ロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、
１−ブト−２−エニル、２−ブチルであり、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、例えばＣ1
〜Ｃ4−アルキル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル
、２−ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル−１−ペンチル、または３，３−ジ
メチルブチルである。Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルに関して記
載した基のほかに、例えばＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ヘプチル、２−（２−メトキ
シエトキシ）エチルまたはオクチルを表わす。ヘテロ原子を有しない直鎖または
分枝状の飽和アルキル基が有利である。

【００７３】 アルコキシの語は、そのまままたは他の置換基の一部として、飽和または不飽
和であり、それぞれ親化合物に酸素原子を介して結合している、それぞれ記載さ
れた長さの直鎖または分枝状アルキル鎖の基を表わす。従ってＣ_１〜Ｃ_４−アル
コキシは、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、２−
メチル−２−プロポキシ、２−メチル-１−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブ
トキシである。

【００７４】 アリールの語はそのまままたは他の置換基の一部として、単環、双環または三
環の芳香族炭化水素、例えばフェニル、ナフチル、テトラリニル、インデニル、
フルオレニル、インダニル、トラセニル、フェナントレニルを含む。

【００７５】 式Ｉの化合物はそのまままたは生理的に認容される酸との塩の形で存在しても
よい。これらの酸の例は、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、燐酸、メタンスルホ
ン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、ヒドロキシコハク酸、硫
酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、安息香酸、グルクロン酸、シュ
ウ酸、アスコルビン酸およびアセチルグリシンである。

【００７６】 式Ｉの新規化合物は以下の症状に使用することができる。

【００７７】 病理メカニズムがトロンビンの蛋白分解作用に直接または間接的に基づいてい
る病気 病理メカニズムがレセプターおよび信号変換のトロンビン依存性活性化に基づ
いている病気 人体細胞の遺伝子の刺激［例えばＰＡＩ−１、ＰＤＧＦ（血小板誘発成長因子
）、Ｐ−セレクション、ＩＣＡＭ−１、組織因子による］または抑制（例えば平
滑筋細胞のＮＯ合成）に結びついた病気 トロンビンの分裂促進作用に基づく病気 上皮細胞（例えば血管上皮細胞）の収縮性および浸透性のトロンビン依存性変
化に基づく病気 深在性静脈血栓症、肺閉塞、心筋梗塞、脳梗塞、心房性細動、バイパス閉塞の
ようなトロンビン依存性血栓閉塞の発生 散在性血管内凝固（ＤＩＣ） 再閉塞およびストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ｔ−Ｐ
Ａ、ＡＰＳＡＣ、動物の唾液腺からのプラスミノーゲン活性因子のような血栓溶
解剤およびこれらのすべての物質の組み換えおよび変異形での投薬時の再灌流時
間の減少のための ＰＴＣＡ後の早期再閉塞および後での再発狭窄症の発生 平滑筋細胞のトロンビン依存性増殖 ＣＮＳでの活性トロンビンの蓄積（例えばアルツハイマー病での） 腫瘍成長および腫瘍細胞の付着および転移を防ぐための 新規化合物は、特に深在性静脈血栓症、肺閉塞、心筋梗塞、脳梗塞、不安定型
狭心症のようなトロンビン依存性血栓閉塞症の治療および予防に、散在性血管内
凝固（ＤＩＣ）の治療に使用することができる。新規化合物は更に再灌流時間の
減少および再閉塞時間の増加のための、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プ
ロウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣおよび他のプラスミノーゲン活性因子の
ような血栓溶解剤での組み合わせ治療に適している。

【００７８】 更に有利な使用分野は、経皮経管的冠動脈形成後のトロンビン依存性早期再閉
塞および後での再狭窄を予防することであり、平滑筋細胞のトロンビン誘発増殖
を予防し、ＣＮＳ（例えばアルツハイマー病）での活性トロンビンの蓄積を防ぐ
ことであり、腫瘍を制御し、腫瘍細胞の付着および転移を生じるメカニズムを防
ぐことである。

【００７９】 新規化合物は経口で通常の方法で投与することができる。投与は鼻咽頭空間を
通して蒸気またはスプレーにより行うこともできる。

【００８０】 用量は患者の年齢、状態および体重および投与の形態に依存する。一般にヒト
一人の活性物質の１日の用量は経口投与で約１０〜２０００ｍｇである。この用
量は緩効性の形で一回分を２〜４回または１日１回投与することができる。

【００８１】 新規化合物は通常の固体または液体の薬剤の形で、例えば被覆されていないか
または（皮膜）被覆した錠剤、カプセル、散剤、顆粒、溶液またはスプレーとし
て使用することができる。これらは通常の方法で製造される。活性物質を、この
目的のために、錠剤結合剤、バルキング剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、
可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、緩効剤、酸化防止剤および／または噴
射ガスのような通常の製薬助剤で処理することができる（Ｈ.Ｓｕｃｋｅｒ等、
Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖ
ｅｒｌａｇ シュトットガルト、１９７８参照）。このようにして得られた投与
形は一般に活性物質０.１〜９９質量％を含有する。

【００８２】 試験部分 薬理試験 胃腸管（ＧＩＴ）からの経口投与された薬剤の吸収速度は薬剤の生体利用性に
関する主な因子である。良好な吸収速度は高い生体利用性の必要条件である。

【００８３】 試験管モデルのいくつかは腸の吸収を研究するために利用できる。従ってヒト
結腸腺ガン細胞系ＨＴ−２９、Ｃａｃｏ−２およびＴ−８４は種々の腸輸送過程
を研究するために決まって使用される（Ｍａｄａｒａ等 Ａｍ.Ｊ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ.１９８８、２５４：Ｇ４１６−Ｇ４２３：Ｋ．Ｌ．Ａｕｄｕｓ等、Ｐｈａ
ｒｍ.Ｒｅｓ.１９９０、７，４３５−４５１）。ＩＥＣ−１８細胞系はそれ自体
腸膜を通過する親水性物質の透過性を検査する適当なモデルであることが示され
た（Ｍａ等、Ｊ．Ｌａｂ.Ｃｌｉｎ.Ｍｅｄ.１９９２ １２０、３２９−４１；
Ｄｕｉｚｅｒ等、Ｊ.Ｃｏｎｔｒ.Ｒｅｌ.１９９７ ４９、３９−４９）。

【００８４】 輸送試験（物質と方法に関してはＲ．Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｐ．Ｌ．Ｓｍ
ｉｔｈ、Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ Ｄｒ
ｕｇ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ 第１版、Ｐｌｅ
ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ、１９９６、第
２章を参照）のために、細胞をトランスウェル（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）ポリカー
ボネート膜上で１７〜２４日間培養する。試験室を、膜が基底側部の小室から先
端を分けるように配置する。先端の側から細胞系を通り基底側部への試験物質の
輸送をｐＨ勾配、例えば先端（ｐＨ６.０）→基底側部（ｐＨ８.０）の関数とし
て測定することができる。

【００８５】 細胞を試験物質と培養した後に、試料を決められた時間間隔（例えば２４時間
）の後に先端側と基底側部の側から取り出す。２つの小室のそれぞれの使用され
る試験物質および代謝物質の含量をＨＰＬＣ（保持時間の比較）およびＨＰＬＣ
−ＭＳ（代謝物質の説明）分析により測定する。輸送速度を算定する。

【００８６】 これらの試験の結果に基づいて試験物質を以下のカテゴリーに分けることがで
きる。

【００８７】 ＋＋＋：きわめて良好な輸送 ＋＋：良好な輸送 ＋：適度の輸送 前記カテゴリーへの選択された試料の分類は以下の表に示される。

【００８８】

【表１０】

【００８９】 ラットでの薬物動態学および凝固パラメータ 試験物質を機敏なスプラーグドーレイラットに投与する直前に等張塩溶液に溶
解する。投与量は尾の静脈への静脈内ボーラス注射に関して１ｍｌ／ｋｇであり
、咽喉消息子を介して行われる経口投与に関して１０ｍｌ／ｋｇである。他に示
されない限り、血液試料を、試験物質またはそれぞれの賦型剤（対照）２１.５
ｍｌ／ｋｇの経口投与または１.０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与の１時間後に取り出
す。血液試料を取り出す５分前に動物に生理食塩溶液中の２５％ウレタン溶液（
用量１ｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）の腹膜腔内投与により麻酔をかける。Ａ.カロチンを
調製し、カテーテルで通し、シトレートバイアル（シトレート１.５部および血
液８.５部）中に血液試料（２ｍｌ）を入れる。試料を入れた直後に、血液全体
でエカリン凝固時間（ＥＣＴ）を測定する。遠心分離によりプラスマを調製した
後にプラスマ−トロンビン時間および活性化部分的トロンボプラスチン時間（Ａ
ＰＴＴ）をコアグロメーターにより測定する。

【００９０】 凝固パラメータ エカリン凝固時間（ＥＣＴ）：シトレート血液１００μｌを３７℃で２分間コ
アグロメーター（ＣＬ８、球型、Ｂｅｎｄｅｒ ｕｎｄ Ｈｏｂｅｉｎ Ｍｕｅ
ｎｃｈｅｎ、ＢＲＤ）中で培養する。予熱した（３７℃）エカリン試薬（Ｐｅｎ
ｔａｐｈａｒｍａ社）１００μｌの添加後、フィブリンクロット形成にかかる時
間を測定する。

【００９１】 活性化トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）：シトレートプラスマ５０μｌお
よびＰＴＴ試薬（Ｐａｔｈｒｏｍｂｉｎ、Ｂｅｈｒｉｎｇ）５０μｌを混合し、
３７℃で２分間コアグロメーター（ＣＬ８、球型、Ｂｅｎｄｅｒ ｕｎｄ Ｈｏ
ｂｅｉｎ Ｍｕｅｎｃｈｅｎ、ＢＲＤ）中で培養する。予熱した（３７℃）塩化
カルシウム５０μｌの添加後、フィブリンクロット形成にかかる時間を測定する
。

【００９２】 トロンビン時間（ＴＴ）：シトレートで処理したプラスマ１００μｌを３７℃
で２分間コアグロメーター（ＣＬ８、球型、Ｂｅｎｄｅｒ ｕｎｄ Ｈｏｂｅｉ
ｎ Ｍｕｅｎｃｈｅｎ、ＢＲＤ）中で培養する。予熱した（３７℃）トロンビン
試薬（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｈｅｉｍ）１００μｌの添加後、フィブリ
ンクロット形成にかかる時間を測定する。

【００９３】 犬での薬物動態学およびクロットパラメーター 試験物質を機敏な雑種犬に投与する直前に等張塩溶液に溶解する。投与量は静
脈内ボーラス注射に関して０.１ｍｌ／ｋｇおよび咽頭消息子を介して行われる
経口投与に関して１ｍｌ／ｋｇである。１.０ｍｌ／ｋｇの静脈内投与の前およ
び投与の５分後、１０分後、２０分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分
後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、３００分後、３６０分後、必要によ
り４２０分後、４８０分後および２４時間後にまたは４.６４ｍｌ／ｋｇの経口
投与の前および投与の１０分後、２０分後、３０分後、６０分後、１２０分後、
１８０分後、２４０分後、３００分後、３６０分後、４８０分後および２４時間
後にそれぞれシトレートバイアル中に静脈血液の試料（２ｍｌ）を入れる。これ
らの試料を入れた直後にエカリンクロット時間（ＥＣＴ）を血液全体で測定する
。遠心分離によるプラスマ分離後にプラスマトロンビン時間および活性化部分的
トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）をコアグロメーターにより測定する。

【００９４】 更に抗ＦＩＩａ活性（ＡＴＵ／ｍｌ）およびプラスマ中の抗ＦＩＩａ活性によ
る物質の濃度をクロモジェニック（Ｓ−２２３８）トロンビンアッセイにより測
定し、これによりｒ−ヒルジンおよび試験物質での校正曲線を使用した。

【００９５】 試験物質のプラスマ濃度は以下の薬物動態学パラメーター：最大プラスマ濃度
の時間（Ｔｍａｘ）、最大プラスマ濃度、プラスマ半減期ｔ_０．５、曲線より下
側の部分（ＡＵＣ）、試験物質の吸収された部分（Ｆ）の計測に基づく。

【００９６】 凝固パラメーター エカリン凝固時間（ＥＣＴ）：シトレート血液１００μｌを３７℃で２分間コ
アグロメーター（ＣＬ８、球型、Ｂｅｎｄｅｒ ｕｎｄ Ｈｏｂｅｉｎ、Ｍｕｅ
ｎｃｈｅｎ、ＢＲＤ）中で培養する。予熱した（３７℃）エカリン試薬（Ｐｅｎ
ｔａｐｈａｒｍａ）１００μｌの添加後、フィブリンクロット形成にかかる時間
を測定する。

【００９７】 活性化トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）：シトレートプラスマ５０μｌお
よびＰＴＴ試薬（Ｐａｔｈｒｏｍｂｉｎ、Ｂｅｈｒｉｎｇ）５０μｌを混合し、
３７℃で２分間コアグロメーター（ＣＬ８、球型、Ｂｅｎｄｅｒ ｕｎｄ Ｈｏ
ｂｅｉｎ、Ｍｕｅｎｃｈｅｎ、ＢＲＤ）中で培養する。予熱した（３７℃）塩化
カルシウム５０μｌの添加後、フィブリンクロット形成にかかる時間を測定する
。

【００９８】 トロンビン時間（ＴＴ）：シトレートで処理したプラスマ１００μｌを３７℃
で２分間コアグロメーター（ＣＬ８，球型、Ｂｅｎｄｅｒ ｕｎｄ Ｈｏｂｅｉ
ｎ、Ｍｕｅｎｃｈｅｎ、ＢＲＤ）中で培養する。予熱した（３７℃）トロンビン
試薬（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１００μｌの添加後、フィブ
リンクロット形成にかかる時間を測定する。

【００９９】 式Ｉの化合物は式Ｉ〜ＩＩＩに示されるように製造することができる。

【０１００】 構成単位形成Ａ、Ｂ、ＥおよびＤは有利には別々に組み立てられ、適当な保護
された形で（式Ｉ〜ＩＩＩを参照）それぞれ直交し、使用される方法に適合して
いる保護基を使用することにより使用される。

【０１０１】

【化３７】

【０１０２】 式Ｉは、Ｐ−Ｄ−Ｌ（ＬはＣＯＮＨ_２、ＣＳＮＨ_２、ＣＮに等しい）から保護
基を除去し、アミンＨ−Ｄ−ＬをＮ保護されたアミノ酸Ｐ−Ｅ−ＯＨにカップリ
ングし、Ｐ−Ｅ−Ｄ−Ｌを形成し、Ｎ末端保護基を除去し、Ｈ−Ｅ−Ｄ−Ｌを形
成し、Ｎ保護されたアミノ酸Ｐ−Ｂ−ＯＨとカップリングし、Ｐ−Ｂ−Ｅ−Ｄ−
Ｌを形成し、保護基Ｐを除去し、Ｈ−Ｂ−Ｅ−Ｄ−Ｌを形成し、引き続き場合に
より保護された（Ｐ）−Ａ−Ｕ構成単位（Ｕは脱離基である）とカップリングま
たはアルキル化するか、または（Ｐ）−Ａ′−Ｕ（Ｕはアルデヒド、ケトンであ
る）で還元アルキル化するか、または適当な（Ｐ）−Ａ″−Ｃ＝Ｃ誘導体でマイ
ケル付加し、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｄ−Ｌを形成することによる分子Ｉの線状の
集合体を記載する。Ｌがアミノ官能基である場合は、これを、それぞれ保護され
た状態で、トリフルオロ酢酸無水物で脱水により相当するニトリル官能基に変換
することができる。相当するカルボキサミド、ニトリル、チオカルボキサミドお
よびヒドロキシアミジンから出発する構造式Ｉのチエニルアミジン、フリルアミ
ジンおよびチアゾリルアミジンに関するアミジン合成は、多くの特許明細書に記
載されている（例えばＷＯ９５／３５３０９号、ＷＯ９６／１７８８６０号、Ｗ
Ｏ９６／２４６０９号，ＷＯ９６／２５４２６号、ＷＯ９８／０６７４１号、Ｗ
Ｏ９８／０９９５０号を参照）。引き続きなお存在する任意の保護基を除去する
。

【０１０３】

【化３８】

【０１０４】 式ＩＩは、適当な場合により保護された（Ｐ*）−Ａ構成単位［（Ｐ*）−Ａ−
Ｕ（Ｕは脱離基である）または（Ｐ*）−Ａ′−Ｕ（Ｕはアルデヒド、ケトンで
ある）または（Ｐ*）−Ａ″−Ｃ＝Ｃ誘導体］へのＨ−Ｂ−Ｐのカップリング、
アルキル化、還元アミノ化またはマイケル付加による（Ｐ*）−Ａ−Ｂ−Ｐの形
成による分子Ｉの線状の集合体を記載する。Ｃ末端保護基を除去し、（Ｐ*）−
Ａ−Ｂ−ＯＨを形成し、その後Ｈ−Ｅ−Ｐにカップリングし、（Ｐ*）−Ａ−Ｂ
−Ｅ−Ｐを形成し、再びＣ末端保護基を除去し、（Ｐ*）−Ａ−Ｂ−Ｅ−ＯＨを
形成し、Ｈ−Ｄ−Ｌ*（Ｌ*はＣＯＮＨ_２、ＣＳＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ
−Ｒ*、Ｒ*は水素原子または保護基である）とカップリングし、（Ｐ*）−Ａ−
Ｂ−Ｅ−Ｄ−Ｌを形成する。最終生成物を生じるこの中間生成物の反応は式Ｉに
類似して行う。アルコキシアミジンまたはアリールオキシアミジン（Ｇ＝ ＯＲ）の合成は、適当なイミノチオエステル塩をＯ−置換ヒドロキシルアミン誘
導体と反応することにより行う。引き続きＰをエステル交換によりまたは遊離酸
から出発して導入する。オキサジアゾロン（ＧおよびＫは一緒にＣＯＯ基を形成
する）、特に３−置換１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを合成するため
に、適当なアミドオキシムを、炭酸誘導体、例えばホスゲン、ジホスゲン、トリ
ホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたはクロロギ酸エステルと塩基（例えば
ＮａＯＨ、ピリジン、第三級アミン）を添加して反応させる（Ｒ.Ｅ.Ｂｏｌｔｏ
ｎ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.１９９５、３６、４４７１、Ｋ.Ｒｅ
ｈｓｅ、Ｆ.Ｂｒｅｈｍｅ、Ａｒｃｈ.Ｐｈａｒｍ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ．１９９８、
３３１、３７５）。

【０１０５】

【化３９】

【０１０６】 式ＩＩＩは、集中的合成により化合物Ｉを製造するきわめて有効な方法を記載
する。適当な保護された構成単位（Ｐ*）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ−ＯＨおよびＨ−Ｅ
−Ｄ−ＬまたはＨ−Ｅ−Ｄ−Ｌを一緒にカップリングし、生じる中間生成物（Ｐ
*）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ−Ｅ−Ｄ−Ｌおよび（Ｐ*）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ−Ｅ−Ｄ−Ｌ
、式Ｉを反応させ、最終生成物を形成する。

【０１０７】 使用されるＮ末端保護基はＢｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃであり、Ｃ末端保護
基はメチル、ｔ−ブチルおよびベンジルエステルである。アミジン保護基は有利
にはＢｏｃおよびＣｂｚである。中間生成物がオレフィン二重結合を含有する場
合は、水添分解により除去される保護基は不適当である。

【０１０８】 必要なカップリング反応および保護基を導入し、除去する通常の反応はペプチ
ド化学の標準条件下で実施する（Ｍ.Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ａ.Ｂｏｄａｎｓｚｋ
ｙ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ ハイデルベルグ、１９９４を参照）
。

【０１０９】 Ｂｏｃ保護基はジオキサン／ＨＣｌ、ジエチルエーテル／ＨＣｌ、ジクロロメ
タン／ＨＣｌまたはＴＦＡ／ＤＣＭを使用して除去し、Ｃｂｚ保護基は水添分解
によりまたはＨＦを使用して除去し、Ｆｍｏｃ保護基はピペリジンで除去する。
エステル官能基はアルコール溶剤またはジオキサン／水中でＬｉＯＨで加水分解
する。ｔ−ブチルエステルを脱離するためにＴＦＡまたはジオキサン／ＨＣｌを
使用する。

【０１１０】 反応を、一般に以下の移動相を使用してＴＬＣにより監視した。

【０１１１】 Ａ.ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５ Ｂ.ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１ Ｃ.ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２ Ｄ.ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％ＨＯＡｃ ４０：１０：５ Ｅ.ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％ＨＯＡｃ ３５：１５：５ Ｆ.シクロヘキサン／ＥＡ １：１ カラムクロマトグラフィーによる分離が記載される場合は、これらは前記の移
動相を使用するシリカゲル上の分離であった。

【０１１２】 逆相ＨＰＬＣ分離はアセトニトリル／水およびＨＯＡｃ緩衝液を使用して実施
した。

【０１１３】 出発化合物は以下の方法により製造できる。

【０１１４】 アルキル化に使用される構成単位Ａは、例えばｔ−ブチルα−ブロモアセテー
ト、アダマンチルα−ブロモアセテート、ｔ−ブチルβ−ブロモプロピオネート
、ｔ−ブチルα−ブロモプロピオネート、ｔ−ブチルα−ブロモブチレート、２
，３−ジメチル−２−ブチルα−ブロモアセテート、ＴＨＰ−保護されたブロモ
エタノール、Ｎ−ｔ−ブチル−α−ブロモアセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジエチル
−α−ブロモアセトアミドである。前記のｔ−ブチルエステルは、購入できない
場合は、Ｇ.Ｕｒａｙ、Ｗ.Ｌｉｎｄｎｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８８
、４４、４３５７−４３６２に類似して製造する。市販されていないブロモ酢酸
エステルは、ブロモアセチルブロミドを適当なアルコールと、塩基としてピリジ
ンを添加して反応することにより製造する。

【０１１５】 Ｂ.構成単位 アミノ酸の一般的なおよび特定の合成に関する広い範囲の可能性が文献で利用
できる。その見解は、特にＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｅ１６ｄ／１部、４０６頁
以後に記載される。

【０１１６】 しばしば使用される前駆物質は、ジフェニルメチレングリシンエチルエステル
、ジエチルアセトアミドマロネートおよびエチルイソシアノアセテートであった
。

【０１１７】 例えばエチルイソシアノアセテートおよび適当なケトンまたはアルデヒドから
出発して、種々のグリシンおよびアラニン誘導体が製造された（Ｈ.−Ｊ．Ｐｒ
ａｅｔｏｒｉｕｓ、Ｊ.Ｆｌｏｓｓｄｏｒｆ、Ｎ.−Ｒ.Ｋｕｌａ Ｃｈｅｍ.Ｂｅ
ｒ.１９７５、１０８、３０７９）。

【０１１８】 シクロオクチルグリシン、２−ノルボルニルグリシン、アダマンチルアラニン
、ｇ−メチルシクロヘキシルアラニン、４−イソプロピルシクロヘキス−１−イ
ルアラニン、４−メチルシクロヘキス−１−イルアラニン、および４−メチルシ
クロヘキス-１−イルグリシンの合成は、以下の一般的方法により、エチルイソ
シアナトアセテートから出発して、適当なカルボニル化合物、シクロオクタノン
、２−ノルボルナノン、１−ホルミルアダマンタン、１−ホルミル−１−メチル
シクロヘキサン、１−ホルミル−４−イソプロピルシクロヘキサン、１−ホルミ
ル−４−メチルシクロヘキサンおよび４−メチルシクロヘキサノンを使用して、
相当するエチル２-ホルミルアミノアクリレートを介して（Ｕ.Ｓｃｈｏｅｌｌｋ
ｏｐｆ ａｎｄ Ｒ．Ｍｅｙｅｒ、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ.Ｃｈｅｍ.１９７７
、１１７４）実施した。

【０１１９】 エチル２−ホルミルアミノアクリレートを合成する一般的方法 ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチルイソシアノアセテート１００ミリモルの溶液を、０
℃〜−１０℃でＴＨＦ１５０ｍｌ中のカリウムｔ−ブトキシド１００ミリモルに
滴下した。１５分後、同じ温度でＴＨＦ５０ｍｌ中の適当なカルボニル化合物１
００ミリモルを添加し、反応混合物の温度を、室温まで徐々に上昇し、回転蒸発
機で溶剤を除去した。残留物を、水５０ｍｌ、酢酸１００ｍｌおよびＤＣＭ１０
０ｍｌと混合し、生成物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥
し、溶剤を回転蒸発機で除去した。生じる生成物はほとんど純粋であったが、必
要によりシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相：エーテル／石油エ
ーテル混合物）により更に精製することができた。

【０１２０】 エチル２−ホルミルアミノアクリレートから出発するアミノ酸塩酸塩の一般的
製造方法 エチル２−ホルミルアミノアクリレ−ト１００ミリモルを、反応が終了するま
で、氷酢酸２００ｍｌ中のＰｄ／Ｃ（１０％）および水素を使用して水素添加し
た。引き続き触媒を濾過し、酢酸を回転蒸発機でできるだけ除去し、残留物を５
０％濃塩酸２００ｍｌ中で５時間還流した。回転蒸発機で塩酸を除去し、生成物
を真空下５０℃で乾燥し、引き続きエーテルで数回洗浄した。淡い色の結晶とし
て塩酸塩が得られた。

【０１２１】 シクロオクタノン１８.９ｇ（１５０ミリモル）から出発してシクロオクチル
グリシン塩酸塩２５.０ｇが得られた。２−ノルボルナノン１６.５ｇ（１５０ミ
リモル）から出発して２−ノルボルニルグリシン塩酸塩２６.６ｇが得られた。
１−ホルミルアダマンタン１９.７ｇ（１２０ミリモル）から出発してアダマン
チルアラニン塩酸塩２６.０ｇが得られた。１−ホルミル−１−メチルシクロヘ
キサン１２.６ｇ（１００ミリモル）から出発してｇ−メチルシクロヘキシルア
ラニン塩酸塩１６.６ｇが得られた。４−メチルシクロヘキサノン１６.８ｇ（１
５０ミリモル）から４−メチルシクロヘキシルグリシン塩酸塩２５.９ｇが得ら
れた。トランス−１−ホルミル−４−メチルシクロヘキサン１５ｇから出発して
トランス−４−メチルシクロヘキス−１−イルアラニン塩酸塩１８ｇが得られた
。３，３−ジメチル−１−ホルミルシクロヘキサン９ｇから出発して３，３−ジ
メチルシクロヘキス−１−イルアラニン塩酸塩１０ｇが得られた。

【０１２２】 合成に必要なアルデヒド、１−ホルミル−３，３−ジメチルシクロヘキサンは
ＭｏｓｋａｌおよびＬｅｎｓｅｎの方法（Ｒｅｃ.Ｔｒａｖ.Ｃｈｉｍ.Ｐａｙｓ
−Ｂａｓ、１９８７、１０６、１３７−１４１）にもとづく方法により製造した
。

【０１２３】 −６０℃で、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（７２ｍｌ、１１５
ミリモル）を、無水ジエチルエーテル２８０ｍｌ中のジエチルイソシアノメチル
ホスホネ−ト（１７ｍｌ、１０５ミリモル）の撹拌溶液に１０分経過して滴下し
た。引き続き生じる懸濁液を−６０℃で１５分間撹拌し、温度を−４５℃に維持
して無水ジエチルエーテル１００ｍｌ中の３，３−ジメチルシクロヘキサノン（
１３ｇ、１０５ミリモル）の溶液を、１０分を経過して添加した。反応混合物の
温度が０℃に達し、この温度で９０分撹拌後、３８％水性塩酸１５０〜２００ｍ
ｌを慎重に添加した。混合物を室温で１５分間激しく撹拌し、加水分解が終了し
た。有機相を分離し、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和
溶液それぞれ２００ｍｌで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶
剤を除去するために回転蒸発機で濃縮した。得られた残留物は更に精製せずにア
ミノ酸合成の出発物質として使用した。

【０１２４】 Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−メチルシクロヘキシルアラニン Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨ３.４ｇ（１２.２ミリモル）を、
５０℃で２４時間水素圧１０バールでＡｌ_２Ｏ_３上の５％Ｒｈ２５０ｍｇの存在
でＭｅＯＨ１００ｍｌ中で水素添加した。濾過し、溶剤を除去し、Ｂｏｃ−（Ｄ
）−α−メチル−Ｃｈａ−ＯＨ２.８ｇが得られた。

【０１２５】

【外１】

【０１２６】 Ｂｏｃ−（３−Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＯＨはＪ．Ｙ．Ｌ．Ｃｈｕｎｇ等（Ｊ.Ｙ.Ｌ
.Ｃｈｕｎｇ等，Ｊ．Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９０、５５、２７０）の方法に類似
して製造した。

【０１２７】 Ｂｏｃ−（Ｄ、Ｌ）Ｄｃｈ−ＯＨの製造 Ｂｏｃ−（Ｄ、Ｌ）−Ｄｐａ−ＯＨ（１ミリモル）を、ＭｅＯＨ１２ｍｌ中で
５バールの圧力下に触媒量の５％Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３と一緒に水素添加した。濾過
および真空下の溶剤の除去により生成物が定量的な収率で得られた。

【０１２８】 シクロヘプチルグリシン、シクロペンチルグリシン、４−イソプロピルシクロ
ヘキシルグリシンおよび３，３−ジメチルシクロヘキシルグリシンの製造 これらのアミノ酸は、シクロヘプタノン、シクロペンタノン、４−イソプロピ
ルシクロヘキサノンおよび３，３−ジメチルシクロヘキサノンを、それぞれエチ
ルイソシアノアセテートと、Ｈ.−Ｊ.Ｐｒａｅｔｏｒｉｕｓの方法（Ｈ.−Ｊ．
Ｐｒａｅｔｏｒｉｕｓ、Ｊ．Ｆｌｏｓｓｄｏｒｆ、Ｍ．Ｋｕｌａ、Ｃｈｅｍ.Ｂ
ｅｒ.１９８５、１０８、３０７９）により反応させることにより製造した。

【０１２９】 Ｈ−Ｄ、Ｌ−Ｃｈｅａ−ＯＨの製造 シクロヘプチルメタノールおよびメタンスルホニルクロリドから製造したシク
ロヘプチルメチルメタンスルホネート４.０ｇ（１９.３９ミリモル）を、不活性
ガス雰囲気下に、ジフェニルメチレングリシンエチルエステル４.９ｇ（１８.４
７ミリモル）、無水の微細な粉末の炭酸カリウム８.９ｇ（６４.６５ミリモル）
および無水アセトニトリル５０ｍｌ中のテトラブチルアンモニウムブロミド１ｇ
（３ミリモル）と一緒に１０時間還流した。引き続き炭酸カリウムを濾過し、濾
液を蒸発乾燥し、粗製生成物を、室温で１.５時間撹拌しながらエタノール４０
ｍｌ中の２Ｎ塩酸２０ｍｌで直ちに加水分解した。反応溶液を希釈し、引き続き
ベンゾフェノンを酸性範囲で酢酸エチルで抽出し、引き続きＨ−Ｄ、Ｌ−Ｃｈｅ
ａ−ＯＥｔをアルカリ性範囲（ｐＨ＝９）でＤＣＭで抽出し、溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。収量３.７ｇ、理論値の＞９５％。

【０１３０】 前記アミノ酸を、通常の方法により水／ジオキサン中のジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートでそれぞれＢｏｃ保護された形に変換し、引き続き酢酸エチル／ヘキサ
ン混合物から再結晶するかまたはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移
動相：酢酸エチル／石油エーテル混合物）により精製した。

【０１３１】 Ｂｏｃ保護されたアミノ酸は式Ｉで示されるように構成単位Ｂとして使用した
。

【０１３２】 構成単位Ｂとして前記アミノ酸は若干の場合に相当するベンジルエステルに変
換し、適当な保護されたＡ構成単位に結合した。なお遊離しているＮ−Ｈ官能基
を有する化合物の場合は、これを引き続きＢｏｃ基で保護し、ベンジルエステル
基を水素添加により除去し、構成単位Ａ−Ｂ−ＯＨを結晶化、塩沈殿またはカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。この方法は以下のｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ_２ −（Ｂｏｃ）（Ｄ）Ｃｈａ−ＯＨの例により示される。

【０１３３】 Ｄ−シクロヘキシルアラニンベンジルエステルの合成 トルエン２２００ｍｌ中のＤ−シクロヘキシルアラニン塩酸塩１００ｇ（４８
１ミリモル）、ベンジルアルコール１０４ｇ（９６２ミリモル）およびｐ−トル
エンスルホン酸一水和物１０９.７ｇ（５７７ミリモル）の懸濁液を徐々に水ト
ラップで加熱して還流した。温度範囲８０〜９０℃で塩化水素の発生および懸濁
液が溶解し、透明な溶液を形成することが観察された。更に水が分離されなくな
った時間（約４時間）にトルエン５００ｍｌを蒸留し、反応混合物を夜通し冷却
し、生じる残留物を濾過し、それぞれヘキサン１０００ｍｌで２回洗浄した。引
き続き生じる残留物（１９５ｇ）を、ジクロロメタン２０００ｍｌ中に懸濁させ
、水１０００ｍｌを添加後に、撹拌しながら５０％水酸化ナトリウム溶液を徐々
に添加することによりｐＨ値９〜９.５に調節した。有機相を分離し、それぞれ
水５００ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、乾燥物を除去
し、濾液を濃縮し、青白い油状物として表題化合物１１５ｇ（９４％）が得られ
た。

【０１３４】 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニンベ
ンジルエステル Ｄ−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル１１５ｇ（４４０ミリモル）を
アセトニトリル２０００ｍｌ中に溶解し、室温で炭酸カリウム６０７.５ｇ（４.
４０モル）およびｔ−ブチルブロモアセテート９４.３ｇ（４８４ミリモル）を
添加し、この温度で混合物を３日間撹拌した。炭酸塩を濾過し、アセトニトリル
で洗浄し、母液を濃縮し（３０℃、２０ミリバール）、残留物をメチルｔ−ブチ
ルエーテル１０００ｍｌに取り、有機相を５％クエン酸および重炭酸ナトリウム
飽和溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、乾燥物を除
去し、濃縮し、生じる油状物（１６８ｇ）を直接次の反応に使用した。

【０１３５】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−シクロヘキシ
ルアラニンベンジルエステル 前記合成で得られた油状物（１６８ｇ、４４７ミリモル）をアセトニトリル１
４００ｍｌ中に溶解し、炭酸カリウム粉末６１８ｇ（４.４７モル）およびジ−
ｔ−ブチルジカーボネート１０７.３ｇ（４９２ミリモル）を添加後、室温で６
時間撹拌した。炭酸カリウムを吸引濾過し、アセトニトリル約１０００ｍｌで洗
浄し、濾液を濃縮した。所望の生成物２３０ｇが得られた。

【０１３６】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−シクロヘキシ
ルアラニンシクロヘキシルアンモニウム塩 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−シクロヘキシ
ルアラニンベンジルエステル１１５ｇを、純粋エタノール１０００ｍｌ中に溶解
し、気圧下、２５〜３０℃で２時間、活性炭上の１０％Ｐｄ９ｇの存在で、水素
で水素添加した。濾過し、回転蒸発機で溶剤を除去し、黄色い油状物１００ｇ（
２６０ミリモル）が得られ、これをアセトン１６００ｍｌに取り、還流加熱した
。加熱浴を取り除き、アセトン中のシクロヘキシルアミン２７ｇ（２７３ミリモ
ル）の溶液を滴下漏斗によりすばやく添加した。反応混合物を室温に冷却し、所
望の塩が結晶した。固形物を濾過し、アセトン２００ｍｌで洗浄し、最後の精製
のためにアセトンから再度再結晶した。残留物を真空炉中３０℃で乾燥し、白い
粉末として所望の塩７０.２ｇが得られた。

【０１３７】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−シクロヘキシ
ルグリシンシクロヘキシルアンモニウム塩は前駆物質としてシクロヘキシルグリ
シンから類似の方法により製造した。

【０１３８】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−Ｄ−シクロヘキシ
ルアラニンシクロヘキシルアンモニウム塩 ａ）ｔ−ブチル３−ブロモプロピオネート ブロモプロピオン酸１６.６４ｇ（１０９ミリモル）、凝縮２−メチルプロペ
ン１５０ｍｌおよび濃硫酸２ｍｌを、−３０℃、窒素の向流下に、オートクレー
ブに適したガラス容器に入れ、気密に閉鎖し、室温で７２時間撹拌した。後処理
のために、反応容器を再び−３０℃に冷却し、反応溶液を氷冷重炭酸ナトリウム
飽和溶液２００ｍｌに慎重に注いだ。過剰の２−メチルプロペンを撹拌しながら
蒸発させ、残留物をジクロロメタンそれぞれ５０ｍｌで３回抽出し、合わせた有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥物を濾過し、溶液をウォーターポンプ真
空下で濃縮した。油状の残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキ
サン、後でｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル９：１）により精製した。表題化合
物１８.８６ｇが得られた。

【０１３９】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニン
ベンジルエステル Ｄ−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル４９.４ｇ（１８９ミリモル）
をアセトニトリル２５０ｍｌ中に溶解し、室温でｔ−ブチルブロモプロピオネー
ト３１.６ｇ（１５１ミリモル）を添加後、５日間還流した。生じる沈殿物を濾
過し、アセトニトリルで数回洗浄し、濾液をウォーターポンプ真空下で濃縮し、
残留物をジクロロメタン３５０ｍｌに取り、有機相を５％クエン酸および重炭酸
ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
乾燥物を除去し、濃縮した。油状の残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相
：ジクロロメタン、後でジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製した
。わずかに純粋でない油状物が得られ、直接次の反応に使用した。

【０１４０】 ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−Ｄ−シクロヘキ
シルアラニンベンジルエステル 前記の合成で得られた油状物（３０ｇ、最大７０ミリモル）をアセトニトリル
１５０ｍｌ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２８ｍｌ（１６０ｍｌ）お
よびジ−ｔ−ブチルジカーボネート１９.２ｇ（８８ミリモル）を添加後、室温
で３日間撹拌した。反応混合物をウォーターポンプ真空下に回転蒸発機で濃縮し
、残留物をｎ−ヘキサンに取り、５％クエン酸溶液それぞれ３ｍｌで５回洗浄し
、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥物を濾過し、残留物を濃縮
後、カラムクロマトグラフィー（移動相ヘキサン／酢酸エチル９５：５）により
分離した。所望の生成物３２.６６ｇ（６４ミリモル）が得られた。

【０１４１】 ｄ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−Ｄ−シクロヘキ
シルアラニンシクロヘキシルアンモニウム塩 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−Ｄ−シクロヘキシ
ルアラニンベンジルエステル３２.６６ｇ（６４ミリモル）を純粋エタノール３
２５ｍｌに溶解し、気圧下、２５〜３０℃で、活性炭上の１０％Ｐｄ３ｇの存在
で水素で１４時間水素添加した。セライトを介して溶液を濾過し、エタノールで
洗浄し、回転蒸発機で溶剤を除去し、黄色い油状物２６.７ｇが得られ、これを
アセトンに取り、還流加熱した。加熱浴を取り除き、アセトン中のシクロヘキシ
ルアミン７ｇ（７０ミリモル）の溶液を滴下漏斗によりすばやく添加した。反応
混合物を室温に冷却して所望の塩が結晶した。固形物を濾過し、アセトン２５ｍ
ｌで洗浄し、最終精製のためにアセトンから再度再結晶した。真空炉中で３０℃
で残留物を乾燥し、白い粉末として所望の塩２６.６ｇ（５４ミリモル）が得ら
れた。

【０１４２】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン： ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨ（５ｇ、２３.４５ミリモル）をＭｅＯＨ（５０
ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、３０ｍｌ）を添加した。１２
時間還流後、回転蒸発機で溶剤を除去し、生成物としてＨ−Ｐｙｒ−ＯＭｅ塩酸
塩が得られた。収量：３.８４ｇ（１００ｇ） ｂ）Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ（８
ｇ、２０.７５ミリモル）をジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解し、−１０℃
でエチルジイソプロピルアミン（１５.５ｍｌ、８９.２４ミリモル）を添加した
。この温度で５分間撹拌後、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＨ−Ｐｙｒ−ＯＭ
ｅ塩酸塩を滴下した。引き続き酢酸エチル中のプロパンホスホン酸無水物（濃度
５０％、２０ｍｌ、２６.９６ミリモル）の溶液を滴下し、混合物を−１０〜０
℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和
溶液（８０ｍｌ、２回）、５％クエン酸溶液（１５ｍｌ、２回）および塩化ナト
リウム飽和溶液（２０ｍｌ、１回）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、回転蒸発機で溶剤を除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）により精製した。収
量：６.２ｇ（６０％）。

【０１４３】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−
ＯＭｅ（５.５ｇ、１１.１２ミリモル）をジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解し、
水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，２２.２ｍｌ、２２.２４ミリモル）を添加後、室
温で２時間撹拌した。回転蒸発機でジオキサンを除去し、水相を酢酸エチルで洗
浄し、重硫酸カリウム溶液（濃度２０％）でｐＨ１〜２に調節した。水相をジク
ロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。収量：５
ｇ（９４％）、無色のフォーム。水で飽和したｎ−ヘキサンから再結晶し、無色
の結晶を得た（融点＝１５８〜１６０℃）。

【０１４４】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン この化合物はＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ
）−シクロヘキシルグリシンおよび３，４−デヒドロプロリンメチルエステルか
ら類似の方法で製造した。

【０１４５】 Ｅ構成単位として使用される（Ｌ）３，４−デヒドロプロリンは市販されてお
り、（Ｄ、Ｌ）−４，５−デヒドロピペコリン酸は、Ａ.Ｂｕｒｇｓｔａｈｌｅ
ｒ、Ｃ.Ｅ.Ａｉｍａｎ、Ｊ．Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.２５（１９６０）、４８９または
Ｃ.Ｈｅｒｄｅｉｓ、Ｗ.Ｅｎｇｅｌ Ａｒｃｈ.Ｐｈａｒｍ３２６（１９９３）
、２９７により製造することができ、引き続き（Ｂｏｃ）_２Ｏで変換してＢｏｃ
−（Ｄ、Ｌ）−Ｄｅｐ−ＯＨにする。

【０１４６】 構成単位Ｄは以下のように製造した。

【０１４７】 ５−アミノメチル−２−シアノチオフェン この構成単位はＷＯ９５／２３６０９に記載されるように製造した。

【０１４８】 ４−アミノメチル−２−シアノチオフェン ａ）２−ブロモ−４−ホルミルチオフェン ３−ホルミルチオフェン３６ｇ（３２０ミリモル）を塩化メチレン６００ｍｌ
に溶解し、５℃に冷却し、三塩化アルミニウム１００ｇ（７５０ミリモル）を少
量ずつ添加し、引き続き反応混合物を還流した。塩化メチレン４０ｍｌ中の臭素
５９ｇ（１９ｍｌ、３６０ミリモル）の溶液を４５分かけて滴下し、反応を還流
下に４時間継続した。冷却後、反応溶液を氷水６００ｇに注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、回転蒸発機で濃縮した。粗製生成物６４.５ｇが得られ、カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／石油エーテル）により精製し、わずか
に純粋でない生成物全部で５６.５ｇを得た。

【０１４９】 ｂ）２−シアノ−４−ホルミルチオフェン シアン化銅（Ｉ）７.６ｇ（８５ミリモル）をＤＭＦ２５ｍｌ中の２−ブロモ
−４−ホルミルチオフェン１３.５３ｇ（７０.８２ミリモル）の溶液に添加し、
反応混合物を３.５時間還流し、この間に本来の淡い緑の懸濁液が黒い溶液に変
化した。水を添加後、反応混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有機相を合わせ、
飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、穏和な真空下で回転蒸発機で濃
縮した。残留物（７ｇ）にエーテルを添加し、純粋生成物１.６ｇを得た。母液
を他のバッチからの粗製生成物と一緒にクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化
メチレン／石油エーテル１：１）により精製した。２−ブロモ-４−ホルミルチ
オフェン全部で５６.５ｇを反応させて純粋２−シアノ−４−ホルミルチオフェ
ン１２.６ｇが得られた（収率３１％）。

【０１５０】 ｃ）２−シアノ−３-ヒドロキシメチルチオフェン ホウ水素化ナトリウム３.４７ｇ（９１.８ミリモル）をエタノール２００ｍｌ
中の２−シアノ−４−ホルミルチオフェン１２，６ｇ（９１.８ミリモル）の懸
濁液に少量ずつ添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、この間に徐々に透明
な溶液が形成された。真空で濃縮後、残留物を酢酸エチルに取り、飽和塩水、５
％クエン酸および飽和塩水で順次洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空で濃縮してほとんど純粋の生成物１１.７ｇを得た（収率９１.５％）。

【０１５１】 ｄ）３−ブロモメチル−２−シアノチオフェン ２−シアノ−３−ヒドロキシメチルチオフェン１１.７ｇ（８４.０７ミリモル
）を室温でＴＨＦ１００ｍｌ中のトリフェニルホスフィン２４.１ｇ（９１.８７
ミリモル）と一緒に溶解し、冷却しながら（氷浴）、テトラブロモメタン３０.
４７ｇ（９１.８７ミリモル）を少量ずつ添加した。室温で３時間撹拌し、その
後真空で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／石油エー
テル）により精製し、なお石油エーテルを含有する淡い黄色の結晶質生成物１８
.８ｇを得た。

【０１５２】 ｅ）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−２−シア
ノチオフェン ３−ブロモメチル−２−シアノチオフェン（粗製生成物、最大８４.０７ミリ
モル）１８.８１ｇをＴＨＦ１６０ｍｌに溶解し、５℃に冷却し、８０％水素化
ナトリウム懸濁液３.０７ｇ（１０２.４ミリモル）を少量ずつ添加した。引き続
き５℃でＴＨＦ１６０ｍｌに溶解したジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート
２２.２５ｇ（１０２.４ミリモル）を滴下し、その後混合物を室温で夜通し撹拌
した。ＴＬＣにより反応が終了していないので、混合物を３０〜３５℃に４.５
時間加熱した。０〜５℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液３３ｍｌを徐々に
滴下し、ＴＨＦを真空で蒸留し、残留物を酢酸エチルで数回抽出し、酢酸エチル
相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。粘
性の赤い残留物（３４.６１ｇ）を次の反応に粗製生成物として使用した。

【０１５３】 ｆ）４−アミノメチル−２−シアノチオフェン塩酸塩 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−２−シアノ
チオフェン３４.６１ｇ（粗製生成物、最大８４.０７ミリモル）を酢酸エチル６
００ｍｌに溶解し、０〜５℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和し、室温に温めた。３
時間後、生じる懸濁液を回転蒸発機で濃縮し、塩化メチレンで数回共蒸留し、残
留物をエーテルで撹拌により抽出し、真空で乾燥した。青白い粉末として生成物
１３.８５ｇが得られた。２段階の収率９４.３％。

【０１５４】 ２−アミノメチル−４−シアノチオフェン ａ）４−シアノチオフェン−２−カルバルデヒド ４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド４９.３ｇ（２５８.０５ミリモル
）およびシアン化銅（Ｉ）２７.８ｇ（３１０.４１ミリモル）を無水ＤＭＦ１３
０ｍｌ中で懸濁させ、８時間還流した。４０℃で回転蒸発機で溶剤を除去し、残
留物を酢酸エチル中で懸濁させ、ソックスレー装置に移行した。残留物を夜通し
抽出し、黄色い溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮し、生じる
黄色い固形物をエーテルから再結晶し、生成物２５.３ｇを得た（理論値の８０
％）。

【０１５５】 ｂ）４−シアノチオフェン−２−カルバルデヒドオキシム ４−シアノチオフェン−２−カルバルデヒド１１.６ｇ（８４.６ミリモル）を
メタノール１４０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム１２.３ｇ（１１６.１ミリモル
）を添加した。その後１５℃に冷却しながらヒドロキシルアミン塩酸塩６.５ｇ
（９３.５ミリモル）を少量ずつ添加し、混合物を１０℃で２時間撹拌した。水
８０ｍｌを添加後、反応混合物をそれぞれジエチルエーテル５０ｍｌで５回抽出
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で溶剤を除去し、黄色い結晶質粉
末として所望の生成物１２.５ｇを得た（理論値の９６％）。

【０１５６】 ｃ）２−アミノメチル−４−シアノチオフェン塩酸塩 微細な亜鉛ダスト１１.２２ｇ（１７１.６４ミリモル）を、数回の少ない分量
で、０〜５℃に冷却したトリフルオロ酢酸５０ｍｌ中の４−シアノチオフェン−
２−カルバルデヒド４.６５ｇ（３０.６０ミリモル）の溶液に、温度が１５℃を
超えないように、入念に添加した。室温で３時間撹拌し、過剰の亜鉛をデカント
した後に、真空（オイルポンプ）でトリフルオロ酢酸を大部分除去し、残留する
油状物を０℃に冷却し、０℃に冷却した３Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０ｍｌお
よび塩化メチレン２リットルの混合物を少量ずつ添加した。未溶解物を濾過によ
り除去し、その後有機相を分離し、水相を塩化メチレン２０ｍｌで８回抽出し、
集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、引き続き氷中で冷却しながら６Ｍメ
タノール塩酸２０ｍｌを添加した。白い固形物として塩酸塩の形で生成物が沈殿
し、懸濁液を４℃で夜通し冷却することにより結晶化が終了した。無色の針状物
として生成物２.２ｇを得た（理論値の５０％）。

【０１５７】 ５−アミノメチル−３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩 ５−シアノ−３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド１９ｇ（１０
５.４２ミリモル）をメタノール７６０ｍｌおよび２Ｎ塩酸溶液１１０ｍｌ中で
懸濁させ、炭素上のＰｄ９.５ｇ（１０％）を添加後、室温で水素添加した。水
素４.７リットルの取り入れ（４時間）後、メタノールを真空で蒸留し、水相を
酢酸エチルで３回抽出し、その後凍結乾燥した。白い固形物として所望の生成物
１６.３ｇが得られた（理論値の７０.４％）。

【０１５８】 ５−アミノメチルイソキサゾール−３−カルボキサミド ａ）エチル５−クロロメチルイソキサゾール−３−カルボキシレート トリエチルアミン２１.２ｇ（２１０、ミリモル）を１０〜１５℃に冷却した
エチル２−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセテート３０ｇ（１９８ミリモル）
およびプロパルジルクロリド１５０ｍｌの撹拌した混合物に滴下し、室温で１時
間撹拌後、水を添加し、混合物をエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。残留物を０.５トル（０.５×１.３３３２
２×１０^２Ｐａ）下に蒸留し、生成物を１１６〜１２２℃で蒸留した。

【０１５９】 ｂ）５−クロロメチルイソキサゾール−３−カルボン酸 エタノール１５０ｍｌ中の５−クロロメチルイソキサゾール−３−カルボキシ
レート４７.３ｇ（２５０ミリモル）を水酸化カリウム１４ｇ（２５０ミリモル
）と混合し、反応混合物を６０〜７０℃で６時間撹拌した。冷却し、真空で濃縮
後、残留物を水に取り、エーテルで抽出し、水相を塩酸で酸性にし、その後エー
テルで数回抽出し、エーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空（オイルポン
プ、５０℃）で濃縮した。所望の生成物３１ｇが得られた（理論値の７７％）。

【０１６０】 ｃ）５−クロロメチルイソキサゾール−３−カルボニルクロリド ５−クロロメチルイソキサゾール−３−カルボン酸１２０ｇ（７４３ミリモル
）を塩化チオニル５００ｍｌおよびピリジン２滴と一緒に１０時間還流し、その
後真空で濃縮し、引き続き２０トル下で蒸留した。生成物を１２５〜１３３℃で
蒸留した。７８ｇ（理論値の５８％）が得られた。

【０１６１】 ｄ）５−クロロメチルイソキサゾール−３−カルボキサミド １０〜１５℃でアンモニアを、塩化メチレン１００ｍｌ中の５−クロロメチル
イソキサゾール−３−カルボニルクロリド１０ｇ（５５.５６ミリモル）の溶液
に、１時間かけて導入し、引き続き混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を０℃
に冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、少量の冷たい塩化メチレンで洗浄し、残
留物を水で２回撹拌により抽出し、アンモニウム塩を除去した。真空で乾燥し、
青白い粉末として純粋生成物６.５８ｇが得られた（理論値の７４％）。

【０１６２】 ｅ）５−アミノメチルイソキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 ５−クロロメチルイソキサゾール−３−カルボキサミド２.４４ｇ（１５.２ミ
リモル）を濃縮したアンモニア溶液１００ｍｌおよびメタノール７２ｍｌの混合
物に添加し、反応溶液を４０℃に温め、この間アンモニアガスで連続的に飽和し
た。前駆物質を６時間後に反応させた。メタノールを真空で除去し、水相を塩化
メチレンで２回抽出し、引き続き水相を真空で入念に蒸発乾燥した。固体の白い
残留物を粗製生成物としてカップリングに使用した。

【０１６３】 ２−アミノメチルオキサゾール−４−チオカルボキサミドおよび２−アミノメ
チルチアゾール−４−チオカルボキサミドは、Ｇ.Ｖｉｄｅｎｏｖ、Ｄ.Ｋａｉｅ
ｒ、Ｃ.ＫｅｍｐｔｅｒおよびＧ.Ｊｕｎｇ Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍｉｅ（１９９
６）１０８、１６０４に記載されるように、ここに記載されるＮ−Ｂｏｃ−保護
された化合物を塩化メチレン中のエーテル塩酸で脱保護することにより製造した
。

【０１６４】 ４−アミノメチルチアゾール−２−チオカルボキサミド： ａ）モノチオオキサミド モノチオオキサミドは、Ｗ.Ｗａｌｔｅｒ、Ｋ.−Ｄ.Ｂｏｄｅ Ｌｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ.Ｃｈｅｍ.６６０（１９６２）７４−８４の方法によりエチルチオオ
キサメートから出発して製造した。

【０１６５】 ｂ）２−カルバモイル−４−クロロメチルチアゾール エチルチオオキサメート１０ｇ（９６ミリモル）をｎ−ブタノール１７０ｍｌ
に導入し、１，３−ジクロロアセトン２６ｇ（２０４ミリモル）を添加後、窒素
下に１１２℃に９０分加熱した。引き続き反応混合物を真空で濃縮し、残留物を
ｎ−ヘキサン（１２０ｍｌ）で撹拌により抽出した。これにより純粋な生成物１
０ｇを生じた。

【０１６６】 ｃ）４−Ｂｏｃ−アミノメチル−２−カルバモイルチアゾール ２−カルバモイル−４−クロロメチルチアゾール１０ｇ（５６.６ミリモル）
をメタノール３５０ｍｌおよび２５％水性アンモニア溶液８０ｍｌのアンモニア
飽和溶液に導入した。反応混合物を６時間、アンモニアでの飽和を継続して４０
〜４２℃に加熱し、引き続き真空で濃縮し、メタノールで共蒸留し、その後残留
物を最初にエーテルで、その後アセトンで撹拌により抽出した。なお少量の塩化
アンモニウムを含有する粗製生成物７.６ｇをこうして単離した。この副生成物
を除去するために、粗製生成物をジオキサン水溶液中で（Ｂｏｃ）_２Ｏと反応さ
せ、保護された化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより
純粋生成物４.９５ｇを生じた。

【０１６７】 ｄ）４−Ｂｏｃ−アミノメチル−２−シアノチアゾール ４−Ｂｏｃ−アミノメチル−２−カルバモイルチアゾール４.９５ｇ（１９.２
４ミリモル）を塩化メチレン９０ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン１６.
７ｍｌ（９７.４４ミリモル）に導入し、０℃に冷却後、０〜５℃で塩化メチレ
ン１０ｍｌ中のトリフルオロ酢酸無水物６.３５ｍｌの溶液を滴下し、引き続き
混合物を室温に温めた（ＴＬＣチェック）。その後水２５ｍｌを添加し、室温で
３０分撹拌し、１０％クエン酸溶液でｐＨ値２.５に調節した後に有機相を数回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。淡い茶色の粘性の粗製生
成物５.４ｇが得られ、更に精製せずに次の段階に使用した。

【０１６８】 ｅ）４−Ｂｏｃ−アミノメチル−２−チオカルバモイルチアゾール ｄ）から得られた粗製生成物（最大１９.２４ミリモル）をピリジン６５ｍｌ
およびトリエチルアミン５ｍｌに溶解し、硫化水素で飽和し、室温で１週間放置
した。その後反応混合物を真空で濃縮し、エーテルおよび酢酸エチルの混合物に
取り、１０％クエン酸溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空で濃縮した。これにより淡い黄色の固体のフォーム６.０ｇが得られた。

【０１６９】 ｆ）４−アミノメチル−２−チオカルバモイルチアゾール塩酸塩 前記の実験から得られた生成物を塩化メチレン１００ｍｌに取り、約５モルの
エーテル塩酸溶液３０ｍｌを添加後、室温で夜通し撹拌した。引き続き反応混合
物を真空で蒸発乾燥し、エーテルで数回共蒸留し、その後塩化メチレンで撹拌に
より抽出した。淡い黄色の非晶質の物質として所望の生成物４.１５ｇが得られ
た。

【０１７０】 ４−アミジノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール×
ＨＯＡｃ ａ）α−アセチルグリシンメチルエステル塩酸塩 カリウムｔ−ブトキシド（１７.８ｇ。１５７.９ミリモル）をＴＨＦ（１２０
ｍｌ）に導入し、−７０℃でＴＨＦ（６０ｍｌ）中のＮ−（ジフェニルメチリデ
ン）グリシンメチルエステル（４０ｇ、１５７.９ミリモル）の溶液を添加した
。この温度で３０分撹拌後、−７０℃で黄色い溶液をＴＨＦ（７０ｍｌ）中の塩
化アセチル（１２.４ｇ、１５７.９ミリモル）の溶液に滴下した。この温度で１
.７５時間撹拌後、３ＮＨＣｌ（１６０ｍｌ）を添加し、引き続き黄色い懸濁液
を室温で１０分撹拌した。回転蒸発機で室温でＴＨＦを除去し、残りの水相をジ
エチルエーテルで３回洗浄した。水相を凍結乾燥し、残留物をメタノールで撹拌
により抽出した。生成物のメタノール溶液を回転蒸発機で３５℃で蒸発した。収
量：２６.４ｇ（１５７.９ミリモル、定量、黄色い固形物）。

【０１７１】 ｂ）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−（α−アセチル−Ｇｌｙ）−ＯＭｅ Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２４.０５ｇ、１３７.２７ミリモル）をＴＨＦ（４０
０ｍｌ）に導入し、トリエチルアミン（１３.８７ｇ、１３７.１９ミリモル）を
添加した。無色の溶液を−２０℃に冷却し、この温度でＴＨＦ（２０ｍｌ）中の
イソブチルクロロホルメート（１８.７５ｇ、１３７.２８ミリモル）の溶液を滴
下した。−２０℃で無色の懸濁液を３０分撹拌し、その後α−アセチルグリシン
メチルエステル塩酸塩（２３.０ｇ、１３７.３ミリモル）を少量ずつ添加した。
−２０℃で３０分撹拌後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１３.８
７ｇ、１３７.１９ミリモル）の溶液を４５分かけて滴下した。−２０℃で４時
間撹拌し、その後室温で１２時間撹拌した。残留物を吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄
し、合わせたＴＨＦ相を回転蒸発機で濃縮した。収量：４４.１ｇ（淡い茶色の
油状物）。

【０１７２】

【外２】

【０１７３】 ｃ）メチル２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カ
ルボキシレート Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−（α−アセチル−Ｇｌｙ）−ＯＭｅ（３９.８ｇ、１３８.２
ミリモル）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に導入し、室温でローソン試薬（９６.６ｇ
、２３８.８ミリモル）を少量ずつ添加した。その後黄色い溶液を１.５時間還流
した。ＴＨＦを回転蒸発機で除去した。残留物（赤茶色の油状物）をジエチルエ
ーテル（６００ｍｌ）で撹拌により抽出した。エーテル相から未溶解の茶色の油
状物をデカントし、５％クエン酸（２回）、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（９回）およ
び水（２回）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶剤を回転蒸発機で除去
した。収量：２２.０ｇ（７７ミリモル、５６％、淡い茶色の固形物）。

【０１７４】

【外３】

【０１７５】 ｄ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン
酸 メチル２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カル
ボキシレート（２２.０ｇ、７７ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解
し、水（５０ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２.２ｇ、９２ミリモル）の溶液を添加した
。室温で３０分撹拌後、エタノールを回転蒸発機で除去し、残りの溶液を水（７
０ｍｌ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３回）で洗浄し、２０％ＮａＨＳＯ_４ 溶液でｐＨ２に調節し、その後淡い茶色の油状物を分離した。水相をジクロロメ
タンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。
淡い茶色の残留物をジイソプロピルエーテルに撹拌して抽出した。残りの無色の
沈殿を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。収量：６.９ｇ（２５.
４ミリモル、３３％、無色の固形物）。

【０１７６】

【外４】

【０１７７】 ｅ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキ
サミド ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸
（６.８ｇ、２５ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（２.５３ｇ、２５ミリモル）を添加した。−２０℃に冷却後、ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中のイソブチルクロロホルメート（３.４１ｇ、２５ミリモル）の溶液を
滴下した。−２０℃で３０分撹拌後、気体のアンモニアを淡い茶色の懸濁液に４
５分かけて導入した。その後室温に温めた。残留物を吸引濾過し、ＴＨＦで抽出
し、濾液を濃縮した。

【０１７８】 収量：６.９ｇ（２５ミリモル、定量）。

【０１７９】

【外５】

【０１８０】 ｆ）４−シアノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキサ
ミド（６.８ｇ、２５ミリモル）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に導入した。
０℃に冷却後、ジイソプロピルエチルアミン（１５.８４ｇ、１２２.８ミリモル
）を滴下した。その後−５℃でジクロロメタン（２０ｍｌ）中のトリフルオロ酢
酸無水物（８.２５ｇ、３９.３ミリモル）の溶液を３０分かけて滴下した。０℃
で３０分撹拌後、反応混合物を室温に温め、その後１２時間撹拌した。ジクロロ
メタン（１００ｍｌ）で希釈し、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液および
ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した
。収量：６.３ｇ（２５ミリモル、定量）。

【０１８１】 ｇ）４−アミジノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール
×ＣＨ_３ＣＯＯＨ ４−シアノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール（５
.５ｇ、２１.７４ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−アセチル
システイン（４.１ｇ、２５.１２ミリモル）を添加した。引き続き混合物を６０
℃に加熱し、アンモニアを２２時間導入した。混合物をメタノールで希釈し、ア
セテートイオン交換体に導入した。メタノールを回転蒸発機で除去し、残留物を
アセトンで撹拌により抽出した。無色の残留物を吸引濾過し、真空で乾燥した。
収量：４.７５ｇ（１４.４ミリモル、６６％、無色の固形物）。

【０１８２】

【外６】

【０１８３】 ２−アミノメチル−５−アミジノ−４−メチルチアゾール×２ＨＣｌ ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンチオアミド Ｎ−Ｂｏｃ−グリシノニトリル（１２.０ｇ、７６.８ミリモル）およびジエチ
ルアミド（０.１６ｍｌ、２.１ミリモル）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解した
。溶液を−１０℃に冷却し、硫化水素で飽和し、その後室温で夜通し撹拌した。
形成される沈殿物を吸引濾過し、トルエンで洗浄した。生成物を４５℃、真空で
乾燥した。収量：１３.２ｇ（６９.４ミリモル、９０.３％、黄色い固形物）。

【０１８４】

【外７】

【０１８５】 ｂ）メチル２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カ
ルポキシレート Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンチオアミド（１０.０ｇ、５２.６ミリモル）をメタノー
ル（７０ｍｌ）に導入し、メチル２−クロロアセテート（７.９ｇ、５２.６ミリ
モル）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、その後室温で４８時間撹拌
した。メタノールを回転蒸発機で除去し、残留物をアセトン／ジエチルエーテル
で撹拌により抽出した。残りの沈殿を吸引濾過し、濾液を濃縮した。濾液から得
られた固形物は生成物（ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより純粋）であった。

【０１８６】 収量；８.７ｇ（３０.４ミリモル、５７.８％）。

【０１８７】 ＥＳＩ−ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ^＋） ｃ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン
酸 メチル２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カル
ボキシレート（２.８ｇ、９.７４ミリモル）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）
に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１９ｍｌ）を添加した。室温で４時間撹
拌後、１，４−ジオキサンを回転蒸発機で除去した。残留物を水で希釈し、酢酸
エチルで洗浄した。水相を２０％重硫酸カリウム溶液で酸性にし、生じる沈殿物
を吸引濾過し、水で洗浄した。こうして得られた生成物を４０℃で真空炉中で乾
燥した。収量：２.５ｇ。

【０１８８】 ｄ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキ
サミド ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
（１２.６ｇ、４６,２７ミリモル）をジクロロメタン（４６０ｍｌ）およびジメ
チルホルムアミド（０.４ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却後、ジクロロメタン（
４０ｍｌ）中の塩化オキサリル（６.４６ｇ、５０.９０ミリモル）の溶液を３０
分かけて滴下した。０℃で２時間撹拌後、混合物を−２０℃に冷却し、この温度
で反応が終了するまでアンモニアを導入した。その後室温に温め、水で洗浄した
。生じる沈殿物を吸引濾過した。有機相を５％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ_４）、回転蒸発機で濃縮した。生じる固形物を予め濾過した沈殿物と合
わせ、真空炉中、５０℃で乾燥した。収量：９.８ｇ（３６.１２ミリモル、７８
％）。

【０１８９】 ｅ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−シアノ−４−メチルチアゾール ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサ
ミド（１１.１３ｇ、４１.０２ミリモル）をジクロロメタン（７５ｍｌ）中で懸
濁させ、０℃に冷却した。この温度で最初にエチルジイソプロピルアミン（１７
.８６ｍｌ、１０２.５５ミリモル）、その後ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のト
リフルオロ酢酸無水物（６.５６ｍｌ、４７.１７ミリモル）の溶液を徐々に添加
した。１時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、５％クエン酸溶液で洗
浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、回転蒸発機で溶剤を除去した後に、粗製生成物
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：６.５ｇ（２５.６６モ
ル、６３％）。

【０１９０】 ｆ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−チオカル
ボキサミド ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−シアノ−４−メチルチアゾール（７
.５ｇ、２９.６１ミリモル）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（２７ｍｌ）を添加した。溶液を０℃で硫化水素で飽和し、その後室温で４８
時間放置した。その後溶剤を回転蒸発機で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、
２０％重硫酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を回
転蒸発機で除去し、粗製生成物をジクロロメタンに溶解し、石油エーテルで沈殿
した。沈殿した生成物を吸引濾過し、真空炉中、４０℃で乾燥した。収量：７.
１ｇ（２４.７ミリモル。８３％）。

【０１９１】 ｇ）５−アミジノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール
×ＨＯＡｃ ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−チオカルボ
キサミド（７.１ｇ、２４.７０ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解
し、ヨードメタン（１７.５ｇ、１２３.５２ミリモル）を添加した。室温で５６
時間撹拌後、溶剤を回転蒸発機で除去した。残留物を１０％メタノール酢酸アン
モニウム溶液（２９ｍｌ）に溶解し、反応が終了するまで４０℃で撹拌した。溶
剤を回転蒸発機で除去し、残留物をジクロロメタンで撹拌により抽出し、生じる
固形物を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。残留物をメタノールに溶解し
、アセテート負荷イオン交換体を使用して相当するアセテートに変換した。溶剤
を回転蒸発機で除去し、生じる赤茶色の油状物をジクロロメタンで撹拌により抽
出した。これにより無色の固形物として生成物が得られ、これを真空中、４０℃
で乾燥した。収量：５.３ｇ（１６.０４ミリモル、６５％）。

【０１９２】 ｈ）５−アミジノ−２−アミノメチル−４−メチルチアゾール×２ＨＣｌ ５−アミジノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール×
ＨＯＡｃ（１.６ｇ、４.８４ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁
させ、室温で１，４−ジオキサン（４.８４ｍｌ、１９.３７ミリモル）中の４Ｍ
塩酸を添加し、混合物をこの温度で３時間撹拌した。生成物を濾過し、ジクロロ
メタンで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥した。収量：０.７３ｇ（３.００ミリモ
ル、６２％）。

【０１９３】 ２−アミノメチル−５−アミジノ−４−トリフルオロメチルチアゾール×２ＨＣ
ｌ ａ）エチル２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾ
ール−５−カルボキシレート Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンチオアミド（５.０ｇ、２６.２８ミリモル）をアセトニ
トリル（６０ｍｌ）に溶解し、５〜１０℃でエチル２−クロロ−４，４，４−ト
リフルオロアセトアセテート（６.３８ｇ、２６.２８ミリモル）を滴下した。引
き続き混合物を５℃で３０分および室温で１２時間撹拌した。その後０℃に冷却
し、トリエチルアミン（１２ｍｌ、８６.７７ミリモル）を滴下した。０℃で２
０分撹拌後、黄色い懸濁液が澄んだ赤茶色の溶液に変化した。その後０℃で塩化
チオニル（２.１ｍｌ、２８.８９ミリモル）を徐々に滴下した。０℃で２０分撹
拌し、その後１時間室温に温めた。溶剤を回転蒸発機で除去し、残留物を水（１
００ｍｌ）に取り、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ _２ ＳＯ_４）、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯ
Ｈ：ＤＣＭ＝２：９８）により精製した。収量：２.２ｇ（６.４ミリモル、２４
.５％）。

【０１９４】

【外８】

【０１９５】 ｂ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−
５−カルボキサミド エチル２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾー
ル−５−カルボキシレート（１５ｇ、４２.３３ミリモル）をメタノールに溶解
した。エステルがカルボキサミドに完全に変換するまで室温でアンモニアを溶液
に通過した。溶剤を回転蒸発機で除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。収量：４.６ｇ（１４.１４ミリモル、３３％）。

【０１９６】 ｃ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−シアノ−４−トリフルオロメチル
チアゾール ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−５
−カルボキサミド（４.６ｇ、１４.１４ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍｌ
）に溶解し、−５℃に冷却した。この温度でエチルジイソプロピルアミン（４.
６ｇ、３５.３５ミリモル）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリフルオ
ロ酢酸無水物（３.４ｇ、１６.２６ミリモル）を添加した。引き続き混合物を０
℃で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液および５％クエン酸溶液で順次
洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶剤を回転蒸発機で除去した。粗製生成物を
ジエチルエーテル／石油エーテルで撹拌により抽出した。上澄み液を油状物から
分離し、回転蒸発機で濃縮した。収率：１.９ｇ（６.１８ミリモル、４４％）。

【０１９７】 ｄ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−
５−チオカルボキサミド ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−シアノ−４−トリフルオロメチルチ
アゾール（４.６ｇ、１４.９７ミリモル）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、ト
リエチルアミン（２４ｍｌ）を添加後、溶液を硫化水素で飽和した。室温で２日
後、溶剤を回転蒸発機で除去した。粗製生成物を酢酸エチルに取り、２０％重硫
酸ナトリウムおよび水で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶剤を回転蒸発
機で除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収
量：２.５ｇ（７.３２ミリモル、４９％）。

【０１９８】 ｅ）５−アミジノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチ
ルチアゾール ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−５
−チオカルボキサミド（２.５ｇ、７.３２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、ヨードメタン（１０.４ｇ、７３.２４ミリモル）を添加した。引
き続き混合物を室温で４８時間撹拌した。溶剤を回転蒸発機で除去し、残留物を
メタノール（５ｍｌ）に取り、１０％メタノール酢酸アンモニウム溶液（８.５
ｍｌ、１０.９８ミリモル）を添加した。室温で４日間撹拌後、粗製生成物の溶
液をアセテート負荷イオン交換体に通過し、溶剤を回転蒸発機で除去した。粗製
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：０.８ｇ（２.０
８ミリモル、２８％）。

【０１９９】 ｆ）５−アミジノ−２−アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール×２
ＨＣｌ ５−アミジノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチル
チアゾール（０.８ｇ、２.０８ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、１，４−
ジオキサン（２.１ｍｌ、４.２ミリモル）中の塩酸４Ｍ溶液を添加した。室温で
１時間撹拌後、溶剤を回転蒸発機で除去した。こうして得られた粗製生成物を更
に精製せずに次の反応に使用した。収量；０.６ｇ（２.０ミリモル、９７％）。

【０２００】 ＥＳＩ−ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ^＋） ５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル ａ）５−ホルミル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１.６モル溶液１１２ｍｌ（１７９ミ
リモル）を、−７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中のジイソプ
ロピルアミン２５.１ｍｌ（１７９ミリモル）の溶液に、２０分かけて添加した
。溶液が−３５℃に達し、再び−７８℃に冷却し、この温度でテトラヒドロフラ
ン８０ｍｌ中の２−シアノ−３−メチルチオフェン２０.０ｇ（１６２ミリモル
）の溶液を徐々に滴下した。溶液が暗い赤に変色した。４５分撹拌後、ジメチル
ホルムアミド６３ｍｌ（８１１ミリモル）を徐々に滴下し、３０分間撹拌を継続
した。後処理のために、−７０℃で水１６０ｍｌ中のクエン酸２７ｇの溶液を添
加した。回転蒸発機で濃縮し、塩化ナトリウム飽和溶液５４０ｍｌを添加し、そ
の後ジエチルエーテルそれぞれ２５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥物を濾過後、溶剤をウォーターポンプ真
空で蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチ
ル４／１）により精製した。表題化合物２３ｇ（９４％）が得られた。

【０２０１】

【外９】

【０２０２】 ｂ）５−ヒドロキシメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル 室温でホウ水素化ナトリウム５.７５ｇ（１５２ミリモル）を無水エタノール
３００ｍｌ中の５−ホルミル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル２３
ｇ（１５２ミリモル）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を５分間撹拌し、
ウォーターポンプ真空下で濃縮し、酢酸エチルに取り、５％クエン酸溶液および
塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥
物を濾過し、溶剤を室温でウォーターポンプ真空で蒸留した。これにより暗い赤
の油状物として表題化合物２４ｇが得られ、これはなお溶剤を含有し、更に精製
せずに次の反応に使用した。

【０２０３】

【外１０】

【０２０４】 ｃ）５−ブロモメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル トリフェニルホスフィン４４ｇ（１６７ミリモル）をテトラヒドロフラン１８
０ｍｌ中の５−ヒドロキシメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル
２４ｇ（１５２ミリモル）の溶液に添加した。引き続きテトラヒドロフラン１０
０ｍｌ中のテトラブロモメタン５５ｇ（１６７ミリモル）の溶液を添加した。反
応混合物を室温で９０分撹拌した。引き続き回転蒸発機でウォーターポンプ真空
下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン：酢酸エチ
ル８：２）により精製した。なお少量の溶剤を含有する表題化合物３４ｇが得ら
れた。

【０２０５】

【外１１】

【０２０６】 ｄ）５−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−メチ
ルチオフェン−２−カルボニトリル 水素化ナトリウム（鉱油中８０％懸濁液）５.０ｇ（１６７ミリモル）を、０
℃に冷却した、テトラヒドロフラン２５５ｍｌ中の５−ブロモメチル−３−メチ
ルチオフェン−２−カルボニトリル３３.８（１５２ミリモル）の溶液に少量ず
つ添加した。引き続きテトラヒドロフラン２５５ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルイミノ
ジカルボキシレート３６.４ｇ（１６７ミリモル）の溶液を滴下し、この間温度
が５℃を超えなかった。混合物を室温にして夜通し撹拌した。引き続き反応を終
了するために３５℃で３時間加熱し、室温に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液
５１０ｍｌを徐々に添加した。溶剤をウォーターポンプ真空下で蒸留し、残留物
を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。なおジ−ｔ−ブチルイ
ミノジカルボキシレートを含有する油状の残留物５７.６ｇが得られ、粗製生成
物として次の反応に使用した。

【０２０７】

【外１２】

【０２０８】 ｅ）５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩 ５−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−メチル
チオフェン−２−カルボニトリル（ｄ）からの粗製生成物、最大１３９ミリモル
）５２.６ｇを酢酸エチル９５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。気体の塩化水
素で飽和して１０分後に白い沈殿物を分離した。室温で２時間および３０℃で１
時間撹拌後、生じる懸濁液を回転蒸発機で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで
撹拌により抽出し、溶剤を濾過により除去し、固体の残留物を真空下、室温で乾
燥した。白い粉末として表題化合物２４.７ｇ（９４％）が得られた。

【０２０９】

【外１３】

【０２１０】 ５−アミノメチル−３−クロロチオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩 この化合物は、５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリ
ルに類似して、３−クロロチオフェン−２−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸
無水物で脱水することにより使用される３−クロロ−２−シアノチオフェンを製
造することにより製造した。

【０２１１】 ２−アミノメチル−３−メチルチオフェン−４−チオカルボキサミド ａ）エチル２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェン−５−カルボキシレ
ート エチル２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェン−５−カルボキシレー
トは、“Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ”.第１９版、Ｄｔ.Ｖｅｒｌａｇ ｄｅｒ Ｗｉｓ
ｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ，Ｌｅｉｐｚｉｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｂｅｒｌｉ
ｎ、１９９３、第６章、３７４−３７５頁により、エチルアセトアセトネート１
３０ｇ（１.０モル）、マロノニトリル６６ｇ（１.０モル）、硫黄３２ｇ（１.
０モル）およびモルホリン８０ｇ（０.９２モル）から出発して製造した。

【０２１２】

【外１４】

【０２１３】 ｂ）エチル４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドの１：１混合物６００ｍｌ中のエ
チル２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェン−５−カルボキシレート２
０.５ｇ（９７.５ミリモル）の溶液を５℃に冷却し、ｔ−ブチルニトリル１５.
７ｇ（１４６ミリモル）を滴下し、この間反応混合物は熱くなり、ガスの激しい
発生が開始した。室温で数時間撹拌し、回転蒸発機および高い真空下で濃縮した
後に、残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精
製し、黄色い油状物として所望の化合物９.１ｇ（４８％）が得られた。

【０２１４】

【外１５】

【０２１５】 ｃ）２−ヒドロキシメチル−３−メチルチオフェン−４−カルボニトリル ０℃で、水素化リチウムアルミニウム２.４４ｇ（６４ミリモル）を、テトラ
ヒドロフラン４００ｍｌ中のエチル４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カ
ルボキシレート２５.１ｇ（１２９ミリモル）の溶液に少量ずつ添加した。混合
物を室温で数時間撹拌し、０.５Ｎ塩酸を添加することにより過剰の還元剤を分
解し、反応混合物をウォーターポンプ真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル
で数回抽出した。引き続き合わせた有機相を０.５Ｎ塩酸および塩化ナトリウム
飽和溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥
物を濾過し、溶剤をウォーターポンプ真空下で室温で蒸留した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精
製し、淡い黄色の油状物として所望の化合物１６.１ｇ（８３％）が得られた。

【０２１６】

【外１６】

【０２１７】 ｄ）２−ブロモメチル−３−メチルチオフェン−４−カルボニトリル ５℃でトリフェニルホスフィン３０ｇ（１１５ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン３００ｍｌ中の２−ヒドロキシメチル−３−メチルチオフェン−４−カルボニ
トリル１６ｇ（１０４ミリモル）の溶液に添加した。引き続きテトラヒドロフラ
ン１００ｍｌ中のテトラブロモメタン３８ｇ（１１５ミリモル）の溶液を添加し
た。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。その後ウォーターポンプ真空下で回転
蒸発機で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相、石油エーテル：
ジクロロメタン１；１）により精製した。黄色い油状物として表題化合物１７ｇ
（７６％）が得られた。

【０２１８】

【外１７】

【０２１９】 ｅ）２−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−メチ
ルチオフェン−３−カルボニトリル 水素化ナトリウム（油不含）３.５ｇ（１０３ミリモル）を、０℃に冷却した
、テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の２−ブロモメチル−３−メチルチオフェン
−４−カルボニトリル１７.２ｇ（７９.５ミリモル）の溶液に少量ずつ添加した
。引き続きテトラヒドロフラン１００ｍｌ中のジ-ｔ−ブチルイミノジカルボキ
シレート２２.５ｇ（１０３ミリモル）の溶液を滴下し、この間温度が５℃を超
えなかった。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液
４００ｍｌを徐々に添加した。溶剤をウォーターポンプ真空下に蒸留し、残留物
を少量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモ
ニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。なおジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート
を含有する油状物２８ｇが得られ、粗製生成物として次の反応に使用した。

【０２２０】

【外１８】

【０２２１】 ｆ）２−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−メチ
ルチオフェン−４−チオカルボキサミド ｅ）から得られた粗製生成物（最大７９ミリモル）をピリジン２８０ｍｌおよ
びトリエチルアミン１４０ｍｌに溶解し、室温で硫化水素で飽和した。以前の黄
色い溶液が緑になった。室温で夜通し撹拌した。反応を終了するために、硫化水
素を更に１５分間導入し、混合物を室温で２時間撹拌した。スクラバー塔を介し
て過剰の硫化水素を追い出すために窒素流を使用した。その後反応混合物を回転
蒸発機で濃縮し、酢酸エチルに取り、２０％重硫酸ナトリウム溶液で数回洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。これにより淡い黄色の
固体のフォームが得られ、これを更に精製せずに次の反応に使用した。

【０２２２】

【外１９】

【０２２３】 ｇ）２−アミノメチル−３−メチルチオフェン−４−チオカルボキサミド塩酸塩 ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−メチル
チオフェン−４−チオカルボキサミド（ｆ）からの粗製生成物、最大７０ミリモ
ル）２７ｇを酢酸エチル４００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。気体の塩化水素
で飽和して１０分後に白い沈殿物が分離した。室温で２時間撹拌後、沈殿物を濾
過し、酢酸エチルで洗浄し、固体の残留物を真空下、室温で乾燥した。白い粉末
として表題化合物１３.６ｇ（８７％）が得られた。

【０２２４】 ＥＩ−ＭＳ：Ｍ^＋＝１８６。

【０２２５】 ２−アミノメチル−３−クロロチオフェン−４−チオカルボキサミド ａ）２−ホルミル−３−クロロチオフェン−４−カルボニトリル 室温でｔ−ブチルニトリル３５ｇ（３２５ミリモル）を、アセトニトリルおよ
びジメチルホルムアミドの１：１混合物６００ｍｌ中の２−アミノ−４−クロロ
−５−ホルミルチオフェン−３−カルボニトリル（この化合物の製造はドイツ特
許（ＤＢ）第３７３８９１０号に記載されている）５３.０ｇ（２５０ミリモル
）の溶液に滴下し、この間反応混合物を２０〜３７℃に温め、激しいガスの発生
が開始した。２５℃に冷却し、室温で数時間撹拌した後に、黒い溶液を回転蒸発
機でおよび高い真空下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相、
ジクロロメタン）により精製し、黄色い油状物として所望の化合物２９ｇ（６８
％）が得られた。

【０２２６】

【外２０】

【０２２７】 ｂ）２−ヒドロキシメチル−３−クロロチオフェン−４−カルボニトリル ５℃で、ホウ水素化ナトリウム６.３ｇ（１６６ミリモル）を無水メタノール
４００ｍｌ中の２−ホルミル−３−クロロチオフェン−４−カルボニトリル２８
.５ｇ（１６６ミリモル）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物がわずかに暖
かい暗い赤に変色した。ガスの激しい発生が認められた。１０分後、反応混合物
をウォーターポンプ真空下に濃縮し、酢酸エチル２００ｍｌに取り、１Ｍ塩酸２
００ｍｌで抽出し、それぞれ水２５０ｍｌで２回および塩化ナトリウム飽和溶液
でで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥物を濾過し、溶剤をウ
ォーターポンプ真空下、室温で蒸留した。暗い赤の油状物として表題化合物２２
ｇ（７６％）が得られ、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。

【０２２８】

【外２１】

【０２２９】 ｃ）２−ブロモメチル−３−クロロチオフェン−４−カルボニトリル ５℃でトリフェニルホスフィン３６.１ｇ（１３７ミリモル）を、テトラヒド
ロフラン２５０ｍｌ中の２−ヒドロキシメチル−３−クロロチオフェン−４−カ
ルボニトリル２１.７ｇ（１２５ミリモル）の溶液に添加した。引き続きテトラ
ヒドロフラン１００ｍｌ中のテトラブロモメタン４５.６ｇ（１３７ミリモル）
の溶液を添加した。混合物を室温で夜通し撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液をウ
ォーターポンプ真空下、回転蒸発機で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（移動相、石油エーテル：ジクロロメタン１：１）により精製した。油状物と
して表題化合物２６.０ｇ（８８％）が得られた。

【０２３０】

【外２２】

【０２３１】 ｄ）２−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−クロ
ロチオフェン−４−カルボニトリル 水素化ナトリウム（油不含）６.９ｇ（１５９ミリモル）を、０℃に冷却した
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の２−ブロモメチル−３−クロロチオフェン−
４−カルボニトリル２５.０ｇ（１０６ミリモル）の溶液に少量ずつ添加した。
引き続きテトラヒドロフラン１００ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシ
レート３４.４ｇ（１５９ミリモル）の溶液を滴下し、この間温度が５℃を超え
なかった。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液３
００ｍｌを徐々に添加した。溶剤をウォーターポンプ真空下で蒸留し、残留物を
少量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニ
ウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、回転蒸発機で濃縮した。なおジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートお
よび溶剤残留物を含有する油状物５１.３ｇが得られ、粗製生成物として以下の
反応に使用した。

【０２３２】

【外２３】

【０２３３】 ｅ）２−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−メチ
ルチオフェン−４−チオカルボキサミド ｄ）から得られた粗製生成物の部分（３９.４ｇ、最大１０６ミリモル）をピ
リジン４００ｍｌおよびトリエチルアミン４０ｍｌに溶解し、室温で硫化水素で
飽和した。以前の黄色い溶液は緑になった。室温で夜通し撹拌した。スクラバー
塔を介して過剰の硫化水素を追い出すために、窒素流を使用した。その後反応混
合物を氷冷した２０％重硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した
。引き続き有機相を２０％重硫酸ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。これにより溶剤含有残留物が得られ、こ
れを更に精製せずに次の反応に使用した。

【０２３４】

【外２４】

【０２３５】 ｆ）２−アミノメチル−３−クロロチオフェン−４−チオカルボキサミド塩酸塩 ｅ）からの粗製生成物３８.０ｇ、最大９３ミリモルを、酢酸エチル４００ｍ
ｌに溶解し、０℃に冷却した。塩化水素で飽和して１０分後に白い沈殿物が分離
した。反応がなお終了していないので、酢酸エチル２００ｍｌを添加し、溶液を
再び塩化水素ガスで飽和し、室温で夜通し撹拌した。沈殿物を濾過し、石油エー
テルで洗浄し、真空下、室温で乾燥した。白い粉末として表題化合物２１.１ｇ
が得られ、これは不純物として塩化アンモニウムを含有した。

【０２３６】 ＥＩ−ＭＳ：Ｍ^＋＝２０６ ５−アミノメチル−２−シアノフラン ａ）５−シアノフラン−２−カルバルデヒド ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１.６モル溶液１６５ｍｌ（２６４ミ
リモル）を２０分かけて−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン６００ｍｌ中の
ジイソプロピルアミン２６.７ｇ（２６４ミリモル）の溶液に添加した。溶液が
−２０℃になり、再び−７５℃に冷却し、この温度でテトラヒドロフラン１００
ｍｌ中の２−シアノフラン２２.３ｇ（２４０ミリモル）の溶液を徐々に滴下し
た。３０分撹拌後、ジメチルホルムアミド９３ｍｌを徐々に滴下し、混合物を更
に３０分間撹拌した。後処理のために、−７０℃で水２００ｍｌ中のクエン酸４
０ｇの溶液を添加した。回転蒸発機で濃縮後、塩化ナトリウム飽和溶液６００ｍ
ｌを添加し、混合物をそれぞれジエチルエーテル２００ｍｌで３回抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥物を濾過し、その後溶
剤をウォーターポンプ真空下で蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィー（移
動相、ジクロロメタン）により精製した。溶離物を濃縮し、残留物を蒸気蒸留（
水との共沸化合物の沸騰範囲：６０〜６５℃、ｐ＝０.１ｍｍ）した。蒸留物を
ジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥し、溶液を濃縮し、表題化合物１０.
６ｇ（８８ミリモル、３６％）が得られた。

【０２３７】

【外２５】

【０２３８】 ｂ）５−ヒドロキシメチル−２−シアノフラン： 水素化ホウ素ナトリウム２．３４ｇ（６２ｍｍｏｌ）を、−３０℃で、無水エ
タノール５００ｍｌ中の５−シアノフラン−２−カルボアルデヒド３０ｇ（０．
２５ｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。溶液を−３０℃で２時間に亘って撹拌
し、かつ、冷却しながら、水中のクエン酸５％濃度溶液で、ｐＨ７に調整した。
反応混合物を、水ポンプによる真空下で濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液を残留
物に添加し、混合物を毎回１５０ｍｌのジエチルエーテルで数回に亘って抽出し
、組み合わされた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、か
つ、溶剤を室温で、水ポンプによる真空下で留去した。この結果として生じる標
題化合物２７ｇ（２２ｍｍｏｌ、８８％）は暗赤色の油として得られ、この場合
、これは、以下の反応中で、さらに精製することなく使用した。

【０２３９】

【外２６】

【０２４０】 ｃ）５−ブロモメチル−２−シアノフラン： トリフェニルホスフィン３８ｇ（１４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５
０ｍｌ中の５−ヒドロメチル−２−シアノフラン１５ｇ（１２１ｍｏｌ）の溶液
に添加した。混合物を−１０℃に冷却し、かつ、テトラヒドロフラン１００ｍｌ
中のテトラブロモメタン４８ｇ（１４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を
、室温に温め、かつ、この温度で３時間に亘って撹拌した。反応混合物を水ポン
プによる真空下で、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、かつ、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した（移動相 石油エーテル：ジクロロメタ
ン １：１、Ｒ_ｆ＝０．５）。標題化合物１１．５ｇが得られた。

【０２４１】

【外２７】

【０２４２】 ｄ）５−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−２−シア
ノフラン： 水素化ナトリウム４．０ｇ（１３５ｍｍｏｌ）（鉱物油中８０％懸濁液）を、
０℃に冷却されたテトラヒドロフラン４００ｍｌ中の５−ブロモメチル−２−シ
アノフラン２２．９ｇ（１２３ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。その後に
、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート
２９．４ｇ（１３５ｍｍｏｌ）の溶液を、その温度が５℃を超えない間に滴加し
た。この混合物を室温に温め、かつ、一晩に亘って撹拌した。しかしながら、変
換は不完全（ＴＬＣ試験）であり、総量１．２ｇの水素化ナトリウムを３回に分
けて９時間に亘って添加した。変換を完全にするために、その後に、混合物を３
５℃で３時間に亘って加熱し、かつ、室温に冷却した後に、飽和塩化アンモニウ
ム溶液６００ｍｌをゆっくりと添加した。溶剤を水ポンプによる真空下で留去し
、残留物を酢酸エチルで数回に亘って抽出し、かつ、組み合わされた有機相を飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、ロータリー
エバポレーター中で濃縮した。ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートがなお
も含まれている油性残留物３７．３ｇが得られ、かつ、以下の反応中で粗生成物
として使用した。

【０２４３】

【外２８】

【０２４４】 ｅ）５−アミノメチル−２−シアノフラン塩酸塩： ５−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−２−シアノ
フラン（ｄ）からの粗生成物、最大１２３ｍｍｏｌ）３７．３ｇを酢酸エチル６
００ｍｌ中に溶解し、かつ、０℃に冷却した。溶液を塩化水素ガスで飽和させ、
白い沈殿物を３０分後に析出した。混合物を室温にし、かつ一晩に亘って撹拌し
、その後に生じる懸濁液を、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、残留物をジ
エチルエーテルで撹拌することによって抽出し、溶剤を濾過によって除去し、か
つ、固体残留物を真空下で室温で乾燥させた。標題化合物１５．１ｇ（２段階工
程上で収率７７％）が淡黄色の粉末として得られた。

【０２４５】

【外２９】

【０２４６】 ２−アミノメチル−４−シアノフラン塩酸塩： ａ）２−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−４−シア
ノフラン テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の５−ブロモメチル−３−シアノフラン（L.M.
Pevzner, V.M. Ignat'ev, B.I. Ionin, Russ. J.of Gen. Chem. 1994, 64, 2,
125-128）２０．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）の０℃に冷却された溶液を、０℃で、
テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の水素化ナトリウム４．８ｇ（０．１２ｍｏｌ）
（鉱物油中の６０％分散液）の撹拌された懸濁液に３０分に亘って添加した。テ
トラヒドロフラン５０ｍｌ中のジ−ｔ−ブチル イミノジカルボキシレート２６
．２ｇ（１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、その後に温度が５℃を超えない間に滴加し
た。混合物を５〜１０℃で３時間に亘って撹拌し、室温に温め、かつ一晩に亘っ
て撹拌した。飽和塩化アンモニウム１５０ｍｌをゆっくりと滴加した。溶剤を、
水ポンプによる真空下で留去し、残留物を毎回酢酸エチル６０ｍｌで４回に亘っ
て抽出し、かつ、組み合わされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回に亘っ
て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター中で濃縮
した。真空下（１ｍｍ Ｈｇ）で室温での３時間に亘る乾燥によって、ジ−ｔ−
ブチルイミノジカルボキシレートがなおも含まれる暗色のシラップ３３．２ｇが
得られ、かつ、以下の反応中で組成生物として使用した。

【０２４７】

【外３０】

【０２４８】 ｂ）２−アミノメチル−４−シアノフラン塩酸塩 ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−４−シアノ
フラン１２．８９ｇ（ａ）からの粗生成物）を、酢酸エチル８０ｍｌ中で溶解し
、かつ、−１０℃に冷却した。塩化水素ガスでの飽和の際に、白い沈殿物が１５
分後に析出した。混合物を室温に温め、かつ、２時間に亘って撹拌し、得られる
懸濁液をその後にロータリーエバポレーター中で濃縮し、残留物（７ｇ）をジエ
チルエーテルでの撹拌によって抽出し、溶剤を濾過によって除去し、かつ、固体
残留物を真空下で室温で乾燥させた。標題化合物５ｇ（７９％）が淡黄色の粉末
として得られた。

【０２４９】

【外３１】

【０２５０】 ５−アミノメチル−３−シアノ−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩： ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノメチル−３−シアノ−１，２，４−オキサジアゾー
ル エチルＮ−Ｂｏｃ−５−アミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
カルボキシレート（S.Borg et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112-20）をメタ
ノール（５０ｍｌ）中に溶解した。アンモニアを、この溶液中に−１０℃〜ＲＴ
で、反応が完全になるまで通過させた。溶剤をロータリーエバポレーター中で除
去した。この方法で得られた粗生成物を、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中に溶解
し、かつ、−５℃で、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｌ、１６．５５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。その後に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解したトリ
フルオロ酢酸無水物（１．０６ｍｌ、７．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を
０℃で１．５時間に亘って撹拌し、その後に、ジクロロメタンで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウムで２回に亘って洗浄し、クエン酸５％濃度溶液で２回に亘って洗
浄し、かつ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、その後に、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶剤をロータリーエバポレーターで除去し、かつ、粗生成物を
クロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノー
ル＝９７．５：２．５）。収率：１．２ｇ（８０％） ｂ）５−アミノメチル−３−シアノ−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩 ａ）で得られた生成物（０．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５
ｍｌ）中に溶解し、かつ、ＲＴで、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（３．９ｍｌ、１５
．６１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、１６時間に亘っての撹拌の後に、溶剤を
ロータリーエバポレーター中で除去した。

【０２５１】 収率：６４５ｍｇ（１００％）

【０２５２】

【外３２】

【０２５３】 例１： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン−２−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミジノ−５−チエニ
ルメチルアミド塩酸塩： ａ）３，４−デヒドロプロリン ２−シアノ−５−チエニルメチルアミド Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）および５−ア
ミノメチル−２−シアノチオフェン塩酸塩（４．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ；ＷＯ
９５／２３６０９）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、かつ、０℃で
、エチルジイソプロピルアミン（２８ｍｌ、１６３．８ｍｍｏｌ）および酢酸エ
チル中のプロパンホスホン酸無水物５０％濃度溶液（２４．８ｍｌ、１１７ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間に亘って撹拌し、その後に、ＲＴに温
め、かつ、ＲＴで１２時間に亘って撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希
釈し、かつ、重硫酸ナトリウム溶液（４Ｘ）、重炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ）お
よび飽和塩化ナトリウム溶液（１Ｘ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥お
よび濾過による乾燥剤の除去の後に、溶剤を水ポンプによる真空下で留去した。
Ｂｏｃ基を排除するために、残留物をジクロロメタン中のＨＣｌ（９５ｍｌ）と
混合させ、ＲＴで撹拌し、蒸発させ乾燥状態にし、ジクロロメタンで２回に亘っ
て共蒸留し（codistilled）、再度濃縮し、かつクロマトグラフィーによって精
製した。要求される生成物６．６ｇは、この場合、なおも少量の溶剤を含む形で
得られた。

【０２５４】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン２−シアノ−５−チエニルメチルア
ミド ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−ＯＨ（６．５ｇ、１
７．５ｍｍｏｌ；ＷＯ９８０６７４１）およびＨ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−
（２−ＣＮ）−チオフ塩酸塩（４．７２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（９０ｍｌ）中に懸濁し、かつ、エチルジイソプロピルアミン（１１．３ｇ、
８７．５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として、透明な淡い赤味がかった溶液が得ら
れた。反応混合物を約５℃に冷却し、かつ、酢酸エチル中のプロパンホスホン酸
無水物５０％濃度溶液（１８ｍｌ）を滴加した。ＲＴで一晩に亘っての撹拌に引
き続いて、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、かつ、重硫酸ナトリウム溶
液（３Ｘ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ）および水（１Ｘ）で希釈した。
硫酸ナトリウム上での乾燥および乾燥剤の除去に引き続いて、水ポンプによる真
空下で蒸留によって溶剤を除去した。淡い赤茶色の油１１．１５ｇが得られた。

【０２５５】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルグリシル−３，４−デヒドロプロリン２−アミノチオカルボニル−５−チエ
ニルメチルアミド ｂ）から得られた生成物、 ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２ −５−（２−ＣＮ）−チオフをピリジン（６８ｍｌ）およびトリエチルアミン（
１１．５ｍｌ）中に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、かつ、硫化水素で
飽和した（溶液は緑色になった）。反応溶液をＲＴで一晩に亘って放置した。過
剰の硫化水素を窒素で置換し、かつ、溶剤を水ポンプによる真空下で留去した。
残留物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）中に溶解し、かつ、希釈した重硫酸ナ
トリウム溶液（３Ｘ）、飽和した重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ）および水（１Ｘ
）で洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後に、溶剤を水ポンプの真空下で留
去した。粘性で黄色の粗生成物（１０．９２ｇ）を次の工程においてさらに精製
することなく使用した。

【０２５６】 ｄ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルグリシル−３，４−デヒドロプロリン２−メチルチオ（イミノ）メチル−５
−チエニルメチルアミドヨウ化水素塩 ｃ）で得られた粗生成物、 ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２ −５−（２−ＣＳＮＨ_２）−チオフをジクロロメタン（１１５ｍｌ）中に溶解し
、かつ、ヨウ化メチル（１４．９９ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴ
で週末に亘る撹拌の後に、溶剤を水ポンプによる真空下で蒸留によって除去した
、黄味がかった泡状の固体１２．６ｇが得られた。

【０２５７】 ｅ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルグリシル−３，４−デヒドロプロリン２−アミジノ−５−チエニルメチルア
ミド酢酸塩 ｄ）から得られた粗生成物、 ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣＨ_３））−チオフ Ｘ ＨＩを、メタノール中の
酢酸アンモニウム１０％濃度溶液 ２５．５ｍｌ（酢酸アンモニウム２．５５ｇ
、３８．１２ｍｍｏｌ）と混合させた。しかしながら、ＴＬＣによれば、前駆物
質はＲＴで一晩に亘っての撹拌の後になおも存在することから、メタノール中の
酢酸アンモニウム１０％濃度溶液３．０ｍｌを添加し、かつ、混合物を一晩に亘
ってＲＴで撹拌した。その後に、溶剤を水ポンプによる真空下で蒸留によって除
去し、残留物をジクロロメタン中に入れ、塩を吸引によって濾別し、かつ、濾液
を濃縮し、黄色の泡状固体の形で粗生成物１３．３ｇが得られた。生成物をメタ
ノール中に溶解させ、かつ、イオン交換によって相当する酢酸塩に変換した（Fl
uka:ポリマー担体上の酢酸塩、酢酸塩３．０ｍｍｏｌ／ｇ）。

【０２５８】 ｆ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン２−アミジノ−５−チエニルメチル
アミド ｅ）から得られる粗生成物、 ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２ −５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ_２））−チオフ Ｘ ＣＨ_３ＣＯＯＨを、塩化メチ
レン中に溶解し、濃アンモニア溶液を添加し（ｐＨ１１）、水相を塩化メチレン
で数回に亘って抽出し、かつ、組み合わされた有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、かつ、真空下で濃縮した。生成物は、白色の固体として得られた。

【０２５９】 ｇ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルグリシル−３，４−ジヒドロプロリン ２−（Ｎ−メトキシカルボニル）ア
ミジノ−５−チエニルメチルアミド ｆ）から得られる粗生成物、 ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ_２））−チオフ（１．４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解させ、かつ、ジイソプロピルアミン（３．０
ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した後に、水浴で冷却しながら、塩化メチレン５
ｍｌ中のメチルクロロホルメート（０．２４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、
混合物を室温で１時間に亘って撹拌した。真空下での濃縮の後に残留物をエーテ
ル、水および５％濃度のクエン酸（ｐＨ５）と混合し、かつ、濃縮し、かつ、エ
ーテル相を再度、酸（ｐＨ３）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ
、真空下で濃縮した。生成物１．７ｇが無色の泡状体として得られた。

【０２６０】 ｈ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
３，４−デヒドロプロピン ２−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミジノ−５−チ
エニルメチルアミド塩酸塩 ｇ）から得られた粗生成物、 ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ−ＣＯＯＣＨ_３）））−チオフ（１．７ｇ、最大
値、２．３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン４５ｍｌ、ジオキサン２０ｍｌおよびジ
オキサン中の４Ｎ塩酸４５ｍｌの混合物中に溶解し、かつ、湿分の排除下で一晩
に亘って撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、かつ、残留物を数回に亘ってエ
ーテルで共蒸留し、かつ、その後に、エーテルで撹拌することによって抽出した
。真空下で乾燥の後に、標題化合物１．３ｇが白色の固体生成物として得られた
。生成物の中性水性溶液は、酸性溶液よりも極めて安定であり、それというのも
、アクリル化アミジン官能基（function）が前記条件下で加水分解されるからで
ある。

【０２６１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５０６ 例２： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−ジヒドロプロリン ２−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミジノ−５
−チエニルメチルアミド塩酸塩：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５４８ 製造を、例１と同様の方法で、ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ_２））−チオフ
をイソブチルクロロホルメートと反応させ、かつ、その後に、保護基を排除する
ことによっておこなった。

【０２６２】 例３： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン ２−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）アミジノ−
５−チエニルメチルアミド塩酸塩：ＦＡＢ−ＭＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５７６ 製造を、例１と同様の方法で、ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ_２））−チオフ
をヘキシルクロロホルメートと反応させ、かつ、その後に保護基を排除すること
によっておこなった。

【０２６３】 例４： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル）アミジノ−５−チエ
ニルメチルアミド塩酸塩：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３２ 製造を、例１と同様の方法で、ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ_２））−チオフ
をアリルクロロホルメートと反応させ、その後に保護基を排除することによって
おこなった。

【０２６４】 例５： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノ−５−
チエニルメチルアミド塩酸塩：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５８２ 製造を、例１と同様の方法で、ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ_２））−チオフ
をベンジルクロロホルメートと反応させ、かつ、保護基を排除することによって
おこなわれた。

【０２６５】 例６：Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル
−３，４−デヒドロプロリン ２−（Ｎ−メトキシエトキシカルボニル）アミジ
ノ−５−チエニルメチルアミド塩酸塩：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５５０ 製造を、例１と同様の方法で、ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ_２））−チオフ
をメトキシエチルクロロホルメートと反応させ、その後に保護基を排除すること
によっておこなった。

【０２６６】 例７：Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル
−３，４−デヒドロプロリン ２−（Ｎ−メトキシエトキシエトキシカルボニル
）アミジノ−５−チエニルメチルアミド塩酸塩：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５
９４ 製造を、例１と同様の方法で、ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ_２））−チオフ
をメトキシエトキシエチルクロロホルメートと反応させ、その後に保護基を排除
することによっておこなった。

【０２６７】 例８： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン ２−（Ｎ−メトキシアミジノ）−５−チエニルメチルア
ミド塩酸塩： ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルグリシル−３，４−デヒドロプロリン ２−（Ｎ−メトキシアミジノ）−５
−チエニルメチルアミド メトキシアミン塩酸塩（０．７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌ
中に溶解し、かつ、相当する酢酸塩にイオン交換体上で変換した（Fluka: ポリ
マー担体上の酢酸塩、酢酸塩３．０ｍｌ／ｇ）。ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（
Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣ
Ｈ_３））−チオフ Ｘ ＨＩ（３．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ；例１ｄ参照）をこの
メタノール溶液（methanolic solution）に添加し、かつ、反応混合物を５０℃
で１５分に亘って撹拌した（ＴＬＣ試験（塩化メチレン／アセトン：９／１））
。真空下での濃縮の後に、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによっ
て精製し、この場合、これは、淡黄色の固体として要求される生成物１．０ｇが
単離される。

【０２６８】 ｂ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
３，４−デヒドロプロリン ２−（Ｎ−メトキシアミジノ）−５−チエニルメチ
ルアミド塩酸塩： ａ）から得られた生成物、 ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨＯＣＨ_３））−チオフ（０．９ｇ、１．４２ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌおよびエーテル中の５Ｎ塩酸溶液５ｍｌとの混合
物中で、室温で、湿分の排除下で、２４時間に亘って撹拌し、その後にエーテル
６０ｍｌを添加し、沈殿した固体を濾別した。この沈殿物を水２０ｍｌ中に溶解
し、かつ、水相を酢酸エチルで３回に亘って抽出し、かつ、凍結乾燥させた。標
題化合物０．７ｇが白色粉末として得られた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４７
８ 例９： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン ２−（Ｎ−イソブチルオキシアミジノ）−５−チエニル
メチルアミド塩酸塩：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２０ 製造は、例８と同様の方法で、ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣＨ_３））−チオ
フ Ｘ ＨＩをＯ−イソブチルヒドロキシアミンと反応させ、その後に保護基を
排除することによっておこなった。

【０２６９】 例１０： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン ２−（Ｎ−（ｐ−メチルベンジルオキシ）アミジノ）−
５−チエニルメチルアミド塩酸塩：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６８ 製造を、例８と同様の方法で、ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣＨ_３））−チオ
フ Ｘ ＨＩをＯ−（ｐ−メチルベンジル）ヒドロキシルアミンと反応させ、そ
の後に保護基を排除することによっておこなった。

【０２７０】 例１１： Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，４
−デヒドロプロリン ２−（Ｎ−（ｐ−メチルベンジルオキシ）アミジノ）−５
−チエニルメチルアミド塩酸塩：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５９６ 製造を、例８と同様の方法で、ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣＨ_３））−チオ
フ Ｘ ＨＩをＯ−（ｐ−メチルベンジル）ヒドロキシルアミンと反応させ、そ
の後に保護基をエタノール中で排除することによっておこない、この場合、これ
は、同時にエステル化することによってエチルエステルを生じた。

【０２７１】 例１２： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン ２−ヒドロキシアミジノ−５−チエニルメチルアミド塩
酸塩：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４６４ 製造を、例８と同様の方法で、ｔ−ＢｕＣＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（２−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣＨ_３））−チオ
フ Ｘ ＨＩをヒドロキシルアミン塩酸塩と塩化メチレン中で、塩基としてジイ
ソプロピルエチルアミンを用いて反応させることによっておこなった。保護基を
２Ｎ塩酸水溶液中で、６０℃で３５分間に亘って排除した。

【０２７２】 例１３： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２−チエニルメチルア
ミド塩酸塩： ａ）３，４−デヒドロプロリン ４−シアノ−２−チエニルメチルアミド塩酸塩 この化合物を例１ａ）と同様の方法で、２−アミノメチル−４−シアノチオフ
ェンを用いて製造した（ＷＯ９８／０６７４１）。

【０２７３】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルグリシル−３，４−デヒドロプロリン ４−シアノ−２−チエニルメチルア
ミド この化合物を例１ｂ）と同様の方法で製造した。

【０２７４】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルグリシル−３，４−デヒドロプロリン ４−メチルチオイミノメチル−２−
チエニルメチルアミドヨウ化水素塩 この化合物を例１ｃ）およびｄ）と同様の方法で製造した。

【０２７５】 ｄ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルグリシル−３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２
−チエニルメチルアミド この化合物を例８ａ）と同様の方法で製造した。

【０２７６】 ｅ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２−チエニルメチ
ルアミド塩酸塩 保護基をジオキサン／ＨＣｌで排除した。

【０２７７】 ｆ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４７８ 例１４： Ｎ−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２−チエニ
ルメチルアミド塩酸塩： この化合物を、例１３ｄ）に記載された化合物とシクロヘキサノールを、ジオ
キサン中の５M塩酸中で、５０℃で反応させることによって合成し、この場合、
これは、保護基の排除およびカルボニル官能基のエステル交換／エステル化によ
って達成され、シクロヘキシルエステルが得られた。

【０２７８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６０ 例１５： Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，４
−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２−チエニルメチルアミ
ド塩酸塩： 製造を例１４と同様の方法でおこなった。

【０２７９】 ＦＡＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４９２ 例１６： Ｎ−（イソプロピルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ
ル−３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２−チエニル
メチルアミド塩酸塩： 製造を、例１４と同様の方法でおこなった。

【０２８０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２０ 例１７： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３
，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チエニルメチルアミド
ａ）（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン ４−シアノ
−２−チエニルメチルアミド塩酸塩 Ｈ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（３−ＣＮ）−チオフ塩酸塩（例１３ａ）お
よびＢｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−ＯＨを、例１ｂ）と同様の方法で反応させ、Ｂｏｃ
−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（３−Ｎ）−チオフが得られ、か
つ、Ｂｏｃ保護基をその後にエーテル／酢酸エチル中の塩酸で排除し、この場合
、これは、白色粉末として、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−
（３−ＣＮ）−チオフ塩酸塩が得られる。

【０２８１】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル
−３，４−デヒドロプロリン ４−シアノ−２−チエニルメチルアミド 生成物は、ａ）中から得られ、 Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（３−ＣＮ）−チオフ塩酸塩
（４．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌ中に懸濁し、かつ、ア
ンモニア飽和塩化メチレン溶液４０ｍｌを添加後に、２０分に亘って撹拌し、か
つ、その後に硫酸マグネシウムを添加し、かつ、固体を濾別した。真空下での濾
液の蒸発に引き続いて、塩化メチレンで数回に亘って、アンモニアが完全に除去
されるまで共蒸留させた。

【０２８２】 塩基としてのＨ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（３−ＣＮ）
−チオフを塩化メチレン６０ｍｌ中に溶解し、引き続いて、ジイソプロピルエチ
ルアミン（６．１ｇ、８．０ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、冷却し
ながら、塩化メチレン１０ｍｌ中のｔ−ブチル臭化酢酸塩（２．３ｇ、１１．７
ｍｍｏｌ）を滴加した。２４時間の後に、ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール：
９／１）は、９０％の前駆体が反応したことを示した。反応溶液を塩酸水溶液で
ｐＨ３に調整し、かつ、塩化メチレンで抽出し、この場合、未反応の前駆物質は
なおも水相中に存在していた。有機相の乾燥および真空下での蒸発後に、残留物
を、少量の塩化メチレン中に溶解し、かつ、ｎ−ヘキサンで沈殿させ、かつ、固
体を濾別した。標題化合物５．２ｇが白色の固体として得られた。

【０２８３】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル
−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシミジノ−２−チエニルメチルアミ
ド ｂ）から得られた生成物、 ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（３−
ＣＮ）−チオフ（５．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、メタノール６０ｍｌ中に溶
解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびジイ
ソプロピレンエチルアミン（６．９ｇ、９．１５ｍｌ、５３．４ｍｍｏｌ）の添
加の後に、室温で一晩に亘って撹拌した。反応溶液を真空下で蒸発させ、その後
に残留物をｐＨ３の塩酸水溶液中に入れ、かつ、酢酸エチルで抽出し、水相を重
炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整し、かつ、酢酸エチルで数回に亘って再度抽出し
、かつ、この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真空下で濃縮した
。生じる生成物を塩化メチレンの最少量中で溶解させ、かつ、エーテルで再沈殿
させた。標題化合物２．９ｇが、白色の固体として得られた。

【０２８４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）；５２０ 例１８： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン ４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−
イル）−２−チエニルメチルアミド塩酸塩 ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−
チエニルメチルアミド エタノール５０ｍｌ中、例１３ｂ）から得られた、生成物ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−Ｃ
Ｈ_２−Ｎ−ＢｏＣ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−５−（３−ＣＮ）
−チオフ ５．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．３ｇ（
１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチレンアミン１．９８ｇ（１５．３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を５５〜６０℃に、５時間に亘って加熱した。溶液をその後に真空
下で濃縮し、かつ、残留物を酢酸エチル５０ｍｌ中に入れ、かつ、飽和された塩
水で２回に亘って洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥に引き続いて、蒸留に
よって溶剤を除去した。淡黄色の非晶質残留物４．６ｇ（８７％）が得られた。

【０２８５】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン ４−（１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−オン−３−イル）−２−チエニルメチルアミド塩酸塩 ａ）で得られたアミドオキシム４．６ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を、ピリジン３０
ｍｌ中に溶解し、かつ、カルボニルジイミダゾール１．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）
を添加後に、３時間に亘って還流させた。ピリジンを真空下で留去し、かつ、残
留物を、ｔ−ブチルメチルエーテル中に入れ、かつ、クエン酸５％濃度溶液およ
び飽和塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥および溶剤の留去後の残留
物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン／メタノール／
無水酢酸 ９５／５／１）、非晶質の残留物３．８ｇ（７９％）が得られた。

【０２８６】 ｃ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシジル
−３，４−デヒドロプロリン ４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
−３−イル）−２−チエニルメチルアミド塩酸塩 ｂ）で得られた１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（３．８ｇ、５．９
ｍｍｏｌ）を、無水酢酸４０ｍｌ中に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸
４０ｍｌの添加後に、室温に一晩に亘って放置した。溶剤を可能な限り留去し、
かつ、トルエンを、ロータリーエバポレーターでの蒸留によって溶剤残留物を完
全に除去するために、数回に亘って添加した。カラムクロマトグラフィーによる
精製（エタノール／２５％濃度アンモニア水溶液５０：２．５）によって、非晶
質粉末を生じ、この場合、これを、ジオキサン／水（７：３）混合物中に入れた
。３２％濃度の塩酸１等量を添加し、かつ、乾燥状態に蒸発させた後に、残留物
をアセトニトリルで常解（digested with）させ、。白色粉末１．９ｇ（６２％
）が得られた。

【０２８７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４８９ 例１９： Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，４
−デヒドロプロリン ４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イ
ル）−２−チエニルメチルアミド塩酸塩 例１８ｃ）で得られた生成物０．８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍ
ｌ中に溶解し、かつ、１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液５ｍｌを添加した後
に、８時間に亘って還流した。溶剤を可能な限り留去し、かつ、トルエンを、ロ
ータリーエバポレーター中で蒸留によって溶剤を完全に取り除く目的で、数回に
亘って添加した。残留物をアセトニトリルで常解し、濾過した。白色粉末０．６
５ｇ（７９％）が得られた。

【０２８８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５０３ 例２０： Ｎ−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロ−プロリン４−アミジノ−２−チアゾイルメチルアミド
二塩酸塩 ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ
）−チアゾ（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ；製造：ＷＯ９８０６７４１、例２１
）を、シクロヘキサノール２０ｍｌ中に溶解し、エーテル中の塩酸（５Ｎ、１０
ｍｌ）を添加後に、６０℃で６時間に亘って撹拌させた。しかしながら、反応は
、ＴＬＣによればなおも不完全であることから（塩化メチレン／メタノール／酢
酸：１００／２０／５）、エーテル中５Ｎ塩酸１５ｍｌをさらに添加し、かつ、
混合物を６０℃で４時間に亘って撹拌した。真空下での反応混合物の濃縮の後に
、塩化メチレンおよびエーテルで数回に亘って共蒸留し、付着した塩酸を除去し
た。その後に、生成物を少量の塩化メチレン中で溶解し、かつ、エーテルで沈殿
させ、かつ、残留物を吸引によって濾別し、かつ、真空下で乾燥させた。標題化
合物１．８５ｇが白色の吸湿性の固体として得られた。

【０２８９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５４５ 例２１： Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリン４−アミジノ−２−チアゾリルメチルアミド二塩
酸塩 製造を、例２０と同様の方法で、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃ
ｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ）−チアズと１−ヘキサデカノー
ルとをエステル化することによっておこない、その際、反応を、１３５℃で、４
時間に亘っておこない、引き続いて反応混合物の精製を、カラムクロマトグラフ
ィーによっておこなった（シリカゲル／増加したメタノール含量を有する塩化メ
チレン）。

【０２９０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６８７ 例２２： Ｎ−（ウンデシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−３，４−デヒドロプロリン ４−アミジノ−２−チアゾリルメチルアミド二酢
酸塩 製造を、例２０と同様の方法で、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃ
ｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ）−チアズと１−ウンデカノール
とのエステル化によっておこなわれ、その際、反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣに
よって精製した（アセトニトリル、水、酢酸勾配）。

【０２９１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６１７ 例２３： Ｎ−（（Ｏ−メチルテトラエトキシ）−オキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−アミジノ−２−チアゾ
イルメチルアミド二酢酸塩 製造を、例２０と同様の方法で、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃ
ｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ）−チアズとテトラエチレングリ
コールモノエチルエーテルとのエステル化によっておこなわれ、引き続いてＲＰ
−ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した（アセトニトリル、水、酢酸勾配）。

【０２９２】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６５３ 例２４： Ｎ−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアル
アニル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリル
メチルアミド塩酸塩 ａ）Ｂｏｃ−２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボキサミド エチルブロモピルベート（３８６ｇ、１．９８ｍｏｌ）を、エタノール３．９
ｌ中のＢｏｃ−グリシンチオアミド（３７０ｇ、１．９４ｍｏｌ）の溶液に、１
０℃で滴加し、かつ、混合物をその後に２０〜２５℃で５時間に亘って撹拌した
。アンモニア２５％濃度水溶液２９９ｍｌをその後に添加した。

【０２９３】 この混合物９４０ｍｌ（総量１９．９％に相当する）を蒸留し、エタノール３
８０ｍｌを除去し、かつ、さらに、アンモニア２５％濃度溶液９０８ｍｌをさら
に添加した後に、２０〜２５℃で１１０時間に亘って撹拌した。０℃に冷却した
後に、固体を濾別し、水で２回に亘って洗浄し、かつ乾燥させた。Ｂｏｃ−保護
されたチアゾールカルボキサミド６０．１ｇが、９７．９％面積のＨＰＬＣ純度
で得られ、この場合、これは、前記２工程での収率６０．５％に相当する。

【０２９４】

【外３３】

【０２９５】 ｂ）２−アミノメチル−４−シアノチアゾール塩酸塩 Ｂｏｃ−２−アミノメチルチアゾール−４−カルボキサミド（７５．０ｇ、０
．２９ｍｏｌ）を、塩化メチレン５２４ｍｌ中に懸濁し、かつ、−５〜０℃でト
リエチルアミン（７８．９ｇ、０．７８ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物
７９．５ｇ（０．３８ｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間に亘って撹拌し、か
つ、その後に２０〜２５℃に温め、水１１９０ｍｌを添加し、かつ相を分離させ
た。５〜６Ｎイソプロパノール塩酸 １６０ｍｌを有機相に添加し、この場合、
これは、３時間に亘って沸騰させ、２０℃〜２５℃で一晩に亘って撹拌し続け、
−５℃〜０℃に２．５時間に亘って冷却し、かつ、濾過することで固体を除去し
た。これを、塩化メチレンで洗浄し、かつ乾燥させた。２−アミノメチル−４−
シアノチアゾール ４８．１ｇが、９９．４％面積のＨＰＬＣ純度で得られ、こ
の場合、これは、前記２工程を通しての収率９４．３％に相当する。

【０２９６】

【外３４】

【０２９７】 ｃ）３，４−デヒドロプロリン ４−シアノ−２−チアゾイルメチルアミド塩酸
塩 製造を、例１ａ）と同様の方法で、Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリンと２−
アミノメチル−４−シアノチアゾール塩酸塩とのカップリング、およびその後の
保護基の排除によっておこなった。

【０２９８】 ｄ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シアノヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−シアノ−２−チアゾリルメチル
アミド 製造を、例１ｂ）と同様の方法で、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（
Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ（ＷＯ９８０６７４１）とＨ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−
（４−ＣＮ）−チアゾ塩酸塩とのカップリングによっておこなった。

【０２９９】 ｅ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チア
ゾイルメチルアミド ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −２−（４−ＣＮ）−チアズ（２２．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をエタノール
（２５０ｍｌ）中に溶解し、かつ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．４１ｇ、９
２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その一方で懸濁液を冷却し（水浴）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（２３．８ｇ、３１．６ｍｌ、１８４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり
と滴加した。反応混合物を室温で３時間に亘って撹拌し、その後に真空下で濃縮
し、かつ、塩化メチレン／水中に入れ、かつ水相を２Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、
かつ抽出した。

【０３００】 有機相を数回に亘って水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真
空下で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンで撹拌することによって抽出し、ほぼ純
粋な白色の固体としてｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ ２２．５ｇが得られた。

【０３０１】 ｆ）Ｎ−（シクロヘキシルカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリルメチ
ルアミド塩酸塩 ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −２−（４−ｈａｍ）−チアズ（２．０ｇ。３．１５ｍｍｏｌ）をシクロヘキ
サノール（２５ｍｌ）中に溶解し、かつ、エーテル中の５Ｎ塩酸 １０ｍｌを添
加した後に、６０℃で６時間に亘って撹拌した。

【０３０２】 しかしながら、ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／酢酸： １００／２０／
５）は反応がいまだ不完全であることを示したことから、さらにエーテル中の５
Ｎ塩酸 １０ｍｌを添加し、かつ、混合物を６０℃で４時間に亘って撹拌した。
真空下の反応混合物の蒸発に引き続いて、塩化メチレンおよびエーテルで数回に
亘って共蒸留し、付着した塩酸を除去した。その後に生成物を、少量の塩化メチ
レン中に溶解し、かつ、エーテルで沈殿させ、かつ、残留物を吸引によって濾別
し、真空下で乾燥させた。標題化合物１．８１ｇが白色の吸湿性固体として得ら
れた。

【０３０３】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６１ 例２５： Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリルメチ
ルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法で、保護基の排除をおこない、かつ、ヘキサデカ
ノール／ジオキサン中で５Ｍ塩酸を用いて、１３５℃でカルボキシル官能基のエ
ステル交換／エステル化をおこない、引き続いて、反応混合物をカラムクロマト
グラフィーによって精製した（シリカゲル／増加したメタノール含量（０〜１０
％）を有する塩化メチレン）。

【０３０４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：７０３ 例２６： Ｎ−（ウンデシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアルアニ
ル−３，４−デヒドロプロリン４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリルメチル
アミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、この場合、この方法は、保護基を排
除およびウンデカノール／ジオキサン中での５Ｍ塩酸を用いて６５℃でカルボニ
ル官能基をエステル交換／エステル化、および引き続いて反応混合物のカラムク
ロマトグラフィーによる精製をおこなった（シリカゲル／増加したメタノール含
量（０〜１０％）を有する塩化メチレン）。

【０３０５】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６３３ 例２７： Ｎ−（メトキシエトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾイルメチル
アミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、この場合、この方法は、保護基の排
除およびエチレングリコールモノメチルエーテル／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を
用いて６５℃でのカルボキシル官能基のエステル交換／エステル化、引き続いて
のカラムクロマトグラフィーによる反応混合物の精製を実施した（シリカゲル／
増加したメタノール含量（０〜１０％）を有する塩化メチレン）。

【０３０６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３７ 例２８： Ｎ−（（Ｏ−メチルジエトキシ）オキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チア
ゾリルメチルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、この場合、この方法は、保護基の排
除およびジエチレングリコールモノメチルエーテル／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸
を用いて６５℃でのカルボニル官能基のエステル交換／エステル化、引き続いて
のカラムクロマトグラフィーによる反応混合物の精製を実施した（シリカゲル／
増加したメタノール含量（０〜１０％）を有する塩化メチレン）。

【０３０７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５８１ 例２９： Ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアルアニル
−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシミジノ−２−チアゾリルメチルア
ミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、この場合、この方法は、保護基の排
除およびヘキサノール／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用いて６０℃でのカルボキ
シル官能基のエステル交換／エステル化、ならびに、真空下での濃縮後のエーテ
ルからの生成物の沈殿をおこなった。

【０３０８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６３ 例３０： Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４
−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリルメチルアミド塩
酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、この場合、この方法は、保護基の排
除およびエタノール／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用いて６０℃でのカルボキシ
ル官能基のエステル交換／エステル化、ならびに真空下での濃縮後のエーテル中
からの生成物の沈殿をおこなった。

【０３０９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５０７ 例３１： Ｎ−（３−フルオロプロピルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシ
ルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾ
リルメチルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、この場合、この方法は、保護基の排
除および３−フルオロプロパノール／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用いて６０℃
でのカルボキシル官能基のエステル交換／エステル化、ならびに真空下での濃縮
後のエーテルからの生成物の沈殿をおこなった。

【０３１０】 ＦＡＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３９ 例３２： Ｎ−（イソプロピルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリルメチ
ルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、この場合、この方法は、保護基の排
除およびイソプロパノール／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用いて６０℃でのカル
ボキシル官能基のエステル交換／エステル化、ならびに真空下での濃縮後のエー
テルからの生成物の沈殿をおこなった。

【０３１１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２１ 例３３： Ｎ−（３，３−ジメチルプロピルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チ
オアゾリルメチルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、この場合、この方法は、保護基の排
除および３，３−ジメチルプロピルアルコール／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用
いて６０℃でのカルボキシル官能基のエステル交換／エステル化、ならびに真空
下での濃縮後のエーテルからの生成物の沈殿をおこなった。

【０３１２】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５４９ 例３４： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チオアゾリルメチルアミ
ド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、この場合、この方法は、６０℃での
１Ｍ塩酸を用いての保護基の排除、および真空下での濃縮後のエーテルからの生
成物の沈殿をおこなった。

【０３１３】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４７９ 例３５： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−Ｎ−（シクロヘキシルオキシカルボニル
）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−アミジ
ノ−２−チオアゾリルメチルアミド塩酸塩 ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ
）−チアズ（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ；製造：ＷＯ９８０６７４１、例２１
）をアセトン２．５ｍｌおよび水２．５ｍｌの混合物中に懸濁し、かつ、シクロ
ヘキシルクロロホルメート（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびその後にジ
イソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、０．１９ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を
滴加によって添加し（ｐＨ６〜７）、これによって前駆物質を溶解した。室温で
一晩に亘っての撹拌の後に、アセトンを真空下で蒸留によって除去し、残留物を
水で洗浄し、希塩酸でｐＨ３に調整し、かつ、塩化メチレンで抽出し、かつ、有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真空下で濃縮した。残留物を少量
の塩化メチレン中で溶解し、かつ、エーテルで沈殿させた。標題化合物０．６ｇ
が白色の固体として得られた。

【０３１４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５８９ 例３６： Ｎ−（プロピルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−
３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミジノ−２−チ
アゾリルメチルアミド ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−アミジノ−２−チアゾリルメチ
ルアミド ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −２−（４−ＣＮ）−チアズ（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、例２４ｄ）をメタ
ノール（２０ｍｌ）中に溶解し、かつ、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（０．６
ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加後に、前駆物質が完全に反応するまで、アンモニ
ア中に通過させながら還流させた（約１２時間、ＴＬＣ試験：塩化メチレン／メ
タノール：９５／５および塩化メチレン／メタノール／酢酸：１００／２０／５
）。反応溶液を、真空下で濃縮し、残留物を希塩酸（ｐＨ３）中に入れ、かつ、
エーテルで抽出し、水相を希釈した水酸化ナトリウム（ｐＨ９）でアルカリにし
、かつ、塩化メチレンで抽出し、かつ、この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、かつ、真空下で濃縮した、これにより、白色固体として標題化合物１．８
ｇが得られた。

【０３１５】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシカルボニル）ア
ミジノ−２−チアゾイルメチルアミド： ａ）で得られた粗生成物、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃ
ｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４＝ＮＨ（ＮＨ_２））−チアズ（２．０ｇ
、３．３２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解し、かつ、ジイソプロ
ピルアミン（４．２ｇ、３２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、水浴で冷却
しながら、塩化メチレン５ｍｌ中のメチルクロロホルメート（０．３４ｇ、３．
５６ｍｍｏｌ）を滴加し、かつ、この混合物を室温で１時間に亘って撹拌した。
真空下での濃縮後に、残留物をｎ−ヘキサン、水および希塩酸（ｐＨ３）と混合
し、かつ抽出し、その後に水相を酢酸エチルで抽出し、かつ、酢酸エチル相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真空下で濃縮した。標題粗化合物２．０ｇ
が、無色の泡状体として得られ、この場合、これは、さらに精製することなく反
応させた。

【０３１６】 ｃ）Ｎ−（プロピルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアルア
ニル−３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミジノ−
２−チアゾリルメチルアミド： ｂ）で得られた組成生物、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃ
ｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ−ＣＯＯＣＨ_３））−
チアズ（２．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロパノール３５ｍｌおよびエ
ーテル中の４．５Ｎ塩酸 ２０ｍｌの混合物中に溶解し、かつ、湿分の排除下で
一晩に亘って撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、残留物を水中に入れ、かつ
迅速に酢酸エチルで抽出し、水相をアルカリで処理しｐＨ７にし、かつ、酢酸エ
チルで数回に亘って抽出し、かつ、前記酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、かつ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よる生成物の精製（ショートカラム、希釈剤；増加したメタノール含量を有する
塩化メチレン）によって、白色固体としての標題化合物１．４ｇが得られた。

【０３１７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６３ 例３７： Ｎ−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミジノ−
２−チアゾリルメチルアミド 製造を、例３６ｃ）と同様の方法で、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−
（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ−ＣＯＯＣ
Ｈ_３））−チアズから、保護基を排除し、引き続いて、シクロヘキサノール中で
、エーテル中の４．５Ｎ塩酸を用いて、カルボキシル官能基をエステル交換／エ
ステル化することによっておこなった。

【０３１８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６０３ 例３８： Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４
−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミジノ−２−チアゾリ
ルメチルアミド 製造を、例３６ｃ）と同様の方法で、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−
（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ−ＣＯＯＣ
Ｈ_３））−チアズから、保護基を排除し、引き続いて、メタノール中で、エーテ
ル中の４．５Ｎ塩酸を用いて、カルボキシル官能基をエステル交換／エステル化
することによっておこなった。

【０３１９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３５ 例３９： Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４
−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−シクロヘキシルオキシカルボニル）アミジノ−
２−チアゾリルメチルアミド 製造を、例３６ｂ）およびｃ）と同様の方法で、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（
Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ _２ ））−チアズから、シクロヘキシルクロロホルメートと反応させ、引き続いて
保護基を排除し、かつ、メタノール中で、カルボキシル官能基をエステル交換／
エステル化することによっておこなった。

【０３２０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６０３ 例４０： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリルメチルアミ
ド ａ）（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−シアノ
−２−チアゾリルメチルアミド Ｈ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズ−塩酸塩（例２４ｃ）
およびＢｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨを、例１ｂ）と同様の方法で反応させ、Ｂ
ｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズが得
られ、かつ、Ｂｏｃ保護基をその後に、イソプロパノール中で塩酸で排除し、Ｈ
−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズ塩酸塩が
白色固体として得られた。生成物を、例１７ｂ）と同様の方法で、塩化メチレン
中でアンモニアを用いて、塩基 Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−
２−（４−ＣＮ）−チアズに変換した。

【０３２１】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリン ４−シアノ−２−チアゾリルメチルアミド ａ）で得られた生成物、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（
４−ＣＮ）−チアズを例１７ｂ）と同様の方法で、ブロモ酢酸でアルキル化する
ことによって、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −２−（４−ＣＮ）−チアズに変換した。

【０３２２】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリルメ
チルアミド ｂ）で得られた生成物、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−
ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズ、およびヒドロキシルアミンを例２４
ｅ）と同様の方法で反応させ、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙ
ｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズが得られた。

【０３２３】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３５ 例４１： Ｎ−（アダマンチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリルメチ
ルアミド ａ）アダマンチルブロモ酢酸塩 １−アダマントール（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍｌ
中に溶解し、かつ、ピリジン（９．５ｇ、９．６ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）の添加
の後に、−１０℃に冷却し、塩化メチレン１５ｍｌ中のブロモアセチルブロミド
（４．４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、この溶液中に滴加した。室温
に温め（２時間）、引き続いてクエン酸水溶液（ｐＨ２）を添加し、抽出し、か
つ、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真空下で濃縮
した。得られる粗生成物Ａｄａ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−Ｂｒを、後のアルキル化中で
さらに精製することなく使用した。

【０３２４】 ｂ）Ｎ−（アダマンチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−シアノ−２−チアゾリルメチルアミド Ａｄａ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４
−ＣＮ）−チアズを、例４０と同様の方法で、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズおよびＡｄａ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−Ｂｒか
ら開始した。

【０３２５】 ｃ）Ｎ−（アダマンチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリル
メチルアミド Ａｄａ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４
−ｈａｍ）−チアズを例２４ｅ）と同様の方法で、Ａｄａ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−（
Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズおよびヒドロ
キシアミンから開始した。

【０３２６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６１３ 例４２： Ｎ−（アダマンチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリン ４−アミジノ−２−チアゾリルメチルアミド二
酢酸塩 Ａｄａ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４
−ＣＮ）−チアズ（例４１ｂ）を、例３６ａ）と同様の方法で、アンモニアおよ
びアセチルシステインを用いてＡｄａ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙ
ｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ）−チアズに変換し、かつ、得られる粗生成
物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。

【０３２７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５９７ 例４３： Ｎ−（ヒドロキシエチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒド
ロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリルメチルアミド塩酸塩 ａ）Ｎ−（ヒドロキシエチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デ
ヒドロプロリン ４−シアノ−２−チアゾリルメチルアミド Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズ（４
．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、例４０ａ））を、ヨードエタノール（１．５ｍｌ）
と一緒に油浴中で１００℃で５時間に亘って撹拌した。しかしながら、ＴＬＣ（
塩化メチレン／メタノール／酢酸： １００／２０／５）は、前駆物質がなおも
存在することを示したことから、混合物を冷却し、かつ、塩基をアンモニア性の
塩化メチレン溶液で遊離させ、反応混合物を、再度ヨードエタノール（１．５ｍ
ｌ）で２時間に亘って１００℃に加熱した。その後に揮発分を真空下で除去し、
かつ、残留物をエタノールで３回に亘って撹拌することによって抽出した。標題
化合物５．３ｇが淡黄色固体として得られ、この場合、これは、以下の反応中で
さらに精製することなく使用した。

【０３２８】 ｂ）Ｎ−（ヒドロキシエチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デ
ヒドロプロリン ４−ヒドロキシアミジノ−２−チアゾリルメチルアミド塩酸塩 ａ）で得られた粗生成物、ＨＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−
ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズを、例２４ｅ）と同様の方法で、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩を用いて、相当するヒドロキシルアミジン化合物に変換し
、この場合、これは、その後に、エーテル中で塩酸を用いて、塩酸塩 ＨＯ−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−
チアズ塩酸塩に変換した。

【０３２９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４６５ 例４４： Ｎ−（ヒドロキシエチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒド
ロプロリン ４−アミジノ−２−チアゾリルメチルアミド二酢酸塩 ＨＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−
ＣＮ）−チアズ（例４３ａ）を、例３６ａ）と同様の方法で、アンモニアおよび
Ｎ−アセチル−Ｌ−システインを用いて反応させ、ＨＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（Ｄ
）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ）−チアズが得られ、かつ
、その後に、粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン
／メタノール／酢酸：８０／２０／１）によって精製し、無色固体として標題化
合物が得られた。

【０３３０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４４９ 例４５： Ｎ−（ヘキシルカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４
−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２−チアゾリルメチルア
ミド塩酸塩 ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−アミノチオカルボニル−２−チ
アゾリルメチルアミド ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −２−（４−ＣＮ）−チアズ（例２４ｄ））を、例１ｃ）と同様の方法でピリ
ジン／トリエチルアミン中の硫化水素を用いて反応させ、相当するチオアミド
ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２ −２−（４−ＣＳＮＨ_２）−チアズが得られた。

【０３３１】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−メチルチオイミノメチル−２−
チアゾリルメチルアミドヨウ化水素塩 ａ）で得られた生成物、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈ
ａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＳＮＨ_２）−チアズを、例１ｄ）と同
様の方法で、ヨウ化メチルと反応させ、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−
（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣＨ_３））−
チアズ ＨＩが得られた。

【０３３２】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２
−チアゾリルメチルアミド ｂ）から得られた生成物、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃ
ｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−Ｃ＝ＮＨ（ＳＮＨ_３））−チアズを例
８ａ）と同様の方法で、メトキシルアミンを用いて反応させ、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−
ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−メト
キシアミジノ）−チアズが得られた。

【０３３３】 ｄ）Ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２−チアゾリ
ルメチルアミド塩酸塩 保護基の排除およびｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨＯＣＨ_３））−チアズ中のカ
ルボキシル官能基のエステル交換／エステル化を、例２４ｆ）と同様の方法で、
ヘキサノール中で、エーテル中の５Ｍ塩酸を用いて、６０℃で実施し、かつ、粗
生成物を、抽出によって精製し（塩化メチレン／水）、その後にエーテルから沈
殿し、白色固体の標題化合物が得られた。

【０３３４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５７７ 例４６： Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアルアニル−３，
４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２−チアゾリルメチル
アミド塩酸塩 保護基の排除およびｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨＯＣＨ_３））−チアズ中のカ
ルボキシル官能基のエステル交換／エステル化を、例２４ｆ）と同様の方法で、
エタノール中で、エーテル中の５Ｍ塩酸を用いて、６０℃で実施し、かつ、粗生
成物を抽出によって精製し（塩化メチレン／少量の水）、その後にエーテルから
沈殿させ、白色固体の標題化合物が得られた。

【０３３５】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２１ 例４７： Ｎ−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−メトキシアミジノ）−２−チアゾ
リルメチルアミド塩酸塩 保護基の排除およびｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨＯＣＨ_３））−チアズ中のカ
ルボキシル官能基のエステル交換／エステル化を、例２４ｆ）と同様の方法で、
シクロヘキサノール中で、エーテル中の５Ｍ塩酸を用いて、６０℃で実施し、か
つ、粗生成物を抽出によって精製し（塩化メチレン／少量の水）、その後にエー
テルから沈殿させ、白色固体の標題化合物が得られた。

【０３３６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５７５ 例４８： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリン ４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−
イル）−２−チアゾリルメチルアミド塩酸塩 製造を、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ（例２４ｄ）から出発し、例１８）と
同様の方法でおこない、白色の非晶質粉末として標題化合物が得られた。

【０３３７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５０５ 例４９： Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４
−デヒドロプロリン ４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イ
ル）−２−チアゾリルメチルアミド塩酸塩 製造を、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ（例２４ｄ）から出発し、例１９）と
同様の方法でおこない、白色の非晶質粉末として標題化合物が得られた。

【０３３８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５１９ 例５０： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン ４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレンアミジ
ノ）−２−チエニルメチルアミド塩酸塩： この化合物を、１３ｃ）で得られた生成物、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロ
リン ４−メチルチオイミノメチル−２−チエニルメチルアミドヨウ化水素塩２
．４７ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール４０ｍｌ中に溶解し、かつ、室温
でｔ−ブチルアミノアセテート ２．８６ｇ（１９．４３ｍｍｏｌ）を添加し、
かつ、４０℃で２０分に亘って加熱することによって製造した。濃縮の後に残留
物を酢酸エチル中に入れ、かつ、１０％濃度チオ硫酸ナトリウム溶液で２回に亘
って洗浄し、かつ、それぞれ２０％濃度重硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナ
トリウム溶液で１回ずつ洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥および溶液の濃
縮の後に残留物（２．５ｇ）を、カラムクロマトグラフィーよって精製した（溶
離剤：ヘキサン／酢酸エチル １：１）。黄色がかった油２．３ｇが得られた。
保護基をジオキサン／ＨＣｌで、室温で３時間に亘って排除した。

【０３３９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２２ 例５１： Ｎ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ
ル−３，４−デヒドロプロリン ５−（３−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチ
ルアミド １，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸塩溶液１０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を例１８ａ
で得られた、１−ヘキサノール ２５ｍｌ中の生成物、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシ）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，４
−デヒドロプロリン ５−（３−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチルアミド
２．５ｇ（４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、反応混合物を４０℃に加熱した
。反応混合物をこの温度で８時間に亘って、および室温で一晩に亘って撹拌した
。しかしながら、完全な変換はみられなかったことから、反応混合物をロータリ
ーエバポレーター上で乾燥状態に濃縮し、ジエチルエーテル中に入れ、かつ撹拌
した。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、メタノール中に溶解し、かつイオン
交換体によって酢酸塩に変換した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって
精製した（正相−ＭＰＬＣ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
。標題化合物１．８ｇ（７３％）が白色固体として得られた。

【０３４０】 ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５４８ 例５２： Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，４
−デヒドロプロリン ５−（３−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチルアミド １，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液 １０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を、例
１８ａによって得られた、エタノール２５ｍｌ中の生成物、Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，
４−デヒドロプロリン ５−（３−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチルアミド ２．５ｇ（４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、反応混合物を４０℃に加熱し
た。反応混合物をこの温度で８時間に亘って撹拌し、かつ、室温で一晩に亘って
加熱した。しかしながら、完全な変換はみられなかったことから、反応混物を、
ロータリーエバポレーター中で乾燥状態に濃縮し、ジエチルエーテル中に入れ、
かつ撹拌した。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、メタノール中で溶解し、か
つ、イオン交換体によって酢酸塩に変換させた。残留物をカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した（正相−ＭＰＬＣ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
＝９５：５）。標題化合物０．５９ｇ（２７％）が、白色固体として得られた。

【０３４１】 ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４９２ 例５３： Ｎ−（シクロペンチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−３，４−デヒドロプロリン５−（３−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチ
ルアミド １，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液 １０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を、例
１８ａによって得られた、シクロペンタノール２５ｍｌ中の生成物、Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニルメチル）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ
ル−３，４−デヒドロプロリン ５−（３−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチ
ルアミド ２．５ｇ（４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、反応混合物を４０℃
に加熱した。反応混合物をこの温度で２日間に亘って撹拌した。しかしながら、
完全な変換はみられなかったことから、反応混物を、ロータリーエバポレーター
中で乾燥状態に濃縮し、ジエチルエーテル中に入れ、かつ撹拌させた。沈殿物を
濾別し、エーテルで洗浄し、メタノール中で溶解させ、かつ、イオン交換体によ
って酢酸塩に変換させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した
（正相−ＭＰＬＣ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝８：２）。標題化合物
１．３８ｇ（５８％）が、白色固体として得られた。

【０３４２】 ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３２ 例５４： Ｎ−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−３，４−デヒドロプロリン ５−（３−ヒドロキシアミジノ）チエニルメ
チルアミド 製造を、ｔ−ＢｕＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ_２−５−（３−ｈａｍ）−チオフ（例１８ａ）およびシクロヘキサノー
ルから出発し、例５３と同様の方法でおこない、その際、白色の非晶質粉末とし
て標題化合物が得られた。

【０３４３】 ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５４６ 例５５： Ｎ−（シクロプロピルメチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシ
ルアラニル−３，４−デヒドロプロリン２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾ
リルメチルアミド塩酸塩 製造を、例５３と同様の方法で、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン２−（４−ヒドロキシ
アミジノ）チアゾリルメチルアミド塩酸塩（例３４）およびシクロプロピルメタ
ノールから出発して製造し、その際、標題化合物が白色非晶質粉末として得られ
た。

【０３４４】 ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３３ 例５６： Ｎ−（シクロペンチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾリル
メチルアミド塩酸塩 製造を、例５３と同様の方法で、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキ
シアミジノ）チアゾリルメチルアミド塩酸塩（例３４）およびシクロペンタノー
ルから出発しておこなわれ、その際、標題化合物は白色非晶質粉末として得られ
た。

【０３４５】 ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５４７ 例５７： Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルオキ
シカルボニルメチル−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロ
リン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾリルメチルアミド塩酸塩 ａ）４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロン ４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロンを、サカ
モト、イケダおよびツカモト（Sakamoto,Ikeda and Tsykamoto）（Chem. Pharm.
Bull. 1984, 32, 6, 2241~2248）にしたがって、４，５−ジメチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソロン １１．４ｇおよび臭素 １７．６ｇからのラジカル
臭素化（radical bromination）を介して製造した。

【０３４６】 ｂ）４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロン ａ）の４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロンを
、アレクサンダーらによるものと同様の中間体（Alexander et al.）（J.Med.Ch
em. 1996, 39, 480-86）としてホルミルエステルを介して、標題化合物に変換し
た。

【０３４７】 ｃ）メチル５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロン−４−イルブロモア
セテート ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロン（０
．４４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．２７ｇ、０．３ｍｌ、３．４ｍ
ｍｏｌ）と混合されたジクロロメタン ５ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却し、その
後にジクロロメタン３ｍｌ中に溶解されたブロモ酢酸臭素塩（０．６８ｇ、３．
４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。反応混合物を、室温に温めた後（１．５
時間）に酢酸エチルで希釈し、かつ少量の水で数回に亘って抽出し、ピリジンを
分離した。組み合わされた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、
乾燥剤の濾別の後に、真空下で濃縮した。得られた粗生成物 １，３−ジオキソ
ール−２−オン−４−イル−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−Ｂｒを、後のアルキル化中でさら
に精製することなく使用した。

【０３４８】 ｄ）Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
オキシカルボニルメチル−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロ
プロリン ２−（４−シアノ）−チアゾリルメチルアミド Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズおよ
び１，３−ジオキソール−２−オン−４−イル−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−Ｂｒから出発
して、１，３−ジオキソール−２−オン−４−イル−０_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−
Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズを、例４０と同様の
方法で製造した。

【０３４９】 ｅ）Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
オキシカルボニルメチル−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロ
プロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾリルメチルアミド １，３−ジオキソール−２−オン−４−イル−０_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈ
ａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズおよびヒドロキシアミン
から出発して、１，３−ジオキソール−２−オン−４−イル−Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−
（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ｈａｍ）−チアズを、例２
４ｅ）と同様の方法で製造した。

【０３５０】 ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５９１ 例５８： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−アミジノ
）チアゾリルメチルアミド塩酸塩 製造は、例３５と同様の方法で、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ
−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ）−チアズおよびメチルクロロホルメートから
出発し、その際、標題化合物は、白色非晶質粉末として得られた。

【０３５１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２１ 例５９： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ヘキシルオキシカルボニル）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−アミジ
ノ）チアゾリルメチルアミド塩酸塩 製造を、例３５と同様の方法で、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ
−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ）−チアズおよびヘキシルクロロホルメートか
ら出発しておこない、その際、標題化合物が、白色の非晶質粉体として得られた
。

【０３５２】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５９１ 例６０： Ｎ−（メトキシエトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−アミジノ）チアゾリルメチルアミド二
塩酸塩 製造を、例２０と同様の方法で、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃ
ｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ）−チアズと、エチレングリコー
ルモノメチルエーテルとのエステル化によっておこなわれ、その際、約６０〜６
５℃で変換が生じ、かつ、その後に反応混合物の精製をカラムクロマトグラフィ
ーによっておこなった（シリカゲル／増加したメタノール量を有するジクロロメ
タン）。

【０３５３】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２１ 例６１： Ｎ−（（Ｏ−メチルジエトキシ）−オキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン２−（４−アミジノ）チアゾリル
メチルアミド二塩酸塩 製造を、例２０と同様の方法で、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ
−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ａｍ）−チアズとジエチレングリコールモノエチル
エーテルのエステル化によっておこなわれ、その際、変換は、約６０〜６５℃で
生じた。イオン交換体を用いて、塩化物イオンを酢酸イオンで交換した後に、反
応混合物の精製は、ＨＰＬＣ（ＲＰ相、塩酸を添加しての水溶液の凍結乾燥）を
用いておこなわれ、かつ、生成物は白色固体として得られた。

【０３５４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６５ 例６２： Ｎ−（６−アミノヘキシ−１−イル−オキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−アミジノ）チアゾ
リルメチルアミド Ｘ 酢酸 製造を、ＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_６−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐ
ｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズは、最初に例４１ａと同様の方
法で、ＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_６−ＯＨならびにブロモ酢酸臭素塩を、ＢＯＣ
−ＮＨ−（ＣＨ_２）_６−ＯＣＯ−ＣＨ_２−Ｂｒに変換することによっておこなわ
れ、この場合、これは、引き続いて、それぞれ例１７ｂまたは４０ｂと同様の方
法で、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズ
でのアルキル化中で使用した。得られる中間体ＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_６−Ｏ _２ Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チ
アズならびに（ＢＯＣ）_２ＯをＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_６−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−
（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チア
ズに変換し、ニトリル官能基をＷＯ９８０６７４１と同様の方法で、アミジン官
能基に変換した。ジオキサン中で塩酸を用いての保護基の排除の後に、イオン交
換体を用いて、塩化物イオンを酢酸イオンと交換し、その後に、カラムクロマト
グラフィーによって精製し（ＨＰＬＣ：ＲＰ相、水溶液の凍結乾燥）、標題化合
物Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）６−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −２−（４−ａｍ）−チアズ ｘ ＣＨ_３ＣＯＯＨが、白色粉末として得られ
た。

【０３５５】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６２ 例６３： Ｎ−（デカヒドロ−２−ナフチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−アミジノ）チアゾリル
メチルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様におこない、その際、保護基の除去およびカルボキシル
官能基のエステル交換／エステル化は、デヒドロ−２−ナフトール／ジオキサン
中で、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなわれた。真空下での濃縮の後に、残留
物をエーテルで撹拌し、過剰の塩酸およびアルコールを除去し、残留物を炭酸カ
リウム水溶液（ｐＨ８）中に溶解し、ジクロロメタンで数回に亘って抽出し、有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エーテル塩酸を添加し、かつ、残留物を
濃縮した。残留物をエーテルで数回に亘って共蒸留し、その後に、エーテルで撹
拌し、その際、Ｃ_１０Ｈ_１７−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−
ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌが、白色固体物質として得ら
れた。

【０３５６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６１５ 例６４： Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシ
ルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−アミジノ）チアゾリルメチ
ルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、その際、保護基の除去およびカルボ
ニル官能基のエステル交換／エステル化を、シクロヘキシルメチルアルコール／
ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。後処理を例６３で記
載したようにおこない、その際、Ｃ_６Ｈ_１１−ＣＨ_２−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−
Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌが、
白色固体物質として得られた。

【０３５７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５７５ 例６５： Ｎ−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−アミジノ）チアゾリルメ
チルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、その際、保護基の除去およびカルボ
キシル官能基のエステル交換／エステル化を、４−ｔ−ブチルシクロヘキサノー
ル／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。後処理を、例６
３に記載のようにおこない、その際、４−（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｃ_６Ｈ_１０−Ｏ_２Ｃ
−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ
ｘ ＨＣｌは、白色物質として得られ、この場合、これは、ＨＰＬＣまたはＮ
ＭＲによれば、７５％のトランスおよび２５％のシスエステルであった。

【０３５８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６１７ 例６６： Ｎ−（アダメント−１イルメチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−アミジノ）チアゾリル
メチルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、その際、保護基の除去およびカルボ
ニル官能基のエステル交換／エステル化を、アダマンチル−１−メチルアルコー
ル／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。後処理は例６３
に記載のようにおこない、その際、Ｃ_１０Ｈ_１５−ＣＨ_２−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ
）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌ
は、白色固体物質として得られた。

【０３５９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６２７ 例６７： Ｎ−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）
−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシ
アミジノ）チアゾリルメチルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、その際、保護基の除去およびカルボ
ニル官能基のエステル交換／エステル化を、４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチ
ルアルコール／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。後処
理は例６３に記載のようにおこない、その際、４−（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｃ_６Ｈ_１０ −ＣＨ_２−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−
ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌは、白色固体物質として得られた。

【０３６０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６３１ 例６８： Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシルオキシカルボキシメチル）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ
）チアゾリルメチルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、その際、保護基の除去およびカルボ
キシル官能基のエステル交換／エステル化を、４−メトキシ シクロヘキサノー
ル／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。後処理を例６３
で記載したようにおこない、その際、４−ＣＨ_３Ｏ−Ｃ_６Ｈ_１０−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ _２ （Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ ｘ
ＨＣｌが、白色固体物質として得られた。

【０３６１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５９１ 例６９： Ｎ−（４−シクロヘプチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシル
アラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾ
リルメチルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、その際、保護基の除去およびエステ
ル交換／エステル化を、シクロヘプタノール／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用い
て、６０℃でおこなった。後処理を例６３で記載されたようにおこない、その際
、Ｃ_７Ｈ_１３−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（
４−ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌは、白色固体物質として得られた。

【０３６２】 ＦＡＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５７５ 例７０： Ｎ−（３．３．５．５−テトラメチルシクロヘキシルオキシカルボニルメチル）
−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒ
ドロキシアミジノ）チアゾリルメチルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、その際、保護基の除去およびカルボ
キシル官能基のエステル交換／エステル化を、３，３，５，５−テトラメチルシ
クロヘキサノール／ジオキサン中で、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。
後処理を例６３に記載のようにおこない、その際、３，３，５，５−（ＣＨ_３） _４ −Ｃ_６Ｈ_１０−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｈｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−
（４−ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌは、白色固体物質として得られた。

【０３６３】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６１７ 例７１： Ｎ−（４−ピラニルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾリルメ
チルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、その際、保護基の除去およびカルボ
キシル官能基のエステル交換／エステル化を、４−ピラニルアルコール／ジオキ
サン中で、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。後処理を例６３に記載のよ
うにおこない、その際、４−ピラニル−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ
−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌは、白色固体物質と
して得られた。

【０３６４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６３ 例７２： Ｎ−（メチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾリルメチルア
ミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこなわれ、その際、保護基の除去およびカル
ボニル官能基のエステル交換／エステル化を、メタノール／ジオキサン中で、５
Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。ＣＨ_３−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ
−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌは、エーテ
ルで撹拌することによって、白色固体物質として得られた。

【０３６５】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４９３ 例７３： Ｎ−（ｎ−プロピルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾリルメ
チルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこなわれ、その際、保護基の除去およびカル
ボキシル官能基のエステル交換／エステル化を、プロパノール／ジオキサン中で
、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。エーテルでの撹拌の後に、ＣＨ_３−
Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−
（４−ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌが、白色固体物質として得られた。

【０３６６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２１ 例７４： Ｎ−（ｎ−ブチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾリルメチ
ルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、その際、保護基の除去およびカルボ
キシル官能基のエステル交換／エステル化を、ｎ−ブタノール／ジオキサン中で
、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。エーテルでの撹拌の後に、ＣＨ_３−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −２−（４−ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌは、白色固体物質として得られた
。

【０３６７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３５ 例７５： Ｎ−（ｉ−ブチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾリルメ
チルアミド塩酸塩 製造を、例２４と同様の方法でおこない、その際、保護基の除去およびカルボ
キシ官能基のエステル交換／エステル化を、イソ−ブタノール／ジオキサン中で
、５Ｍ塩酸を用いて、６０℃でおこなった。エーテルでの撹拌の後に、ＣＨ_３−
ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ _２ −２−（４−ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌは、白色固体物質として得られた
。

【０３６８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３５ 例７６： Ｎ−（２．４−ジメチルペント−３−イルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−
シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシア
ミジノ）チアゾリルメチルアミド ａ）２．４−ジメチルペント−３−イル ブロモアセテート ２．４−ジメチルペンタン−３−オル（４．０ｇ、４．８ｍｌ、３４．４ｍｍ
ｏｌ）、ｎ−ペンタン（４０ｍｌ）およびピリジン（１６．３ｇ、１６．６ｍｌ
、２０６．５ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に入れ、−１０℃に冷却し、かつ、ブロ
モアセチルブロミド（９．０ｇ、３．９ｍｌ、４４．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり
と溶液に添加した。室温で５時間に亘っての撹拌の後に、より多くのペンタンを
添加し、引き続いて有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ注意深く真
空下で濃縮した。［（ＣＨ_３）_２ＣＨ］_２ＣＨ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−Ｂｒ７．２ｇ
が、無色の液体として得られた。

【０３６９】 ｂ）［（ＣＨ_３）_２ＣＨ］_２ＣＨ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズ Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズ（例
４０ａ）を、例４０ｂと同様の方法で、［（ＣＨ_３）_２ＣＨ］_２ＣＨ−Ｏ_２Ｃ−
ＣＨ_２−Ｂｒから［（ＣＨ_３）_２ＣＨ］_２ＣＨ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ
−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズでアルキル化し、その後に
、例２４ｅと同様の方法で、ヒドロキシルアミンを用いて、［（ＣＨ_３）_２ＣＨ
］_２ＣＨ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−
ｈａｍ）−チアズに変換した。真空下で反応混合物を濃縮した後に、残留物をジ
クロロメタン中に入れ、塩酸溶液（ｐＨ１〜２）で抽出し、標題化合物を含有す
る水相をその後にｐＨ５に調整し、再度ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネ
シウム上での乾燥および真空下での溶液の濃縮の後に、［（ＣＨ_３）_２ＣＨ］_２ ＣＨ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａ
ｍ）−チアズは、白色固体物質として得られた。

【０３７０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５７７ 例７７： Ｎ−（１−メチルシクロペンチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン２−（４−ヒドロキシアミジノ）チ
アゾリルメチルアミド ７６ａと同様の方法で得られた１−メチルシクロペンチルブロモアセテートを
、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズ（例
４０ａ）を用いて、（１−ＣＨ_３）Ｃ_５Ｈ_８−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズに変換し、この場合、これは
、順に、２４ｅと同様の方法で、（１−ＣＨ_３）Ｃ_５Ｈ_８−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ
）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズに変換した。
生成物の単離は、例７６ｂと同様の方法でおこなわれた。

【０３７１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６１ 例７８： Ｎ−（ａ’ａ’−ジシクロへキシルメチルオキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−
シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシア
ミジノ）チアゾリルメチルアミド ７６ａと同様の方法で製造された、ａ’ａ’−ジシクロヘキシルメチルブロモ
アセテートを、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）
−チアズ（例４０ａ）を用いて、（Ｃ_６Ｈ_１１）_２ＣＨ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）
−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズに変換し、この場
合、これは、順に、例２４ｅと同様の方法を用いて、引き続いて（Ｃ_６Ｈ_１１） _２ ＣＨ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈ
ａｍ）−チアズに変換する。生成物の単離は、例７６ｂと同様の方法でおこなっ
た。

【０３７２】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６５７ 例７９： Ｎ−（ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−３，４−デヒドロプロリン２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾリルメチル
アミド ａ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−
３，４−デヒドロプロリン ２−（４−シアノ）チアゾリルメチルアミド （ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−（ＢＯＣ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズ（７．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ；例２４
ｄ）を、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン／塩酸（１４．４
ｍｌ、４Ｍ）を添加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って撹拌した。油を形成
する中間体をフラスコの壁から取り、かつ、混合物を再度４時間に亘って撹拌し
た。引き続いて、溶液を真空下で濃縮し、かつエーテルで数回に亘って共蒸留し
た。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル；溶離剤
：増加したメタノール量を有するジクロロメタン）。

【０３７３】 ｂ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（ＢＯＣ）−（Ｄ）−シクロヘキシ
ルアラニル−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−シアノ）チアゾリルメチル
アミド ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ
）−チアズ（４．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ；ａ）参照）を、ジクロロメタン（４０
ｍｌ）中に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１１．３ｇ、１４．９ｍｌ、
８７．２ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（ＢＯＣ） _２ Ｏ（３．８ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を室温で溶液に滴加した。室温で５時間に
亘っての撹拌の後に、変換は完了した（ＴＬＣによる試験）。反応溶液を真空下
で濃縮し、塩酸水溶液（ｐＨ３）を残留物に添加し、残留物をエーテルで数回に
亘って抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真空下で濃縮し
、その際、標題化合物は、白色固体物質として得られた。

【０３７４】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ビニルアミノカルボニルメチル）−（ＢＯＣ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン−２−（４−シアノ）チアゾリル
メチルアミド ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ
）−チアズ（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ；ｂ参照）を、ｔ−ブチルアミン（５ｍ
ｌ、４７ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（４７ｍｌ）中に溶解し、５℃に冷
却し、かつ、酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物溶液（５０％溶液、１．
７ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を５℃でゆっくりと添加した。１０℃で１時間に亘
っての撹拌の後に、変換は、ＴＬＣ分析によれば完全であった。残留物を真空下
で濃縮し、エーテル中に入れ、連続して水中、０．３Ｎ塩酸および水中で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真空下で濃縮し、その際、標題化合物
は白色の泡状体として得られた。

【０３７５】 ｄ）Ｎ−（ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリン２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾリルメ
チルアミド （ＣＨ_３）_３Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−（ＢＯＣ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ
−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズを、ヒドロキシアミンを用いて、（
ＣＨ_３）_３Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−（ＢＯＣ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−チアズに、例２４ｅと同様の方法で変換し、
これにより、標題化合物は白色固体物質として、ジオキサン／ジクロロメタン中
で、塩酸を用いて保護基を除去することによって得られた。

【０３７６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３４ 例８０： Ｎ−（ｎ−ヘキシアミノカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−３，４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾリルメチ
ルアミド 製造を、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−（ＢＯＣ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ_２−２−（４−ＣＮ）−チアズ（例７９ｂ）とｎ−ヘキシルアミンとのカップ
リングによっておこなわれ、引き続いて、ヒドロキシアミンで、ＣＨ_３−（ＣＨ _２ ）_５−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−（ＢＯＣ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ２−２−（４−ｈａｍ）−チアズを、保護基を除くことにより、ＣＨ_３−（Ｃ
Ｈ_２）_５−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−
（４−ｈａｍ）−チアズに変換した。

【０３７７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６２。

【０３７８】 例８１： Ｎ−（ヒドロキシアミノカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアルアニ
ル−３，４−デヒドロプロリン２−（４−ヒドロキシアミジノ）チアゾリルメチ
ルアミド ＣＨ_３−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−
ｈａｍ）−チアズ ｘ ＨＣｌ（１．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ、例７２）、メタノ
ール（２０ｍｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（３．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）および
ジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｇ、１３．９ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）を室
温で一晩に亘って撹拌した。反応混合物の濾過の後に、高い真空下で濃縮し（好
ましくは、ジイソプロピルエチルアミンの完全な除去）、水中で残留物を溶解し
、反応混合物を、イオン交換カラムを用いて酢酸塩に変換した。この画分は、少
量のジイソプロピルエチルアンモニウム酢酸塩のみを含有するこのましい生成物
を含有し、この場合、これは、溶液の凍結乾燥によって除去された。ＨＯＮＨ−
ＯＣ−ＣＨ_２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ_２−２−（４−ｈａｍ）−
チアズ（１．０ｇ）は白色固体物質として得られた。

【０３７９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４９４ 例８２： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリン ２−（４−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチルアミド
塩酸塩 製造を、（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ_２−５−（３−ｈａｍ）−チオフから出発し、保護基を、１Ｍ塩酸を用いて６
０℃で除去することによっておこない、その際、生成物は真空下での濃縮の後に
、エーテルから沈殿させた。

【０３８０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４６４

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ １２３ １２３ Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/64 (31)優先権主張番号 １９９ ４７ ９２０．８ (32)優先日 平成11年10月６日(1999．10．6) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヴェルナー ザイツ ドイツ連邦共和国 プランクシュタット ビスマルクシュトラーセ 22 ベー (72)発明者 ヴィルフリート ホルンベルガー ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ゴル デナー ヴィンケル 14 (72)発明者 ギゼラ バックフィッシュ ドイツ連邦共和国 ドッセンハイム ター ルシュトラーセ 43 (72)発明者 ユルゲン デルツァー ドイツ連邦共和国 シュパイアー フラン ツ−シュテュッツェル−シュトラーセ 78 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA06 AA07 BA09 BA14 BA23 BA32 CA59 DC35 MA52 MA55 NA14 NA15 ZA02 ZA16 ZA36 ZA54 ZB11 ZB26 ZC20 4H045 AA10 AA20 AA30 BA01 BA11 DA56 EA20 FA30 FA44

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫは以下の意味を有する： Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
   （ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）
   −、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ_３Ｓ−（ＣＨ_２ ）_２〜６−、５−テトラジオリル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
   −Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ（ＣＨ_２ ）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ−（ＣＨ_２）_２〜６ −、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（
   Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−
   ＣＨ_２−であり、ここでＲ^２およびＲ^３は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−
   アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ _１ 〜Ｃ_３−アルキル−またはＲ^２およびＲ^３は、いっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−
   アルキレン鎖を形成し、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝
   １〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキ
   ル−、ピラニル−、ピペリジニル−、アリール−、またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４ −アルキル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜
   Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキ
   シ基から選択される４個までの同一または異なる基を有していてよく、またはＲ ^１ は、５位をＣ_１〜Ｃ_１６−アルキルまたはアリールで置換されていてよい２−
   オキソ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルであり、 Ｒ^１ａは、Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（
   ｑ＝１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル
   、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
   ルキル、アリール−またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、ここでＨ以
   外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃ
   ｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から選択される３個までの同
   一または異なる基を有していてよく、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−（ＣＯ）ＮＲ^２−Ｃ（
   Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シ
   クロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキ
   シ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
   ルキルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５ であり、Ｒ^２は、前記と同一の意味を有するか、またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６ −アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜
   Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同一の意味を有するか、また
   はＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである場合にＲ^２およびＲ ^３ はいっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、 Ｂは： 【化２】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ −シクロアルキル−、フェニル−、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここ
   でＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロ
   アルキルまたはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であり、 Ｒ^５は、Ｈ−であり、 Ｒ^６は、Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキルまたは
   Ｃ_１０−トリシクロアルキル、フェニルであり、これはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、
   ＣＦ_３−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｆ−またはＣｌ−から成る群由来の３個ま
   での同一または異なる基を有していてよく、または４個までの同一または異なる
   Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基を有するか、または環中の１つまたは２つのＣ−Ｃ単結
   合がＣ＝Ｃ二重結合に置換されているか、フェニル環を有していてよいＣ_３〜Ｃ _８ −シクロアルキルであり、 Ｒ^７は、Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３−、Ｃ_１ 〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｆ−またはＣｌ−から成る群由来の３個までの同一または
   異なる基を有していてよいフェニル、または４個までの同一または異なるＣ_１〜
   Ｃ_４−アルキル基を有していてよいＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであり、 Ｒ^８は、Ｈ−、ＣＨ_３−であり、 ＥおよびＤは、 【化３】 であり、ここで Ｘ＝Ｓ、Ｏ Ｙ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＦ_３および Ｚ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＦ_３ またはＸ＝Ｓ、Ｏ、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３ またはＸ＝Ｓ、Ｏ、Ｙ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３、Ｚ＝Ｎ、 【化４】 であり、ここで、 Ｘ＝Ｓ、Ｏ Ｙ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３およびＣ−ＣＦ_３ Ｚ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣｌおよびＣ−ＣＦ_３ またはＸ＝Ｏ、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３ またはＸ＝Ｏ、Ｓ、Ｙ＝ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３、Ｚ＝Ｎであり、 Ｇ：−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、−
   ＳＲ^１８、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^２０であり、ここで Ｒ^１８：−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_８−シク
   ロアルキル、−アリールまたは−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルフェニルであり、それぞ
   れ場合により、３個までのＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２ま
   たはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を有していてよく、 Ｒ^１９：−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、−フェニルであり、 Ｒ^２０：−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル
   −Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、−フェニルま
   たはＣ_１〜Ｃ_３−アルキルフェニルであり、それぞれＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ
   Ｆ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２またはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から成る群由来の３個
   までの同一または異なる基を有してよく、またはＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、
   −ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａであり、ここでＲ^１０ａはＣ_１〜Ｃ_１０ −アルキル、−フェニル、ベンジル、−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたは−Ｃ
   Ｈ_２−シクロヘキシル、または−Ｃ（Ｒ^１０ｂ）_２−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｏ）ＣＲ^{１ ０ｃ} であり、ここで２個のＲ^１０ｂ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはエ
   チルであり、Ｒ^１０ｃは、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキ
   ル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、 Ｋ：Ｈであるか、または ＧおよびＫがいっしょになって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−
   または−Ｃ（Ｓ）Ｏ−基を形成する]の化合物、その配位異性体および生理学的
   に認容性の酸との塩において、 Ｄの意味は不変のまま、以下に該当する： （ｉ） ＥがＩＩまたはＩＩＩ、ならびにＧおよびＫがＨである場合、ＡおよびＢは以下
   の意味を有し： Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ^２−ＣＨ^２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
   （ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２ −、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（
   Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−
   ＣＨ_２−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６、ＨＯ_３Ｓ−（Ｃ
   Ｈ_２）_２〜６−、５−テトラジオリル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アル
   キル−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ（Ｃ
   Ｈ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−であり、ここでＲ^２お
   よびＲ^３は、相互に独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、またはＣ_３〜Ｃ _８ −シクロアルキルであるか、またはＲ^２およびＲ^３はいっしょになってＣ_４〜
   Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、ここで Ｒ^１：Ｃ_７〜Ｃ_１６−アルキル−、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝１〜
   ４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル−、Ｃ_１０−トリシクロアルキル−、Ｃ _３ 〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アル
   キル−、ピラニル−、ピペリジニル−であり、前記した全ての基は場合により、
   ４個までのＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１ 〜Ｃ_４−アルコキシ基を有していてよく、またはＲ^１は、５位をＣ_１〜Ｃ_１６−
   アルキルまたはアリールで置換されていてよい、２−オキソ−１,３−ジオキソ
   ール−２−イルメチルであり、 Ｒ^１ａ：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ
   ＝１〜４）、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１ 〜Ｃ_３−アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、Ｈ
   以外の前記した全ての基は、場合により、３個までのＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ
   Ｆ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯ、またはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を有していて
   よく、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２−Ｃ（
   Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シク
   ロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ −アルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキシ
   、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
   キルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５、
   またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−
   アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキルであり、ここでＲ^２およびＲ^３は
   前記と同一の意味を有するか、またはＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−
   アルキルの場合、Ｒ^２およびＲ^３がいっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を
   形成し、 Ｂは： 【化５】 であり、ここで、ｐは、０、１であり、 Ｒ^４は、Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、フェニル
   −Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ
   −ＣＨ（ＣＨ_３）−、ここでＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベン
   ジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であってよ
   く、および Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、前記と同一の意味を有し； （ｉｉ） ＥがＩＩまたはＩＩＩであり、ＧおよびＫは、Ｈである場合、ＡおよびＢは以下
   の意味を有し； Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
   （ＣＨ_３）、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−
   、ＨＯ−（ＣＨ_２）_２〜６−であり、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_９−アルキル、アリール、またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−
   アルキル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ
   基から選択される３個までの同一または異なる基を有していてよく、 Ｂは： 【化６】 であり、ここで、ｐは、０、１であり、 Ｒ^４：Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_７〜Ｃ_１６−アルキル−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
   −Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここでＲ^１０ はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルま
   たはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であり、および Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は前記と同一の意味を有し； （ｉｉｉ） ＥがＩＩまたはＩＩＩであり、Ｇが−ＯＨ、−ＯＲ^１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１９、
   Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、−ＳＲ^１８、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^２０であり、ここでＲ^１８、Ｒ ^１９ およびＲ^２０は、前記と同一の意味を有し、ＫがＨであり、またはＫおよび
   Ｇがいっしょになって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−または
   −Ｃ（Ｓ）Ｏ−基を形成する場合に、ＡおよびＢは以下の意味を有し； Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
   （ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）
   −、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ_３Ｓ−（ＣＨ_２ ）_２〜６−、５−テトラジオリル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
   −Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ（ＣＨ_２ ）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ−（ＣＨ_２）_２〜６ −、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（
   Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−
   ＣＨ_２−であり、ここでＲ^２およびＲ^３は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−
   アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであるかまたはＲ^２およびＲ^３は、
   いっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝
   １〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル−、Ｃ_１０−トリシクロアルキル−
   、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−
   アルキル−、ピラニル−、ピペリジニル−、アリール−、またはフェニル−Ｃ_１ 〜Ｃ_３−アルキル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、
   Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−ア
   ルコキシ基から選択される４個までの同一または異なる基を有していてよく、ま
   たはＲ^１は、５位をＣ_１〜Ｃ_１６−アルキルまたはアリールで置換されていてよ
   い２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルであり、 Ｒ^１ａは、Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（
   ｑ＝１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル
   、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
   ルキル、アリール−またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、ここでＨ以
   外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃ
   ｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から選択される３個までの同
   一または異なる基を有していてよく、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−（ＣＯ）ＮＲ^２−Ｃ（
   Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シ
   クロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキ
   シ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
   ルキルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５ であり、Ｒ^２は、前記と同一の意味を有するか、またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６ −アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜
   Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同一の意味を有するか、また
   はＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである場合にＲ^２およびＲ ^３ はいっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、 Ｂは： 【化７】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ −シクロアルキル−、フェニル−、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここ
   でＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルまた
   はシクロヘキシル−ＣＨ_２−であり、 Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は前記と同一の意味を有し； （ｉｖ） ＥがＩＶ、ＶまたはＶＩであり、ＧがＨまたはＯＨおよびＫがＨである場合、Ａ
   およびＢは以下の意味を有し： Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
   （ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）
   −、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（
   Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−
   ＣＨ_２−であり、ここでＲ^２およびＲ^３は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−
   アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであるかまたはＲ^２およびＲ^３はいっし
   ょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、ここで Ｒ^１：Ｃ_７〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝１〜４
   ）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ _８ −シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであ
   り、Ｈ以外の前記した全ての基はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ
   Ｏ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から選択される３個までの同一また
   は異なる基を有していてよく、または５位をＣ_１〜Ｃ_６−アルキルまたはアリー
   ルで置換されていてよい２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチル
   であり、 Ｒ^１ａ：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ
   ＝１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル、
   Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アル
   キル、アリール−またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、ここでＨ以外
   の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ
   、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から選択される３個までの同一
   または異なる基を有していてよく、 Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２−Ｃ（
   Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シ
   クロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキ
   シ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
   ルキルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５ であり、Ｒ^２は、前記と同一の意味を有するか、またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６ −アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜
   Ｃ_６−アルキルであり、 Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同一の意味を有するか、またはＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ
   ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである場合にＲ^２およびＲ^３はいっしょになってＣ _４ 〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、 Ｂは： 【化８】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、フェニル−
   Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ
   −ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここでＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル
   、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であ
   り、および Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、前記と同一の意味を有し； （ｖ） ＥがＩＶ、ＶまたはＶＩであり、ＧがＨまたはＯＨであり、ＫがＨである場合、
   ＡおよびＢは以下の意味を有し： Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
   （ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）
   −、ＨＯ−（ＣＨ_２）_２〜６−であり、ここで Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
   ルキルであり、Ｈ以外の前記した全ての基は、場合により、３個までのＣ_１〜Ｃ _４ −アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ
   基を有していてよく、 Ｂは： 【化９】 であり、ここで、ｐは、０、１であり、 Ｒ^４は、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_７〜Ｃ_１６−アルキル、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
   −Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ_１０Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここでＲ^１０は
   Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまた
   はシクロヘキシル−ＣＨ_２−であり、および Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、前記と同一の意味を有し； （ｖｉ） ＥがＩＶ、ＶまたはＶＩであり、Ｇが−ＯＲ^１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１９、Ｃ（Ｏ
   ）ＯＲ^２０、−ＳＲ^１８、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^２０であり、ここでＲ^１８、Ｒ^１９お
   よびＲ^２０は前記と同一の意味を有し、ＫはＨであり、またはＧおよびＫはいっ
   しょになって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−または−Ｃ（Ｓ
   ）Ｏ−基である場合、ＡおよびＢは以下の意味を有する： Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
   （ＣＨ）_３−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）
   −、ＨＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ
   −ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−
   、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＣＨ_２−であり、ここでＲ^２およびＲ^３は、相互に独
   立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであるかまた
   はＲ^２およびＲ^３は、いっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を形成し、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル−、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ
   ＝１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル−、Ｃ_１０−トリシクロアルキル
   −、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３ −アルキル−、ピラニル−、ピペリジニル−、アリール−、またはフェニル−Ｃ _１ 〜Ｃ_３−アルキル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により
   、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−
   アルコキシ基から選択される３個までの同一または異なる基を有していてよく、
   またはＲ^１は、５位をＣ_１〜Ｃ_１６−アルキルまたはアリールで置換されていて
   よい２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルであり、 Ｒ^１ａは、Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（
   ｑ＝１〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル
   、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
   ルキル、アリール−またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、ここでＨ以
   外の前記した全ての基は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃ
   ｌ、ＮＯ_２、ＨＯまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基から選択される３個までの同
   一または異なる基を有していてよく、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２−Ｃ（
   Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シ
   クロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキ
   シ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
   ルキルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５ であるか またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−
   アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、前記
   と同一の意味を有するか、またはＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
   キルである場合にＲ^２およびＲ^３はいっしょになってＣ_４〜Ｃ_６−アルキル鎖を
   形成し、 Ｂは： 【化１０】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ −シクロアルキル−、フェニル−、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここ
   でＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロ
   アルキルまたはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であり、 Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は前記と同一の意味を有する ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物および生理学的に認容性の塩。
2. 【請求項２】 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋが以下の意味を有する； Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
   （ＣＨ）_３−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^１ａＳ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、
   Ｒ^１ａＯ（Ｓ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｏ
   −ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｒ^２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＣＨ_２−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−
   ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、ＨＯ_３Ｓ−（ＣＨ_２）_２〜６−、５−テトラジオ
   リル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、
   Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳＯ _２ −（ＣＨ_２）_２〜６−であり、ここでＲ^２およびＲ^３は、相互に独立して、Ｈ
   、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであるかまたはＲ^２およ
   びＲ^３は、いっしょになってブチレンまたはペンチレン鎖を形成し、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝
   １〜４）、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ_１０−トリシクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキ
   ル−、ピラニル−、ピペリジニル−、アリール−、またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３ −アルキル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、ＣＨ_３ 、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯまたはメトキシ基から選択される４個までの同一また
   は異なる基を有していてよく、またはＲ^１は、５位をＣ_１〜Ｃ_６−アルキルまた
   はアリールで置換されていてよい２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル
   メチルであり、 Ｒ^１ａ：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル、Ｃ _１０ −トリシクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロ
   アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、アリール−またはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
   ルキルであり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、ＣＨ_３、ＣＦ _３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯまたはメトキシ基から選択される４個までの同一または異な
   る基を有していてよく、 Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−、Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２−Ｃ（
   Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シ
   クロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ −アルキルオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルオキ
   シ、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルコキシ、アリールまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
   ルキルであり、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５ であるか またはＲ^２ＯＯＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−
   アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、前記
   と同一の意味を有するか、またはＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
   キルである場合にＲ_２およびＲ_３はいっしょになってブチレンまたはペンチレン
   鎖を形成し、 Ｂは： 【化１１】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ −シクロアルキル−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ_３）−であり、ここでＲ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル、ベ
   ンジル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはシクロヘキシル−ＣＨ_２−であって
   よく、 Ｒ^５は、Ｈ−であり、 Ｒ^６は、４個までのメチル基を有していてよいＣ_１〜Ｃ_８−アルキルおよびＣ_５ 〜Ｃ_８−シクロアルキル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘ
   プチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニル、デカリニルであり、 Ｒ^７は、Ｈであり、 Ｒ^８は、Ｈであり、 ＥおよびＤは： 【化１２】 であり、ここで、 Ｒ^１４：Ｈ、ＣＨ_３、Ｃｌ Ｒ^１５：Ｈ、ＣＦ_３、 Ｒ^１７：Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、 Ｇ：Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０であり
   、 ここで、 Ｒ^１８：３個までのＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基を有していてよ
   い−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアル
   キル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルフェニルであり、 Ｒ^１９：−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、 Ｒ^２０：−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−
   Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、−フェニルまた
   はＣ_１〜Ｃ_３−アルキルフェニルであり、それぞれ３個までのＣＨ_３、ＣＦ_３、
   Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基を有していてよく、−ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、
   −ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａであり、ここでＲ^１０ａは、−Ｃ_１〜Ｃ _８ −アルキル、−フェニル、−ベンジル、−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキルまたは
   −ＣＨ_２−シクロヘキシル、または−Ｃ（Ｒ^１０ｂ）_２−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｏ）Ｃ
   Ｒ^１０ｃであり、ここでＲ^１０ｂは、相互に独立して、ＨまたはＣＨ_３であり、
   Ｒ^１０ｃは、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、−Ｃ_５〜
   Ｃ_８−シクロアルキルまたは−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、または Ｋは、ＨであるかまたはＧおよびＫがいっしょになって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−
   Ｃ（Ｏ）Ｓ−基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
3. 【請求項３】 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫが以下の意味を有する； Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ（
   ＣＨ）_３−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−、
   Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜６−、５−テトラジオリル−（
   ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｓ（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｒ^２Ｒ^３ＮＳＯ_２（ＣＨ _２ ）_２〜６−であり、ここでＲ^２およびＲ３は、相互に独立して、ＨまたはＣ_１ 〜Ｃ_４−アルキルであり、ここで、 Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｈ_３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２]_ｑ（ｑ＝
   １〜４）、Ｃ_１０−トリシクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_５〜
   Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アル
   キル−であり、ここでＨ以外の前記した全ての基は、場合により、ＣＨ_３、ＣＦ _３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯまたはメトキシから選択される３個までの同一または異なる
   基を有していてよく、またはＲ^１は、５位をＣ_１〜Ｃ_３−アルキルまたはアリー
   ルで置換されていてよい２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルで
   あり、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ^１ｃ）_２−であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜
   Ｃ_４−アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ、
   Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキルオキシまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであ
   り、２個のＲ^１ｃ基は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ_３であるかまたはＲ^２ＯＯＣ
   −Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^２Ｒ ^３ Ｎ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同一の意味を有す
   るか、またはＲ^１がＲ^２Ｒ^３Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである場合にＲ ^２ およびＲ^３はいっしょになってブチレンまたはペンチレン鎖を形成し、 Ｂは： 【化１３】 であり、ここでｐは０、１であり、 Ｒ^４：Ｈ−、Ｒ^９ＯＯＣ−であり、Ｒ^９＝Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｒ^１０Ｃ（
   Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ここでＲ ^１０ は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、 Ｒ^５は、Ｈ−であり、 Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
   チル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ノルボルニ
   ル、アダマンチル、インダニル、デカリニルであり、 Ｒ^７は、Ｈであり、 Ｒ^８は、Ｈであり、 ＥおよびＤは： 【化１４】 であり、ここで、 Ｒ^１４：Ｈ、ＣＨ_３、Ｃｌ Ｇ：Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０であり、 ここで、 Ｒ^１８：３個までのＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基を有していてよ
   い−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアル
   キル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルフェニルであり、 Ｒ^２０：３個までのＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基を有していてよ
   い−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアル
   キル、−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３−アルキルフェニルであ
   り、または−ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^{１ ０ａ} であり、ここでＲ^１０ａは、−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−ベンジル、−Ｃ_５ 〜Ｃ_８−シクロアルキルまたは−ＣＨ_２−シクロヘキシルであり、 Ｋは、Ｈであるか またはＧおよびＫがいっしょになって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｓ−基を
   形成する、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 【請求項４】 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫが以下の意味を有する； Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
   （ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＳＯ_２ −（ＣＨ_２）_２〜６−、５−テトラジオリル−（ＣＨ_２）_１〜６−、Ｃ_１〜Ｃ_４ −アルキル−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６−、Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜３−、ＣＨ_３−
   ＮＨ−（ＣＨ_２）_２〜３−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−（ＣＨ_２）_２〜３−、Ｈ_２ＮＳＯ _２ −（ＣＨ_２）_２〜４−、ＣＨ_３−ＮＨＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２〜４−であり、こ
   こで Ｒ^１：Ｈ−、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル−、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_５〜
   Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−であり、Ｈ以外の前記した全て
   の基は、場合により、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基から選択され
   る４個までの同一または異なる基を有していてよく、またはＲ^１は、５位をＣ_１ 〜Ｃ_３−アルキルまたはアリールで置換されていてよい２−オキソ−１,３−ジ
   オキソ−４−イル−メチルであり、または Ｒ^１：Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−
   であり、ここでＲ^１ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキ
   ル−、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ−またはＣ_５〜Ｃ_８−シクロアルキルオキシ
   −であり、 Ｂは： 【化１５】 であり、ここで、ｐは、０、１であり、 Ｒ^４はＨ−であり、 Ｒ^５はＨ−、 Ｒ^６はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、 Ｒ^７はＨであり、 Ｒ^８はＨであり、 ＥおよびＤは： 【化１６】 であり、ここで、 Ｒ^１４：Ｈ、ＣＨ_３、Ｃｌ、 Ｇ：−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、ここで、 Ｒ^２０：−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロ
   アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル、 Ｋ：Ｈである、 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 【請求項５】 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫが以下の意味を有する； Ａ：Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｒ^１ＯＯＣ−ＣＨ
   （ＣＨ_３）−、Ｒ^１ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり、ここで Ｒ^１：Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル−、Ｃ_５〜Ｃ_８−シクロアルキル−、Ｃ_５〜Ｃ_８−
   シクロアルキル−ＣＨ_２−アルキル−であり、前記した全ての基は、場合により
   、ＣＨ_３またはメトキシ基から選択される４個までの同一または異なる基を有し
   ていてよく、 Ｂは： 【化１７】 であり、ここで、ｐは、０、１であり、 Ｒ^４はＨ−であり、 Ｒ^５はＨ−であり、 Ｒ^６はシクロヘキシルであり、 Ｒ^７はＨであり、 Ｒ^８はＨであり、 ＥおよびＤは： 【化１８】 であり、Ｇ：−ＯＨ ＫはＨである、 請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 【請求項６】 慣用の担体および賦形剤に加えて請求項１から５までのいず
   れか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含有することを特徴とする、薬剤。
7. 【請求項７】 トロンビン−依存性の血栓塞栓症を治療および予防する薬剤
   を製造するための、請求項１から５までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物
   の使用。
8. 【請求項８】 −その病理学機序が、トロンビンのタンパク質分解作用に直
   接または間接的に基づく疾患、 −その病理学機序が、レセプターおよびシグナル変換のトロンビン−依存性活性
   化に基づく疾患、 −体細胞中の遺伝子の発現を刺激または抑制する疾患、 −トロンビンの分裂促進作用に基づく疾患、 −上皮細胞の収縮性および透過性に関するトロンビン−依存的変化に基づく疾患
   、 −トロンビン−依存性血栓塞栓症、 −播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、 −再閉鎖および血栓溶解剤併用時の再灌流時間の短縮、 −ＰＴＣＡ後の初期の再閉鎖および後期の再狭窄の出現、 −平滑筋細胞のトロンビン依存性の増殖、 −ＣＮＳ中での活性トロンビンの蓄積、 −腫瘍の拡大、および腫瘍細胞の接着および転移への対処 に関する治療および予防用薬剤を製造するための、請求項１から５までのいずれ
   か１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
9. 【請求項９】 薬剤の製造または経口または非経口投与のためのプロドラッ
   グとしての、請求項１から５までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用
   。
10. 【請求項１０】 胃腸管での吸収を改良し、または投与間隔時の血漿濃度−
    時間プロファイルの振幅を減少させ、または活性物質の作用時間を延長する薬剤
    を製造するための、請求項１から５までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物
    の使用。