KR20010108481A - 트롬빈 억제제의 프로드럭 - Google Patents

트롬빈 억제제의 프로드럭 Download PDF

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위르겐 델저
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Abstract

본 발명은 트립신형 세린 프로테아제 (특히, 트롬빈)의 경쟁적 억제제인 생체내 화합물을 생성하는 약리학적으로 활성인 헤테로시클릭 아미딘의 프로드럭, 그 제조 방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 화합물의 프로드럭을 성분으로 함유하는 제약 조성물, 및 화합물의 트롬빈 억제제, 항응고제 및 소염제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

트롬빈 억제제의 프로드럭{Prodrugs Of Thrombin Inhibitors}
트롬빈은 세린 프로테아제 군에 속하며, 혈액 응고 캐스케이드에서 말단 효소로서 중심적인 역할을 한다. 내인성 및 외인성 응고 캐스케이드 모두는 다수의 증폭 단계에 의하여 프로트롬빈으로부터 트롬빈 형성에 이르게 한다. 이어서, 피브리노겐을 피브린으로 트롬빈 촉매하에 절단하여 혈액 응고 및 혈소판 응집을 시작하며, 이는 그 자체로는 혈소판 제3인자 및 제XIII 응고 인자의 결합에 의해서, 및 총체적인 고활성 매개체에 의해 트롬빈의 형성을 증가시킨다.
트롬빈 생성 및 작용은 백색의 동맥 혈전 및 적색의 정맥 혈전의 생성 모두에 중요하며, 따라서 이들은 의약품의 잠재적으로 효과적인 공격점이다. 헤파린과는 대조적으로, 트롬빈 억제제는 조인자와는 독립적으로 유리 트롬빈 및 혈소판에 결합된 트롬빈의 작용을 동시에 완전히 억제할 수 있다. 급성기에는, 이는 경피경관 관상동맥형성술(PTCA) 및 용균 후의 혈전색전성 사건을 예방할 수 있으며, 체외 순환 (심-폐 기구, 혈액투석)에서 항응고제로 사용할 수 있다. 이는 또한 예를 들면, 외과 시술 후의 혈전증 예방에 일반적으로 사용될 수 있다.
합성 아르기닌 유도체가 프로테아제 트롬빈의 활성 세린 잔기와 상호작용함으로써 트롬빈의 효소 활성에 영향을 준다는 것은 공지되어 있다. Phe-Pro-Arg (여기서, N-말단 아미노산은 D 형으로 존재함) 기재의 펩티드가 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다. D-Phe-Pro-Arg 이소프로필 에스테르는 경쟁적으로 작용하는 트롬빈 억제제로 기술되어 있다 [맷슨(C. Mattson) 등, Folia Haematol, 109, 43 내지 51, 1983].
WO94/29336, EP0601459, WO95/23609, EP0672658, WO97/23499, WO98/06740 및 WO95/35309호는 아그마틴 잔기가 아릴아미딘 잔기로 치환된 추가 개발상을 나타낸다.
이들 화합물들은 상당한 항트롬빈(antithrombotic) 작용을 가지나, 경구 또는 비경구 투여 후의 이들의 약물속도론적 성질을 개선하는 것이 유리하다.
특히, 다음의 약물속도론적 성질에 영향을 주는 것이 바람직하다:
I. 높은 생체이용율을 목적으로 하는 위장관으로부터의 흡수의 개선.
II. 일정한 흡수에 의하여 생체이용율의 개체간 및 개체내 편차의 최소화.
III. 시간 경과에 따라서 가능한 일정하고 치료적으로 적절한 활성 수준의 달성. 치료 범위에 관하여, 편차가 너무 크면 바람직하지 않는 부작용에 이를 수 있으므로, 시간 경과에 따라서 가능한 일정한 혈장 농도는 필수적인 것이다. 활성화합물의 혈장 농도가 너무 높으면 출혈이 예상될 수 있으며, 농도가 너무 낮으면 혈전 생성의 위험이 증가한다.
IV. 활성 화합물의 작용 기간의 연장: 활성 화합물은 일차적으로 대사적으로 활성 화합물로 전환되어야 하는 물질 (프로드럭)과 비교하여 약리적으로 활성인 물질 (drug: 약물)을 의미하는 것으로 여겨진다.
V. 트립신 억제의 감소: 프로드럭은 소화 효소인 트립신에 대한 영향이 크게 감소하므로, 프로드럭에서는 부작용이 적을 것으로 기대된다.
약물과 비교하여 프로드럭의 추가 잇점은 표적 부위 외에서는 약물이 국소적으로 높은 농도로 존재하지 않는다는 것에 있다. 게다가, 덜 선택적인 약물에 있어서, 예를 들면 본질적으로 약물이 위장관 통과 도중에 또는 통과후에만 프로드럭의 대사에 의해 형성된다면 위장관에서는 더 이상 세린 프로테아제가 억제되지 않기 때문에, 부작용이 최소화된다.
본 발명은 트립신형 세린 프로테아제 (특히, 트롬빈)의 경쟁적 억제제인 생체내 화합물을 생성하는 약리학적으로 활성인 헤테로시클릭 아미딘의 프로드럭, 그 제조 방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 화합물의 프로드럭을 성분으로 함유하는 제약 조성물, 및 화합물의 트롬빈 억제제, 항응고제 및 소염제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 적당한 프로드럭에 의해서, 특히 국제특허공개 WO 제95/35309호 및 WO 제96/25426에 언급된 트롬빈 억제제의 약물속도론적 성질을 개선하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 배위(configurational) 이성질체 및 생리학적으로 허용가능한 산과의 염에 관한 것이다.
상기 식에서, A, B, D, E, G 및 K는 하기의 의미를 갖는다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1OOC-CH(C2H5)-, Cl-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3S-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, Cl-4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-, HO-(CH2)2-6-, R1aS(O)C-CH2-, R1aO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, 또는 R2N(OH)-CO-CH2-이고,
상기 식에서 R2및 R3은 서로 독립적으로, H, Cl-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-3-알킬-이거나 또는 R2및 R3은 함께 C4-6-알킬렌 사슬을 형성하고;
R1은 H-, Cl-Cl6-알킬, H3C-[0-CH2-CH2]q, (q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-C3-알킬-, 피라닐-, 피페리디닐-, 아릴- 또는 페닐-Cl-C4-알킬-[여기서 언급된 모든 라디칼(H를 제외)들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(C1-C4-알킬-, CF3-, F-, Cl-, NO2-, HO 또는 C1-C4-알콕시 라디칼들로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이거나 또는 R1은 5-위치에서 Cl-C16-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이고,
R1a는 H-, Cl-Cl6-알킬, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 아릴- 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 언급된 모든 라디칼(H를 제외)들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(C1-C4-알킬-, CF3-, F-, Cl-, NO2-, HO- 또는 C1-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이거나
또는
R1은 R1b-C(O)O-C(R1c)2-, R1b-(CO)NR2-C(R1c)2-[여기서 R1b는 Cl-C4-알킬-, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C3-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C6-알킬이고, 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로, H, CH3또는 C2H5이고, R2는 상기와 같은 의미를 같는다]또는 R2OOC-Cl-C6-알킬, R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 같거나 또는, R1이 R2R3N(O)C-C1-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 C4-C6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
B는 다음 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 H-, R9OOC-(여기서 R9= C1-16-알킬, C3-8-시클로알킬-, 페닐-, 페닐-Cl-4-알킬-), R1OC(O)-O-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-(여기서 R1O은 C1-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-일 수 있다)이고,
R5는 H-이고,
R6는 H-, Cl-8-알킬, C7-C12-비시클로알킬 또는 C1O-트리시클로알킬, 페닐[최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(C1-4-알킬-, CF3-, C1-4-알콕시-, F- 또는 Cl-로부터 선택된다)을 가질 수 있다] 또는 C3-8-시클로알킬(최대 4 개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 라디칼을 가질 수 있거나 또는 여기서 고리 중의 한 개 또는 두 개의 C-C 단일 결합이 C=C 이중 결합으로 치환될 수 있거나 페닐 고리가 그 위에 융합될 수 있다)이고,
R7은 H-, C1-8-알킬-, 페닐[최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(C1-4-알킬-, CF3-, C1-4-알콕시-, F- 또는 Cl-로부터 선택된다)을 가질 수 있다] 또는 C3-8-시클로알킬(최대 4 개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 라디칼을 가질 수 있다)이고,
R8은 H-, CH3-이고,
E는 하기 화학식들과 같고,
상기 식에서,
X = S, 0
Y = CH, C-CH3, C-Cl, C-CF3및
Z = CH, C-CH3, C-Cl, C-CF3이거나
또는 X = S, 0 Y = N Z = CH, C-CH3, C-CF3
또는 X = S, 0 Y = CH, C-CH3, C-CF3Z = N이고,
D는 하기 식과 같고,
상기 식에서,
X = S, 0
Y = CH, C-CH3및 C-CF3
Z = CH, C-CH3, C-Cl 및 C-CF3이거나
또는 X = 0, Y = N, Z = CH, C-CH3, C-CF3
또는 X = S, O, Y = CH, C-CH3, C-CF3, Z = N이고,
G는 -H, -OH, -OR18, -OC(O)R19, -C(O)OR20, -SR18, -C(S)SR20이고
상기 식에서,
R18은 -C1-8-알킬, -Cl-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -아릴 또는 -Cl-C6-알킬페닐인데, 이들 각각은 임의적으로 최대 3 개의 Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2또는 Cl-C4-알콕시 라디칼을 가질 수 있고,
R19는 -C1-3-알킬, -페닐이고,
R20은 -C1-8-알킬, -CH2CCl3, -Cl-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -C3-C8-시클로알킬, -페닐 또는 Cl-C3-알킬페닐[이들 각각은 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2또는 Cl-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다] 또는 CH20-C(O)R10a, -CH(CH3)0-C(O)R10a[여기서 R10a는 Cl-C10-알킬, -페닐, 벤질-, -C3-C8-시클로알킬 또는 -CH2-시클로헥실이다] 또는 -C(R1Ob)2-CH2-O-(O)C-R1Oc[여기서 상기 2 개의 R10b라디칼들은 서로 독립적으로, H, CH3또는 에틸이고, R10c는 -Cl-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -C3-C8-시클로알킬 또는 -Cl-C4-알킬이다]이고,
K는 H이거나,
또는 K는 G와 함께 -C(O)O-, C(O)S-, -C(S)S- 또는 -C(S)O- 기를 형성하는데,
D의 의미가 유지되면서 하기 사항들이 적용되는 경우에는 하기 화합물들과 그의 생리학적으로 허용되는 염에 대한 것이다:
(i)
E가 화학식 II 또는 III이고, G 및 K가 H인 경우에는, A 및 B가 하기의 의미를 갖는다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-CH(C2H5)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1aS(O)C-CH2-, R1aO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-, C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3S-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S(CH2)2-6, R2R3NSO2-(CH2)2-6-인데,
상기 식에서 R2및 R3은 서로 독립적으로, H 또는 Cl-C6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬이거나 또는 R2및 R3은 함께 C4-6알킬 사슬을 형성하고,
R1은 C7-Cl6-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬-, 피라닐-, 피페리디닐-[여기서 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 4 개의 C1-C4-알킬-, CF3-, F-, Cl-, NO2-, HO- 또는 C1-C4-알콕시- 라디칼을 가질 수 있다]이거나 또는 R1은 5-위치에서 Cl-C16-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이고,
Rla는 H-, C1-C16-알킬, H3C- [0-CH2-CH2]q(q = 1-4), C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 3 개의 Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼을 가질 수 있다]이거나
또는
Rl이 R1b-C(O)O-C(R1c)2-, R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-[여기서 R1b는 Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C3-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C6-알킬이고 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로, H, CH3또는 C2H5이다], 또는 R2OOC-Cl-C6-알킬, R2R3N (O)C-Cl-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서 R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 또는, R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 C4-C6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
B는 다음 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 H-, R9OOC-[여기서 R9은 C1-16-알킬, 페닐-Cl-C4-알킬이다], R1OC(O)-O-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-[여기서 R1O은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-일 수 있다]이고,
R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다;
(ii)
E가 화학식 II 또는 III이고 G 및 K가 H인 경우, A 및 B는 하기의 의미를 갖는다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-CH(C2H5)-, HO-CH2-CH2-이고,
상기 식에서,
R1은 H-, Cl-C9-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급된 모든 라디칼들은 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이고,
B는 하기 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 R9OOC-(여기서 R9= C7-16-알킬이다), R1OC(O)-O-CH2-, R10C(O)-O-CH(CH3)-(여기서 R1O은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-일 수 있다)이고
R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다;
(iii)
E가 화학식 II 또는 III이고, G가 -OH, -OR18, -OC(O)R19, C(O)OR20, -SR18, 또는 -C(S)SR20(여기서 R18, R19및 R20은 상기와 같은 의미를 갖는다)이고 K가 H이거나, 또는 K가 G와 함께 -C(O)O-, -C(O)S-, -C(S)S- 또는 -C(S)O- 기를 형성하는 경우, A 및 B는 하기의 의미를 갖는다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2, -R1OOC-CH(C2H5)-, C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3S-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-, HO-(CH2)2-6, R1aS(O)C-CH2-, R1aO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, 또는 R2N(OH)-CO-CH2-이고
상기 식에서 R2및 R3은 서로 독립적으로 H, Cl-C6,-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이거나 또는 R2및 R3은 함께 C4-6-알킬 사슬을 형성하고,
Rl은 H-, Cl-C16-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬-, 피라닐-, 피페리디닐-, 아릴-, 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급한 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질수 있다]이거나 또는 R1은5-위치에서 Cl-Cl6-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이고,
Rla는 H-, Cl-C16-알킬, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-12-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급한 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이거나
또는
R1은 R1b-C(O)O-C(R1c)2-, R1b-C(O)NR2-C(Rlc)2-[여기서 R1b는 Cl-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C3-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C6-알킬이고, 상기 2 개의 R1c라디칼들은 서로 독립적으로, H, CH3또는 C2H5이고, R2는 상기와 같은 의미를 갖는다] 또는 R2OOC-Cl-C6-알킬, R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서 R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 또는, R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께C4-C6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
B는 다음 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 H-, R9OOC-[R9는 C1-16-알킬, C3-8-시클로알킬-, 페닐-, 페닐-Cl-4-알킬-이다], R1OC(O)-O-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-[R10은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 또는 시클로헥실-CH2-일 수 있다]이고,
R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다;
(iv)
E가 화학식 IV, V 또는 VI이고, G가 H 또는 OH이고 K가 H인 경우, A 및 B는 하기의 의미를 갖는다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1O0C-CH(C2H5)-, R1aS(O)C-CH2-, R1aO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-이고,
상기 식에서 R2및 R3은 서로 독립적으로 H, Cl-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬이거나 또는 R2및 R3은 함께 C4-6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
R1은 C7-C16-알킬, H3C-[0-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬[여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다], 또는 5-위치에서 C1-6-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸-이고,
R1a는 H-, Cl-C16-알킬, C7-C12-비시클로알킬, C1O-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼들로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이거나,
또는
R1은 R1b-C(O)O-C(R1c)2-, R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-[여기서, Rlb는 Cl-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C3-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C6-알킬이고, 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5이고 R2는 상기와 같은 의미를 갖는다], 또는 R2OOC-C1-C6-알킬, R2R3N(O)C-C1-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 또는 R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 C4-C6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
B는 하기 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 H-, R9OOC-[여기서, R9는 Cl-16-알킬, 페닐-C1-C4-알킬], RlOC(O)-O-CH2-,RlOC(O)-O-CH(CH3)-[여기서, R10는 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-]이고,
R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다;
(v)
E가 화학식 IV, V 또는 VI이고, G가 H 또는 OH이고 K가 H인 경우, A 및 B는 하기의 의미를 갖는다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1OOC-CH(C2H5)-, HO-(CH2)2-6-이고,
상기 식에서,
R1은 H-, C1-C9-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 3 개의 Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼들을 가질 수 있다]이고,
B는 하기 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 R9OOC-[여기서 R9는 C7-16-알킬이다], R1OC(O)-O-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-[여기서 R1O은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-이다]이고,
R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다;
(vi)
E가 화학식 IV, V 또는 VI이고, G가 -OR18, -OC(O)R19, C(O)OR20, -SR18, -C(S)SR20[여기서 R18, R19및 R20은 상기와 같은 의미를 갖는다]이고 K가 H이거나 K가 G와 함께 -C(O)O-, -C(O)S-, -C(S)S 또는 -C(S)O- 기를 형성하는 경우, A 및 B는 하기의 의미를 갖는다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1OOC-CH(C2H5)-, HO-CH2-CH2-, R1aS(O)C-CH2-, RlaO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-이고,
상기 식에서 R2및 R3은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬이거나 또는 R2및 R3은 함께 C4-6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
Rl은 H-, C1-C16-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬-, C1O-트리시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬-, 피라닐-, 피페리디닐-, 아릴- 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급한 모든 라디칼들은 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼들(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼들로부터 선택된다)을 가질 수 있다], 또는 R1은 5-위치에서 Cl-C16-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이고,
R1a는 H-, Cl-C16-알킬, H3C-[0-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-Cl2-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급한 모든 라디칼들은 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼들(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼들로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이거나,
또는
R1은 Rlb-C(O)O-C(R1c)2-, Rlb-C(O)NR2-C(R1c)2-[여기서, R1b는 Cl-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C3-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C6-알킬이고, 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5이다], 또는 R2OOC-C1-C6-알킬, R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 또는 R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 C4-C6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
B는 하기 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 H-, R9OOC-[여기서 R9는 C1-16-알킬 , C3-8-시클로알킬-, 페닐-, 페닐-Cl-C4-알킬이다], R1OC(O)-O-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-[여기서 R1O은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-이다]이고,
R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다.
B로 표시되는 아미노산 유도체는 D-형태(configuration)인 것이 바람직하고, E로 표시되는 아미노산 유도체는 L-형태인 것이 바람직하다.
상기 언급된 화합물들은 3 개의 군의 물질에 속한다:
염화메틸렌군은 트롬빈 억제제의 프로드럭(예를 들면, G는 OH, -OR18, -COOR20등)을 포함하는데, 이들은 단지 무시할 만한 정도의 항트롬빈 효과를 가지나, 유기체 내에서 활성 물질 (G = H)로 전환된다. 이들은 (iii) 및 (iv) 족의 화합물들이며, 부분적으로 또한 (iv) 및 (v) 족의 화합물들이다. 상기 프로드럭의 장점은 유기체 내에서의 그들의 개선된 약물속도론적 및 약물동력학적 거동에 있다.
제2군은 이미 프로드럭으로서 트롬빈 억제 효과를 나타내는 트롬빈 억제제의 프로드럭 (예를 들면, A = R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3) 등이고 G = -H임)을 포함한다. 유기체 내에서 형성된 유효 물질 (A는 HOOC-CH2-, HOOC-CH2-CH2, HOOC-CH(CH3)- 등이며, G는 -H인 약물)도 또한 트롬빈 억제 효과를 나타낸다. 이들은 (i), (ii), (iv), (v) 족의 화합물의 일부이다. 이들 프로드럭의 잇점은 또한 유기체 내에서의 개선된 약물속도론적 및 약물동력학적 거동에 있다. G가 -OH, -OR18, -COOR20등이며, 동시에 A가 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2, R1OOC-CH(CH3) 등인 화합물들은 유기체 내에서 두 개의 프로드럭기를 전환함으로써 각각의 약물 (G = -H이며, A = HOOC-CH2- 등인 약물)로 전환되는 이중 프로드럭이다.
제3군은 그 자체로서 항트롬빈 효과를 나타내는 트롬빈 억제제 (예를 들면, A = C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3-S-(CH2)2-6-, 5-테트라졸릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S-(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-이며, 이와 함께 G = -H임)를 포함한다. 이러한 화합물들은 (i) 족에 포함되어 있다.
화학식 I의 화합물 중에서 A, B, D, E, G 및 K가 하기의 의미를 갖는 화합물이 선호된다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1aS(O)C-CH2-, R1aO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-, C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6, HO3S-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-이고,
상기 식에서, R2및 R3은 서로 독립적으로 H, Cl-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬이거나 또는 R2및 R3은 함께 부틸렌 또는 펜틸렌 사슬을 형성한다]이고,
Rl은 H-, C1-C16,-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-Cl2-비시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C5-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬-, 피라닐-, 피페리디닐-, 아릴- 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(CH3, CF3, F, Cl, HO 또는 메톡시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다], 또는 R1은 5-위치에서 Cl-C6-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이고,
R1a는 H-, Cl-C16-알킬, C7-C12-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C5-C8-시클로알킬, C5-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(CH3, CF3, F, Cl, HO 또는 메톡시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다],
또는
R1은 R1b-C(O)O-C(R1c)2-, R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-[여기서 R1b는 Cl-C4-알킬, C5-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C5-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C5-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C5-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬이고, 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5이다] 또는 R2OOC-Cl-C6-알킬, R2R3N(O)C-C1-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서 R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 부틸렌 또는 펜틸렌 사슬을 형성한다]이고,
B는 하기 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 H-, R9OOC-[여기서 R9는 Cl-16-알킬, C3-6-시클로알킬-이다], R10C(O)-O-CH2-, Rl0C(O)-O-CH(CH3)-[여기서 R1O은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C5-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-이다]이고,
R5는 H-이고,
R6은 Cl-8-알킬, C5-8-시클로알킬[최대 4 개의 메틸 라디칼을 가질 수 있다], 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 인다닐, 데칼리닐이고,
R7은 H이고,
R8은 H이고,
E는 하기 식과 같고,
<화학식 II>
<화학식 IV>
<화학식 VI>
D는 하기 식과 같고,
,
,,
,,
,,
,
,,
,,
,
상기 식에서,
R14는 H, CH3, Cl이고,
R15는 H, CF3이고,
R17은 H, CH3, CF3이고,
G는 H, -OH, -OR18, -OC(O)R19, -C(O)OR20이고,
상기 식에서,
R18은 임의적으로 최대 3 개의 CH3, CF3, F, Cl 또는 메톡시 라디칼을 가질 수 있는 -C1-C3-알킬페닐, -C1-8-알킬, -C1-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬이고,
R19는 -C1-3-알킬이고,
R20은 -C1-8-알킬, -CH2CCl3, -C1-C3-알킬-C5-C8-시클로알킬, -C5-C8-시클로알킬, -페닐 또는 -C1-C3-알킬페닐[이들 각각은 임의적으로 최대 3 개의 CH3, CF3, F, Cl 또는 메톡시 라디칼을 가질 수 있다], -CH2O-C(O)RlOa, -CH(CH3)O-C(O)R1Oa[여기서 Rl0a는 -C1-C8-알킬, -페닐, -벤질, -C5-C8-시클로알킬 또는 -CH2-시클로헥실이다], 또는 -C(Rl0b)2-CH2-O-(O)CR10[여기서 R10b라디칼들은 서로 독립적으로 H 또는 CH3이고, R10c는 -C1-C3-알킬-C5-C8-시클로알킬, -C5-C8-시클로알킬 또는 -C1-C4-알킬이거나,
또는
K는 H이고 또는 K는 G와 함께 -C(O)O- 또는 -C(O)S- 기를 형성한다.
화학식 I의 화합물 중에서 A, B, D, E, G 및 K가 하기의 의미를 갖는 화합물이 특히 선호된다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R2R3N(O)C-CH2-, C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-이고,
상기 식에서, R2및 R3은 서로 독립적으로 H 또는 Cl-C4-알킬이고,
R1은 H-, Cl-Cl6-알킬, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C10-트리시클로알킬, C5-C8-시클로알킬, C5-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 페닐-Cl-C3-알킬[여기서, H를 제외한 상기 언급된 모든 라디칼들은 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(CH3, CF3, F, Cl, HO 또는 메톡시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다], 또는 R1은 Cl-C3-알킬 또는 아릴로 5-위치에서 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이거나,
또는
R1은 Rlb-C(O)O-C(Rlc)2-[여기서, Rlb는 Cl-C4-알킬, C5-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C5-C8-시클로알킬옥시 또는 페닐-Cl-C3-알킬이고, 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로 H 또는 CH3이다], 또는 R2OOC-Cl-C6-알킬, R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 부틸렌 또는 펜틸렌 사슬을 형성한다]이고,
B는 하기 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 H-, R9OOC-[여기서 R9는 C1-16-알킬이다], RlOC(O)-C)-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-[여기서 R10은 Cl-C4-알킬일 수 있다]이고,
R5는 H-이고,
R6은 C1-8-알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.l]헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 인다닐, 데칼리닐이고,
R7은 H이고,
R8은 H이고,
E는 하기 식과 같고,
<화학식 II>
<화학식 IV>
<화학식 VI>
D는 하기 식과 같고,
,
,,
,
상기 식에서, R14는 H, CH3, Cl이고,
G는 H, -OH, -OR18, -C(O)OR20이고
상기 식에서,
R18은 임의적으로 최대 3 개의 CH3, CF3, F, Cl, 또는 메톡시 라디칼을 가질 수 있는 -Cl-C3-알킬페닐, -C1-8-알킬, -Cl-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬이고,
R20은 임의적으로 최대 3 개의 CH3, CF3, F, Cl 또는 메톡시 라디칼을 가질 수 있는 -Cl-C3-알킬페닐, -Cl-8-알킬, -Cl-C3-알킬-C5-C8-시클로알킬, -C5-C8-시클로알킬, 또는 -CH2O-C(O)R10a, -CH(CH3)O-C(O)R10a[여기서 R10a는 -Cl-C4-알킬, -벤질, -C5-C8-시클로알킬 또는 -CH2-시클로헥실이다]이고,
K는 H이고,
또는 K는 G와 함께 -C(O)O- 또는 -C(O)S- 기를 형성한다.
청구범위 제1항에서 청구된 화학식 I의 화합물 중에서 A, B, D, E, G 및 K가 하기의 의미를 갖는 화합물이 매우 특히 선호된다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6, H2N-(CH2)2-3-, CH3-NH-(CH2)2-3-, (CH3)2N-(CH2)2-3-, H2NSO2-(CH2)2-4-, CH3-NHSO2-(CH2)2-4-이고,
상기 식에서,
R1은 H-, Cl-C8-알킬-, C5-C8-시클로알킬, C5-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬[여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼은 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(CH3, CF3, F, Cl, 또는 메톡시 라디칼들로부터 선택된다)을 가질 수 있다], 또는 R1은 5-위치에서 C1-C3-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥소-4-일-메틸이고,
또는
R1은 Rlb-C(O)O-CH2-, Rlb-C(O)O-CH(CH3)-[여기서 R1b는 Cl-C4-알킬-, C5-C8-시클로알킬-, Cl-C4-알킬옥시- 또는 C5-C8-시클로알콕시-이다]이고,
B는 하기 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 H-이고,
R5는 H-이고,
R6은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이고,
R7은 H이고,
R8은 H이고,
E는 하기 식과 같고,
<화학식 II>
<화학식 VI>
D는 하기 식과 같고,
,
,,
상기 식에서,
R14는 H, CH3, Cl이고,
G는 -OH, -C(O)OR20이고,
상기 식에서,
R20은 -C1-8-알킬, -C1-C3-알킬-C5-C8-시클로알킬, -C5-C8-시클로알킬이고,
K는 H이다.
화학식 I의 화합물 중에서 A, B, D, E, G 및 K가 하기의 의미를 갖는 화합물이 매우 특히 선호된다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-이고,
상기 식에서,
Rl은 Cl-C8-알킬-, C5-C8-시클로알킬-, C5-C8-시클로알킬-CH2-알킬-[여기서, 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(CH3또는 메톡시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이고,
B는 하기 식과 같고,
상기 식에서,
p는 0, 1이고,
R4는 H-이고,
R5는 H-이고,
R6은 시클로헥실이고
R7은 H이고,
R8은 H이고,
E는 하기 식과 같고,
<화학식 II>
<화학식 VI>
D는 하기 식과 같고,
,,
G는 -OH이고,
K는 H이다.
하기 물질들이 매우 선호된다.
<약어표>
Adaala: 아다만틸알라닌
Adagly: 아다만틸글리신
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
Ac: 아세틸
Ala: 알라닌
am: 아미디노
Asp: 아스파르트산
Aze: 아제티딘카르복실산
Bn: 벤질
Boc: tert-부틸옥시카르보닐
Bu: 부틸
c-pent: 시클로펜틸
Cbz: 벤질옥시카르보닐
C(CH2)5N-: N-피페리디닐
Cha: 시클로헥실알라닌
Chea: 시클로헵틸알라닌
Cheg: 시클로헵틸글리신
CHN4C-: 테트라졸릴-(3-테트라졸릴- 또는 5-테트라졸릴)
Chg: 시클로헥실글리신
Cog: 시클로옥틸글리신
Cpa: 시클로펜틸알라닌
Cpg: 시클로펜틸글리신
TLC: 박막 크로마토그래피
DCC: 디시클로헥실카르보디이미드
Dch: 디시클로헥실알라닌
Dcha: 디시클로헥실아민
DCM: 디클로로메탄
Dep: 4,5-디히드로피페콜산
DMF: 디메틸포름아미드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
Dpa: 디페닐알라닌
Et: 에틸
Eq: 동등물(equivalents)
Gly: 글리신
fur: 푸란
ham: 히드록시아미디노
HOSucc: 히드록시숙신이미드
HPLC: 고성능액체크로마토그래피
(high performance liquid chromatograpy)
iPr: 이소프로필
Me: 메틸
MPLC: 중간압력 액체 크로마토그래피
(medium pressure liquid 크로마토그래피)
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
NBS: N-브로모숙신이미드
N-Me-4-Pip-OH: N-메틸-4-피페리디닐 알콜
Nog: 노르보르닐글리신
Oxaz: 옥사졸
Ph: 페닐
Phe: 페닐알라닌
Pic: 피페콜산
PPA: 프로필포스폰산 무수물
Pro: 프롤린
Py: 피리딘
Pyr: 3,4-디히드로프롤린
pyraz: 피라졸
pyrr: 피롤
RT: 실온
RP-18 역상(reversed phase) C-18
t: tertiary
tBu: tertiary 부틸
tert: tertiary
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
thiaz: 티아졸
thioph: 티오펜
TOTU: O-[시아노(에톡시카르보닐)메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
Z: 벤질옥시카르보닐
nPent: n-펜틸
neoPent: 네오펜틸 (2,2-디메틸-1-프로필)
nHex: n-헥실
cHex: 시클로헥실
nOct: n-옥틸
0-p-Me-Bn: p-메틸벤질옥시
MeO-tetraethoxy: 테트라에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로부터의 라디칼
명세서 및 특허청구범위에서, 다음의 정의가 개별 물질들에 적용된다:
"시클로알킬"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 지정한 수의 탄소 원자를 함유하고, 2 개 이하의 CH2기가 산소, 황 또는 질소 원자로 치환될 수 있는 포화된 시클릭 탄화수소기를 포함한다. C3-8-시클로알킬은 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐과 같은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지환족 고리에 관한 것이다. 헤테로원자가 없는 치환된 고리형 탄화수소가 바람직하다.
"알킬"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 포화 또는 불포화될 수 있으며, 5 개 이하의 CH2기가 산소, 황 또는 질소 원자로 치환될 수 있는, 각 경우에 지정한 길이의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 후자의 경우에, 헤테로원자는 서로 2 개 이상의 탄소 원자에 의해 격리되어 있다. 따라서, C1-4-알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸, 1-부트-2-에닐, 2-부틸, C1-6-알킬, 예를 들면, C1-4-알킬, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 4-메틸-1-펜틸 또는 3,3-디메틸부틸이다. C1-8-알킬은 C1-4-알킬로 나타낸 라디칼에 더하여, 예를 들면, C1-6-알킬, 헵틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸 또는 옥틸을 나타낸다. 헤테로원자가 없는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬 라디칼이 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 포화 또는 불포화될 수 있으며, 산소 원자를 통하여 각각의 모 화합물에 결합된, 각 경우에 지정한 길이의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 따라서, C1-4-알콕시는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 2-메틸-2-프로폭시, 2-메틸-1-프로폭시, 1-부톡시, 2-부톡시이다.
"아릴"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 페닐, 나프틸, 테트라리닐, 인데닐, 플루오레닐, 인다닐, 안트라세닐, 페난트레닐과 같은 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 그 자체 또는 생리적으로 허용가능한 산과의 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 유형의 산의 예로는 염산, 시트르산, 타르타르산, 젖산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 히드록시숙신산, 황산, 글루타르산, 아스파르트산, 피루브산, 벤조산, 글루쿠론산, 옥살산, 아스코르브산 및 아세틸글리신을 들 수 있다.
화학식 I의 신규 화합물은 다음 적응증에 응용될 수 있다:
- 병리학적 기전이 직접 또는 간접적으로 트롬빈의 단백분해 효과(effect)에 기초한 질병,
- 병리학적 기전이 수용체 및 신호 전달의 트롬빈 의존성 활성화에 기초한 질병,
- 인체 세포(body cell)에서의 유전자 발현의 자극(예를 들면, PAI-1, PDGF (혈소판 유래 성장 인자), P-셀렉틴, ICAM-1, 조직 인자에 의해서) 또는 억제(예를 들면, 평활근 세포에서의 NO 합성)와 관련되는 질병,
- 트롬빈의 분열촉진성 작용에 기초한 질병,
- 상피 세포 (예를 들면, 혈관 내피 세포)에서의 트롬빈 의존성 수축성 및 투과성 변화에 기초한 질병,
- 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색, 뇌경색, 심방 세동, 바이패스 폐쇄와 같은 트롬빈 의존성 혈전색전증,
- 파종성 혈관내 응고증 (DIC),
- 동물의 침샘에서 유래한 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, T-PA, APSAC, 플라스미노겐 활성화제 및 이들 물질 모두의 재조합 및 돌연변이형과 같은 트롬빈 분해제(thrombolytic)와의 병용요법의 경우에서의 재폐쇄 및 재관류 시간의 감소,
- PTCA 후의 조기 재폐쇄 및 후기 재발협착증의 발생,
- 평활근 세포의 트롬빈 의존성 증식,
- CNS에서의 활성 트롬빈의 축척 (예를 들면, 알츠하이머병에서),
- 종양 성장 및 종양 세포의 부착 및 전이.
특히, 신규 화합물은 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색, 뇌경색 및 불안정형 협심증과 같은 트롬빈 의존성 혈전색전증 현상의 치료 및 예방, 및 나아가 파종성 혈관내 응고증 (DIC)의 치료에 응용될 수 있다. 이들은 또한 재관류 시간을 감소시키고 재폐색 시간을 연장시키는 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, t-PA, APSAC 및 다른 플라스미노겐 활성화제와 같은 트롬빈 분해제와의 병용 요법에 적당하다.
또한 바람직한 응용 분야는 경피 경관 관상동맥형성술 후의 트롬빈 의존성 조기 재폐쇄 및 후기 재발협착증의 예방, 트롬빈 유도성 평활근 세포의 증식 예방, CNS에서의 활성 트롬빈의 축적 예방 (예를 들면, 알츠하이머병에서), 종양 제어 및종양 세포의 부착 및 전이를 유발하는 기전의 예방 분야이다.
본 발명의 화합물은 통상의 수단으로 경구 투여할 수 있다. 또한 증기 또는 분무를 사용하여 비인두 공간을 통하여 투여할 수 있다.
용량은 연령, 환자의 상태 및 체중, 및 투여 방법에 의존한다. 대개, 1인당 활성 화합물의 일일 용량은 경구 투여의 경우 약 10 내지 2000 ㎎ 이다. 이러한 용량은 1일 2 내지 4회 분할 투여로 또는 1일 1회의 서방성 형태로 줄 수 있다.
신규 화합물은 예를 들면, 비코팅 정제, (필름)코팅 정제, 캡슐, 분제, 과립제, 용액제 또는 분무제와 같은 통상적인 제약학적 투여 형태로 고형 또는 액형으로 투여될 수 있다. 이들은 통상의 방법으로 제조된다. 활성 화합물은 이 경우 정제 결합제, 충전제, 벌킹제(bulking agengt), 보존제, 정제 붕해제, 유출 조절제, 가소화제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 방출지연제, 산화방지제 및(또는) 포사제(propellent)와 같은 통상의 제약 부형제와 함께 가공될 수 있다 [예를 들면, 숙커(H. Sucker) 등의 문헌 {Pharmazeutische Technologie(Pharmaceutical Technology), Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978} 참조]. 따라서, 얻어진 투여 형태는 일반적으로 0.1 내지 99 중량%의 활성 화합물을 함유한다.
약리 시험
위장관 (GIT)로부터의 경구 투여된 약제의 흡수 속도는 약제의 생체이용율의 측면에서 중요한 인자이다. 높은 생체이용율의 전제 조건은 양호한 흡수 속도이다.
다수의 시험관내 모델이 장관 흡수 연구에 이용가능하다. 따라서, 다양한 장관 수송 과정을 연구하기 위하여 사람 결장 선암 세포주 THE-29, Caco-2 및 T84가 일반적으로 이용된다 (Madara 등, Am. J. Physiol. 1988, 254: G416-G423; K.L. Audus 등, Pharm. Res. 1990, 7, 435-451). IEC-18 세포주 또한 장관막을 통한 소수성 물질의 투과도를 연구하기에 적합한 모델임이 밝혀졌다 (Ma 등, J. Lab. Clin. Med. 1992; Duizer 등, J. Contr. Rel. 1997).
수송 연구를 위하여 (재료 및 방법은 문헌[R.T. Borchardt, P.L. Smith, G. Wilson, Models for Assessing Drug Absorption and Metabolism, 1st Edition, Plenum Press New York and London, 1996, Chapter 2] 참고), 세포를 트란스웰(Transwell) 폴리카르보네이트막 상에서 17-24일 동안 배양하였다. 실험 챔버는 막이 첨단부와 기저측부를 분리시키도록 배열하였다. 시험 물질이 첨단측으로부터 세포층을 통하여 기저측쪽으로 수송되는 것은 pH 구배의 함수로 계산할 수 있다 (예를 들면, 첨단부 pH 6.0, 기저측부 pH 8.0).
세포를 시험 물질과 배양한 후, 시료를 정해진 시간 간격 (예를 들면, 24 시간) 후 첨단부 및 기저측부로부터 회수하였다. 2 개의 구획 각각에서의 이용한 시험 물질 및 가능한 대사산물의 함량은 HPLC (보유 시간의 비교) 및 HPLC-MS (대사산물의 평가) 분석에 의해 측정하였다. 수송율을 계산하였다.
이들 시험에서 얻은 값을 이용하여, 시험 물질들을 다음의 카테고리로 나눌 수 있다:
+++ : 수송 매우 양호
++ : 수송 양호
+ : 수송 보통
0 : 수송 불량
하기의 표에서, 선택된 실시예들에 대하여 상기 언급한 카테고리로 분류하였다:
실시예 번호 수송
2 +
10 +
11 +++
21 ++
25 ++
29 ++
33 +++
<쥐에서의 약물속도론 및 응고 파라미터>
시험 물질을 의식이 있는 스프래규 다우리(Sprague Dawley) 쥐에 투여하기 직전에 등장 식염수에 용해하였다. 투여 부피는 꼬리 정맥에 정맥내 볼러스(bolus) 주입하는 경우는 1 ㎖/㎏이며, 인후소식자(probang)로 넣는 경구 투여의 경우는 10 ㎖/㎏이었다. 달리 지시하지 않는 한, 채혈은 시험 화합물 21.5 ㎎/㎏의 경구 투여 또는 1.0 ㎎/㎏의 정맥내 투여 또는 상응하는 비히클(대조군) 투여 1 시간 후에 행하였다. 채혈 5분 전에, 생리 식염수 용액 중의 25% 우레탄 용액을 1 g/㎏ 용량으로 복강내 투여하여 동물을 마취시켰다. 경동맥을 절개하고, 카테터를 삽입하여 혈액 시료 2 ㎖을 시트레이트 함유관 (1.5 부의 시트레이트 + 8.5 부의 혈액)에 취하였다. 시료를 취한 직후에, 전혈 중의 에카린 응고 시간 (ECT)를 측정하였다. 원심분리로 혈장을 제조한 후, 혈장 트롬빈 시간 및 활성화부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)를 응고계(coagulometer)를 이용하여 측정하였다.
응고 파라미터:
에카린 응고 시간 (ECT): 100 ㎕의 시트레이트 처리 혈액을 응고계 (CL 8, Kugel Typ, Bender ＆ Hobein, Munchen, BRD) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 100 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 에카린 시약 (Pentapharm)을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
활성화 트롬보플라스틴 시간 (APTT): 50 ㎕의 시트르화 혈장 및 50 ㎕의 PTT 시약 (Pathrombin, Behring)을 혼합하고, 응고계(CL 8, Kugel Typ, Bender ＆ Hobein, Munchen, BRD) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 50 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 염화칼슘을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
트롬빈 시간 (TT): 100 ㎕의 시트레이트 처리한 혈장을 응고계(CL 8, Kugel Typ, Bender ＆ Hobein, Munchen, BRD) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 100 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 트롬빈 시약 (Boehringer Mannheim)을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
<개에서의 약물속도론 및 응고 파라미터>
시험 물질을 의식이 있는 몽그렐(mongrel) 개에 투여하기 직전에 등장 식염수에 용해하였다. 투여 부피는 정맥내 볼러스(bolus) 주입하는 경우는 0.1 ㎖/㎏이며, 인후소식자로 넣는 경구 투여의 경우는 1 ㎖/㎏이었다. 정맥내 투여하기 전및 1.0 ㎎/㎏를 정맥내에 투여하고 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 및 360 분 경과 후(필요한 경우 420, 480 분 및 24 시간 후), 그리고 경구 투여하기 전 및 4.64 ㎖/㎏를 경구 투여하고 10, 20, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 분 및 24 시간 경과 후, 정맥 혈액 시료 2 ㎖를 시트레이트 함유관에 취하였다. 시료를 취한 직후에, 전혈 중의 에카린 응고 시간(ECT)을 측정하였다. 원심분리로 혈장을 제조한 후, 혈장 트롬빈 시간 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 응고계를 이용하여 측정하였다. 항-F IIa 활성 (ATU/㎖) 및 물질의 농도를 r-히루딘 및 시험 물질의 검정 곡선을 사용하여 발색성(chromogenic) (S-2238) 트롬빈 분석에 의해서 혈장 중의 항-F-IIa 활성에 의해 추가로 측정하였다.
시험 물질의 혈장 농도는 다음의 약물속도론적 파라미터 계산의 기초가 된다: 최대 혈장 농도 시간(Tmax), 최대 혈장 농도; 혈장 반감기, t0.5; 곡선하 면적 (AUC); 시험 물질의 흡수된 비율 (F).
응고 파라미터:
에카린 응고 시간 (ECT): 100 ㎕의 시트레이트 처리한 혈액을 응고계(CL 8, Kugel Typ, Bender ＆ Hobein, Munchen, BRD) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 100 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 에카린 시약 (Pentapharm)을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
활성화 트롬보플라스틴 시간 (APTT): 50 ㎕의 시트레이트 처리한 혈장 및50 ㎕의 PTT 시약 (Pathrombin, Behring)을 혼합하고, 응고계(CL 8, Kugel Typ, Bender ＆ Hobein, Munchen, BRD) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 50 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 염화칼슘을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
트롬빈 시간 (TT): 100 ㎕의 시트레이트 처리 혈장을 응고계(CL 8, Kugel Typ, Bender ＆ Hobein, Munchen, BRD) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 100 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 트롬빈 시약 (Boehringer Mannheim)을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
화학식 I의 화합물은 반응식 I-III에 따라서 제조할 수 있다.
빌딩 블럭(빌딩 블럭) A, B, E 및 D는 바람직하게는 개별적으로 합성되어 각 경우에 사용된 합성법과 양립할 수 있으며 직교하는(orthogonal) 보호기들(P 또는 P*)을 사용하여 적당한 보호된 형태로 사용하는 것이 바람직하다(반응식 I-III 참조).
(P = 보호기, (P) = 보호기 또는 H)
반응식 I은 P-D-L (L = CONH2, CSNH2, CN)로부터 보호기 제거; 아민 H-D-L을 N-보호된 아미노산 P-E-OH와 커플링하여 P-E-D-L 생성; N-말단 보호기를 제거하여 H-E-D-L 생성; N-보호된 아미노산 P-B-OH와 커플링하여 P-B-E-D-L 형성; 보호기 P를 제거하여 H-B-E-D-L 형성; 이어서, 임의로 보호된 (P)-A-U 빌딩 블럭 (U = 이탈기)와의 커플링 또는 알킬화, 또는 (P)-A'-U (U =알데히드, 케톤)과의 환원적 알킬화, 또는 적당한 P-A"-C=C- 유도체와의 마이클 부가 반응으 (P)-A-B-E-D-L 형성에 의해 분자 I을 선형 합성하는 것을 설명한다. L이 아미드 관능기라면, 이는 각 경우 보호 단계에서 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하는 탈수에 의해 상응하는 니트릴 관능기로 전환할 수 있다. 상응하는 카르복스아미드, 니트릴, 티오카르복스아미드 및 히드록시아미딘으로부터 출발하여 화학식 I의 티에닐아미딘, 푸릴아미딘 및 티아졸릴아미딘 화합물을 제조하기 위한 아미딘 화합물 합성법은 다수의 특허 출원에 기술되어 있다 (예를 들면, WO 95/35309, WO 96/17860, WO 96/24609, WO 96/25426, WO 98/06741, WO 98/09950 참조). 이어서, 잔존할 수 있는 보호기를 제거한다.
반응식 II는 H-B-P를 상응하는 적당한 임의로 보호된 (P*)-A 빌딩 블럭 [(P*)-A-U (U = 이탈기) 또는 (P*)-A'-U (U = 알데히드, 케톤), 또는 (P*)-A"-C=C-유도체]에 커플링, 알킬화, 환원적 아민화 또는 마이클 부가반응을 하여 (P*)-A-B-P를 형성하는 것에 의해 분자 I을 선형적으로 합성하는 것을 설명한다. C-말단 보호기를 제거하여 (P*)-A-B-OH를 형성한 후, H-E-P와 커플링하여 (P*)-A-B-E-P를 형성하고, C-말단 보호기를 다시 제거하여 (P*)-A-B-E-OH를 형성하고, H-D-L* (L*은 CONH2, CSNH2, CN, C(=NH)NH-R*; R* = 수소 원자 또는 보호기)과 커플링하여 (P*)-A-B-E-D-L*을 형성한다. 이 중간체를 반응식 I과 유사하게 반응시켜 최종 생성물을 형성하였다. 알콕시- 또는 아릴옥시아미딘 (G = 또는)은 적절한 이미노티오에스테르 염을 O-치환된 히드록실아민 유도체와 반응시켜 합성한다. 이어서, P를 에스테르교환 반응에 의해서 또는 유리 산으로부터 출발하여 도입시켰다. 옥사디아졸론 (G 및 K가 함께 COO-기를 형성), 특히 3-치환된 1, 2, 4-옥사디아졸-5-온을 합성하기 위하여, 적절한 아미드옥심을 염기 (예를 들면, NaOH, 피리딘, tert-아민)을 첨가하고, 카르본산 유도체 (예를 들면, 포스겐, 디- 및 트리포스겐, 카르보닐디이미다졸 또는 클로로포름산 에스테르)와 반응시켰다 (R.E. Bolton 등, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4471; K. Rehse, F. Brehme, Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 375).
반응식 III은 집중형 합성에 의해 화합물 I을 제조하는 매우 효율적인 경로를 설명한다. 적절히 보호된 빌딩 블럭 (P*)-A-B-D-B-OH 및 H-E-D-L 또는 H-E-D-L을 함께 커플링하고, 얻어진 중간체들인 (P*)-A-B-D-B-E-D-L* 및 (P*)-A-B-D-B-E-D-L*을 반응식 I에 따라 반응시켜서 최종 생성물을 얻는다.
사용한 N-말단 보호기는 Boc, Cbz 또는 Fmoc이고, C-말단보호기는 메틸,tert-부틸 및 벤질 에스테르이다. 아미딘 보호기는 바람직하게는 Boc 및 Cbz이다. 중간체가 올렌핀성 이중 결합을 포함한다면, 가수소분해로 제거하는 보호기는 부적당하다.
필요한 커플링 반응 및 보호기 도입 및 제거의 통상적인 반응은 펩티드 화학의 표준 조건에 따라 수행하였다 (M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer Verlag Heidelberg, 1994).
Boc 보호기는 디옥산/HCl, 디에틸 에테르/HCl, 디클로로메탄/HCl 또는 TFA/DCM에 의해서, Cbz 보호기는 가수소분해 또는 HF를 사용하여, 그리고 Fmoc 보호기는 피페리딘을 사용하여 제거한다. 에스테르 관능기는 알콜성 용매 중 또는 디옥산/물 중의 LiOH를 사용하여 가수분해한다. t-부틸 에스테르는 TFA 또는 디옥산/HCl을 사용하여 절단한다.
반응은 TLC로 점검하였으며, 통상적으로 하기의 유동상(mobile phase)을 사용하였다:
A. DCM/MeOH 95:5
B. DCM/MeOH 9:1
C. DCM/MeOH 8:2
D. DCM/MeOH/50% HOAc 40:10:5
E. DCM/MeOH/50% HOAc 35:15:5
F. 시클로헥산/EA 1:1
칼럼 크로마토그래피 분리가 언급되는 경우에는, 이러한 분리법은 상기 언급한 유동상을 사용하여 실리카겔 상에서 수행하였다.
역상 HPLC 분리법은 아세토니트릴/물 및 HOAc 완충액을 사용하여 수행하였다.
출발 물질은 다음의 방법에 따라 제조할 수 있다:
알킬화를 위해 채택된 빌딩 블럭 A는 예를 들면, tert-부틸 α-브로모아세테이트, 아다만틸 α-브로모아세테이트, tert-부틸 β-브로모프로피오네이트, tert-부틸 α-브로모프로피오네이트, tert-부틸 α-브로모부티레이트, 2,3-디메틸-2-부틸 α-브로모아세테이트, THP-보호된 브로모에탄올, N-tert-부틸-α-브로모아세타미드 및 N,N-디에틸-α-브로모아세타미드이다. 언급한 tert-부틸 에스테르는 이들을 상업적으로 구입할 수 없다면, 문헌[G. Uray, W. Lindner, Tetrahedron 1988, 44, 4357-4362]의 방법과 유사하게 제조한다. 상업적으로 입수할 수 없는 브로모아세트산 에스테르는 브로모아세틸 브로마이드를 피리딘을 염기로 첨가하고 적당한 알콜과 반응하여 제조하였다.
B 빌딩 블럭:
아미노산의 일반적 및 구체적 합성법에 대한 문헌에는 다양한 가능성이 있다. 특히 문헌[Volume E16d/part 1 - H Houben-Weyl, pp. 406 et seq.]은 이에 대한 전체적 개관을 제시한다.
자주 사용되는 출발 물질은 디페닐메틸렌글리신 에틸 에스테르, 디에틸 아세트아미도말로네이트 및 에틸 이소시아노아세테이트이다.
다양한 글리신 및 알라닌 유도체의 제조는 예를 들면, 에틸 이소니트롤로아세테이트 및 적당한 케톤 또는 알데히드로부터 출발하여 수행하였다 (문헌[H.J. Pratorius, J. Flossdorf, M.R. Kula Chem. Ber. 1975, 108, 3079]참조).
시클로옥틸글리신, 2-노르보르닐글리신, 아다만틸알라닌, g-메틸시클로헥실알라닌, 4-이소프로필시클로헥스-1-일알라닌, 4-메틸시클로헥스-1-일알라닌 및 4-메틸시클로헥스-1-일글리신을 합성하는 것은 하기의 일반적 방법에 따라서, 에틸 이소시아노아세테이트로부터 출발하고 각각의 카르보닐 화합물 (시클로옥타논, 2-노르보르나논, 1-포르밀아다만탄, 1-포르밀-1-메틸시클로헥산, 1-포르밀-4-이소프로필시클로헥산, 1-포르밀-4-메틸시클로헥산 및 4-메틸시클로헥사논)을 사용하여, 상응하는 에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트 (U. Schollkopf 및 R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174)를 거쳐서 수행하였다.
에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트 합성의 일반적 방법.
THF 50 ㎖ 중의 에틸 이소시아노아세테이트 100 m㏖의 용액을 0 내지 -10℃에서 THF 150 ㎖ 중의 칼륨 tert-부톡사이드에 적가하였다. 15 분 후, 같은 온도에서 THF 50 ㎖ 중의 적합한 카르보닐 화합물 100 m㏖을 가하였고, 반응 혼합물을 서서히 RT까지 상승시키고 용매를 회전 증발기 상에서 휘발시켰다. 잔류물을 50 ㎖의 물, 100 ㎖의 아세트산 및 100 ㎖의 DCM과 혼합하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. DCM 상은 Na2SO4상에서 탈수시키고, 용매를 회전 증발기에서 휘발시켰다. 얻어진 생성물은 거의 순수하지만 필요하다면, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다(유동상: 에테르/석유 에테르의 혼합물).
에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트로부터 출발하는 아미노산 하이드로클로라이드의 합성의 일반적 방법.
100 m㏖의 에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트를 반응이 완결될 때까지 빙초산 200 ㎖ 중의 Pd/C (10%)/수소를 사용하여 가수분해하였다. 이어서, 촉매를 여과 제거하였고, 아세트산을 회전 증발기 상에서 가능한 완전히 제거하고, 잔류물을 가열하여 200 ㎖의 50 % 농축 염산 중에서 5 시간 동안 환류시켰다. 염산을 회전 증발기 상에서 휘발시켰으며, 생성물을 50℃에서 진공 중에서 건조시키고, 에테르로 수회 세척하였다. 하이드로클로라이드를 미색 결정으로 얻었다.
18.9 g (150 m㏖)의 시클로옥타논으로부터 출발하여, 25.0 g의 시클로옥틸글리신 하이드로클로라이드를 얻었다. 16.5 g (150 m㏖)의 2-노르보르나논으로부터 출발하여, 26.6 g의 2-노르보르닐글리신 하이드로클로라이드를 얻었다. 19.7 g (120 m㏖)의 1-포르밀아다만탄으로부터 출발하여, 26.0 g의 아다만틸알라닌 하이드로클로라이드를 얻었다. 12.6 g (100 m㏖)의 1-포르밀-1-메틸시클로헥산으로부터 출발하여, 16.6 g의 g-메틸시클로헥실알라닌 하이드로클로라이드를 얻었다. 16.8 g (150 m㏖)의 4-메틸시클로헥사논으로부터 출발하여, 25.9 g의 4-메틸시클로헥실글리신 하이드로클로라이드를 얻었다. 15 g의 트란스-1-포르밀-4-메틸시클로헥산으로부터 출발하여, 18 g의 트란스-4-메틸시클로-헥스-1-일-알라닌 하이드로클로라이드를 얻었다. 9 g의 3,3-디메틸-1-포르밀시클로헥산으로부터 출발하여, 10 g의 3,3-디메틸시클로-헥스-1-일알라닌 하이드로클로라이드를 얻었다.
합성에 필요한 알데히드, 1-포르밀-3,3-디메틸-시클로헥산을 다음의모스칼(Moskal) 및 렌센(Lensen)의 방법 (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1987, 106, 137-141)으로 제조하였다:
n-헥산 중의 n-부틸리튬 용액(72 ㎖, 115 m㏖)을 10 분 간에 걸쳐서 -60℃에서 무수 디에틸 에테르 280 ㎖ 중의 디에틸 이소시아노메틸 포스포네이트(17 ㎖, 105 m㏖)의 교반 용액에 적가하였다. 얻은 현탁액을 -60℃에서 15 분간 교반하였으며, 10 분간에 걸쳐서 무수 디에틸 에테르 100 ㎖ 중의 3,3-디메틸시클로헥사논 13 g (105 m㏖)의 용액을 가하였고, 온도를 -45℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃에 이르게 하고, 이 온도에서 90 분간 교반한 후, 38% 강도의 염산 수용액 150-200 ㎖을 조심스럽게 가하였다. 가수분해를 완결시키기 위하여, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액 각 200 ㎖로 세척하였다. 이를 황산마그네슘 상에서 탈수시키고, 여과하였으며, 회전 증발기 상에서 농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔류물은 추가 정제없이 아미노산 합성에 출발 물질로 사용하였다.
Boc-(D)-α-메틸시클로헥실알라닌
3.4 g (12.2 mmol)의 Boc-(D)-α-메틸-Phe-OH를 100 ml의 MeOH 중에서 250 mg의 A1203상의 5 % Rh의 존재하에 수소 압력 10 bar에서, 50 ℃에서 24 시간 동안 수소화반응시켰다. 상기 용매를 여과하고 제거하여 2.8 g의 Boc-(D)-α-메틸-Cha-OH를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, δin ppm): l2 (매우 브로드한 시그널, COOH); 1.7-0.8(25 H: 1.35 (s, Boc), 1.30 (s, Me))
Boc-(3-Ph)-Pro-OH를 문헌[J.Y.L. Chung et al. (J.Y.L. Chung et al. J. Org. Chem. 1990,55, 270)]의 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
Boc-(D,L)Dch-OH의 제조
Boc-(D,L)-Dpa-OH (1 mmol)을 12 ml의 MeOH 중에서 촉매량의 5% Rh/Al2O3under을 사용하여 5 bar에서 수소화하였다. 상기 용매를 여과하고 진공 중에 제거하여 정량적 수율로 상기 산물을 얻었다.
시클로헵틸글리신,시클로펜틸글리신, 4-이소프로필시클로헥실글리신 및 3,3-디메틸시클로헥실글리신의 제조.
이들 아미노산은 시클로헵타논, 시클로펜타논, 4-이소프로필시클로헥사논 및 3,3-디메틸시클로헥사논을 프래토리우스(H.J. Pratorius)의 방법 (H.J. Pratorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 1985, 108, 3079)에 따라서 에틸 이소시아노아세테이트와 반응하여 제조하였다.
H-D,L-Chea-OH의 제조
시클로헵틸메탄올 및 메탄술포닐 염산으로부터 제조한 시클로헵틸메틸 메탄술포네이트 4.0 g (19.39 m㏖)을 가열하여 불활성 기체 대기중에서 10 시간 동안 무수 아세토니트릴 50 ㎖ 중의 4.9 g의 디페닐메틸렌글리신 에틸 에스테르 (18.47 m㏖), 8.9 g의 미분말의 무수 칼륨 카르보네이트 (64.65 m㏖) 및 1 g의 테트라부틸암모늄 브로마이드 (3 m㏖)과 환류시켰다. 이어서, 칼륨 카르보네이트를 여과 제거하였으며, 잔류물은 증발시켜 건조시키고, 조 생성물을 RT에서 교반하면서 1.5 시간 동안 에탄올 40 ㎖ 중의 2 N 염산 20 ㎖을 사용하여 직접 가수분해하였다. 반응 용액을 희석한 후, 벤조페논을 산성 범위에서 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 H-D, L-Chea-OEt를 알칼리성 범위 (pH=9)에서 DCM으로 추출하였으며, 용액은 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 회전 증발기에서 농축하였다. 수율은 3.7 g (계산값의 약 95%).
상기 아미노산들은 각 경우에 물/디옥산 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 일반적으로 공지된 방법에 따라서 Boc-보호된 형태로 전환되고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정하거나 또는 실라카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (유동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물)로 정제하였다.
Boc-보호된 아미노산들은 반응식 I에 따라서 B 빌딩 블럭으로 사용하였다.
B 빌딩 블럭으로서 상기 아미노산들을 또한 일부 경우에 상응하는 벤질 에스테르로 전환하고, 적합한 보호된 A 빌딩 블럭에 연결하였다. 여전히 유리 상태인 NH 관능기를 갖는 화합물의 경우에는, 이것을 이어서 Boc 기로 보호하였으며, 벤질 에스테르기를 수소 첨가에 의해 제거하고, 빌딩 블럭 A-B-OH는 결정화, 염 침전 또는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 경로는 하기 tBuOOC-CH2-(Boc)(D)Cha-OH에 대한 실시예에 의해 설명한다.
D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르의 합성
톨루엔 2200 ㎖ 중의 100 g (481 m㏖)의 D-시클로헥실알라닌 하이드로클로라이드, 104 g (962 m㏖)의 벤질 알콜 및 109.7 g (577 m㏖)의 p-톨루엔술폰산 일수화물의 현탁액을 서서히 가열하여 워터 트랩 장착 상태에서 환류시켰다. 80-90℃의 온도 범위에서, 염화수소를 휘발시키고, 현탁액을 용해시켜서 맑은 용액이 얻어지는 것을 관찰하였다. 물이 더 이상 분리되지 않을 때 (약 4 시간), 500 ㎖의 톨루엔을 증류 제거하였으며, 반응 혼합물을 밤새 냉각시켰으며, 얻은 잔류물을 여과 제거하고 헥산 각 1000 ㎖으로 2회 세척하였다. 이어서, 얻은 잔류물 195 g을 2000 ㎖의 디클로메탄 중에 현탁하였으며, 1000 ㎖의 물로 처리하고, 교반하면서 서서히 50% 강도의 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 9-9.5로 조정하였다. 유기상을 분리 제거하고, 물 각 500 ㎖로 2회 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과제거하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물 115 g (94%)를 연한 색 오일로 얻었다.
N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸렌)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르
115 g (440 m㏖)의 D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르를 아세토니트릴 2000 ㎖ 중에 용해하였으며, 실온에서 칼륨 카르보네이트 607.5 g (4.40 m㏖) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 94.3 g (484 m㏖)을 가하고, 이 온도에서 3 일간 교반하였다. 카르보네이트를 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척하였으며, 모액을 농축하고 (30℃, 20 mbar), 잔류물을 메틸 tert-부틸 1000 ㎖ 중에 취하였으며, 유기상을 5% 강도의 시트르산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 건조제를 여과 제거하고 농축하였고, 얻은 오일 168 g은 다음 반응에 직접 사용하였다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르
이전의 합성 단계에서 얻은 오일 168 g (447 m㏖)을 아세토니트릴 1400 ㎖ 중에 용해하고, 칼륨 카르보네이트 분말 618 g (4.47 m㏖) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 107.3 g (492 m㏖)을 가한 후, 실온에서 6 일간 교반하였다. 칼륨 카르보네이트를 흡입하여 여과제거하였으며 약 1000 ㎖의 아세토니트릴로 세척하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 230 g을 얻었다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-D-시클로헥실알라닌 시클로헥실암모늄염
115 g의 N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르를 1000 ㎖의 순수한 에탄올 중에 용해시켰으며, 대기압에서 수소로 2 시간 동안 25-30℃에서 활성 탄소 상의 10% 농도 Pd 9 g의 존재하에서 수소 첨가반응시켰다. 회전 증발기에서 용매를 여과 및 제거한 후, 황색 오일 100 g (260 m㏖)을 얻었으며, 이를 아세톤 1600 ㎖ 중에 취하고, 환류하에 가열하였다. 가열조를 제거하고, 아세톤 중의 시클로헥실아민 27 g (273 m㏖)의 용액을 적가 퍼넬을 통하여 빨리 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하여 원하는 염을 결정화하였다. 고체를 여과제거하고, 아세톤 200 ㎖로 세척하였으며, 최종 정제를 위하여 아세톤으로부터 한 번 더 재결정하였다. 잔류물을 진공 건조 오븐에서 30℃에서 건조시킨 후, 원하는 염 70.2 g을 백색 분말로 얻었다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-D-시클로헥실글리신 시클로헥실암모늄염을 출발 물질인 시클로헥실글리신으로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐에틸)-D-시클로헥실알라닌 시클로헥실암모늄 염
a) tert-부틸 3-브로모프로피오네이트
16.64 g (109 m㏖)의 브로모프로피온산, 150 ㎖의 응축된(condensed) 2-메틸프로펜 및 2 ㎖의 농황산을 -30℃에서 질소 역류 중에서 오토클레이브에 적당한 유리 용기에 가하고, 용기를 단단히 봉하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 워크-업하기 위하여, 반응 용기를 다시 -30℃로 냉각하였으며, 반응 용액을 200 ㎖의 차가운 포화된 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 부었다. 과량의 2-메틸프로펜을 교반하면서 증발되도록 하였으며, 잔류물을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였으며, 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과제거하였으며, 여액을 워터-펌프 진공하에서 농축하였다. 오일 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (유동상: n-헥산, 후에는 N-헥산/디에틸 에테르 9;1)에 의해 정제하였다. 18.86 g의 표제 화합물을 얻었다.
b) N-(tert-부틸옥시카르보닐에틸)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르
49.4 g (189 m㏖)의 D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르를 아세토니트릴 250 ㎖ 중에 용해시켰으며, 실온에서 tert-부틸 브로모프로피오네이트 31.6 g (151 m㏖)을 가한 후, 혼합물을 5 일간 환류시켰다. 얻어진 침전물을 여과제거하였으며, 아세토니트릴로 반복하여 세척하고, 여액을 워터-펌프 진공하에서 농축하였으며, 잔류물을 350 ㎖의 디클로로메탄 중에 취하고, 유기상을 5% 강도 시트르산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과 제거하고, 농축하였다. 오일성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (유동상 디클로로메탄, 후에는 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하였다. 약간 불순한 오일을 얻었으며, 이것을 다음 반응에 직접 사용하였다.
c) N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐에틸)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르
앞선 합성 단계에서 얻은 오일 30 g (최대 70 m㏖)을 아세토니트릴 150 ㎖ 중에 용해하였으며, 28 ㎖ (160 m㏖)의 디이소프로필에틸아민 및 19.2 ㎖ (88 m㏖)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 가한 후, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 워터-펌프 진공하에서 농축하였으며, 잔류물을 n-헥산 중에 취하고, 각각 3 ㎖의 5% 강도 시트르산 용액으로 5회 세척하였으며, 합친 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과제거하였으며, 농축후의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (유동상 헥산/에틸 아세테이트 95:5)로 정제하였다. 32.66 g (64 m㏖)의 목적 생성물을 얻었다.
d) N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐에틸)-D-시클로헥실알라닌 시클로헥실암모늄 염
32.66 g (64 m㏖)의 N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐에틸렌)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르를 순수한 에탄올 325 ㎖ 중에 용해시켰으며, 25 내지 30℃에서 수소로 대기압에서 14 시간 동안 활성탄 상의 10% 강도 Pd 3 g의 존재하에서 수소첨가반응시켰다. 셀라이트를 통하여 용액을 여과하고, 에탄올로 세척하고 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후, 황색 오일 26.7 g을 얻었으며, 이것을 아세톤 중에 취하고 환류하에 가열하였다. 가열조를 제거하고, 아세톤 중의 시클로헥실아민 7 g (70 m㏖)의 용액을 적가 퍼넬을 통하여 재빨리 첨가하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시켜 원하는 염을 결정화시켰다. 고체를 여과제거하였으며, 아세톤 25 ㎖로 세척하고, 최종 정제를 위하여 아세톤으로부터 다시 한 번 재결정화시켰다. 잔류물을 진공 오븐 중에서 30℃에서 건조한 후, 원하는 염 26.6 g (54 m㏖)을 백색 분말로 얻었다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤린:
a) N-Boc-Pyr-OH (5 g, 23.45 m㏖)을 MeOH 50 ㎖ 중에 용해시켰으며, 디옥산 중의 HCl (4N, 30 ㎖)로 처리하였다. 12시간 동안 환류시킨 후, 상기 용매를 회전 증발기에서 제거하고, H-Pyr-OMe 하이드로클로라이드를 생성물로 얻었다. 수율: 3.84 g (100%).
b) N-(t-BuO2C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-OH 8 g (20.75 m㏖)을 디클로로메탄 75 ㎖에 용해시키고, -10℃에서 에틸디이소프로필아민 15.5 ㎖ (89.24 m㏖)을 가하였다. 이 온도에서 5 분간 교반한 후, 디클로로메탄 25 ㎖ 중의 H-Pyr-OMe 하이드로클로라이드의 용액(3.4 g, 20.75 m㏖)을 적가하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 중의 프로판포스폰산 무수물 용액 20 ㎖ (50% 강도, 26.96 m㏖)을 적가하고, 혼합물을 -10 내지 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2×80 ㎖), 5% 강도 시트르산 용액 (2×15 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액 (1×20 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5)에 의해 정제하였다. 수율: 6.2 g (60%).
c) N-(t-BuO2C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OMe 5.5 g (11.12 m㏖)을 디옥산 40 ㎖에 용해하고, 수산화나트륨 용액(1 N, 22.2 ㎖, 22.24 m㏖)을 가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 회전 증발기에서 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨비술페이트 용액 (20% 강도)로 산성화시켜 pH를 1 내지 2로 하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 수율: 5 g (94%), 무색의 폼. 물로 포화된 n-헥산으로부터 재결정하여 무색의 결정을 얻었다 (m.p. = 158 내지 160℃).
N-Boc-N-(tert-부틸옥시칼보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디하이드로프롤린
이 화합물은 유사한 방법으로 N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리신 및 3,4-디하이드로프롤린 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
E 빌딩 블럭으로 사용한 (L)3,4-디하이드로프롤린은 구입할 수 있으며, (D,L)-4,5-디하이드로피페콜산은 문헌[A. Burgstahler, C.E. Aiman J. Org. Chem. 25 (1960), 489 또는 C. Herdeis, W. Engel Arch. Pharm 326 (1993), 297]의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 이어서 (Boc)2O를 사용하여 Boc-(D,L)-Dep-OH로 전환시킬 수 있다.
D 빌딩 블럭을 하기와 같이 합성하였다:
5-아미노메틸-2-시아노티오펜
이 빌딩 블럭을 WO 95/23609에 기술된 바와 같이 제조하였다.
4-아미노메틸-2-시아노티오펜
a) 2-브로모-4-포르밀티오펜
36 g (320 mmol)의 3-포르밀티오펜을 600 ml의 염화메틸렌 중에 용해시키고 5 ℃까지 냉각시키고, 100 g (750 mmol)의 알루미늄 트리클로라이드를 일부분씩 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 환류시켰다. 40 ml의 염화메틸렌 중의 59 g(19 ml, 360 mmol)의 브롬 용액을 45분에 걸쳐서 적가하고 이 반응물을 4 시간 동안 계속 환류시켰다. 냉각시킨 후, 이 반응 용액을 600 g의 얼음물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 상기 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 회전 증발기에서 농축시켰다. 64.5 g의 조 생성물을 얻었고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌/석유 에테르)로 정제하여 총 56.5 g의 약간 불순한 생성물을 얻었다.
b) 2-시아노-4-포르밀티오펜
7.6 g (85 mmol)의 구리(I) 시아나이드를 25 ml의 DMF 중의 13.53 g (70.82 mmol)의 2-브로모-4-포르밀티오펜 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰고, 환류시키는 동안 원래 연한 녹색의 현탁액은 검은색의 용액으로 변했다. 물을 가한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 상기 유기상을 합치고, 포화 간수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 회전증발기에서 약간의 진공하에서 농축시켰다. 상기 잔류물(7 g)에 에테르를 가하여 1.6 g의 순수한 생성물을 얻었다. 이 모액을 다른 뱃치로부터의 조 생성물들과 함께 크로마토그래피 (실리카 겔, 염화메틸렌/석유 에테르 1:1)로 정제하였다. 총 56.5 g의 2-브로모-4-포르밀티오펜을 반응시켜서 12.6 g의 순수한 2-시아노-4-포르밀티오펜을 얻었다 (31% 수율).
c) 2-시아노-3-히드록시메틸티오펜
3.47 g (91.8 mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 200 ml의 에탄올 중의 12.6 g (91.8 mmol)의 2-시아노-4-포르밀티오펜의 현탁액에 일부분씩 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 교반하는 동안 서서히 투명한 용액이 형성되었다. 진공 중에서 농축한 후, 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하고, 계속하여 포화 간수, 5% 강도 시트르산 및 포화 간수로 세척하고, 상기 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고 진공 중에서 농축시켜서 11.7 g의 거의 순수한 생성물을 얻었다(수율 91.5%).
d) 3-브로모메틸-2-시아노티오펜
11.7 g (84.07 mmol)의 2-시아노-3-히드록시메틸티오펜을 실온에서 100 ml의 THF 중에 24.1 g (91.87 mmol)의 트리페닐포스핀과 함께 용해시키고, 냉각시키면서(빙조), 30.47 g (91.87 mmol)의 테트라브로모메탄을 일부분씩 가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축시키고 실리카 겔 (염화메틸렌/석유 에테르) 상에서 정제하여 18.8 g의, 아직 석유 에테르를 함유하고 있는, 연한 노란색의 결정성 생성물을 얻었다.
e) 4-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-2-시아노티오펜
18.81 g의 3-브로모메틸-2-시아노티오펜 (조 생성물, 최대 84.07 mmol)을 160 ml의 THF 중에 용해시키고 5 ℃까지 냉각시키고, 3.07 g (102.4 mmol)의 80% 나트륨 히드라이드 현탁액을 일부분씩 가하였다. 이어서, 160 ml의 THF 중에 용해된 22.25 g (102.4 mmol)의 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트를 5 ℃에서 적가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 결과 전환율이 불충분했기 때문에 이 혼합물을 4.5 시간 동안 30 - 35 ℃로 가열하였다. 0 - 5 ℃로 냉각시킨 후, 33 ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 서서히 적가하고, 진공 중에서 THF를 증류하여 제거하고, 이 잔류물을 수 회 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 에틸 아세테이트 상을 포화 간수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 회전 증발기에서 농축시켰다. 점성이 있는 붉은색 잔류물(34.61 g)을 다음 반응에서의 조 생성물로 채택하였다.
f) 4-아미노메틸-2-시아노티오펜 히드로클로라이드
34.61 g의 4-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-2-시아노티오펜(조 생성물, 최대 84.07 mmol)을 600 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 0-5 ℃로 냉각시키고, HCl 기체로 포화시키고, 실온까지 가온하였다. 3 시간 후, 생성된 현탁액을 회전 증발기에서 농축시키고, 염화메틸렌과 함께 수 회 공증류시키고, 이 잔류물을 교반하여 에테르로 추출하고 진공중에 건조시켰다. 13.85 g의 생성물을 연한 분말로 얻었다. 2 단계에 걸친 수율 94.3%.
2-아미노메틸-4-시아노티오펜
a) 4-시아노티오펜-2-카르브알데히드
49.3 g (258.05 mmol)의 4-브로모티오펜-2-카르브알데히드 및 27.8 g (310.41 mmol)의 구리(I) 시아나이드를 130 ml의 무수 DMF 중에 현탁시키고 8 시간 동안 환류시켰다. 용매를 40 ℃의 회전 증발기에서 제거하고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 속슬랫 장치(Soxhlet apparatus)로 옮겼다. 이 잔류물을 밤새 추출하고, 상기 노란색 용액을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 회전 증발기에서 농축시키고, 생성된 노란색 고체를 에테르로부터 재결정화하여 25.3 g의 생성물을 얻었다(이론치의 80%).
b) 4-시아노티오펜-2-카르브알데히드 옥심
11.6 g (84.6 mmol)의 4-시아노티오펜-2-카르브알데히드를 140 ml의 메탄올 중에 용해시키고 12.3 g (116.1 mmol)의 나트륨 카르보네이트를 가하였다. 이어서, 15 ℃에서 냉각시키면서 6.5 g (93.5 mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드를 일부분씩 가하고, 이 혼합물을 10 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 80 ml의 물을 가한 후, 이 반응 혼합물을 각각 50 ml의 디에틸 에테르로 5 회 추출하고, 상기 유기상을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에 제거하여 12.5 g의 목적 생성물을 노란색 결정성 분말로 얻었다 (이론치의 96%).
c) 2-아미노메틸-4-시아노티오펜 히드로클로라이드
11.22 g (171.64 mmol)의 미세 아연 분진을 여러 개의 작은 부분으로 나누어서 0 - 5 ℃로 냉각된 50 ml의 트리플루오로아세트산 중의 4.65 g (30.60 mmol)의4-시아노티오펜-2-카르브알데히드 옥심 용액에 온도가 15 ℃를 넘지 않도록 조심스럽게 가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하고 과량의 아연으로부터 기울여 따라낸(decantation) 후, 상기 트리플루오로아세트산을 진공(오일 펌프) 중에서 실질적으로 제거하고, 남은 오일을 O ℃까지 냉각시키고, 150 ml의 3 N 수산화나트륨 용액 및 2 ℓ의 염화메틸렌(0 ℃까지 냉각되어 있음)의 혼합물을 일부분씩 가하였다. 불용분들을 여과하여 제거하고, 이어서 상기 유기상을 분리하고, 상기 수성상을 20 ml의 염화메틸렌으로 8 회 추출하고, 합쳐진 유기상들을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 이어서, 얼음 속에서 냉각시키면서, 20 ml의 6 M 메탄올계 염산을 가하였다. 생성물이 히드로클로라이드 형태의 백색 고체로 침전하였고, 이 현탁액을 4 ℃에서 밤새 냉각하여 결정화가 완료되었다. 2.2 g의 생성물을 무색의 바늘 형태로 얻었다 (이론치의 50%).
5-아미노메틸-3,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드:
19 g (105.42 mmol)의 5-시아노-3,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드를 760 ml의 메탄올 및 110 ml의 2 N 염산 용액 중에 현탁시키고, 9.5 g의 탄소 상의 Pd (10%)를 가한 후, 실온에서 수소화반응시켰다. 4.7 ℓ의 수소를 받아들인 후(4 시간), 메탄올을 진공중에 증류하여 제거하고, 상기 수성상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 이어서 동결 건조시켰다. 16.3 g의 목적 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다 (이론치의 70.4%).
5-아미노메틸이속사졸-3-카르복스아미드:
a) 에틸 5-클로로메틸이속사졸-3-카르복실레이트
21.2 g (210 mmol)의 트리에틸아민을 10 - 15 ℃로 냉각된 30 g (198 mmol)의 에틸 2-클로로-2-히드록시이미노아세테이트 및 150 ml의 프로파르길 클로라이드의 교반되는 혼합물에 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 가하고, 이 혼합물을 에테르로 추출하고, 상기 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 이 잔류물을 0.5 Torr 하에서 증류시켜서 생성물을 116 - 122 ℃에서 증류시켰다.
b) 5-클로로메틸이속사졸-3-카르복실산
150 ml의 에탄올 중의 47.3 g (250 mmol)의 5-클로로메틸이속사졸-3-카르복실레이트을 14 g (250 mmol)의 수산화칼륨과 혼합하고, 이 반응 혼합물을 60 - 70 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 진공 중에서 농축시킨 후, 이 잔류물을 물 속에 취하고 에테르로 추출하고, 상기 수성상을 염산으로 산성화하고, 이어서 에테르로 수 회 추출하고, 상기 에테르 상을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다(오일 펌프, 50 ℃). 31 g의 목적 생성물을 얻었다 (이론치의 77%).
c) 5-클로로메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드
120 g (743 mmol)의 5-클로로메틸이속사졸-3-카르복실산을 500 ml의 티오닐 클로라이드 및 2 방울의 피리딘과 함께 10 시간 동안 환류시키고, 이어서 진공 중에서 농축시키고 이어서 20 Torr 하에서 증류하였다. 생성물이 125 - 133 ℃에서 증류되었다. 78 g (이론치의 58%)을 얻었다.
d) 5-클로로메틸이속사졸-3-카르복스아미드
암모니아를 10 - 15 ℃에서 1 시간 동안 100 ml의 염화메틸렌 중의 10 g (55.56 mmol)의 5-클로로메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드 용액 속으로 통과시키고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 0 ℃까지 냉각시킨 후, 침전물을 흡입하여 여과 제거하고, 약간 차가운 염화메틸렌으로 세척하고, 이 잔류물을 교반하면서 물로 2 회 추출하여 암모늄 염을 제거하였다. 진공 중에서 건조시켜서 6.58 g의 순수한 생성물을 연한 분말로 얻었다 (이론치의 74%).
e) 5-아미노메틸이속사졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
2.44 g (15.2 mmol)의 5-클로로메틸이속사졸-3-카르복스아미드를 100 ml의 농축된 암모니아 용액 및 72 ml의 메탄올의 혼합물에 가하고, 이 반응 용액을 40 ℃까지 가온하고, 가온하는 동안 계속하여 암모니아 기체로 포화시켰다. 전구체가 6 시간 후에 반응하였다. 상기 메탄올을 진공 중에 제거하고, 상기 수성상을 염화메틸렌으로 2 회 추출하고, 이어서 상기 수성상을 진공 중에서 조심스럽게 증발시켜서 건조시켰다. 백색 고체 잔류물을 커플링 단계에서의 조 생성물로서 채택하였다.
2-아미노메틸옥사졸-4-티오카르복스아미드 및 2-아미노메틸티아졸-4-티오카르복스아미드를 문헌[G. Videnov, D. Kaier, C. Kempter 및 G. Jung Angew. Chemie (1996) 108, 1604]에 기술된 바와 같이, 이 문헌에 기술된 N-Boc-보호 화합물을 염화메틸렌 중의 에테르성 염산으로 탈보호하여 제조하였다.
4-아미노메틸티아졸-2-티오카르복스아미드:
a) 모노티오옥스아미드
모노티오옥스아미드를 에틸 티오옥사메이트로부터 출발하여 문헌[W. Walter, K.-D. Bode Liebigs Ann. Chem. 660 (1962), 74-84]의 방법에 따라 제조하였다.
b) 2-카르바모일-4-클로로메틸티아졸
10 g (96 mmol)의 에틸 티오옥사메이트를 170 ml의 n-부탄올에 도입하고, 26 g (204 mmol)의 1,3-디클로로아세톤을 가한 후, 질소 하에서 90 분 동안 112 ℃에서 가열하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 이 잔류물을 교반하면서 n-헥산(120 ml)으로 추출하였다. 10 g의 순수한 생성물을 얻었다.
c) 4-Boc-아미노메틸-2-카르바모일티아졸
10 g (56.6 mmol)의 2-카르바모일-4-클로로메틸티아졸을 350 ml의 메탄올 및 80 ml의 25% 강도 암모니아 수용액의 암모니아-포화 용액에 도입하였다. 이 반응 혼합물을 계속하여 암모니아로 포화시키면서 40 - 42 ℃에서 6 시간 동안 가열하고, 이어서 진공 중에서 농축시키고, 메탄올과 공증류시키고, 이어서 이 잔류물을 교반하면서 먼저 에테르로 추출하고, 이어서 아세톤으로 추출하였다. 이렇게 하여 아직 약간의 암모늄 클로라이드를 함유하고 있는 7.6 g의 조 생성물을 단리하였다. 이 부산물을 제거하기 위하여 상기 조 생성물을 디옥산 수용액 중의 (Boc)2O와 반응시키고, 이 보호된 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 4.95 g의 순수한 생성물을 얻었다.
d) 4-Boc-아미노메틸-2-시아노티아졸
4.95 g (19.24 mmol)의 4-Boc-아미노메틸-2-카르바모일티아졸을 90 ml의 염화메틸렌 및 16.7 ml (97.44 mmol)의 디이소프로필에틸아민 중으로 도입하고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 10 ml의 염화메틸렌 중의 6.35 ml의 트리플루오로아세트산 무수물의 용액을 0 내지 5 ℃에서 적가하고, 이어서 이 혼합물을 실온까지 가온하였다(TLC로 확인함). 이어서 25 ml의 물을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 10% 강도 시트르산 용액으로 pH를 2.5로 맞춘 후, 상기 유기상을 수 회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 5.4 g의 연한 갈색의 점성이 있는 조 생성물을 얻었고, 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
e) 4-Boc-아미노메틸-2-티오카르바모일티아졸
d)로부터 얻은 상기 조 생성물 (최대 19.24 mmol)을 65 ml의 피리딘 및 5 ml의 트리에틸아민 중에 용해시키고, 황화수소로 포화시키고 실온에서 주말에 걸쳐 방치하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 취하고, 10% 강도 시트르산 용액 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 및 진공 중에서 농축시켰다. 6.0 g의 연한 노란색 고체 폼을 얻었다.
f) 4-아미노메틸-2-티오카르바모일티아졸 히드로클로라이드
앞의 실험에서 얻은 생성물을 100 ml의 염화메틸렌 중에 취하고, 약 5 몰의 에테르성 염산 용액 30 ml를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이 반응혼합물을 진공 중에 증발시켜서 건조시키고, 에테르와 함께 수회 공증류하고, 이어서 교반시키면서 염화메틸렌으로 추출하였다. 4.15 g의 목적 생성물을 연한 노란색 무정형 물질로 얻었다.
4-아미디노-2-(N-Boc-아미노메틸)-5-메틸티아졸 x HOAc
a) α-아세틸글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드
칼륨 tert-부톡시드 (17.8 g, 157.9 mmol)을 THF (120 ml) 중에 도입하고, -70 ℃에서 THF (60 ml) 중의 N-(디페닐메틸리덴)글리신 메틸 에스테르 (40 g,157.9 mmol)의 용액을 가하였다. 이 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 노란색 용액을 -70 ℃에서 THF (70 ml) 중의 아세틸 클로라이드 (12.4 g, 157.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 온도에서 1.75 시간 동안 교반한 후, 3 N HCl (160 ml)을 가하고, 이어서 상기 노란색 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 THF를 실온에서 회전 증발기에서 제거하고, 잔류 수성상을 디에틸 에테르로 3 회 세척하였다. 상기 수성상을 동결 건조시키고, 이 잔류물을 교반하면서 메탄올로 추출하였다. 상기 생성물의 메탄올성 용액을 회전 증발기에서 35 ℃에서 증발시켰다. 수율: 26.4 g (157.9 mmol, quant., 노란색 고체).
b) Boc-Gly-(α-아세틸-Gly)-OMe
Boc-Gly-OH (24.05 g, 137.27 mmol)를 THF (400 ml) 중에 도입하고, 트리에틸아민 (13.87 g, 137.19 mmol)을 가하였다. 상기 무색의 용액을 -20 ℃까지 냉각시키고, 이 온도에서, THF (20 ml) 중의 이소부틸 클로로포르메이트 (18.75 g,137.28 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 무색의 현탁액을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 α-아세틸글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (23.0 g, 137.3 mmol)를 일부분씩 가하였다. -20 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF (20 ml) 중의 트리에틸아민 (13.87 g, 137.19 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐서 적가하였다. -20 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 잔류물을 흡입하여 여과 제거하고, THF로 세척하고, 합쳐진 THF 상들을 회전 증발기에서 농축하였다. 수율: 44.1 g (연한 갈색 오일).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ= 1.45 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (sbr, 1H).
c) 메틸 2-(N-Boc-아미노메틸)-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트
Boc-Gly-(α-아세틸-Gly)-OMe (39.8 g, 138.2 mmol)을 THF (400 ml) 중에 도입하고, 실온에서, 로슨의 반응물(Lawesson's reagent)(96.6 g, 238.8 mmol)을 일부분씩 가하였다. 이어서 상기 노란색 용액을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 상기 THF를 회전 증발기에서 제거하였다. 이 잔류물(붉은 갈색 오일)을 교반하면서 디에틸 에테르 (600 ml)로 추출하였다. 상기 에테르 상을 용해되지 않은 갈색 오일로부터 따라내고, 5% 강도 시트르산 (2 x), 포화 NaHC03용액 (9x) 및 물 (2x)로 계속하여 세척하였다. 건조시킨 후(MgSO4), 상기 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수율: 22.0 g (77 mmol, 56%, 연한 갈색 고체).
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ= 1.50 (s, 9H) , 2.75 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H), 4.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.45 (t, J = 6.5 Hz, 1H). (Boc 기에 대한 주요 회전 이성질체)
d) 2-(N-Boc-아미노메틸)-5-메틸티아졸-4-카르복실산
메틸 2-(N-Boc-아미노메틸)-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트 (22.0 g, 77 mmol)을 에탄올 (100 ml) 중에 용해시키고, 물 (50 ml) 중의 LiOH (2.2 g, 92 mmol) 용액을 가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 에탄올을 회전 증발기에서 제거하고 잔류 용액을 물 (70 ml)로 희석하였다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트 (3x)로 세척하고, 20 % 강도 NaHSO4용액으로 pH 2로 맞추고, 연한 갈색 오일을 분리했다. 상기 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공 중에서 농축시켰다. 상기 연한 갈색 잔류물을 교반하면서 디이소프로필 에테르 중에서 추출하였다. 잔류 무색 침전물을 흡입하여 여과 제거하고, 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 수율: 6.9 g (25.4 mmol, 33 %, 무색의 고체).
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ = 1.40 (s, 9H), 2.65 (s, 3H), 4.30 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 6.5 Hz, 1H).
e) 2-(N-Boc-아미노메틸)-5-메틸티아졸-4-카르복스아미드
2-(N-Boc-아미노메틸)-5-메틸티아졸-4-카르복실산 (6.8 g, 25 mmol)을 THF(100 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.53 g, 25 mmol)을 가하였다. -20 ℃까지 냉각시킨 후, THF (10 ml) 중의 이소부틸 클로로포르메이트 (3.41 g, 25 mmol)의 용액을 적가하였다. -20 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 45 분 동안 기상 암모니아를 상기 연한 갈색 현탁액에 통과시켰다. 이어서 그것을 실온까지 가온하였다. 이 잔류물을 흡입하여 여과 제거하고, THF로 추출하고, 상기 여액을 농축시켰다. 수율: 6.9 g (25 mmol, quant.).
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ = 1.40 (s, 9H), 2.65 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 7.40 (sbr, 1H), 7.50 (sby, 1H), 7.80 (t, J = 6.5 Hz, 1H).
f) 4-시아노-2-(N-Boc-아미노메틸)-5-메틸티아졸
2-(N-Boc-아미노메틸)-5-메틸티아졸-4-카르복스아미드 (6.8 g, 25 mmol)을 디클로로메탄 (120 ml) 중에 도입하였다. 0 ℃까지 냉각시킨 후, 디이소프로필에틸아민 (15.84 g, 122.8 mmol)을 적가하였다. 이어서, -5 ℃에서, 디클로로메탄 (20 ml) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 (8.25 g, 39.3 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 12 시간 동안 교반하였다. 이것을 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 20% 강도 시트르산, 포화 NaHCO3용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공 중에서 농축시켰다. 수율: 6.3 g (25 mmol, quant.).
g) 4-아미디노-2-(N-Boc-아미노메틸)-5-메틸티아졸 x CH3COOH
4-시아노-2-(N-Boc-아미노메틸)-5-메틸티아졸 (5.5 g, 21.74 mmol)을 메탄올 (15 ml)에 용해시키고, N-아세틸시스테인 (4.1 g, 25.12 mmol)을 가하였다. 이어서, 이 혼합물을 60 ℃까지 가열하고, 22 시간 동안 암모니아를 통과시켰다. 이 혼합물을 메탄올로 희석하고 아세테이트 이온 교환기를 통과시켰다. 상기 메탄올을 회전 증발기에서 제거하고, 이 잔류물을 교반하면서 아세톤으로 추출하였다. 이 무색의 잔류물을 흡입하여 여과 제거하고 진공 중에 건조시켰다. 수율: 4.75 g (14.4 mmol, 66%, 무색의 고체).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 1.40 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H).
2-아미노메틸-5-아미디노-4-메틸티아졸 x 2 HCl
a) N-Boc-글리신티오아미드
N-Boc-글리시노니트릴 (12.0 g, 76.8 mmol) 및 디에틸아민 (0.16 ml, 2.1 mmol)을 톨루엔 (100 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 -10 ℃까지 냉각시키고, 황화수소로 포화시키고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입하여 여과 제거하고, 톨루엔으로 세척하였다. 이 생성물을 45 ℃ 진공 중에서 건조시켰다. 수율: 13.2 g (69.4 mmol, 90.3%, 노란색 고체).
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ = 1.40 (s, 9H), 3.80 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1H), 9.0 (sbr, 1H), 9.65 (sbr, 1H).
b) 메틸 2-(N-Boc-아미노메틸)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트
N-Boc-글리신티오아미드 (10.0 g, 52.6 mmol)을 메탄올 (70 ml) 중에 도입하고, 메틸 2-클로르아세테이트 (7.9 g, 52.6 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 메탄올을 회전 증발기에서 제거하고, 이 잔류물을 교반하면서 아세톤/디에틸 에테르로 추출하였다. 잔류 침전물을 흡입하여 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 여액으로부터 얻은 고체가 원하는 생성물이었다 (TLC 및 HPLC 결과 순수함).
수율: 8.7 g (30.4 mmol, 57.8%).
ESI-MS: 287 (M+H+).
C) 2-(N-Boc-아미노메틸)-4-메틸티아졸-5-카르복실산
메틸 2-(N-Boc-아미노메에틸)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (2.8 g, 9.74 mmol)을 1,4-디옥산 (30 ml) 중에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액 (19 ml)을 가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 상기 1,4-디옥산을 회전 증발기에서 제거하였다. 이 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 수성상을 20% 강도 칼륨 비술페이트 용액으로 산성화하고, 생성된 침전물을 흡입하여 여과 제거하고 물로 세척하였다. 이렇게 얻어진 생성물을 진공 오븐 40 ℃에서 건조시켰다. 수율: 2.5 g.
d) 2-(N-Boc-아미노메틸)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드
2-(N-Boc-아미노메틸)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (12.6 g, 46.27 mmol)을 디클로로메탄 (460 ml) 및 디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중에 용해시켰다. 0 ℃까지 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (40 ml) 중의 옥살릴 클로라이드 (6.46 g, 50.90 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 -20 ℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 반응이 완결될 때까지 암모니아를 통과시켰다. 이어서 그것을 실온까지 가온하고, 물로 세척하였다. 생성된 침전물을 흡입하여 여과 제거하였다. 상기 유기상을 5% 강도 시트르산 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 회전 증발기에서 농축시켰다. 생성된 고체를 이전에 여과된 침전물과 합치고 진공 오븐 50 ℃에서 건조시켰다. 수율: 9.8 g (36.12 mmol, 78%).
e) 2-(N-Boc-아미노메틸)-5-시아노-4-메틸티아졸
2-(N-Boc-아미노메틸)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (11.13 g, 41.02 mmol)을 디클로로메탄 (75 ml) 중에 현탁시키고, 0 ℃까지 냉각시켰다. 이 온도에서, 우선 에틸디이소프로필아민 (17.86 ml, 102.55 mmol)을 가하고 이어서 서서히 디클로로메탄 (20 ml) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 (6.56 ml, 47.17 mmol) 용액을 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 5% 강도 시트르산 용액으로 세척하였다. 건조시키고(MgSO4) 회전 증발기에서 용매를 제거한 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 6.5 g (25.66 mmol, 63%).
f) 2-(N-Boc-아미노메틸)-4-메틸티아졸-5-티오카르복스아미드
2-(N-Boc-아미노메틸)-5-시아노-4-메틸티아졸 (7.5 g, 29.61 mmol)을 피리딘 (30 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (27 ml)을 가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 황화수소로 포화시키고, 이어서 실온에서 48 시간 동안 방치하였다. 이어서 상기 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하고, 20% 강도 칼륨 비술페이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전 증발기 중에서 제거하고, 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 석유 에테르로 침전시켰다. 침전된 생성물을 흡입하여 여과 제거하고, 진공 오븐 40 ℃에서 건조시켰다. 수율: 7.1 g (24.7 mmol, 83%).
g) 5-아미디노-2-(N-Boc-아미노메틸)-4-메틸티아졸 x HOAc
2-(N-Boc-아미노메틸)-4-메틸티아졸-5-티오카르복스아미드 (7.1 g, 24.70 mmol)을 디클로로메탄 (40 ml) 중에 용해시키고, 요오도메탄 (17.5 g, 123.52 mmol)을 가하였다. 실온에서 56 시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 이 잔류물을 10% 강도 메탄올성 암모늄 아세테이트 용액 (29 ml) 중에 용해시키고, 반응이 완결될 때까지 40 ℃에서 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 이 잔류물을 교반하면서 디클로로메탄으로 추출하고, 생성된 고체를 흡입하여 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 이 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 아세테이트-충전 이온 교환기를 사용하여 상응하는 아세테이트로 전환시켰다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 생성된 적갈색 오일을 교반하면서 디클로로메탄으로 추출하였다. 생성물을 무색의 고체로 얻고 40 ℃ 진공 중에서 건조시켰다. 수율: 5.3 g (16.04 mmol, 65%).
h) 5-아미디노-2-아미노메틸-4-메틸티아졸 x 2 HCl
5-아미디노-2-(N-Boc-아미노메틸)-4-메틸티아졸 x HOAc (1.6 g, 4.84 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서, 1,4-디옥산 (4.84 ml, 19.37 mmol) 중의 4 M 염산을 가하고, 이 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하고 40 ℃ 진공 중에서 건조시켰다. 수율: 0.73 g (3.00 mmol, 62%).
2-아미노메틸-5-아미디노-4-트리플루오로메틸티아졸 x 2 HCl
a) 에틸 2-(N-Boc-아미노메틸)-4-트리플루오로메틸티아졸-5-카르복실레이트
N-Boc-글리신티오아미드 (5.0 g, 26.28 mmol)을 아세토니트릴 (60 ml) 중에 용해시키고, 5 내지 10 ℃에서, 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (6.38 g, 26.28 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 5 ℃에서 30 분 동안 그리고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 0 ℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민 (12 ml, 86.77 mmol)을 적가하였다. 0 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 노란색 현탁액이 투명한 적갈색 용액으로 변하였다. 이어서, 티오닐 클로라이드(2.1 ml, 28.89 mmol)을 0 ℃에서 서서히 적가하였다. 0 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 실온까지 1 시간 동안 가온하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 물(100 ml) 중에 취하고, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다.합쳐진 유기상들을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH:DCM = 2:98)하여 정제하였다. 수율: 2.2 g (6.4 mmol, 24.5%).
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ= 1.30 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 4.35 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 6.5 Hz, 1H).
b) 2-(N-Boc-아미노메틸)-4-트리플루오로메틸티아졸-5-카르복스아미드
에틸 2-(N-Boc-아미노메틸)-4-트리플루오로메틸티아졸-5카르복실레이트 (15 g, 42.33 mmol)을 메탄올 중에 용해시켰다. 상기 에스테르가 완전히 카르복스아미드로 전환될 때까지 실온에서 상기 용액에 암모니아를 통과시켰다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4.6 g (14.14 mmol, 33%).
c) 2-(N-Boc-아미노메틸)-5-시아노-4-트리플루오로메틸티아졸
2-(N-Boc-아미노메틸)-4-트리플루오로메틸티아졸-5-카르복스아미드 (4.6 g, 14.14 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시키고, -5 ℃까지 냉각시켰다. 이 온도에서, 에틸디이소프로필아민 (4.6 g, 35.35 mmol) 및 디클로로메탄 (10 ml) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 (3.4 g, 16.26 mmol)의 용액을 가하였다. 이어서, 이 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 중탄산나트륨 용액 및 5% 강도 시트르산 용액으로 연속하여 세척하였다. 건조시킨 후(MgSO4), 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 교반하면서 디에틸 에테르/석유 에테르로 추출하였다. 상청액을 오일로부터 분리하고 회전 증발기에서 농축시켰다.수율: 1.9 g (6.18 mmol, 44%).
d) 2-(N-Boc-아미노메틸)-4-트리플루오로메틸티아졸-5-티오카르복스아미드
2-(N-Boc-아미노메틸)-5-시아노-4-트리플루오로메틸티아졸(4.6 g, 14.97 mmol)을 피리딘 (20 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (24 ml)을 가한 후, 이 용액을 황화수소로 포화시켰다. 실온에서 2 일 경과후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 취하고 20% 강도 나트륨 비술페이트 용액 및 물로 연속하여 세척하였다. 건조시킨 후(MgSO4), 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 2.5 g (7.32 mmol, 49%).
e) 5-아미디노-2-(N-Boc-아미노메틸)-4-트리플루오로메틸티아졸
2-(N-Boc-아미노메틸)-4-트리플루오로메틸티아졸-5-티오카르복스아미드 (2.5 g, 7.32 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 요오도메탄 (10.4 g, 73.24 mmol)을 가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 이 잔류물을 메탄올 (5 ml) 중에 취하고, 10% 강도 메탄올성 암모늄 아세테이트 용액 (8.5 ml, 10.98 mmol)을 가하였다. 실온에서 4 일 동안 교반한 후, 상기 조 생성물 용액을 아세테이트-충전 이온 교환기를 통과시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 이 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.8 g (2.08 mmol, 28%).
f) 5-아미디노-2-아미노메틸-4-트리플루오로메틸티아졸 x 2 HCl
5-아미디노-2-(N-Boc-아미노메틸)-4-트리플루오로메틸티아졸 (0.8 g, 2.08 mmol)을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (2.1 ml, 4.2 mmol) 중의 4 M 염산 용액을 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 이렇게 얻어진 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 수율: 0.6 g (2.0 mmol, 97%).
ESI-MS: 225 (M+H+).
5-아미노메틸-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴
a) 5-포르밀-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴:
112 ml (179 mmol)의 n-헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 molar 용액을 400 ml의 테트라히드로푸란 중의 25.1 ml (179 mmol)의 디이소프로필아민의 용액(-78 ℃로 냉각됨)에 가하였다. 이 용액을 -35 ℃에 도달하도록 방치하고 다시 -78 ℃까지 냉각하고, 80 ml의 테트라히드로푸란 중의 20.0 g (162 mmol)의 2-시아노-3-메틸티오펜 용액을 서서히 이 온도에서 적가하였다. 상기 용액이 암적색으로 변하였다. 45 분 동안 교반한 후, 63 ml (811 mmol)의 디메틸포름아미드를 서서히 적가하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 후처리를 위해서 160 ml의 물 중의 27 g의 시트르산 용액을 -70 ℃에서 가하였다. 회전 증발기에서 농축하고, 540 ml의 포화 염화나트륨 용액을 가하고, 이어서 각각 250 ml의 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한후, 워터펌프 진공하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (유동상 헥산/에틸 아세테이트 4/1). 표제 화합물 23 g (94%)을 얻었다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ= 2.4 (s, 3H), 8.0 (s, 1H), 9.8 (s, 1H).
b) 5-히드록시메틸-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴:
5.75 g (152 mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 실온에서 일부분씩 300 ml의 무수 에탄올 중의 23 g (152 mmol)의 5-포르밀-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 분간 교반하고, 워터펌프 진공하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 취하고, 5% 강도 시트르산 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, 상기 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 워터펌프 진공하에서 실온에서 증류 제거하였다. 24 g의 표제 화합물을 아직 용매를 함유하고 있는 암적색 오일 형태로 얻었고, 이것을 추가 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 2.4 (s, 3H), 4.7 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.0 (s, 1H).
c) 5-브로모메틸-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴:
44 g (167 mmol)의 트리페닐포스핀을 180 ml의 테트라히드로푸란 중의 24 g (152 mmol)의 5-히드록시메틸-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴 용액에 가하였다. 이어서, 100 ml의 테트라히드로푸란 중의 55 g (167 mmol)의 테트라브로모메탄 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 워터펌프 진공하에서 회전 증발기에서 농축시키고, 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (유동상 헥산: 에틸 아세테이트 8:2). 아직 약간의 용매를 함유하고 있는 34 g의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ= 2.4 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 7.3 (s, 1H).
d) 5-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴:
5.0 g (167 mmol)의 나트륨 히드라이드 (광유 중 80% 현탁액)을 255 ml의 테트라히드로푸란 중의 33.8 g (152 mmol)의 5-브로모메틸-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴 용액(0 ℃로 냉각되어 있음)에 일부분씩 가하였다. 이어서, 255 ml의 테트라히드로푸란 중의 36.4 g (167 mmol)의 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 용액을 적가하고, 적가하는 동안 온도는 5 ℃를 넘지 않았다. 이 혼합물이 실온에 도달하도록 방치하고 밤새 교반하였다. 이어서, 반응을 완결시키기 위하여 이것을 3 시간 동안 35 ℃에서 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 510 ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 서서히 가하였다. 용매를 워터펌프 진공하에서 증류하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 합쳐진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 아직 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트를 함유하고 있는 57.6 g의 오일성 잔류물을 얻었고, 이 것을 다음 반응에서 조 생성물로 사용하였다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ= 1.45 (s, 18H), 2.35 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.05 (s, 1H).
e) 5-아미노메틸-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴 히드로클로라이드:
52.6 g의 5-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴 (단계 d)의 조 생성물, 최대 139 mmol)을 950 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시켰다. 염화수소 기체로 포화된 후, 10 분 후에 백색 침전물이 분리되었다. 실온에서 2 시간 동안 그리고 30 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 회전 증발기에서 농축시키고, 이 잔류물을 교반하면서 디에틸 에테르로 추출하고, 용매를 여과하여 제거하고, 고체 잔류물을 실온에서 진공 중에서 건조시켰다. 24.7 g (94%)의 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻었다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ= 2.4 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.3 (s, 1H), 8.8-9.0 (bs, 3H).13C-NMR (DMSO-d6): 15.0 (CH3), 36.4 (CH2), 104.8 (C-2), 113.8 (CN), 131.5 (C-4), 142.8 (C-5), 149.6 (C-3).
5-아미노메틸-3-클로로티오펜-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
이 화합물을 트리플루오로아세트산 무수물로 3-클로로티오펜-2-카르복스아미드를 탈수함에 의해 사용되는 3-클로로-2-시아노티오펜을 제조하면서5-아미노메틸-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴과 유사하게 제조하였다.
2-아미노메틸-3-메틸티오펜-4-티오카르복스아미드
a) 에틸 2-아미노-3-시아노-4-메틸티오펜-5-카르복실레이트
에틸 2-아미노-3-시아노-4-메틸티오펜-5-카르복실레이트를 문헌["Organikum" , 19th edition, Dt. Verlag der Wissenschaften, Leipzig, Heidelberg, Berlin, 1993, chapter 6, pages 374-375]에 따라, 130 g(1.0 mol)의 에틸 아세토아세테이트, 66 g (1.0 mol)의 말로노니트릴, 32 g(1.0 mol)의 황 및 80 g (0.92 mol)의 모르폴린으로부터 출발하여 합성하였다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ= 1.25 (t, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.2 (q,2H), 7.9 (bs, 2H).
b) 에틸 4-시아노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트
600 ml의 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드 1:1 혼합물 중의 20.5 g (97.5 mmol)의 에틸 2-아미노-3-시아노-4-메틸티오펜-5-카르복실레이트 용액을 5 ℃까지 냉각시키고, 15.7 g (146 mmol)의 tert-부틸 니트라이트를 적가하고, 적가하는 동안 이 반응 혼합물은 뜨거워지고 활발하게 기체가 발생하였다. 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 고진공의 회전 증발기에서 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (유동상 디클로로메탄)으로 정제하여 9.1 g (48%)의 목적 화합물을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.3 (q, 2H), 8.8 (s, 1H).
c) 2-히드록시메틸-3-메틸티오펜-4-카르보니트릴:
2.44 g (64 mmol)의 리튬 알루미늄 히드라이드를 일부분씩 400 ml의 테트라히드로푸란 중의 25.1 g (129 mmol)의 에틸 4-시아노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 용액에 0 ℃에서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 과량의 환원제를 0.5 N 염산을 넣어서 파괴하고, 이 반응 혼합물을 워터펌프 진공하에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서 합쳐진 유기상을 1 회 각각 0.5 N 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 워터펌프 진공하의 실온에서 증류 제거하였다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (유동상 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 16.1 g (83%)의 목적 화합물을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ= 2.2 (s, 3H), 4.6 (d, 2H), 5.7 (m, 1H), 8.35 (s, 1H).
d) 2-브로모메틸-3-메틸티오펜-4-카르보니트릴:
30 g (115 mmol)의 트리페닐포스핀을 300 ml의 테트라히드로푸란 중의 16 g (104 mmol)의 2-히드록시메틸-3-메틸티오펜-4-카르보니트릴 용액에 5 ℃에서 가하였다. 이어서, 100 ml의 테트라히드로푸란 중의 38 g (115 mmol)의 테트라브로모메탄의 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 이것을 워터펌프 진공하의 회전 증발기에서 농축시키고, 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (유동상 석유 에테르: 디클로로메탄 1:1). 17 g (76%)의 표제 화합물을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 8.5 (s, 1H).
e) 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-3-메틸티오펜-3-카르보니트릴:
3.5 g (103 mmol)의 나트륨 히드라이드(오일-없음)을 일부분씩 0 ℃까지 냉각된 250 ml의 테트라히드로푸란 중의 17.2 g (70.5 mmol)의 2-브로모메틸-3-메틸티오펜-4-카르보니트릴 용액에 가하였다. 이어서, 100 ml의 테트라히드로푸란 중의 22.5 g (103 mmol)의 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 용액을 적가하고, 적가하는 동안 온도가 5 ℃를 넘지 않았다. 이 혼합물을 실온까지 오르도록 놓아 두고 2 시간 동안 교반하였다. 400 ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 서서히 가하였다. 이 용매를 워터펌프 진공하에서 증류 제거하고, 잔류물을 약간의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 아직 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트를 함유하고 있는 28 g의 오일을 얻었고, 다음 반응에서 조 생성물로 사용하였다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.3 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 8.4 (s, 1H).
f) 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-3-메틸티오펜-4-티오카르복스아미드
e)로부터 얻은 조 생성물 (최대 79 mmol)을 280 ml의 피리딘 및 140 ml의 트리에틸아민 중에 용해시키고, 실온에서 황화수소로 포화시켰다. 처음에 노란색이던 용액이 녹색이 되었다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완결시키기 위하여, 추가 15 분 동안 황화수소를 통과시키고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 황화물을 제거하기 위하여 질소 스트림을 스크러빙 타워(scrubbing tower)를 통해 흘려보냈다. 이어서, 이 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 취하고, 20% 강도 나트륨 비술페이트 용액으로 수 회 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 27 g의 연한 노란색 고체 폼을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ= 1.4 (s, 18H), 2.15 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 9.3 (bs, 1H), 9.75 (bs, 1H).
g) 2-아미노메틸-3-메틸티오펜-4-티오카르복스아미드 히드로클로라이드
27 g의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐) 아미노메틸]-3-메틸티오펜-4- 티오카르복스아미드 (f)로부터의 조 생성물, 최대 70 mmol)을 400 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시켰다. 염화수소 기체로 포화시키고, 10 분 후에 백색 침전물이 분리되었다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 고체 잔류물을 실온의 진공 중에서 건조 시켰다. 13.6 g (87%)의 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻었다.
EI-MS: M+= 186.
2-아미노메틸-3-클로로티오펜-4-티오카르복스아미드
a) 2-포르밀-3-클로로티오펜-4-카르보니트릴:
35 g (325 mmol)의 tert-부틸 니트라이트를 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드의 1:1 혼합물 600 ml 중의 53.0 g (250 mmol)의 2-아미노-4-클로로-5-포르밀티오펜-3-카르보니트릴(이 화합물의 젯법은 특허 DB 3738910에 기술되어 있다)의 용액에 실온에서 적가하고, 적가하는 동안 이 반응 혼합물을 20 ℃ 내지 37 ℃로 가온하고, 기체가 격렬하게 발생하였다. 25 ℃까지 냉각시키고, 실온에서 7 시간 동안 교반한 후, 상기 검은색 용액을 고진공하 회전 증발기에서 농축시키고, 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(유동상 디클로로메탄)로 정제하여 29 g (68%)의 목적 화합물을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ= 9.1 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
b) 2-히드록시메틸-3-클로로티오펜-4-카르보니트릴:
6.3 g (166 mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 400 ml의 무수 메탄올 중의 28.5 g (166 mmol)의 2-포르밀-3-클로로티오펜-4-카르보니트릴의 용액에 5 ℃에서 일부분씩 가하였다. 이 반응 혼합물 약간 따뜻해지고 암적색이 되었다. 기체가 격렬하게 발생하는 것이 관찰되었다. 10 분 후, 이 반응 혼합물을 워터펌프 진공하에서 농축시키고, 200 ml의 에틸 아세테이트 중에 취하고, 200 ml의 1 M 염산으로 추출하고, 250 ml의 물로 2 회 각각 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 상기 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 워터펌프 진공하에서 실온에서 증류 제거하였다. 22 g (76%)의 표제 화합물을 암적색 오일의 형태로 얻었고, 이것을 추가 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 4.65 (bs, 1H), 5.95 (t, 2H), 8.6 (s, 1H).
c) 2-브로모메틸-3-클로로티오펜-4-카르보니트릴:
36.1 g (137 mmol)의 트리페닐포스핀을 250 ml의 테트라히드로푸란 중의 21.7 g (125 mmol)의 2-히드록시메틸-3-클로로티오펜-4-카르보니트릴 용액에 5 ℃에서 가하였다. 이어서, 100 ml의 테트라히드로푸란 중의 45.6 g (137 mmol)의 테트라브로모메탄의 용액을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 워터펌프 진공하의 회전 증발기에서 농축시키고, 이잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (유동상 석유 에테르: 디클로로메탄 1:1). 26.0 g (88%)의 표제 화합물을 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ= 4.95 (s, 2H), 8.8 (s, 1H).
d) 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-3-클로로티오펜-4-카르보니트릴:
6.9 g (159 mmol)의 나트륨 히드라이드 (오일-없음)를 300 ml의 테트라히드로푸란 중의 25.0 g (106 mmol)의 2-브로모메틸-3- 클로로티오펜-4-카르보니트릴의 0 ℃까지 냉각된 용액에 일부분씩 가하였다. 이어서, 100 ml의 테트라히드로푸란 중의 34.4 g,(159 mmol)의 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트의 용액을 적가하고, 적가하는 동안, 온도는 5 ℃를 넘지 않았다. 이 혼합물을 실온까지 오르도록 놓아 두고, 2 시간 동안 교반하였다. 300 ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 서서히 가하였다. 용매를 워터펌프 진공하에서 증류 제거하고, 이 잔류물을 약간의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 아직 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 및 용매 잔류물을 함유하고 있는 51.3 g의 오일을 얻고, 이것을 조 생성물로서 다음 반응에서 사용하였다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 4.8 (s, 2H),8.65 (s, 1H).
e) 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-3-메틸티오펜-4-티오카르복스아미드
d)에서 얻은 조 생성물 일부(39.4 g, 최대 106 mmol)를 400 ml의 피리딘 및 40 ml의 트리에틸아민 중에 용해시키고, 실온에서 황화수소로 포화시켰다. 노란색이던 용액이 녹색이 되었다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 황화수소를 제거하기 위하여 스크러빙 타워를 통하여 질소 스트림을 사용하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 얼음으로 냉각된 20% 강도 나트륨 비술페이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서, 상기 유기상을 20% 강도 나트륨 비술페이트 용액으로 수 회 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 49.0 g의 용매-함유 잔류물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4, 1.45 (s, 18H), 4.8 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 9.4 (bs, 1H), 10.0 (bs, 1H).
f) 2-아미노메틸-3-클로로티오펜-4-티오카르복스아미드 히드로클로라이드
38.0 g의 조 생성물(최대 93 mmol, e)로부터 얻음)을 400 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시켰다. 염화수소 기체로 포화시키고 10 분 후 백색 침전물이 분리되었다. 전환율이 아직 불충분했기 때문에 200 ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 상기 용액을 다시 염화수소 기체로 포화시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 석유 에테르로 세척하고, 진공하 실온에서 건조시켰다. 암모늄 클로라이드를 불순물로서 함유하고 있는 21.1 g의 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻었다.
EI-MS: M+= 206.
5-아미노메틸-2-시아노푸란
a) 5-시아노푸란-2-카르브알데히드:
n-헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 molar 용액 165 ml (264 mmol)를 -78 ℃까지 냉각된 600 ml의 테트라히드로푸란 중의 26.7 g (264 mmol)의 디이소프로필아민의 용액에 20 분에 걸쳐서 가하였다. 이 용액을 -20 ℃에 도달하도록 놓아두고, 다시 -75 ℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 100 ml의 테트라히드로푸란 중의 22.3 g (240 mmol)의 2-시아노푸란의 용액을 서서히 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 93 ml의 디메틸포름아미드를 서서히 적가하고, 이 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 200 ml의 물 중의 40 g의 시트르산 용액을 -70 ℃에서 가하였다. 회전 증발기에서 농축시킨 후, 600 ml의 포화 염화나트륨 용액을 가하고, 이 혼합물을 각각 200 ml의 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고 이어서 용매를 워터펌프 진공하에서 증류 제거하고, 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(유동상 디클로로메탄). 용출물(eluate)을 농축시키고, 잔류물을 수증기 증류시켰다(p = 0.1 mm Hg에서 물과의 공비 혼합물의 끓는점 범위: 60 내지 65 ℃). 상기 증류물을 디에틸 에테르로 추출하고, 상기 유기상을 건조시키고, 상기 용액을 농축시켜서 10.6 g (88 mmol, 36%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ= 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 9.75 (s, 1H).
b) 5-히드록시메틸-2-시아노푸란:
2.34 g (62 mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 500 ml의 무수 에탄올 중의 30 g (0.25 mol)의 5-시아노푸란-2-카르브알데히드의 용액에 -30 ℃에서 일부분씩 가하였다. 상기 용액을 냉각시키면서 -30 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물 중의 5% 강도 시트르산 용액을 사용하여 pH를 7로 맞추었다. 이 반응 혼합물을 워터펌프 진공하에 농축시키고, 포화 염화나트륨 용액을 이 잔류물에 가하고, 이 혼합물을 각각 150 ml의 디에틸 에테르로 수 회 추출하고, 합쳐진 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 건조제를 여과 제거하고, 상기 용매를 실온에서 워터펌프 진공하에서 증류 제거하였다. 27 g (22 mmol, 88%)의 표제 화합물을 암적색 오일형태로 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO) : δ = 4.4 (m, 2H), 5.6 (bs, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H).
c) 5-브로모메틸-2-시아노푸란:
38 g (145 mmol)의 트리페닐포스핀을 250 ml의 테트라히드로푸란 중의 15 g(121 mol)의 5-히드록시메틸-2-시아노푸란의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 -1O ℃까지 냉각시키고, 100 ml의 테트라히드로푸란 중의 48 g (145 mmol)의 테트라브로모메탄의 용액을 가하였다. 이 혼합물을 실온까지 오르도록 놓아 두고 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 워터펌프 진공하에 회전 증발기에서 농축시키고, 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (유동상 석유 에테르: 디클로로메탄 1:1, Rf= 0.5). 11.5 g의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO) : δ = 4.8 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.7 (d, 1H).
d) 5-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-2-시아노푸란:
4.0 g (135 mmol)의 나트륨 히드라이드 (광유 중 80% 현탁액)를 400 ml의 테트라히드로푸란 중의 22.9 g (123 mmol)의 5-브로모메틸-2-시아노푸란의 O ℃까지 냉각된 용액에 일부분씩 가하였다. 이어서, 200 ml의 테트라히드로푸란 중의 29.4 g (135 mmol)의 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트의 용액을 적가하고, 적가하는 동안, 온도는 5 ℃를 넘지 않았다. 이 혼합물이 실온까지 오르도록 놓아두고 밤새 교반하였다. 전환율이 불충분했으므로(TLC 검사), 총 1.2 g의 나트륨 히드라이드을 세 부분으로 나누어 9 시간에 걸쳐 가하였다. 이어서, 전환율을 완결시키기 위하여 이 혼합물을 35 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 실온까지 내려가도록 놓아 둔 후, 600 ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 서서히 가하였다. 용매를 워터펌프 진공하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 합쳐진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서건조시키고 회전 증발기에서 농축시켰다. 아직 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트를 함유하고 있는 37.3 g의 오일성 잔류물을 얻었고, 이것을 조 생성물로 다음 반응에서 사용하였다.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ = 1.40, 1.45 (s, 18H), 4.75 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
e) 5-아미노메틸-2-시아노푸란 히드로클로라이드:
37.3 g의 5-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-2-시아노푸란 (최대 123 mmol, d)로부터의 조 생성물)을 600 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, O ℃까지 냉각시켰다. 이 용액을 염화수소 기체로 포화시키고, 30 분 후 백색 침전물이 분리되었다. 이 혼합물이 실온까지 오르도록 놓아 두고, 밤새 교반하고, 이어서, 생성된 현탁액을 회전 증발기에서 농축시키고, 이 잔류물을 교반하면서 디에틸 에테르로 추출하고, 용매를 여과하여 제거하고, 고체 잔류물을 진공중 실온에서 건조시켰다. 15.1 g (2 단계에 걸쳐 77% 수율)의 표제 화합물을 연한 황토색 분말 형태로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO) : δ = 4.15 (bs, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.8-9.0 (bs, 3H).
2-아미노메틸-4-시아노푸란 히드로클로라이드:
a) 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-4-시아노푸란
50 ml의 테트라히드로푸란 중의 20.5 g (0.11 mol)의 5-브로모메틸-3-시아노푸란(L. M. Pevzner, V. M. Ignat'ev, B.I. lonin, Russ. J. of Gen. Chem. 1994, 64, 2, 125-128)의 O ℃까지 냉각된 용액을 30 분에 걸쳐서 0 ℃의 30 ml의 테트라히드로푸란 중의 4.8 g (0.12 mol)의 나트륨 히드라이드 (광유 중 60% 분산액)의 교반되는 현탁액에 가하였다. 이어서, 50 ml의 테트라히드로푸란 중의 26.2 g (121 mmol)의 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트의 용액을 적가하고, 적가하는 동안, 온도는 5 ℃를 넘지 않았다. 이 혼합물을 5 내지 10 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온까지 오르도록 놓아두고 밤새 교반하였다. 150 ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 서서히 가하였다. 용매를 워터펌프 진공하에서 증류 제거하고, 이 잔류물을 각각 60 ml의 에틸 아세테이트로 4 회 추출하고, 합쳐진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2 회 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 진공 중 (1 mm Hg) 실온에서 3 시간 동안 건조시켜서 아직 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트를 함유하고 있는 33.2 g의 어두운 색의 시럽을 얻었고, 조 생성물로서 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO) : δ = 1.40, 1.45 (s, 18H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
b) 2-아미노메틸-4-시아노푸란 히드로클로라이드
12.89 g의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-4-시아노푸란 (a)로부터의 조 생성물)을 80 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, -10 ℃까지 냉각시켰다. 염화수소 기체로 포화시키고, 15 분 후 백색 침전물이 분리되었다. 이 혼합물을 실온에 도달하도록 놓아 두고, 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 생성된 현탁액을 회전 증발기에서 농축시키고, 이 잔류물 (7 g)을 교반하면서 디에틸 에테르로 추출하고, 용매를 여과하여 제거하고, 고체 잔류물을 진공 중 실온에서 건조시켰다. 5 g (79%)의 표제 화합물을 황토색 분말 형태로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO) : δ= 4.15 (bs, 2H), 7.0 (s, 1H), 8.6-8.9 (m, 4H).
5-아미노메틸-3-시아노-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드:
a) N-Boc-5-아미노메틸-3-시아노-1,2,4-옥사디아졸
에틸 N-Boc-5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(S. Borg et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112-20)를 메탄올 (50 ml) 중에 용해시켰다. 반응이 완결될 때까지 이 용액 속으로 -10 ℃ 내지 실온에서 암모니아를 통과시켰다. 상기 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 이렇게 얻어진 조 생성물을 디클로로메탄 (70 ml) 중에 용해시키고, -5 ℃에서, 디이소프로필에틸아민 (2.9 ml, 16.55 mmol)을 가하였다. 이어서, 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해된 트리플루오로아세트산 무수물 (1.06 ml, 7.61 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 O ℃에서 1.5 시간동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(x 2), 5% 강도 시트르산 용액(x 2) 및 포화 염화나트륨 용액(x 1)로 세척하고 이어서, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄: 메탄올 97.5:2.5)로 정제하였다. 수율: 1.2 g (80%).
b) 5-아미노메틸-3-시아노-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드
a)에서 얻은 생성물 (0.9 g, 4.0 mmol)을 디클로로메탄 (45 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 디옥산 (3.9 ml, 15.61 mmol) 중의 4 M 염산을 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다.
수율: 645 mg (100%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 4.6 (s, 2H), 9.2 (s, 3H).
실시예 1:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-메톡시카르보닐)아미디노-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드:
a) 3,4-디히드로프롤린 2-시아노-5-티에닐메틸아미드
Boc-3,4-디히드로프롤린 (5 g, 23.4 mmol) 및 5-아미노메틸-2-시아노티오펜 히드로클로라이드 (4.5 g, 25.8 mmol; WO 95/23609)을 디클로로메탄 (25 ml) 중에용해시키고, O ℃에서, 에틸디이소프로필아민 (28 ml, 163.8 mmol) 및 에틸 아세테이트 (24.8 ml, 117 mmol) 중의 프로판포스폰산 무수물 50% 강도의 용액을 가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 나트륨 비술페이트 용액 (4x), 나트륨 비카르보네이트 용액 (3x) 및 포화 염화나트륨 용액 (1x)으로 세척하였다. 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거한 후, 용매를 워터펌프 진공하에서 증류 제거하였다. Boc 기를 제거하기 위하여, 이 잔류물을 디클로로메탄 (95 ml) 중의 HCl과 혼합하고, 실온에서 교반하고, 증발시켜서 건조시키고, 디클로로메탄으로 2 회 공증류시키고, 다시 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 아직 소량의 용매를 함유하고 있는 6.6 g의 목적 생성물을 얻었다.
b) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-시아노-5-티에닐메틸아미드
t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-OH (6.5 g, 17.5 mmol; WO 9806741) 및 H-Pyr-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph 히드로클로라이드 (4.72 g, 17.5 mmol)를 디클로로메탄 (90 ml) 중에 현탁시키고, 에틸디이소프로필아민 (11.3 g, 87.5 mmol)을 가하여 투명하고 연한 적색의 용액을 얻었다. 이 반응 혼합물을 약 5 ℃까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (18 ml) 중의 프로판포스폰산 무수물의 50% 강도 용액을 적가하였다.실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 희석된 나트륨 비술페이트 용액 (3x), 포화 중탄산나트륨 용액 (2x) 및 물 (1x)로 세척하였다. 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 건조제를 제거한 후, 워터펌프 진공하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 11.15 g의 연한 적갈색 오일을 얻었다.
c) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-아미노티오카르보닐-5-티에닐메틸아미드
b)에서 얻어진 생성물인, t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph를 피리딘 (68 ml) 및 트리에틸아민 (11.5 ml) 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물 O ℃까지 냉각시키고, 황화수소로 포화시켰다(용액이 녹색으로 변함). 이 반응 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 과량의 황화수소를 질소로 치환하고, 상기 용매를 워터펌프 진공하에서 증류 제거하였다. 이 잔류물을 디에틸 에테르 (500 ml) 중에 용해시키고, 희석된 나트륨 비술페이트 용액 (3x), 포화 중탄산나트륨 용액 (2x) 및 물 (1x)로 세척하였다. 나트륨 술페이트 상에서 건조시킨 후, 용매를 워터펌프 진공하에서 증류 제거하였다. 점성의 노란색 조 생성물 (10.92 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-메틸티오(이미노)메틸-5-티에닐메틸아미드 히드로요오다이드
c)에서 얻은 조 생성물인, t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-CSNH2)-thioph를 디클로로메탄 (115 ml) 중에 용해시키고, 메틸 요오다이드 (14.99 g, 105.6 mmol)를 가하였다. 실온에서 주말에 걸쳐 교반한 후, 용매를 워터펌프 진공하에 증류하여 제거하였다. 12.6 g의 노란색 고체 폼을 얻었다.
e) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-아미디노-5-티에닐메틸아미드 아세테이트
d)에서 얻은 조 생성물인, t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(SCH3))-thioph x HI를 메탄올 중의 10% 강도의 암모늄 아세테이트 용액 25.5 ml(2.55 g의 암모늄 아세테이트, 38.12 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, TLC 검사 결과 전구체가 아직 존재했기 때문에 추가로 메탄올 중의 10% 강도의 암모늄 아세테이트 용액 3.0 ml를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 워터펌프 진공하에서 증류하여 제거하고, 이 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고, 염들을 흡입하여 여과 제거하고, 여액을 농축시켜서, 13.3 g의 조 생성물을 노란색 고체 폼 형태로 얻었다. 이 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 이온 교환기 (Fluka: 고분자 지지체 상의 아세테이트, g 당 3.0 mmol의 아세테이트) 상에서 상응하는 아세테이트 염으로 전환시켰다.
f) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-아미디노-5-티에닐메틸아미드
e)에서 얻은 조 생성물인, t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2))-thioph x CH3COOH를 염화메틸렌 중에 용해시키고, 농축 암모니아 용액을 가하고(pH 11), 상기 수성상을 염화메틸렌으로 수 회 추출하고, 합쳐진 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 백색 고체 형태의 생성물을 얻었다.
g) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실 3,4-디히드로프롤린 2-(N-메톡시카르보닐)아미디노-5-티에닐메틸아미드
f)에서 얻은 조 생성물인, t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2))-thioph (1.4 g, 2.32 mmol)을 50 ml의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 디이소프로필아민 (3.0 g, 23.2 mmol)을 가하고, 이어서 워터 배쓰로 냉각시키면서 5 ml의 염화메틸렌 중의 메틸 클로로포르메이트 (0.24 g, 2.55 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축한 후 이 잔류물을 에테르, 물 및 5% 강도 시트르산 (pH 5)과 혼합하고, 추출하고, 에테르 상을 한 번 더 산(pH 3)으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 1.7 g의 생성물을 무색의 폼 형태로 얻었다.
h) N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-메톡시카르보닐)아미디노-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
g)에서 얻은 조 생성물인, t-Bu02C-CH2-(BOC)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH (NH-COOCH3))-thioph (1.7 g, 최대 2.3 mmol)을 45 ml의 염화메틸렌, 20 ml의 디옥산 및 디옥산 중의 4 N 염산 45 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 습기를 배제하고 밤새 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 에테르로 수 회 공증류시키고, 이어서, 교반하면서 에테르로 추출하였다. 진공 중에서 건조시킨 후, 1.3 g의 표제 화합물을 백색 고체 생성물로 얻었다. 상기 생성물의 중성 수용액은 산성 용액 보다 특별히 더 안정한데, 상기 아실화된 아미딘 관능기가 이러한 조건 하에서 가수분해되기 때문이다.
FAB-MS (M+H+): 506
실시예 2:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-이소부틸옥시카르보닐)아미디노-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
FAB--MS (M+H+): 548
실시예 1과 유사하게 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2))-thioph를 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 제조하였다.
실시예 3:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-n-헥실옥시카르보닐)아미디노-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
FAB-MS (M+H+): 576
실시예 1과 유사하게 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2))-thioph를 헥실 클로로포르메이트과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 제조하였다.
실시예 4:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-알릴옥시카르보닐)아미디노-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드:
FAB-MS (M+H+): 532
실시예 1과 유사하게 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2))-thioph를 알릴 클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 제조하였다.
실시예 5:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-벤질옥시카르보닐)아미디노-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
FAB-MS (M+H+): 582
실시예 1과 유사하게 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH (NH2))-thioph를 벤질 클로로포르메이트 및 이어서 보호기를 제거하여 제조하였다.
실시예 6:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-메톡시에톡시카르보닐)아미디노-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
FAB-MS (M+H+): 550
실시예 1과 유사하게 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2))-thioph를 메톡시에틸 클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 제조하였다.
실시예 7:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-메톡시에톡시에톡시카르보닐)아미디노-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
FAB-MS (M+H+): 594
실시예 1과 유사하게 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH (NH2))-thioph를 메톡시에톡시에틸 클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 제조하였다.
실시예 8:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-메톡시아미디노)-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드:
a) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-메톡시아미디노)-5-티에닐메틸아미드
메톡실아민 히드로클로라이드 (0.7 g, 8.38 mmol)를 50 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 이온 교환기 (Fluka: 고분자 지지체 상의 아세테이트, g 당 3.0 mmol의 아세테이트) 상에서 상응하는 아세테이트 염으로 전환시켰다. t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(SCH3))-thioph x HI (3.0 g, 4.0 mmol; 실시예 1d 참조)를 이 메탄올성 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 50 ℃에서 15 분 동안 교반하였다 (TLC 확인 (염화메틸렌/아세톤:9/1)). 진공 중에서 농축한 후, 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제했는데, 1.0 g의 목적 생성물을 연한 노란색 고체로 단리할 수 있었다.
b) N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-메톡시아미디노)-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드:
a)에서 얻어진 생성물인, t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NEOCH3))-thioph (0.9 g, 1.42 mmol)을 10 ml의 염화메틸렌 및 5 ml의 에테르 중의 5 N 염산 용액의 혼합물 중에서 실온에서 습기를 배제한 채 24 시간 동안 교반하고, 이어서 60 ml의 에테르를 가하고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 후자를 20 ml의 물 속에 용해시키고, 상기 수성상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 동결 건조시켰다. 0.7 g의 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 478
실시예 9:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-이소부틸옥시아미디노)-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
FAB-MS (M+H+): 520
실시예 8과 유사하게 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH (SCH3))-thioph x HI를 0-이소부틸히드록실아민과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 제조하였다.
실시예 10:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-(p-메틸벤질옥시)아미디노)-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
FAB-MS (M+H+) : 568
실시예 8과 유사하게 t-Bu02C-CH2-(BOC)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(SCH3))-thioph x HI를 O-(p-메틸벤질)히드록실아민과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 제조하였다.
실시예 11:
N-(에톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-(N-(p-메틸벤질옥시)아미디노)-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
FAB-MS (M+H+) : 596
실시예 8과 유사하게 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(SCH3))-thioph x HI를 O-(p-메틸벤질)히드록실아민과 반응시키고, 이어서 에탄올 속에서 보호기를 제거하고, 동시에 에스테르화하여 에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 12:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 2-히드록시아미디노-5-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드:
FAB-MS (M+H+): 464 1
실시예 8과 유사하게 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(SCH3))-thioph x HI를, 염기로서 디이소프로필에틸아민의 도움을 받아, 염화메틸렌 중의 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켰다. 상기 보호기를 2 N 염산 수용액 중에서 60 ℃에서 35 분내에 제거하였다.
실시예 13:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드:
a) 3,4-디히드로프롤린 4-시아노-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
이 화합물을 2-아미노메틸-4-시아노티오펜 (WO 98/06741)을 사용하여 실시예 1a)와 유사하게 제조하였다.
b) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-시아노-2-티에닐메틸아미드
이 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 제조하였다.
c) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-메틸티오이미노메틸-2-티에닐메틸아미드 히드로요오다이드
이 화합물을 실시예 1c) 및 d)와 유사하게 제조하였다.
d) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티에닐메틸아미드
이 화합물을 실시예 8a)와 유사하게 제조하였다.
e) N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
상기 보호기를 디옥산/HCl을 사용하여 제거하였다.
f) FAB-MS (M+H+): 478
실시예 14:
N-(시클로헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드:
이 화합물을, 실시예 13d)에 상세히 설명된 화합물을 50 ℃에서 디옥산 중 5 M 염산 중에서 시클로헥산올과 반응시켜서 합성했는데, 이렇게 하여 상기 보호기를 제거하고, 카르복실 관능기의 트랜스에스테르화 반응/에스테르화 반응을 하여 시클로헥실 에스테르를 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 560
실시예 15:
N-(메톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드:
실시예 14와 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 492
실시예 16:
N-(이소프로필옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드:
실시예 14와 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 520
실시예 17:
N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티에닐메틸아미드
a) (D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-시아노-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
H-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph 히드로클로라이드 (실시예 13a) 및 Boc-(D)Chg-OH를 실시예 1b)와 유사하게 반응시켜서 Boc-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph를 얻고, 이어서 에테르/에틸 아세테이트 중의 염산을 사용하여 상기 Boc 보호기를 제거하여, H-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph 히드로클로라이드를 백색 고체 형태로 얻었다.
b) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-시아노-2-티에닐메틸아미드
a)에서 얻어진 생성물인, H-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph 히드로클로라이드 (4.8 g, 11.7 mmol)를 10 ml의 염화메틸렌에 현탁시키고, 40 ml의 암모니아-포화된 염화메틸렌 용액을 가한 후, 20 분 동안 교반하고, 이어서 마그네슘 술페이트를 가하고, 상기 고체를 여과 제거하였다. 진공 중에서 상기 여액을 증발시킨 후, 암모니아가 완전히 제거될 때까지 염화메틸렌으로 수 회 공증류시켰다. 염기로서 H-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph를 60 ml의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (6.1 g, 8.0 ml, 47 mmol)을 가하고, 이어서 냉각시키면서 10 ml의 염화메틸렌 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (2.3 g, 11.7 mmol)를 적가하였다. 24 시간 후, TLC (염화메틸렌/메탄올: 9/1) 결과, 전구체의 90%가 반응하였다. 염산 수용액을 사용하여 이 반응 용액의 pH를 3으로 맞추고, 염화메틸렌으로 추출했는데, 이때 미반응 전구체가 상기 수성상 중에 남아 있었다. 상기 유기상을 건조시키고 진공 중에서 증발시킨 후, 이 잔류물을 약간의 염화메틸렌 중에 용해시키고, n-헥산으로 침전시키고, 이 고체를 여과 제거하였다. 5.2 g의 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻었다.
c) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티에닐메틸아미드
b)에서 얻어진 생성물인, t-Bu02C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph (5.2 g, 10.7 mmol)를 60 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.86 g, 26.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.9 g, 9.15 ml, 53.4 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 중에서 증발시키고, 이어서 이 잔류물을 pH 3인 염산 수용액 중에 취하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 비카르보네이트를 사용하여 상기 수성상의 pH를 8로 맞추고, 다시 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 이 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 생성물을 최소량의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 에테르로 다시 침전시켰다. 2.9 g의 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 520
실시예 18:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
a) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-N-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티에닐메틸아미드
5.0 g (8.5 mmol)의 실시예 13b)에서 얻어진 생성물, t-Bu02C-CH2-N-Boc-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN))-thioph, 1.3 g (17 mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 50 ml의 에탄올 중의 1.98 g (15.3 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 용액을 5 시간 동안 55 내지 60 ℃에서 가열하였다. 이어서 이 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 50 ml의 에틸 아세테이트 중에 취하고, 포화 간수로 2 회 세척하였다. 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 후, 증류하여 용매를 제거하였다. 4.6 g (87%)의 연한 노란색 무정형 잔류물을 얻었다.
b) N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-N-(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
상기 a)에서 얻어진 4.6 g (7.4 mmol)의 아미드 옥심을 30 ml의 피리딘 중에 용해시키고, 1.3 g (8.0 mmol)의 카르보닐디이미다졸을 가한 후, 3 시간 동안 환류시켰다. 상기 피리딘을 진공 중에서 증류하여 제거하고, 이 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 중에 취하고, 5% 강도 시트르산 용액 및 포화 간수로 세척하였다. 이 잔류물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증류하여 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄/메탄올/빙초산 95/5/1) 3.8 g (79%)의 무정형 잔류물을 얻었다.
c) N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
상기 b)에서 얻은 1,2,4-옥사디아졸-5-온 (3.8 g, 5.9 mmol)을 40 ml의 빙초산 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4 N 염산 40 ml를 가한 후, 실온에서 밤새방치하였다. 상기 용매를 가능한 한 증류하여 제거하고, 회전 증발기에서 증류하여 상기 용매의 잔류물을 모두 제거하기 위하여 톨루엔을 수 회 가하였다. 칼럼 크로마토그래피 (에탄올/25% 강도 암모니아 수용액 50:2.5)로 정제하여 무정형 분말을 얻고, 이것을 디옥산/물 (7:3) 혼합물 중에 취하였다. 32% 강도의 염산 1 당량을 가하고, 이 잔류물을 증발시켜 건조시킨 후, 아세토니트릴과 증해하여(digest) 1.9 g (62%)의 백색 분말을 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 489
실시예 19:
N-(메톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 18 c)에서 얻어진 생성물 0.8 g (1.5 mmol)을 50 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4 N 염산 용액 5 ml를 가한 후, 8 시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 가능한 한 증류하여 제거하고, 회전 증발기에서 증류하여 상기 용매의 잔류물을 모두 제거하기 위하여 톨루엔을 수 회 가하였다. 이 잔류물을 아세토니트릴과 증해하고 여과하였다. 0.65 g (79%)의 백색 분말을 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 503
실시예 20:
N-(시클로헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로-프롤린 4-아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 디히드로클로라이드
HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz (1.5 g, 3.24 mmol; 젯법: WO 9806741, 실시예 21)을 20 ml의 시클로헥산올 중에 용해시키고, 에테르 중의 염산(5 N, 10 ml)을 가한 후, 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC (염화메틸렌/메탄올/아세트산: 100/20/5) 결과 반응이 아직 완결되지 않았기 때문에, 추가로 에테르 중의 5 N 염산 15 ml를 가하고, 이 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 후, 염화메틸렌 및 에테르로 수 회 공증류하여 남아 있는 염산을 제거하였다. 이어서 이 생성물을 소량의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 에테르로 침전시키고, 이 잔류물을 흡입하여 여과 제거하고, 진공 중에서 건조시켰다. 1.85 g의 표제 화합물을 백색 흡습성 고체로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 545
실시예 21:
N-(헥사데실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 디히드로클로라이드
실시예 20과 유사하게 HO2C-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am))-thiaz를 1-헥사데칸올로 에스테르화반응시켜서 제조했는데, 이 반응은 135 ℃에서 4 시간 동안 일어났으며, 이어서 이 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔/염화메틸렌, 메탄올 함량 증가)하여 정제하였다.
FAB-MS (M+H+): 687
실시예 22:
N-(운데실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 디아세테이트
실시예 20과 유사하게 HO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am))-thiaz를 1-운데칸올로 에스테르화반응시켜서 제조했으며, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC (아세토니트릴, 물, 아세트산 그래디언트)하여 정제하였다.
FAB-MS (M+H+): 617
실시예 23:
N-((O-메틸테트라에톡시)-옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 디아세테이트
실시예 20과 유사하게 HO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am))-thiaz를 테트라에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로 에스테르화반응시켜서 제조하고, 이어서 조 생성물을 RP-HPLC (아세토니트릴, 물, 아세트산 그래디언트)하여 정제하였다.
FAB-MS (M+H+): 653
실시예 24:
N-(시클로헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
a) Boc-2-아미노메틸-티아졸-4-카르복스아미드
에틸 브로모피루베이트 (386 g, 1.98 mol)을 10 ℃, 3.9 ℓ의 에탄올 중의 Boc-글리신티오아미드 (370 g, 1.94 mol)의 용액에 적가하고, 이어서 이 혼합물을 20 ℃ - 25 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 299 ml의 25% 강도 암모니아 수용액을 가하였다. 이 혼합물 940 ml(전체 부피의 19.9%에 상응함)를 증류하여 380 ml의 에탄올을 제거하고, 추가로 908 ml의 25% 강도 암모니아 수용액을 가한 후, 20 내지 25℃에서 110 시간 동안 교반하였다. O ℃까지 냉각시킨 후, 상기 고체를 여과 제거하고, 물로 2 회 세척하고, 건조시켰다. Boc-보호된 티아졸카르복스아미드 60.1 g을 얻었고, HPLC 순도는 97.9% 면적이었으며 이 두 단계에 걸쳐서 60.5%의 수율에 상응한다.
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8.16 (s, 1H, Ar-H), 7.86 (t, broad, 1H, NH), 7.71 및 7.59 (2x s, broad, 1H each, NH2), 4.42 (d, 2H, CH2), 1.41 (s, 9H, tert 부틸)
b) 2-아미노메틸-4-시아노티아졸 히드로클로라이드
Boc-2-아미노메틸티아졸-4-카르복스아미드 (75.0 g, 0.29 mol)을 524 ml의 염화메틸렌 중에 현탁시키고, -5 내지 O℃에서, 트리에틸아민 (78.9 g, 0.78 mol) 및 79.5 g (0.38 mol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 20 내지 25 ℃ 되도록 놓아 두고, 1190 ml의 물을 가하고, 상들을 분리하였다. 160 ml의 5 - 6 N 이소프로판올성 염산을 상기 유기상에 가하고, 이것을 3 시간 동안 끓이고, 20 ℃ - 25 ℃에서 밤새 교반하고, -5 내지 O ℃에서 2.5 시간 동안 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 이것을 염화메틸렌으로 세척하고 건조시켰다. 48.1 g의 2-아미노메틸-4-시아노티아졸을 얻었고, HPLC 순도는 99.4% 면적이었으며, 이 두 단계에 걸쳐서 94.3%의 수율에 상응한다.
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8.98 (s, broad, 2H, NH2), 8.95 (a, 1H, Ar-H), 4.50 (s, 2H, CH2)
c) 3,4-디히드로프롤린 4-시아노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 1a)와 유사하게 Boc-3,4-디히드로프롤린을 2-아미노메틸-4-시아노티아졸 히드로클로라이드에 커플링시키고, 이어서 상기 보호기를 제거하여 제조하였다.
d) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-시아노-2-티아졸릴메틸아미드
실시예 1b)와 유사하게 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-OH (WO 9806741)를 H-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz 히드로클로라이드에 커플링시켜서 제조하였다.
e) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드
t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (22.2 g, 36.7 mmol)을 에탄올 (250 ml) 중에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.41 g,92.2 mmol)을 가하고, 이 현탁액을 냉각시키면서(워터 배쓰), 디이소프로필에틸아민 (23.8 g, 31.6 ml, 184.5 mmol)을 서서히 적가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축시키고, 염화메틸렌/물 중에 취하고, 2 N 염산을 사용하여 상기 수성상의 pH를 3으로 맞추고, 추출하였다. 상기 유기상을 물로 수 회 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이 잔류물을 교반하면서 n-헥산으로 추출하여, 22.5 g의 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D) Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz를 거의 순수한 백색 고체로 얻었다.
f) N-(시클로헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz (2.0 g, 3.15 mmol)을 시클로헥산올 (25 ml) 중에 용해시키고, 에테르 중의 5 N 염산 10 ml를 가한 후, 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC (염화메틸렌/메탄올/아세트산: 100/20/5) 결과 반응이 완결되지 않았기 때문에, 추가로 에테르 중의 5 N 염산 10 ml를 가하고, 이 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 염화메틸렌 및 에테르로 수 회 공증류하여 남아있는 염산을 제거하였다. 이어서 생성물을 소량의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 에테르로 침전시키고, 이 잔류물을 흡입하여 여과 제거하고, 진공 중에서 건조시켰다. 1.81 g의 표제 화합물을 백색 흡습성 고체 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 561
실시예 25:
N-(헥사데실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 상기 보호기를 제거하고, 135 ℃에서 헥사데칸올/디옥산 중의 카르복실 관능기를 5 M 염산으로 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 이어서 이 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔/염화메틸렌, 메탄올 함량 증가 (0-10%))하여 정제하여 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 703
실시예 26:
N-(운데실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 상기 보호기를 제거하고, 65 ℃에서 운데칸올/디옥산 중의 카르복실 관능기를 5 M 염산으로 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 이어서 이 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔/염화메틸렌, 메탄올 함량 증가 (0-10%))하여 정제하여 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 633
실시예 27:
N-(메톡시에톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 상기 보호기를 제거하고, 65 ℃에서 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르/디옥산 중의 카르복실 관능기를 5 M 염산으로 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 이어서 이 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔/염화메틸렌, 메탄올 함량 증가 (0-10%))하여 정제하여 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 537
실시예 28:
N-((0-메틸디에톡시)옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 상기 보호기를 제거하고, 65 ℃에서 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르/디옥산 중의 카르복실 관능기를 5 M 염산으로 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 이어서 이 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔/염화메틸렌, 메탄올 함량 증가 (0-10%))하여 정제하여 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 581
실시예 29:
N-(헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 상기 보호기를 제거하고, 60 ℃에서 헥산올/디옥산 중의 카르복실 관능기를 5 M 염산으로 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고,이어서 이 생성물을 진공중에서 농축시킨 후 에테르로부터 침전시켜서 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 563
실시예 30:
N-(에톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 상기 보호기를 제거하고, 60 ℃에서 에탄올/디옥산 중의 카르복실 관능기를 5 M 염산으로 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 이어서 이 생성물을 진공중에서 농축시킨 후 에테르로부터 침전시켜서 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 507
실시예 31:
N-(3-플루오로프로필옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 상기 보호기를 제거하고, 60 ℃에서 3-플루오로프로판올/디옥산 중의 카르복실 관능기를 5 M 염산으로 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 이어서 이 생성물을 진공중에서 농축시킨 후 에테르로부터 침전시켜서 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 539
실시예 32:
N-(이소프로필옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 상기 보호기를 제거하고, 60 ℃에서 이소프로판올/디옥산 중의 카르복실 관능기를 5 M 염산으로 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 이어서 이 생성물을 진공중에서 농축시킨 후 에테르로부터 침전시켜서 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 521
실시예 33:
N-(3,3-디메틸프로필옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 상기 보호기를 제거하고, 60 ℃에서 3,3-디메틸프로필 알콜/디옥산 중의 카르복실 관능기를 5 M 염산으로 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 이어서 이 생성물을 진공중에서 농축시킨 후 에테르로부터 침전시켜서 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 549
실시예 34:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 1 M 염산으로 상기 보호기를 제거하고, 이 생성물을 진공중에서 농축시킨 후 에테르로부터 침전시켜서 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 479
실시예 35:
N-(히드록시카르보닐메틸)-N-(시클로헥실옥시카르보닐)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz (0.5 g, 1.08 mmol; 젯법: WO 9806741, 실시예 21)을 2.5 ml의 아세톤 및 2.5 ml의 물의 혼합물 중에 현탁시키고, 시클로헥실 클로로포르메이트 (0.18 g, 1.08 mmol)을 가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.14 g, 0.19 ml, 1.08 mmol)을 적가하고(pH 6-7), 거기에 상기 전구체가 용해되었다. 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 중에서 증류하여 아세톤을 제고하고, 이 잔류물을 물과 혼합하고, 희석 염산으로 pH 3으로 맞추고, 염화메틸렌으로 추출하고, 상기 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이 잔류물을 소량의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 에테르로 침전시켰다. 0.6 g의 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 589
실시예 36:
N-(프로필옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시카르보닐)아미디노-2-티아졸릴메틸아미드
a) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-아미디노-2-티아졸릴메틸아미드
t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (2.0 g, 3.3 mmol, 실시예 24d))를 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, N-아세틸-L-시스테인 (0.6 g, 3.66 mmol)을 가한 후, 상기 전구체가 완전히 반응할 때까지 암모니아를 통과시키면서 환류시켰다 (약 12 시간, TLC 확인: 염화메틸렌/메탄올 : 95/5 및 염화메틸렌/메탄올/아세트산 : 100/20/5). 이 반응 용액을 진공 중에서 농축시키고, 이 잔류물을 희석 염산 (pH 3) 중에 취하고, 에테르로 추출하고, 상기 수성상을 희석 수산화나트륨 용액(pH 9)으로 알칼리화하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 이 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 1.8 g의 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻었다.
b) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시카르보닐)아미디노-2-티아졸릴메틸아미드:
a)에서 얻은 조 생성물인, t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NH2))-thiaz (2.0 g, 3.32 mmol)을 50 ml의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 디이소프로필아민 (4.2 g, 32.32 mmol)을 가하고, 이어서 워터 배쓰로 냉각시키면서 5 ml의 염화메틸렌 중의 메틸 클로로포르메이트 (0.34 g, 3.56 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 잔류물을 진공 중에서 농축시킨 후, n-헥산, 물 및 희석 염산 (pH 3)과 혼합하고, 추출하고, 이어서 상기 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 에틸 아세테이트 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 2.0 g의 조 표제 화합물을 무색의 폼 형태로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 더 반응시켰다.
c) N-(프로필옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시카르보닐)아미디노-2-티아졸릴메틸아미드:
b)에서 얻은 조 생성물인, t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NH-COOCH3) thiaz (2.0 g, 2.95 mmol)을 35 ml의 n-프로판올 및 20 ml의 에테르 중의 4.5 N 염산의 혼합물 중에 용해시키고, 습기를 배제한 채 밤새 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 물 속에 취하고, 급히 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 수성상을 알칼리로 처리하여 pH 7이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 이 에틸 아세테이트 상들을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(숏 칼럼, 희석제: 염화메틸렌, 메탄올 함량 증가)하여 정제하여 1.4 g의 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 563
실시예 37:
N-(시클로헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시카르보닐)아미디노-2-티아졸릴메틸아미드
실시예 36c)와 유사하게 t-Bu02C-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NH-COOCH3))-thiaz로부터 보호기를 제거하고, 이어서 시클로헥산올 중에서 에테르 중의 4.5 M 염산으로 카르복실 관능기를 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시켜서 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 603
실시예 38:
N-(메톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시카르보닐)아미디노-2-티아졸릴메틸아미드
실시예 36c)와 유사하게 t-Bu02C-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NH-COOCH3))-thiaz로부터 보호기를 제거하고, 이어서 메탄올 중에서 에테르 중의 4.5 M 염산으로 카르복실 관능기를 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시켜서 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 535
실시예 39:
N-(메톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-시클로헥실옥시카르보닐)아미디노-2-티아졸릴메틸아미드
실시예 36b) 및 c)와 유사하게 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NH2))-thiaz로부터, 시클로헥실 클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하고, 메탄올 중에서 카르복실 관능기를 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시켜서 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 603
실시예 40:
N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드
a) (D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-시아노-2-티아졸릴메틸아미드
H-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz-히드로클로라이드 (실시예 24c) 및 Boc-(D)-Cha-OH를 실시예 1b)와 유사하게 반응시켜서 Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz를 얻고, 이어서 상기 Boc 보호기를 이소프로판올 중 염산으로 제거하여, H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz 히드로클로라이드를 백색 고체 형태로 얻었다. 이 생성물을 실시예 17b)와 유사하게 염화메틸렌 중 암모니아를 사용하여 염기성 H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz로 전환시켰다.
b) N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-시아노-2-티아졸릴메틸아미드
a)에서 얻어진 생성물인, H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz를 실시예 17b)와 유사하게 브로모아세트산으로 알킬화시켜서 t-BuO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz로 전환시켰다.
c) N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드
b)에서 얻어진 생성물인, t-BuO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz, 및 히드록실아민을 실시예 24e)와 유사하게 반응시켜서 t-Bu02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz를 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 535
실시예 41:
N-(아다만틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드
a) 아다만틸 브로모아세테이트
1-아다만톨 (3.0 g, 20.0 mmol)을 30 ml의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 피리딘 (9.5 g, 9.6 ml, 120 mmol)을 가한 후, -10 ℃까지 냉각시키고, 15 ml의 염화메틸렌 중의 브로모아세틸 브로마이드 (4.4 g, 22.0 mmol)를 이 용액에 교반하면서 적가하였다. 실온까지 오르게 한 후(2 시간), 시트르산 수용액 (pH 2)을 가하고, 추출하고, 상기 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물 Ada-O2C-CH2-Br을 추가 정제 없이 후속의 알킬화 반응에 사용하였다.
b) N-(아다만틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-시아노-2-티아졸릴메틸아미드
Ada-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz를 실시예 40과 유사하게 H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz 및 Ada-O2C-CH2-Br로부터 출발하여 제조하였다.
c) N-(아다만틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드
Ada-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz을 실시예 24e)와 유사하게 Ada-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz 및 히드록실아민으로부터 출발하여 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 613
실시예 42:
N-(아다만틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 디아세테이트
Ada-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (실시예 41b)를 실시예 36a)와 유사하게 암모니아 및 아세틸시스테인을 이용하여 Ada-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz로 전환시키고, 생성된 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다.
FAB-MS (M+H+): 597
실시예 43:
N-(히드록시에틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
a) N-(히드록시에틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-시아노-2-티아졸릴메틸아미드
H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (4.0 g, 10.3 mmol, 실시예 40a))을 요오도에탄올 (1.5 ml)과 함께 100 ℃ 오일 배쓰에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC (염화메틸렌/메탄올/아세트산: 100/20/5) 결과, 전구체가 아직 존재했기 때문에, 이 혼합물을 냉각시키고, 상기 염기를 암모니아칼 염화메틸렌 용액으로 유리시키고, 이 반응 혼합물을 요오도에탄올 (1.5 ml)과 함께 다시 1OO ℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 휘발성 물질들을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 교반하면서 진공 중에서 에테르로 3 회 추출하였다. 5.3 g의 표제 화합물을 연한 노란색 고체 형태로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
b) N-(히드록시에틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-히드록시아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
a)에서 얻은 조 생성물인, HO-CH2-CH2-(D)-ChaPyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz를 실시예 24e)와 유사하게 히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하여 상응하는 히드록시아미딘 화합물로 전환시키고, 이어서 이것을 에테르 중의 염산을 사용하여 HO-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz 히드로클로라이드로 전환시켰다.
FAB-MS (M+H+): 465
실시예 44:
N-(히드록시에틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-아미디노-2-티아졸릴메틸아미드 디아세테이트
HO-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (실시예 43a)를 실시예 36a)와 유사하게 암모니아 및 N-아세틸-L-시스테인와 반응시켜서 HO-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz를 얻고, 이어서 생성된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔; 염화메틸렌/메탄올/아세트산: 80/20/1), 표제 화합물을 무색의 고체 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 449
실시예 45:
N-(헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
a) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-아미노티오카르보닐-2-티아졸릴메틸아미드
t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (실시예 24d))를 실시예 1c)와 유사하게 피리딘/트리에틸아민 중에서 황화수소와 반응시켜서 상응하는 티오아미드 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CSNH2)-thiaz를 얻었다.
b) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-메틸티오이미노메틸-2-티아졸릴메틸아미드 히드로요오다이드
a)로부터 얻은 생성물인, t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CSNH2)-thiaz를 실시예 1d)와 유사하게 메틸 요오다이드와 반응시켜서 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(SCH3) )-thiaz HI를 얻었다.
c) N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티아졸릴메틸아미드
b)로부터 얻은 생성물인, t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(SCH3) )-thiaz를 실시예 8a)와 유사하게 메톡실아민과 반응시켜서 t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-메톡시아미디노)-thiaz를 얻었다.
d) N-(헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24f)와 유사하게 60 ℃ 헥산올 중에서 에테르 중의 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NHOCH3))-thiaz 중의 카르복실 관능기를 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 생성된 조 생성물을 추출하여(염화메틸렌/물) 정제하고, 이어서 에테르로부터 침전시켜서 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 577
실시예 46:
N-(에톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24f)와 유사하게 60 ℃ 에탄올 중에서 에테르 중의 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NHOCH3))-thiaz 중의 카르복실 관능기를 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 생성된 조 생성물을 추출하여(염화메틸렌/소량의 물) 정제하고, 이어서 에테르로부터 침전시켜서 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 521
실시예 47:
N-(시클로헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(N-메톡시아미디노)-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24f)와 유사하게 60 ℃ 시클로헥산올 중에서 에테르 중의 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NHOCH3))-thiaz 중의 카르복실 관능기를 트랜스에스테르화반응/에스테르화반응시키고, 생성된 조 생성물을 추출하여(염화메틸렌/물) 정제하고, 이어서 에테르로부터 침전시켜서 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 575
실시예 48:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 18)과 유사하게 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz (실시예 24d)로부터 출발하여 백색 무정형 분말 형태의 표제 화합물을 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 505
실시예 49:
N-(메톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-2-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 19)와 유사하게 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz (실시예 24d)로부터 출발하여 백색 무정형 분말 형태의 표제 화합물을 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 519
실시예 50:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-(N-tert-부틸옥시카르보닐메틸렌아미디노)-2-티에닐메틸아미드 히드로클로라이드:
이 화합물을, 2.47 g (3.24 mmol)의 상기 13c)에서 얻어진 생성물, N-(tert-부톡시카르보닐메틸)(Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 4-메틸티오이미노메틸-2-티에닐메틸아미드 히드로요오다이드를 실온에서 40 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 2.86 g (19.43 mmol)의 tert-부틸 아민옥시아세테이트를 가하고, 40 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 이 잔류물을 농축한 후, 에틸 아세테이트 중에 취하고, 10% 강도 나트륨 티오술페이트 용액으로 2 회 세척하고, 20% 강도 나트륨 비술페이트 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 각각 1 회 세척하였다. 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 용액을 농축시킨 후, 이 잔류물 (2.5 g)을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용출제: 헥산/에틸 아세테이트 1:1). 2.3 g의 노란색 오일을 얻었다. 상기 보호기를 3 시간내에 디옥산/HCl을 사용하여 실온에서 제거하였다.
FAB-MS (M+H+): 522
실시예 51:
N-(n-헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 5-(3-히드록시아미디노)티에닐메틸아미드
1,4-디옥산 중의 염화수소 4 molar 용액 10 ml (40 mmol)을 25 ml의 1-헥산올 중의 2.5 g (4 mmol)의 상기 생성물 N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(N-Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 5-(3-히드록시아미디노)티에닐메틸아미드(실시예 18a에 따라 얻음)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 40 ℃까지 가열하였다.이 반응 혼합물을 이 온도에서 8 시간 동안 교반하고 밤새 실온에서 교반하였다. 전환율이 완전하지 않을지라도, 이 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켜 건조시키고, 디에틸 에테르 중에 취하고, 교반하였다. 이 침전물을 여과 제거하고, 에테르로 세척하고, 메탄올 중에 용해시키고, 이온 교환을 통해서 아세트산 염으로 전환하였다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(노말 상-MPLC, 용출제: 디클로로메탄/메탄올=95:5). 1.8 g (73%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
ESI-MS (M+H+) : 548
실시예 52:
N-(에톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 5-(3-히드록시아미디노)티에닐메틸아미드
1,4-디옥산 중의 염화 수소 4 molar 용액 10 ml (40 mmol)를 25 m1의 에탄올 중의 2.5 g (4 mmol)의 상기 생성물 N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-(N-Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 5- (3-히드록시아미디노)티에닐메틸아미드(실시예 18a에 따라 얻음)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 40 ℃까지 가열하였다. 이 반응 혼합물 이 온도에서 8 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 전환율이 완전하지 않을지라도, 이 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켜 건조시키고, 디에틸 에테르 중에 취하고, 교반하였다. 이 침전물을 여과 제거하고, 에테르로 세척하고, 메탄올 중에 용해시키고, 이온 교환을 통해서 아세트산 염으로전환하였다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(노말 상-MPLC, 용출제: 디클로로메탄/메탄올=95:5). 0.59 g (27%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
EST-MS (M+H+) : 492
실시예 53:
N-(시클로펜틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 5-(3-히드록시아미디노)티에닐메틸아미드
1,4-디옥산 중의 염화수소 4 molar 용액 10 ml (40 mmol)을 25 ml의 시클로펜탄올 중의 2.5 g (4 mmol)의 상기 생성물 N-(tert부톡시카르보닐메틸)-(N-Boc)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 5-(3-히드록시아미디노)티에닐메틸아미드 (실시예 18a에 따라 얻음)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 40 ℃까지 가열하였다. 이 반응 혼합물을 이 온도에서 2 일 동안 교반하였다.
전환율이 완전하지 않을지라도, 이 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켜 건조시키고, 디에틸 에테르 중에 취하고, 교반하였다. 이 침전물을 여과 제거하고, 에테르로 세척하고, 메탄올 중에 용해시키고, 이온 교환을 통해서 아세트산 염으로 전환하였다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(노말 상-MPLC, 용출제: 에틸 아세테이트/n-헥산=8:2). 1.38 g (58%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
ESI-MS (M+h+) : 532
실시예 54:
N-(시클로헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디히드로프롤린 5-(3-히드록시아미디노)티에닐메틸아미드
실시예 53과 유사하게 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph (실시예 18a) 및 시클로헥산올을 사용하여 제조하여, 표제 화합물을 백색 무정형 분말 형태로 얻었다.
ESI-MS (M+H+) : 546
실시예 55:
N-(시클로프로필메틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 53과 유사하게 N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드, 히드로클로라이드 (실시예 34) 및 시클로프로필 메탄올로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 무정형 분말 형태로 얻었다.
ESI-MS (M+H+): 533
실시예 56:
N-(시클로펜틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 53과 유사하게 N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드 (실시예 34) 및 시클로펜탄올으로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 무정형 분말 형태로 얻었다.
ESI-MS (M+H+) : 547
실시예 57:
N-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸옥시카르보닐메틸-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
a) 4-브로모메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔론
4-브로모메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔론을 사까모또 등의 문헌[Sakamoto, Ikeda 및 Tsukarnot(Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 6, 2241-2248)]에 따라 11.4 g의 4,5-디메틸-2-옥소-1,3-디옥솔론 및 17.6 g의 브롬으로부터 라디칼 브롬화 반응시켜서 제조하였다.
b) 4-히드록시메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔론
a)에서 얻은 4-브로모메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔론을 알렉산더 등의 문헌[Alexander et al. (J. Med. Chem. 1996, 39, 480-86)]과 유사하게, 중간체로서 포르밀에스테르를 거쳐서 표제 화합물로 전환시켰다.
c) 메틸 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔론-4-일 브로모아세테이트
4-히드록시메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔론 (0.44 g, 3.4 mmol)을 피리딘(0.27 g, 0.3 ml, 3.4 mmol)과 혼합된 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, O ℃까지 냉각시키고, 이어서 3 ml 디클로로메탄 중에 용해된 브로모아세트산 브로마이드 (0.68 g, 3.4 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후(1.5 시간), 에틸 아세테이트로 희석하고, 소량의 물로 수 회 추출하여 피리딘을 분리하였다. 합쳐진 유기 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 진공중에서 농축시켰다. 상기 얻어진 조 생성물, 1,3-디옥솔-2-온-4-일-O2C-CH2-Br을 추가 정제 없이 후속 알킬화 반응에 사용하였다.
d) N-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸옥시카르보닐메틸-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-시아노)-티아졸릴메틸아미드
실시예 40과 유사하게 H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz 및 1,3-디옥솔-2-온-4-일-O2C-CH2-Br로부터 출발하여, 1,3-디옥솔-2-온-4-일-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyl-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz를 제조하였다.
e) N-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸옥시카르보닐메틸-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드
실시예 24e)와 유사하게 1,3-디옥솔-2-온-4-일-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz 및 히드록실아민으로부터 출발하여, 1,3-디옥솔-2-온-4-일-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz를 제조하였다.
ESI-MS (M+H+) : 591
실시예 58:
N-(히드록시카르보닐메틸)-N-(메틸옥시카르보닐)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-아미디노)-티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 35와 유사하게 HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz 및 메틸 클로로포르미에이트로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 무정형 분말 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 521
실시예 59:
N-(히드록시카르보닐메틸)-N-(헥실옥시카르보닐)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 35와 유사하게 HO2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz 및 헥실 클로로포르미에이트로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 무정형 분말 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+) : 591
실시예 60:
N-(메톡시에톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-아미디노)티아졸릴메틸아미드 디히드로클로라이드
실시예 20과 유사하게 약 60 - 65 ℃에서 HO2-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz를 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르로 에스테르화 반응시키고, 이어서 이 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔/디클로로메탄, 메탄올 양 증가)로 정제하였다.
FAB-MS (M+H+): 521
실시예 61:
N-((O-메틸디에톡시)-옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-아미디노)티아졸릴메틸아미드 디히드로클로라이드
실시예 20과 유사하게 약 60 - 65 ℃에서 HO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz를 디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르로 에스테르화 반응시켰다. 이온 교환기를 사용하여 상기 클로라이드 이온을 아세테이트 이온으로 교환하고, 이 반응 혼합물을 HPLC (RP 상, 염산을 가하여 상기 수용액을 동결건조시킴)로 정제하여, 상기 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
FAB-MS (M+H+) : 565
실시예 62:
N-(6-아미노헥스-1-일-옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-아미디노)티아졸릴메틸아미드 x 아세트산
BOC-NH-(CH2)6-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz를 제조하는 것은,우선 실시예 41a와 유사하게 BOC-NH-(CH2)6-OH를 브로모아세트산 브로마이드를 사용하여 BOC-NH-(CH2)6-OCO-CH2-Br로 전환시키고, 이어서 이것을 실시예 17b 또는 40b 각각과 유사하게 H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz과의 알킬화반응에 사용하였다. 상기 얻어진 중간체인 BOC-NH-(CH2)6-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz를 (BOC)2O를 사용하여 BOC-NH-(CH2)6-O2C-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz로 전환시킨 후, WO 9806741과 유사하게 상기 니트릴 관능기를 아미딘 관능기로 전환시켰다. 디옥산 중의 염산을 사용하여 상기 보호기를 제거한 후, 이온 교환기를 사용하여 상기 클로라이드 이온을 아세테이트 이온으로 치환하고, 이어서 크로마토그래피(HPLC: RP 상, 상기 수용액을 동결건조함)로 정제하여 표제 화합물 H2N-(CH2)6-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz x CH3COOH를 백색 분말로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 562
실시예 63:
N-(데카히드로-2-나프틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 데카히드로-2-나프톨/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후, 이 잔류물을 에테르와 교반하여 과량의염산 및 알콜을 제거하고, 이 잔류물을 칼륨 카르보네이트 수용액 (pH 8)에 용해시키고, 디클로로메탄으로 수 회 추출하고, 상기 유기상들을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 에테르성 염산을 가하고, 이 잔류물을 농축시켰다. 이 잔류물을 에테르와 함께 수 회 공증류시키고, 이어서 에테르와 함께 교반하여 C10H17-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 615
실시예 64:
N-(시클로헥실메틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 시클로헥실메틸 알콜/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 실시예 63에 기술된 바와 같이 후처리하여, C6H11-CH2-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+) : 575
실시예 65:
N-(4-tert-부틸시클로헥실카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 4-tert-부틸 시클로헥산올/디옥산 속에서 5M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 실시예 63에 기술된 바와 같이 후처리하여, 4-(CH3)3C-C6H10-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었고, 이것을 HPLC 또는 NMR한 결과, 75%의 trans 에스테르 및 25%의 cis 에스테르의 혼합물이었다.
FAB-MS (M+H+): 617
실시예 66:
N-(아다만트-1-일메틸-옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 아다만틸-1-메틸 알콜/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 실시예 63에 기술된 바와 같이 후처리하여, C10H15-CH2-O2C-CH2(D)-Cha-Py-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 627
실시예 67:
N-(4-tert-부틸시클로헥실메틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 4-tert-부틸 시클로헥실메틸 알콜/디옥산속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 실시예 63에 기술된 바와 같이 후처리하여, 4-(CH3)3C-C6H10-CH2-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 631
실시예 68:
N-(4-메톡시시클로헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 4-메톡시 시클로헥산올/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 실시예 63에 기술된 바와 같이 후처리하여, 4-CH3O-C6H10-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 591
실시예 69:
N-(4-시클로헵틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 시클로헵탄올/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 실시예 63에 기술된 바와 같이 후처리하여, C7Hl3-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 575
실시예 70:
N-(3.3.5.5-테트라메틸시클로헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 3.3.5.5-테트라메틸 시클로헥산올/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 실시예 63에 기술된 바와 같이 후처리하여, 3.3.5.5-(CH3)4-C6H10-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 617
실시예 71:
N-(4-피라닐옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 4-피라닐알콜/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 실시예 63에 기술된 바와 같이 후처리하여, 4-피라닐-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+) : 563
실시예 72:
N-(메틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 메탄올/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 에테르와 함께 교반하여 CH3-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+) : 493
실시예 73:
N-(n-프로필옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 프로판올/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 에테르와 함께 교반하여 CH3-CH2-CH2-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 521
실시예 74:
N-(n-부틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2- (4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 n-부탄올/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 에테르와 함께 교반하여 CH3-CH2-CH2-CH2-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+) : 535
실시예 75:
N-(i-부틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드 히드로클로라이드
실시예 24와 유사하게 60 ℃에서 이소부탄올/디옥산 속에서 5 M 염산을 사용하여 보호기를 제거하고, 카르복시 관능기를 트랜스에스테르화/에스테르화 반응시켰다. 에테르와 함께 교반하여 CH3-CH(CH3)-CH2-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 535
실시예 76:
N-(2,4-디메틸펜트-3-일옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드
a) 2,4-디메틸펜트-3-일-브로모아세테이트
2,4-디메틸펜탄-3-올(4.0 g, 4.8 ml, 34.4 mmol), n-펜탄(40 ml) 및 피리딘(16.3 g, 16.6 ml, 206.5 mmol)을 플라스크에 넣고, -10 ℃까지 냉각시키고, 이 용액에 브로모아세틸 브로마이드 (9.0 g, 3.9 ml, 44.75 mmol)를 서서히 가하였다. 5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 펜탄을 더 넣고, 이어서, 상기 유기 용액을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 조심스럽게 농축시켰다. 7.2 g의 [(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2-Br을 무색의 액체로 얻었다.
b) [(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz
실시예 40b와 유사하게 H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (실시예 40a)를 [(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2-Br로 알킬화시켜서 [(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz를 만들고, 이어서 실시예 24e와 유사하게 히드록실아민을 사용하여 [(CH3)CH]2CH-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz으로 전환시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고, 염산 용액(pH 1-2)으로 추출하고, 이어서 표제 화합물을 함유하고 있는 상기 수성상의 pH를 5로 맞추고 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 상기 용액을 농축시킨 후, [(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz를 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+) : 577
실시예 77:
N-(1-메틸시클로펜틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드
76a와 유사하게 제조된 1-메틸시클로펜틸 브로모아세테이트를 H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (실시예 40a)를 사용하여 (1-CH3)C5H8-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz로 전환시키고, 이어서 이것을 순서 대로 실시예 24e와 유사하게 (1-CH3)C5H8-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-CH2-2-(4-ham)-thiaz로 전환시켰다. 상기 생성물을 실시예 76b와 유사하게 단리하였다.
FAB-MS (M+H+) : 561
실시예 78:
N-(aa-디시클로헥실메틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드
76a와 유사하게 제조된 aa-디시클로헥실메틸 브로모아세테이트를 H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-(4-CN)-thiaz (실시예 40a)를 사용하여 (C6H11)2CH-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz로 전환시키고, 이어서 실시예 24e와 유사하게 이것을 순서 대로 (C6H1l)2CH-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz로 전환시켰다. 실시예76b와 유사하게 상기 생성물을 단리시켰다.
FAB-MS (M+H+) : 657
실시예 79:
N-(tert-부틸아미노카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드
a) N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-시아노)티아졸릴메틸아미드
(CH3)3C-O2C-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (7.0 g, 11.6 mmol; 실시예 24d)를 디클로로메탄 (70 ml) 중에 용해시키고, 디옥산/염산 (14.4 ml, 4 M)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 오일 상태로 형성된 상기 중간체를 플라스크의 벽(wall)으로부터 취하고, 이 혼합물을 다시 4 시간 동안 교반했다. 이어서, 이 용액을 진공 중에서 농축시키고, 에테르로 수 회 공증류시켰다. 상기 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔; 용출제: 디클로로메탄, 메탄올 양 증가).
b) N-(히드록시카르보닐메틸)-(BOC)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-시아노)티아졸릴메틸아미드
HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (4.2 g, 8.7 mmol; a) 참조)을 디클로로메탄 (40 ml) 중에 용해시키고, 디이소프로필 에틸아민 (11.3 g, 14.9 ml, 87.2mmol)을 가하고, 실온에서 이 용액에 디클로로메탄 (5 ml) 중의 (BOC)20 (3.8g, 54.5 mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 전환율이 완결되었다(TLC로 확인). 이 반응 용액을 진공 중에서 농축시키고, 이 잔류물에 염산 수용액 (pH 3)을 가하고, 이 잔류물을 에테르로 수 회 추출하고, 상기 유기상들을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물을 백색 고체 물질로 얻었다.
c) N-(tert-부틸아미노카르보닐메틸)-(BOC)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-시아노)티아졸릴메틸아미드
HO2C-CH2-(BCC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz (1.0 g, 1.8 mmol; b) 참조)을 tert-부틸아민 (5 ml, 47 mmol)과 함께 디클로로메탄 (47 ml) 중에 용해시키고, 5 ℃까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 중의 프로필포스폰산 무수물 용액 (50% 용액, 1.7 ml, 2.16 mmol)을 5 ℃에서 서서히 가하였다. 10 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, TLC 분석 결과 전환율이 완결되었다. 이 잔류물을 진공 중에 농축시키고, 에테르 중에 취하고, 연달아 물, 0.3 N 염산 및 물 속에서 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물을 백색 폼으로 얻었다.
d) N-(tert-부틸아미노카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드
실시예 24e와 유사하게 (CH3)3C-NH-CO-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz를 히드록실아민을 사용하여 (CH3)3C-NH-CO-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz로 전환시키고, 디옥산/디클로로메탄 중의 염산으로 보호기를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+) : 534
실시예 8O:
N-(n-헥실아미노카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드
HO2C-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NE-CH2-2-(4-CN)-thiaz (실시예 79b)를 n-헥실아민과 커플링시키고, 이어서 히드록실아민을 사용하여 CH3-(CH2)5-NH-CO-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-으로 전환시켜서 제조하였다.
실시예 81:
N-(히드록시아미노카르보닐)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티아졸릴메틸아미드
CH3-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl (1.8 g, 3.4 mmol, 실시예 72), 메탄올 (20 ml), 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.6 g, 54 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (1O.5 g, 13.9 ml, 81 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 고진공하에서 농축시키고(디이소프로필 에틸아민을 완전히 제거하는 것이 바람직하다), 잔류물을 물 속에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 이온 교환 칼럼을 사용하여 아세테이트로 전환시켰다. 나중 분획은 목적 생성물과소량의 디이소프로필 에틸암모늄 아세테이트를 함유하고 있으며, 상기 용액을 동결 건조시켜서 제거하였다. HONH-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz (1.0 g)을 백색 고체 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 494
실시예 82:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디히드로프롤린 2-(4-히드록시아미디노)티에닐메틸아미드 히드로클로라이드
(CH3)3C-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5(3-ham)-thioph로부터 출발하여 60 ℃에서 1 M 염산을 사용하여 상기 보호기를 제거하고, 진공 중에서 농축시킨 후, 상기 생성물을 에테르 중에서 침전시켰다.
FAB-MS (M+H+): 464

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 배위 이성질체 및 생리학적으로 허용가능한 산과의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서, A, B, D, E, G 및 K는 하기의 의미를 갖는다:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1OOC-CH(C2H5)-, Cl-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3S-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, Cl-4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-, HO-(CH2)2-6-, R1aS(O)C-CH2-, R1aO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, 또는 R2N(OH)-CO-CH2-이고,
    상기 식에서 R2및 R3은 서로 독립적으로, H, Cl-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-3-알킬-이거나 또는 R2및 R3은 함께 C4-6-알킬렌 사슬을 형성하고;
    R1은 H-, Cl-Cl6-알킬, H3C-[0-CH2-CH2]q, (q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-C3-알킬-, 피라닐-, 피페리디닐-, 아릴- 또는 페닐-Cl-C4-알킬-[여기서 언급된 모든 라디칼(H를 제외)들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(C1-C4-알킬-, CF3-, F-, Cl-, NO2-, HO 또는 C1-C4-알콕시 라디칼들로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이거나 또는 R1은 5-위치에서 Cl-C16-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이고,
    R1a는 H-, Cl-Cl6-알킬, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 아릴- 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 언급된 모든 라디칼(H를 제외)들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(C1-C4-알킬-, CF3-, F-, Cl-, NO2-, HO- 또는 C1-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이거나
    또는
    R1은 R1b-C(O)O-C(R1c)2-, R1b-(CO)NR2-C(R1c)2-[여기서 R1b는 Cl-C4-알킬-, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C3-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C6-알킬이고, 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로, H, CH3또는 C2H5이고, R2는 상기와 같은 의미를 같는다] 또는 R2OOC-Cl-C6-알킬, R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 같거나 또는, R1이 R2R3N(O)C-C1-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 C4-C6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
    B는 다음 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 H-, R9OOC-(여기서 R9= C1-16-알킬, C3-8-시클로알킬-, 페닐-, 페닐-Cl-4-알킬-), R1OC(O)-O-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-(여기서 R1O은 C1-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-일 수 있다)이고,
    R5는 H-이고,
    R6는 H-, Cl-8-알킬, C7-C12-비시클로알킬 또는 C1O-트리시클로알킬, 페닐[최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(C1-4-알킬-, CF3-, C1-4-알콕시-, F- 또는 Cl-로부터 선택된다)을 가질 수 있다] 또는 C3-8-시클로알킬(최대 4 개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 라디칼을 가질 수 있거나 또는 여기서 고리 중의 한 개 또는 두 개의 C-C 단일 결합이 C=C 이중 결합으로 치환될 수 있거나 페닐 고리가 그 위에 융합될 수 있다)이고,
    R7은 H-, C1-8-알킬-, 페닐[최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(C1-4-알킬-, CF3-, C1-4-알콕시-, F- 또는 Cl-로부터 선택된다)을 가질 수 있다] 또는 C3-8-시클로알킬(최대 4 개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 라디칼을 가질 수 있다)이고,
    R8은 H-, CH3-이고,
    E는 하기 화학식들과 같고,
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    X = S, 0
    Y = CH, C-CH3, C-Cl, C-CF3및
    Z = CH, C-CH3, C-Cl, C-CF3이거나
    또는 X = S, 0 Y = N Z = CH, C-CH3, C-CF3
    또는 X = S, 0 Y = CH, C-CH3, C-CF3Z = N이고,
    D는 하기 식과 같고,
    <화학식 VIII>
    <화학식 IX>
    상기 식에서,
    X = S, 0
    Y = CH, C-CH3및 C-CF3
    Z = CH, C-CH3, C-Cl 및 C-CF3이거나
    또는 X = 0, Y = N, Z = CH, C-CH3, C-CF3
    또는 X = S, O, Y = CH, C-CH3, C-CF3, Z = N이고,
    G는 -H, -OH, -OR18, -OC(O)R19, -C(O)OR20, -SR18, -C(S)SR20이고
    상기 식에서,
    R18은 -C1-8-알킬, -Cl-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -아릴 또는 -Cl-C6-알킬페닐인데, 이들 각각은 임의적으로 최대 3 개의 Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2또는 Cl-C4-알콕시 라디칼을 가질 수 있고,
    R19는 -C1-3-알킬, -페닐이고,
    R20은 -C1-8-알킬, -CH2CCl3, -Cl-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -C3-C8-시클로알킬, -페닐 또는 Cl-C3-알킬페닐[이들 각각은 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2또는 Cl-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다] 또는 CH20-C(O)R10a, -CH(CH3)0-C(O)R10a[여기서 R10a는 Cl-C10-알킬, -페닐, 벤질-, -C3-C8-시클로알킬 또는 -CH2-시클로헥실이다] 또는 -C(R1Ob)2-CH2-O-(O)C-R1Oc[여기서 상기 2 개의 R10b라디칼들은 서로 독립적으로, H, CH3또는 에틸이고, R10c는 -Cl-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -C3-C8-시클로알킬 또는 -Cl-C4-알킬이다]이고,
    K는 H이거나,
    또는 K는 G와 함께 -C(O)O-, C(O)S-, -C(S)S- 또는 -C(S)O- 기를 형성하는데,
    D의 의미가 유지되면서 하기 사항들이 적용되는 경우에는 하기 화합물들과 그의 생리학적으로 허용되는 염에 대한 것이다:
    (i)
    E가 화학식 II 또는 III이고, G 및 K가 H인 경우에는, A 및 B가 하기의 의미를 갖는다:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-CH(C2H5)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1aS(O)C-CH2-, R1aO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-, C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3S-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S(CH2)2-6, R2R3NSO2-(CH2)2-6-인데,
    상기 식에서 R2및 R3은 서로 독립적으로, H 또는 Cl-C6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬이거나 또는 R2및 R3은 함께 C4-6알킬 사슬을 형성하고,
    R1은 C7-Cl6-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬-, 피라닐-, 피페리디닐-[여기서 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 4 개의 C1-C4-알킬-, CF3-,F-, Cl-, NO2-, HO- 또는 C1-C4-알콕시- 라디칼을 가질 수 있다]이거나 또는 R1은 5-위치에서 Cl-C16-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이고,
    Rla는 H-, C1-C16-알킬, H3C- [0-CH2-CH2]q(q = 1-4), C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 3 개의 Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼을 가질 수 있다]이거나
    또는
    Rl이 R1b-C(O)O-C(R1c)2-, R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-[여기서 R1b는 Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C3-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C6-알킬이고 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로, H, CH3또는 C2H5이다], 또는 R2OOC-Cl-C6-알킬, R2R3N (O)C-Cl-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서 R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 또는, R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 C4-C6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
    B는 다음 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 H-, R9OOC-[여기서 R9은 C1-16-알킬, 페닐-Cl-C4-알킬이다], R1OC(O)-O-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-[여기서 R1O은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-일 수 있다]이고,
    R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다;
    (ii)
    E가 화학식 II 또는 III이고 G 및 K가 H인 경우, A 및 B는 하기의 의미를 갖는다:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-CH(C2H5)-, HO-CH2-CH2-이고,
    상기 식에서,
    R1은 H-, Cl-C9-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급된 모든 라디칼들은 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이고,
    B는 하기 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 R9OOC-(여기서 R9= C7-16-알킬이다), R1OC(O)-O-CH2-, R10C(O)-O-CH(CH3)-(여기서 R1O은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-일 수 있다)이고
    R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다;
    (iii)
    E가 화학식 II 또는 III이고, G가 -OH, -OR18, -OC(O)R19, C(O)OR20, -SR18, 또는 -C(S)SR20(여기서 R18, R19및 R20은 상기와 같은 의미를 갖는다)이고 K가 H이거나, 또는 K가 G와 함께 -C(O)O-, -C(O)S-, -C(S)S- 또는 -C(S)O- 기를 형성하는 경우, A 및 B는 하기의 의미를 갖는다:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2, -R1OOC-CH(C2H5)-, C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3S-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-, HO-(CH2)2-6, R1aS(O)C-CH2-, R1aO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, 또는 R2N(OH)-CO-CH2-이고
    상기 식에서 R2및 R3은 서로 독립적으로 H, Cl-C6,-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이거나 또는 R2및 R3은 함께 C4-6-알킬 사슬을 형성하고,
    Rl은 H-, Cl-C16-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬-, 피라닐-, 피페리디닐-, 아릴-, 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급한 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질수 있다]이거나 또는 R1은5-위치에서 Cl-Cl6-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이고,
    Rla는 H-, Cl-C16-알킬, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-12-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급한 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이거나
    또는
    R1은 R1b-C(O)O-C(R1c)2-, R1b-C(O)NR2-C(Rlc)2-[여기서 R1b는 Cl-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C3-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C6-알킬이고, 상기 2 개의 R1c라디칼들은 서로 독립적으로, H, CH3또는 C2H5이고, R2는 상기와 같은 의미를 갖는다] 또는 R2OOC-Cl-C6-알킬, R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서 R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 또는, R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께C4-C6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
    B는 다음 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 H-, R9OOC-[R9는 C1-16-알킬, C3-8-시클로알킬-, 페닐-, 페닐-Cl-4-알킬-이다], R1OC(O)-O-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-[R10은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 또는 시클로헥실-CH2-일 수 있다]이고,
    R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다;
    (iv)
    E가 화학식 IV, V 또는 VI이고, G가 H 또는 OH이고 K가 H인 경우, A 및 B는 하기의 의미를 갖는다:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1O0C-CH(C2H5)-, R1aS(O)C-CH2-, R1aO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-이고,
    상기 식에서 R2및 R3은 서로 독립적으로 H, Cl-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬이거나 또는 R2및 R3은 함께 C4-6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
    R1은 C7-C16-알킬, H3C-[0-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬[여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다], 또는 5-위치에서 C1-6-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸-이고,
    R1a는 H-, Cl-C16-알킬, C7-C12-비시클로알킬, C1O-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼들로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이거나,
    또는
    R1은 R1b-C(O)O-C(R1c)2-, R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-[여기서, Rlb는 Cl-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C3-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C6-알킬이고, 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5이고 R2는 상기와 같은 의미를 갖는다], 또는 R2OOC-C1-C6-알킬, R2R3N(O)C-C1-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 또는 R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 C4-C6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
    B는 하기 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 H-, R9OOC-[여기서, R9는 Cl-16-알킬, 페닐-C1-C4-알킬], RlOC(O)-O-CH2-,RlOC(O)-O-CH(CH3)-[여기서, R10는 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-]이고,
    R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다;
    (v)
    E가 화학식 IV, V 또는 VI이고, G가 H 또는 OH이고 K가 H인 경우, A 및 B는 하기의 의미를 갖는다:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1OOC-CH(C2H5)-, HO-(CH2)2-6-이고,
    상기 식에서,
    R1은 H-, C1-C9-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 3 개의 Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼들을 가질 수 있다]이고,
    B는 하기 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 R9OOC-[여기서 R9는 C7-16-알킬이다], R1OC(O)-O-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-[여기서 R1O은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-이다]이고,
    R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다;
    (vi)
    E가 화학식 IV, V 또는 VI이고, G가 -OR18, -OC(O)R19, C(O)OR20, -SR18, -C(S)SR20[여기서 R18, R19및 R20은 상기와 같은 의미를 갖는다]이고 K가 H이거나 K가 G와 함께 -C(O)O-, -C(O)S-, -C(S)S 또는 -C(S)O- 기를 형성하는 경우, A 및 B는 하기의 의미를 갖는다:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1OOC-CH(C2H5)-, HO-CH2-CH2-, R1aS(O)C-CH2-, RlaO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-이고,
    상기 식에서 R2및 R3은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬이거나 또는 R2및 R3은 함께 C4-6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
    Rl은 H-, C1-C16-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-C12-비시클로알킬-, C1O-트리시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬-, 피라닐-, 피페리디닐-, 아릴- 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급한 모든 라디칼들은 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼들(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼들로부터 선택된다)을 가질 수 있다], 또는 R1은 5-위치에서 Cl-C16-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이고,
    R1a는 H-, Cl-C16-알킬, H3C-[0-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-Cl2-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급한 모든 라디칼들은 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼들(Cl-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 Cl-C4-알콕시 라디칼들로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이거나,
    또는
    R1은 Rlb-C(O)O-C(R1c)2-, Rlb-C(O)NR2-C(R1c)2-[여기서, R1b는 Cl-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C3-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C3-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C6-알킬이고, 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5이다], 또는 R2OOC-C1-C6-알킬, R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 또는 R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 C4-C6-알킬 사슬을 형성한다]이고,
    B는 하기 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 H-, R9OOC-[여기서 R9는 C1-16-알킬 , C3-8-시클로알킬-, 페닐-, 페닐-Cl-C4-알킬이다], R1OC(O)-O-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-[여기서 R1O은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-이다]이고,
    R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, A, B, D, E, G 및 K가 하기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R1aS(O)C-CH2-, R1aO(S)C-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-, C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6, HO3S-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-이고,
    상기 식에서, R2및 R3은 서로 독립적으로 H, Cl-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬이거나 또는 R2및 R3은 함께 부틸렌 또는 펜틸렌 사슬을 형성한다]이고,
    Rl은 H-, C1-C16,-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C7-Cl2-비시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C5-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬-, 피라닐-, 피페리디닐-, 아릴- 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(CH3, CF3, F, Cl, HO 또는 메톡시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다], 또는 R1은 5-위치에서 Cl-C6-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이고,
    R1a는 H-, Cl-C16-알킬, C7-C12-비시클로알킬, C10-트리시클로알킬, C5-C8-시클로알킬, C5-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬[여기서 H를 제외한 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(CH3, CF3, F, Cl, HO 또는 메톡시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다],
    또는
    R1은 R1b-C(O)O-C(R1c)2-, R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-[여기서 R1b는 Cl-C4-알킬, C5-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C5-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C5-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬옥시, C5-C8-시클로알콕시, 아릴 또는 페닐-Cl-C3-알킬이고, 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5이다] 또는 R2OOC-Cl-C6-알킬, R2R3N(O)C-C1-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서 R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 부틸렌 또는 펜틸렌 사슬을 형성한다]이고,
    B는 하기 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 H-, R9OOC-[여기서 R9는 Cl-16-알킬, C3-6-시클로알킬-이다], R10C(O)-O-CH2-, Rl0C(O)-O-CH(CH3)-[여기서 R1O은 Cl-C4-알킬, 페닐, 벤질, C5-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-이다]이고,
    R5는 H-이고,
    R6은 Cl-8-알킬, C5-8-시클로알킬[최대 4 개의 메틸 라디칼을 가질 수 있다], 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 인다닐, 데칼리닐이고,
    R7은 H이고,
    R8은 H이고,
    E는 하기 식과 같고,
    <화학식 II>
    <화학식 IV>
    <화학식 VI>
    D는 하기 식과 같고,
    ,
    ,,
    ,
    ,
    ,,
    ,
    ,,
    ,,
    ,
    상기 식에서,
    R14는 H, CH3, Cl이고,
    R15는 H, CF3이고,
    R17은 H, CH3, CF3이고,
    G는 H, -OH, -OR18, -OC(O)R19, -C(O)OR20이고,
    상기 식에서,
    R18은 임의적으로 최대 3 개의 CH3, CF3, F, Cl 또는 메톡시 라디칼을 가질 수 있는 -C1-C3-알킬페닐, -C1-8-알킬, -C1-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬이고,
    R19는 -C1-3-알킬이고,
    R20은 -C1-8-알킬, -CH2CCl3, -C1-C3-알킬-C5-C8-시클로알킬, -C5-C8-시클로알킬, -페닐 또는 -C1-C3-알킬페닐[이들 각각은 임의적으로 최대 3 개의 CH3, CF3, F, Cl 또는 메톡시 라디칼을 가질 수 있다], -CH2O-C(O)RlOa, -CH(CH3)O-C(O)R1Oa[여기서 Rl0a는 -C1-C8-알킬, -페닐, -벤질, -C5-C8-시클로알킬 또는 -CH2-시클로헥실이다], 또는 -C(Rl0b)2-CH2-O-(O)CR10[여기서 R10b라디칼들은 서로 독립적으로 H 또는 CH3이고, R10c는 -C1-C3-알킬-C5-C8-시클로알킬, -C5-C8-시클로알킬 또는 -C1-C4-알킬이거나,
    또는
    K는 H이고 또는 K는 G와 함께 -C(O)O- 또는 -C(O)S- 기를 형성한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A, B, D, E, G 및 K가 하기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, R2R3N(O)C-CH2-, C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-이고,
    상기 식에서, R2및 R3은 서로 독립적으로 H 또는 Cl-C4-알킬이고,
    R1은 H-, Cl-Cl6-알킬, H3C-[O-CH2-CH2]q(q = 1-4), C10-트리시클로알킬, C5-C8-시클로알킬, C5-C8-시클로알킬-Cl-C3-알킬, 페닐-Cl-C3-알킬[여기서, H를 제외한 상기 언급된 모든 라디칼들은 임의적으로 최대 3 개의 동일하거나 상이한 라디칼(CH3, CF3, F, Cl, HO 또는 메톡시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다], 또는 R1은 Cl-C3-알킬 또는 아릴로 5-위치에서 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸이거나,
    또는
    R1은 Rlb-C(O)O-C(Rlc)2-[여기서, Rlb는 Cl-C4-알킬, C5-C8-시클로알킬, Cl-C4-알킬옥시, C5-C8-시클로알킬옥시 또는 페닐-Cl-C3-알킬이고, 상기 2 개의 Rlc라디칼들은 서로 독립적으로 H 또는 CH3이다], 또는 R2OOC-Cl-C6-알킬, R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬, R2R3N-C2-C6-알킬[여기서, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖거나 R1이 R2R3N(O)C-Cl-C6-알킬인 경우, R2및 R3은 함께 부틸렌 또는 펜틸렌 사슬을 형성한다]이고,
    B는 하기 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 H-, R9OOC-[여기서 R9는 C1-16-알킬이다], RlOC(O)-C)-CH2-, R1OC(O)-O-CH(CH3)-[여기서 R10은 Cl-C4-알킬일 수 있다]이고,
    R5는 H-이고,
    R6은 C1-8-알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.l]헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 인다닐, 데칼리닐이고,
    R7은 H이고,
    R8은 H이고,
    E는 하기 식과 같고,
    <화학식 II>
    <화학식 IV>
    <화학식 VI>
    D는 하기 식과 같고,
    ,
    ,,
    ,
    상기 식에서, R14는 H, CH3, Cl이고,
    G는 H, -OH, -OR18, -C(O)OR20이고
    상기 식에서,
    R18은 임의적으로 최대 3 개의 CH3, CF3, F, Cl, 또는 메톡시 라디칼을 가질 수 있는 -Cl-C3-알킬페닐, -C1-8-알킬, -Cl-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬이고,
    R20은 임의적으로 최대 3 개의 CH3, CF3, F, Cl 또는 메톡시 라디칼을 가질 수 있는 -Cl-C3-알킬페닐, -Cl-8-알킬, -Cl-C3-알킬-C5-C8-시클로알킬, -C5-C8-시클로알킬, 또는 -CH2O-C(O)R10a, -CH(CH3)O-C(O)R10a[여기서 R10a는 -Cl-C4-알킬, -벤질, -C5-C8-시클로알킬 또는 -CH2-시클로헥실이다]이고,
    K는 H이고,
    또는 K는 G와 함께 -C(O)O- 또는 -C(O)S- 기를 형성한다.
  4. 제1항에 있어서, A, B, D, E, G 및 K가 하기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-, C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, 5-테트라지올릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6, H2N-(CH2)2-3-, CH3-NH-(CH2)2-3-, (CH3)2N-(CH2)2-3-, H2NSO2-(CH2)2-4-, CH3-NHSO2-(CH2)2-4-이고,
    상기 식에서,
    R1은 H-, Cl-C8-알킬-, C5-C8-시클로알킬, C5-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬[여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼은 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(CH3, CF3, F, Cl, 또는 메톡시 라디칼들로부터 선택된다)을 가질 수 있다], 또는 R1은 5-위치에서 C1-C3-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 2-옥소-1,3-디옥소-4-일-메틸이고,
    또는
    R1은 Rlb-C(O)O-CH2-, Rlb-C(O)O-CH(CH3)-[여기서 R1b는 Cl-C4-알킬-, C5-C8-시클로알킬-, Cl-C4-알킬옥시- 또는 C5-C8-시클로알콕시-이다]이고,
    B는 하기 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 H-이고,
    R5는 H-이고,
    R6은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이고,
    R7은 H이고,
    R8은 H이고,
    E는 하기 식과 같고,
    <화학식 II>
    <화학식 VI>
    D는 하기 식과 같고,
    ,
    ,,
    상기 식에서,
    R14는 H, CH3, Cl이고,
    G는 -OH, -C(O)OR20이고,
    상기 식에서,
    R20은 -C1-8-알킬, -C1-C3-알킬-C5-C8-시클로알킬, -C5-C8-시클로알킬이고,
    K는 H이다.
  5. 제4항에 있어서, A, B, D, E, G 및 K가 하기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물:
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, R1OOC-C(CH3)2-이고,
    상기 식에서,
    Rl은 Cl-C8-알킬-, C5-C8-시클로알킬-, C5-C8-시클로알킬-CH2-알킬-[여기서, 언급된 모든 라디칼들이 임의적으로 최대 4 개의 동일하거나 상이한 라디칼(CH3또는 메톡시 라디칼로부터 선택된다)을 가질 수 있다]이고,
    B는 하기 식과 같고,
    상기 식에서,
    p는 0, 1이고,
    R4는 H-이고,
    R5는 H-이고,
    R6은 시클로헥실이고
    R7은 H이고,
    R8은 H이고,
    E는 하기 식과 같고,
    <화학식 II>
    <화학식 VI>
    D는 하기 식과 같고,
    ,,
    G는 -OH이고,
    K는 H이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 및 종래의 캐리어 및 부형제를 포함하는 약물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 트롬빈-의존성 혈전색전증(thromboembolic) 치료 및 예방용 약물을 제조하기 위한 용도.
  8. - 병리학적 기전이 직접 또는 간접적으로 트롬빈의 단백분해 효과(effect)에 기초한 질병,
    - 병리학적 기전이 수용체 및 신호 전달의 트롬빈 의존성 활성화에 기초한 질병,
    - 인체 세포(body cell)에서의 유전자 발현의 자극 또는 억제와 관련되는 질병,
    - 트롬빈의 분열촉진성 작용에 기초한 질병,
    - 상피 세포에서의 트롬빈 의존성 수축성 및 투과성 변화에 기초한 질병,
    - 트롬빈 의존성 혈전색전증,
    - 파종성 혈관내 응고증 (DIC),
    - 트롬빈 분해제(thrombolytic)와의 병용요법의 경우에서의 재폐쇄, 및 재관류 시간의 감소,
    - PTCA 후의 조기 재폐쇄 및 후기 재발협착증의 발생,
    - 평활근 세포의 트롬빈 의존성 증식,
    - CNS에서의 활성 트롬빈의 축척,
    - 종양 성장 및 종양 세포의 부착 및 전이
    의 치료 및 예방용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 경구 또는 비경구 투여용 약물을 제조하기 위한 프로드럭으로서의 용도.
  10. 위장관에서의 흡수가 개선되거나, 용량 범위(dosage interval)에 걸친 혈장 농도 시간 프로파일의 진폭이 좁아지거나, 또는 활성 화합물의 작용 기간이 증가된 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
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