BG105986A - Пролекарства на тромбинови инхибитори - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до пролекарства на фармакологично активни петатомни хетероциклени амидини, от които се образуват in vivo съединения, които саконкурентни инхибитори на подобни на трипсин серинпротеази, по-специално тромбин, и кининогенази, например каликреин, както и до тяхното получаване иизползване като лекарствени средства. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, които съдържат пролекарствата на активните съединения като компоненти, и до използването им като инхибитори на тромбин, антикоагуланти и като противовъзпалителни средства.

Description

Настоящото изобретение се отнася до пролекарства на фармакологично активни петатомни хетероциклени амидини, от които се получават in vivo съединения, които са конкурентни инхибитори на подобни на трипсина серинпротеази, по-специално тромбин, до тяхното получаване и до използването им като лекарствени средства. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, които съдържат пролекарства на активни съединения като компоненти, и до използването на съединенията като тромбинови инхибитори, антикоагуланти и противовъзпалителни средства.

Предшестващо състояние на техниката

Тромбинът принадлежи към групата на сериновите протеази и играе централна роля като краен ензим в кръвосъсирващата каскада. И вътрешната и външната кръвосъсирващи каскади водят, през множество етапи на амплификация, до образуването на тромбин от протромбин. Катализираното от тромбина разцепване на фибриноген до фибрин след това иницира съсирване на кръвта и агрегация на тромбоцитите, които от своя страна увеличават образуването на

01-277-02

- 2 тромбин посредством свързването на тромбоцитния фактор 3 и съсирващия фактор XIII и също всички серии високоактивни медиатори.

Образуването на тромбин и действието му са централни събития в генезиса както на белите, артериални тромби, така и на червените, венозни тромби и са следователно потенциално ефективни точки за атака от фармацевтични средства. В противоположност на хепарина, тромбиновите инхибитори са способни, независимо от кофактори, едновременно да инхибират напълно действието на свободния тромбин и на тромбина свързан с тромбоцитите. В острата фаза, те могат да предотвратят тромбоемболични събития след перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (РТСА) и лизис и могат да бъдат използвани като антикоагуланти в екстракорпорално кръвообращение (машина сърце-бял дроб, хемодиализа). Те могат също да се използват най-общо за профилактика на тромбоза, например след хирургически интервенции.

Известно е, че синтетични аргининови производни повлияват ензимната активност на тромбина, чрез взаимодействие с активния серинов остатък на протеазата тромбин. Пептиди. основаващи се на Phe-Pro-Arg, в които N-крайната аминокиселина се намира в D форма, са се доказали като особено благоприятни. D-Phe-Pro-Arg-изопропилов естер е описан като конкурентно действащ инхибитор на тромбина (С. Mattson et al. Folia Haematol., 109, 43-51, 1983).

WO 94/29336, EP 0601459, WO 95/23609, WO 95/35309, представляват по-нататъшно развитие, в което аргининовияг остатък се замества от ариламидинов остатък.

В ЕР 0672658 са описани не само тромбинови

01-277-02

- 3 - ' инхибитори имащи агматинов или бензамидинов остатък, но също и тромбинов инхибитор с амидинотиофен (пример 65).

В WO 98/06741 са описани тромбинови инхибитори с петатомни хетероциклени амидини.

Въпреки че тези съединения имат значително антитромбозно действие, изгодно е да се подобрят техните фармакокинетични свойства след орално или парентерално приложение.

Между другото, желателно е повлияването на следните фармакокинетични свойства:

I. Подобряването на абсорбцията от стомашно-чревния път с цел висока биодостъпност.

II. Намаляване до минимум на между- и вътреиндивидовата изменчивост на биодостъпността посредством постоянна абсорбция.

III. Постигане на терапевтично надеждни нива на активност, които са колкото може повече постоянни в течение на времето. По отношение на терапевтичния индекс, плазмени концентрации, които са възможно най-постоянни в хода на времето се неизбежни, тъй като промени, които са твърде големи могат да водят до нежелани странични ефекти. Ако плазмената концентрация на активното съединение е твърде висока, може да се очаква кръвотечение; ако концентрацията е твърде ниска, нараства рискът от образуване на тромби.

IV. Удължаване на продължителността на действие на активното съединение: Като активно съединение се разбира фармакологично активно вещество (лекарство) в сравнение с веществото (пролекарство), което първо трябва да се превърне метаболитно в активното съединение.

01-277-02

Друго предимство на пролекарството в сравнение с лекарството се намира във факта, че високи локални концентрации на лекарството не настъпват извън целевия сайт. Нещо повече, с по-малко селективни лекарства страничните ефекти се намаляват до минимум, като, например в стомашно-чревния път не се инхибират други серинпротеази, ако лекарството по същество се образува чрез метаболизъм на пролекарството само след или по време на преминаване през стомашно-чревния път.

Целта на настоящото изобретение е подобряване на фармакокинетичните свойства на тромбиновите инхибитори споменати в частност в WO 98/06741 посредством подходящи пролекарства.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединения с формула (I)

N-G

А—В— Е—D—/ (I)

N-K

Н в която А, В, D, Е, G и К. имат следните значения:

• А означава R'OOC-CH₂, R'OOC-C^-C^-, R'OOCСН(СН₃)-, R¹OOC-C(CH3)2-, ИюОС-СЩСзНз)-, С,-С4 алкил-8О2(СН2)2.6-, HO3S-(CH2)2.6-, 5-тетразолил-(СНз)].6-, Ci-C4 алкил-О(СН2)2-б-, R²R³N-(CH2)₂.₆-, R²S(CH2)2.6, R²R³NSO2-(CH₂)₂.6-. НО-(СН₂)₂-б-, R^laS(O)C-CH2, R^laO(S)C-CH2-, R²R³N(O)C-CH_?-.

R²R³N-O-CO-CH2, R²N(OH)-CO-CH2-, където R² и R³ са независимо един от друг Н, С]-С₄ алкил, С₃-С₈ циклоалкил или С₃-С₈циклоалкил-С1-С₃ алкил или R² и R³ заедно образуват С,-(\ алкиленова верига, където

R¹ означава Н, Ci-C_l6 алкил, Н₃С-[О-СН₂-С 11₂ |_q (q

01-277-02

- 5 = 1-4), C7-C12 бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С]-С₃ алкил-, пиранил-, пиперидинил-, арил- или фенил-С1-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до четири еднакви или различни радикали избрани от С₍-С₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С1-С4 алкокси радикали, или R¹ е 2-оксо-

1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с C1-C16 алкил или арил,

R^la е Н, Cj-Ci₆ алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), С7-С12 бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С]-С₃ алкил-, арил- или фенил-С]-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от Ci-C₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или Ci-C₄ алкокси радикали, или

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^lb-(CO)NR²C(R^1C)2-, където R^lb може да бъде Ci-C4 алкил, С3-С8 циклоалкилС1-С3 алкил, С3-С8 циклоалкил, С1-С4 алкилокси, С3-С8 циклоалкил-С1-С3 алкилокси, С3-С8 циклоалкокси, арил- или фенил-С1-С6 алкил, двата R^lc радикали са, независимо един от друг, Н, СН3 или С₂Н₅, и R² има горните значения, или

R²OOC-C|-C6 алкил, R²R³N(O)C-Cj-C6 алкил, R²R³N-C2-C₆ алкил, и където R² и R³ имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват С4-С₆ алкилова верига,

В означава радикал с формула iltWiWi

01-277-02 в която

R⁴ I co— p e 0, 1,

R⁴ означава H, R⁹OOC- cR⁹ = Ci-Ci₆ алкил, C₃-C₈

циклоалкил-, фенил-, фенил-С|-С4 алкил-,

R¹⁰ С(О)-О-СН2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде С1-С4 алкил, фенил, бензил, С₃-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-,

R⁵ означава водород,

R⁶ означава Н, С]-С₈ алкил, C₇-Ci₂ бициклоалкил или Сю трициклоалкил, фенил, който може да носи до три еднакви или различни радикали от групата С1-С4 алкил, CF₃, С1-С4 алкокси, F- или С1, или С₃-С₈ циклоалкил, който може да носи до четири еднакви или различни C_t-C₄ алкилови радикали, или където една или две от простите С-С връзки в пръстена могат да бъдат заместени с двойна С=С връзка, или може да бъде кондензиран фенилов пръстен,

R означава Н, С]-С₈ алкил, фенил, който може да носи до три еднакви или различни радикали от групата С|-С₄ алкил, CF₃-, С1-С4 алкокси, F- или С1-, или С₃-С₈ циклоалкил, който може да носи до четири еднакви или различни С|-С₄ алкилови радикали, о

R означава Н- или СН₃-,

Е означава радикал с формула

Μ

01-277-02

където

(V)

(VI)

X = S, Ο,

Y = CH, C-CH₃, C-Cl, C-CF₃ и

Z = CH, C-CH₃, C-Cl, C-CF₃, или

X = S, Ο, Y = N, Z = CH, C-CH₃, C-CF₃, или

X = S, Ο, Y = CH, C-CH₃, C-CF₃, Z = N,

D означава радикал c формула

където

X = S, Ο,

Y = СН, С-СН₃ и C-CF₃,

Z = СН, С-СН₃, С-С1 и C-CF₃, или

X = Ο, Y = N, Z = СН, С-СНз, C-CF₃, или

X = О, S, Y = СН, С-СН₃, C-CF₃, Z = N,

G означава -Н, -OH, -OR¹⁸, -OC(O)R¹⁹, -C(O)OR²

-SR¹⁸, -C(S)SR²⁰, където

R¹⁸ означава -C]-Cg алкил, -Ci-C₃ алкил-С?-С_ч циклоалкил, -арил или -С|-Сб алкилфенил, всеки от които може да

01-277-02

- 8 носи в даден случай до три радикали С1-С4 алкил, CF₃, F, Cl, NO₂ или С1-С4 алкокси,

R¹⁹ означава-Ci-C₃ алкил, -фенил,

R²⁰ означава -С]-С8 алкил, -СН2СС13, -Ci-C3 алкилС3-С8 циклоалкил, -С3-С8 циклоалкил, -фенил или СГС3 алкилфенил, всеки от които може да носи в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от групата С1-С4 алкил, CF3, F, Cl, NO2 или С1-С4 алкокси радикали, или CH2O-C(O)R^10a, -CH(CH3)O-C(O)R^10a, където R^IOa може да бъде Ci-Сю алкил, -фенил, бензил, -С3-С8 циклоалкил или -СН2-циклохексил, или -C(R^10b)2-CH₂-O-(O)C-R^l0c, където двата R^10b радикала могат да бъдат независимо един от друг Н, СН3 или етил, и R^10c е -С|-С3 алкил-С₃-С₈ циклоалкил, -С₃-С₈ циклоалкил или -С]-С₄ алкил,

К означава Н, или

G и К заедно образуват -С(О)О-, -C(O)S-, -C(S)S- или -C(S)O-група, техни конфигурационни изомери и техни соли с физиологично приемливи киселини, където се прилага следното, при запазване значението на D:

(i) когато Е и радикал с формула (II) или (III), и G и К. са Н, тогава А и В имат следните значения:

А означава R'OOC-CH₂-, R¹OOC-CH2-CH2-, R'OOCСН(СН3)-, R¹OOC-CH(C2H₅)-, R'OOC-C(CH₃)₂-, R^laS(O)C-CH2, R^laO(S)C-CH2-, R²R³N(O)C-CH2-, R²R³N-O-CO-CH2, R²N(OH)-COCH2-, C1-C4 алкил-8О2-(СН2)2.6-, HO3S-(CH2)2.6-, 5-тетразолил(CH2)i.6-, Ci-C4 алкил-О-(СН2)2.6-, R²R³N-(CH2)₂.₆-, R²S(CH2)2.ft, R²R³NSO2-(CH₂)₂.₆-, където R² и R³ са независимо един от друг Η, С1-С4 алкил или С3-С8 циклоалкил, или R² и R³ заедно образуват С4-Сб алкилова верига, където

01-277-02

- 9 R¹ означава C₇-Ci₆ алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q =

1-4), C₇-Ci₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, пиранил-, пиперидинил-, като е възможно всички изброени радикали да носят в даден случай до четири радикали избрани от Cj-Сд алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С1-С4 алкокси, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Сi-C 16 алкил или арил,

R^la означава Н, С1 -С16 алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, арил или фенил-С1-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три радикали избрани от С1-С4 алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или Ci-C₄ алкокси радикали, или

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^lb-C(O)NR²C(R^1c)2-, където R^lb може да бъде Ci-C4 алкил, С3-С8 циклоалкилCi-C3 алкил, С3-С8 циклоалкил, Ci-C4 алкилокси, С3-С8 циклоалкил-СГС3 алкилокси, С3-С8 циклоалкокси, арил или фенил-С1-С6 алкил, двата R^lc радикали са, независимо един от друг, Н, СН3 или С₂Н₅, или

R²OOC-C,-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил. R²R³N-C₂-C₆ алкил, и където R² и R³ имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват С4-С₆ алкилова верига,

В означава радикал с формула

в която

01-277-02

- 10 р е 0, 1,

R⁴ означава Н-, R⁹OOC- с R⁹ = Cj-C]6 алкил, фенил-С1-С₄ алкил,

R¹⁰C(O)-O-CH2, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде Cj-C₄ алкил, фенил, бензил, С₃-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имат горните значения, (ii) когато Е е радикал с формула (II) и (III) и G и К са Н, тогава А и В имат следните значения

А означава RiOOC-CH₂-, R¹OOC-CH₂CH₂-, R'OOCСН(СН₃)-, R’OOC-CHt^Hs)-, НО-СН₂СН₂-, където

R¹ означава Н-, С1-С9 алкил, арил или фенил-С1-С₃ алкил, като е възможно горните радикали освен водород да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от Ci-C₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С_ГС₄ алкокси,

В означава радикал с формула

в която р е 0, 1,

R⁴ е R⁹OOC- с R⁹ = С7-С16 алкил, R¹⁰C(O)-O-CH2-,

R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде Ct-C₄ алкил. фенил, бензил, С₃-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имат горните значения, (iii) когато Е е радикал с формула (II) или (III) и G е

01-277-02

- 11 -OH, -OR¹⁸, -OC(O)R¹⁹, C(O)OR²⁰, -SR¹⁸, -C(S)SR²⁰, където R¹⁸, R¹⁹ и R имат горните значения, и K е H, или G и К заедно образуват -С(О)О-, -C(O)S-, -C(S)S- или -C(S)O- група, тогава А и В имат следните значения:

А означава R’OOC-CHs, R¹OOC-CH2-CH2-, R‘OOCСН(СНз)-, R¹OOC-C(CH3)₂-, R^lOOC-CH(C2H5)-, C1-C4 алкил-8О2(CH2)2.6-, HO3S-(CH2)2.6-, 5-тетразолил-(СН2)].6-, С1-С4 алкил-О(СН2)2.6-, R²R³N-(CH2)₂.₆-, R²S(CH2)2.6, R²R³NSO2-(CH₂)₂.₆-, НО-(СН₂)₂.₆-, R^laS(O)C-CH2, R^laO(S)C-CH2-, R²R³N(O)C-CH₂-, R²R³N-O-CO-CH2, R²N(OH)-CO-CH2-, където R² и R³ са независимо един от друг Н, Ci-C₄ алкил или С₃-С₈ циклоалкил, или R² и R³ заедно образуват С₄-С₆ алкилова верига, където

R¹ означава Н-, Ci-Ci₆ алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), C₇-Cj₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, пиранил-, пиперидинил-, арил- или фенил-С1-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до четири еднакви или различни радикали избрани от Ci-C₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С|-С₄ алкокси, или R¹ е 2-оксо-1,3диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с С1-С16 алкил или арил,

R^,a е Н-, С,-С₁₆ алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4),

C₇-C_J2 бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, арил или фенил-С1-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от С_ГС₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С_ГС₄ алкокси, или

01-277-02

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^,b-C(O)NR²C(R^Ic)2-, където R^lb може да бъде Ci-C4 алкил, C3-C8 циклоалкилCi-C3 алкил, C3-C8 циклоалкил, Ci-C4 алкилокси, C3-C8 циклоалкил-С1-С3 алкилокси, С3-С8 циклоалкокси, арил или фенил-С1-Сб алкил, двата R^lc радикали са, независимо един от друг, Н, СН3 или С2Н5, и R има горните значения, или

R²OOC-Ci-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил,

R R N-Сг-Св алкил, и където R и R имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват С4-С₆ алкилова верига,

В означава радикал с формула

R⁶ (r⁷—i—R»)_P

В която

Р е 0, 1,

R⁴ означава Н-, R⁹OOC- с R⁹ = Сi-Ci₆ алкил, С₃-С₈ циклоалкил-, фенил-, фенил-С1-С₄ алкил-,

R¹⁰C(O)-O-CH2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде С1-С4 алкил, фенил, бензил, циклохексил или циклохексил-СН₂-, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имат горните значения, (iv) когато Е е радикал с формула (IV), (V) или (VI) и G е Н или ОН и К е Н, тогава А и В имат следните значения:

А означава R'OOC-CH,, R'OOC-CH^CHs-, R'OOCСН(СН₃)-, R’OOC-C(CH₃)₂-, R'OOC-CH(C₂H₅)-, R^laS(O)C-CI l·. R^laO(S)C-CH₂-, R²R³N(O)C-CH2-, R²R³N-O-CO-CH2, R²N(OH)-CO01-277-02

- 13 9 Ί

СН₂-, където R и R са независимо един от друг Н, Ci-C₄ алкил или С₃-С₈ циклоалкил, или R^z и R^j заедно образуват С₄-Сб алкилова верига, където

R¹ означава С₇-Сю алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), C₇-Ci₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от Ci-C₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или Ci-C₄ алкокси, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Cj-Сю алкил или арил,

R^la е Н-, С1-С|₆ алкил, С₇-С]₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, арил или фенил-С1-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от С]-С₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или Ci-C₄ алкокси, или

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^,b-C(O)NR²C(R^1C)2-, където R^lb може да бъде СГС4 алкил, С3-С8 циклоалкилСГС3 алкил, С3-С8 циклоалкил, С]-С4 алкилокси, С3-С8 циклоалкил-С1-С3 алкилокси, С3-С8 циклоалкокси, арил или фенил-С1-С6 алкил, двата R^lc радикали са, независимо един от друг, Н, СН3 или С₂Н₅, и R² има горните значения, или

R²OOC-C|-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R²R³N-C2-C6 алкил, и където R² и R³ имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-C)-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват С₄-С₆ алкилова верига,

В означава радикал с формула

01-277-02

- 14 R⁶ (r’-c-r⁸)_p

в която

P e 0, 1,

R⁴ означава H, R⁹OOC- c R⁹ = С_ГС₁₆ алкил, фенилC1-C4 алкил-,

R¹⁰ C(O)-O-CH2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде С1-С4 алкил, фенил, бензил, C₃-Cg циклоалкил или циклохексил-СН₂-, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имат горните значения, (v) когато Е е радикал с формула (IV), (V) и (VI) и G е

Н или ОН и К е Н, тогава А и В имат следните значения:

А означава R,OOC-CH₂-, R¹OOC-CH2CH2-, R*OOCСН(СН3)-, R¹OOC-CH(CH3)₂- R¹OOC-CH(C₂H₅)-, HO-(CH₂)₂.₆-, където

R¹ означава Η-, С1-С9 алкил, арил или фенил-С|-С₃ алкил, като е възможно горните радикали освен водород да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от С1-С4 алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С1-С4 алкокси,

В означава радикал с формула

R⁶ (r⁷-c-r⁸)_p

R⁴ —N-

СО— в която

01-277-02

- 15 Р е 0, 1,

R⁴ е R⁹OOC- с R⁹ = C₇-Ci₆ алкил, R¹⁰C(O)-O-CH2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде С₍-С₄ алкил, фенил, бензил, С₃-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имат горните значения, (vi) когато Е е радикал с формула (IV), (V) или (VI), и G е -OR¹⁸, -OC(O)R¹⁹, C(O)OR²⁰, -SR¹⁸, -C(S)SR²⁰, където R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ имат горните значения и K е H, или G и К заедно образуват -С(О)О-, -C(O)S-, -C(S)S- или -C(S)O- група, тогава А и В имат следните значения:

А означава R'OOC-CH₂, R¹OOC-CH₂-CH₂-, R’OOCСН(СН₃)-, R‘OOC-C(CH3)₂-, R'OOC-CH(C₂H₅)-, HO-CH₂-CH₂R^laS(O)C-CH2, R^laO(S)C-CH2-, R²R³N(O)C-CH₂-, R²R³N-O-CO-CH2, R²N(OH)-CO-CH2-, където R² и R³ са независимо един от друг Η, Ci-C4 алкил или С3-С8 циклоалкил, или R² и R³ заедно образуват С4-С₆ алкилова верига, където

R¹ означава Н-, Сi-Ci6 алкил, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-Ci2 бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С3-С8 циклоалкил, С3-С8 циклоалкил-С]-С3 алкил-, пиранил-, пиперидинил-, арил-, или фенил-С1-С3 алкил, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от С]-С4 алкил, CF3, F, Cl, NO2, НО или Ci-C4 алкокси, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с С|-С|6 алкил или арил,

R^la е Н-, С1-С|₆ алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), C₇-Ci₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С]-С₃ алкил-, арил или фенил-С1-С₄ алкил-, като е

01-277-02

- 16 възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от С_ГС₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С1-С4 алкокси, или

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^lb-C(O)NR²C(R^1C)2-, където R^lb може да бъде С1-С4 алкил, С3-С8 циклоалкилCi-C3 алкил, С3-С8 циклоалкил, Ci-C4 алкилокси, С3-С8 циклоалкил-С1-С3 алкилокси, С3-С8 циклоалкокси, арил или фенил-С1-С6 алкил, двата R^lc радикали са, независимо един от друг, Н, СН3 или С₂Н₅, и R² има горните значения, или

R²OOC-Ci-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R²R³N-C2-C6 алкил, и където R² и R³ имат горните значения, или ако R^l е R²R³N(O)C-C]-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват С₄-С₆ алкилова верига,

В означава радикал с формула

в която р е 0, 1,

R⁴ означава Н, R⁹OOC- с R⁹ = С_ГС1₆ алкил, С₃-С₈ циклоалкил, фенил, фенил-С|-С₄ алкил-,

R¹⁰ С(О)-О-СН2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде Ci-C₄ алкил, фенил, бензил, С₃-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имат горните значения, и техни физиологично приемливи соли.

01-277-02

- 17 Производните на аминокиселини представени чрез В са за предпочитане в D-конфигурация, а производните на аминокиселини представени чрез Е са в L-конфигурация.

Горните съединения принадлежат към три групи вещества:

Първата група включва пролекарства на тромбинови инхибитори (т.е. G е -OH, -OR¹⁸, -COOR²⁰ и т.н.), които са вещества само с незначителен антитромботичен ефект, които обаче, се превръщат в организма в активно вещество (G = Н). Това са съединения от групата (iii) и (vi), частично също група (iv) и (v). Предимството на пролекарствата се състои в тяхната подобрена фармакокинетика и фармакодинамично поведение в организма.

Втората група се състои от пролекарства на тромбинови инхибитори, които показват вече като пролекарство тромбин инхибиторен ефект (т.е. А е R’OOC-CH₂-, R¹OOC-CH2CH2-, R¹OOC-CH(CH3)- и т.н. в комбинация с G = -Н). Ефективното вещество образувано в организма (лекарство: А = НООС-СН₂-, НООС-СН₂-СН₂-, НООС-СН(СН₃)- и т.н., G = -Н) показва също тромбин инхибиторен ефекет. Те са част от съединенията от групата (i), (И), (iv) и (v). Предимството на тези пролекарства се състои в тяхната подобрена фармакокинетика и фармакодинамично поведение в организма. Съединенията, където G = -ОН, -OR¹⁸, -COOR²⁰ и т.н., и едновременно А е R^lOOC-CH₂-, R*OOCСН₂-СН₂, R’OOC-CH(CH₃)- и т.н. са пролекарства, които се превръщат в организма в съответните лекарства (G = -Н , А = НООС-СН₂- и т.н.) чрез превръщане на двете групи пролекарства.

Третата група се състои от тромбинови инхибитори. като самите те показват антитромботичен ефект (т.е. А = С|-С₄

01-277-02

- 18 алкил-8О₂-(СН₂)₂.₆-, HO₃-S-(CH₂)₂-6-, 5-тетразолил-(СН₂)1_₆-, Ci-C₄ алкил-О-(СН₂)₂.₆-, R²R³N-(CH2)2.6-, R²S-(CH2)₂.₆-, R²R³NSO₂(CH₂)₂-6-, в комбинация c G = -H). Такива съединения са включени в група (i).

Предпочитани съединения с формула (I) са тези, в които А, В, D, Е, G и К имат следните значения:

А означава R'OOC-CHr·, РюОС-СНз-СНз-, R’OOCСН(СНз)-, R¹OOC-C(CH3)2-, R^laS(O)C-CH2-, R^laO(S)C-CH₂, R²R³N(O)C-CH2-, R²R³N-O-CO-CH2-, R²N(OH)-CO-CH₂-,

C1-C4 алкил-8О₂-(СН₂)₂.₆-, HO₃S-(CH₂)₂.₆-, 5-тетразолил-(СН₂)1_₆-, C1-C4 алкил-О-(СН₂)₂.₆-, R₂R₃N-(CH₂)₂_6-, R²S(CH2)2.6-, R²R³NSO2(CH₂)₂.₆-, където R² и R³ са, независимо един от друг Н, Ci-C₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил или R² и R³ заедно образуват бутиленова или пентиленова верига, в която

R¹ е -Н, СГС16 алкил-, H3C-[O-CH2-CH2]q (q=l-4), C6-Ci2 бициклоалкил-, Сю трициклоалкил-, С3-С8 циклоалкил-, С5-С8 циклоалкил-С1-С3 алкил-, пиранил-, пиперидинил-, арил-, или фенил-С1-С3 алкил, като е възможно всички споменати радикали освен водород да носят в даден случай до четири еднакви или различни радикали избрани от СН3, CF3, F, Cl, НО или метокси радикали, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Ci-C6 алкил или арил,

R^la означава Н-, С1 -С₁₆ алкил, С7-С12 бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₅-С₈ циклоалкил, С₅-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил, арил или фенил-С]-С₃ алкил, като е възможно всички радикали освен Н да носят в даден случай до 4 еднакви или различни радикали избрани от СН₃, CF₃, F, Cl. НО или метокси радикали, или

01-277-02

- 19 R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^lb-C(O)NR²C(R^Ic)2, където R^Ib може да бъде СГС4 алкил, Cs-Cg циклоалкилC1-C3 алкил, Cs-Cg циклоалкил, Ci-C4 алкилокси, Cs-Cg циклоалкил-С1-Сз алкилокси, C5-Cg циклоалкокси, арил или фенил-С1-С3 алкил, двата радикала R^lc са, независимо един от друг, Н, СН3 или С₂Н₅, или

R²OOC-C(-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R²R³N-C2-C6 алкил, където R² и R³ имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват бутиленова или пентиленова верига,

В означава радикал с формула

R⁶ (R’-i-R’ ) _р

с

co— в която

Р е 0, 1,

R⁴ е Н-, R⁹OOC- с R⁹ = Ci-Ci6 алкил, С3-С8 циклоалкил-, R¹⁰C(O)-O-CH2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде C_t-C₄ алкил, фенил, бензил, С₅-С₈ циклоалкилл или циклохексил-СН₂-,

R⁵ е Н-,

R⁶ е Cj-Cg алкил, Cs-Cg циклоалкил, който може да носи до четири метилови радикали, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.1]хептил, норборнил, адамантил, инданил, декалинил,

R⁷ е Н,

R⁸ е Н,

Е означава радикал с формула

01-277-02

(Π)

(VI)

D означава радикал с формула

01-277-02

където

R¹⁴ е Н, СНз, Cl,

R¹⁵ e H, CF₃,

R¹⁷ e H, CH₃, CF₃,

G означава H, -OH, -OR¹⁸, -OC(O)R¹⁹, -C(O)OR²⁰, където

R¹⁸ e -Ci-Cg алкил, -Ci-C₃ алкил-С₃-С₈ циклоалкил, -Ci-C₃ алкилфенил, който може да носи в даден случай до три СН₃, CF₃, F, Cl или метокси радикали,

R¹⁹ е -С1-С₃ алкил,

R²⁰ е -С]-С8 алкил, -СН2СС13, -Ci-C3 алкил-С5-С8 циклоалкил, -Cs-C8 циклоалкил, -фенил или -Ci-C3 алкилфенил, всеки от които може да носи в даден случай до три СН3, CF3, F, Cl или метокси радикали, -CH2O-C(O)R^l0a, -CH(CH3)O-C(O)R^l0a, където R^lOa може да бъде -С]-С8 алкил, -фенил, -бензил, -С5-С8 циклоалкил или -СН2-циклохексил или -C(R^10b)2-CH₂-O-(O)CR^i0c, където R^10b радикалите могат да бъдат независимо един от друг, Н или СН3, и R^10c е -Ci-C3 алкил-С₅-С₈ циклоалкил, -С₅-С₈ циклоалкил или -С1-С4 алкил, или

01-277-02

- 22 К е Н или G и К заедно образуват -С(О)О- или -C(O)Sгрупа.

Особено предпочитани съединения с формула (I) са тези, в които А, В, D, Е, G и К имат следните значения:

А означава R’OOC-CH;,-, R’OOC-CH^CH^, R'OOCСН(СНз)-, R*OOC-C(CH₃)₂-, R²R³N(O)C-CH2-, C,-C4 алкил-8О2(СН2)2.6-, HO3S-(CH2)2.6-, 5-тетразолил-(СН2)!_6-, Ci-C4 алкил-О(CH2)2.6-, R²R³N-(CH2)₂.₆-, R²S(CH2)2.«-, R²R³NSO2-(CH₂)₂.₆-, където R² и R³ са, независимо един от друг Н или С|-Сб алкилова верига, в която

R¹ е -Н, С_ГС₁₆ алкил-, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q=l-4), Сю трициклоалкил-, Cs-Cg циклоалкил-, Cs-Cg циклоалкил-С[-С₃ алкил- или фенил-С1-С₃ алкил, като е възможно всички споменати радикали освен водород да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от СН₃, CF₃, F, Cl, НО или метокси радикали, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Ci-Сб алкил или арил, или

R¹ означава R^lb-C(O)O-C(R^lc)2-, където R^lb може да бъде Ci-C4 алкил, С₅-С₈ циклоалкил, С_ГС₄ алкилокси, С₅-С₈ циклоалкилокси, или фенил-С₍-С₃ алкил, двата радикала R^lc са, независимо един от друг, Н или СН₃, или

R²OOC-Ci-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R²R³N-C₂-C6 алкил, където R² и R³ имат горните значения, или ако R^l е R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват бутиленова или пентиленова верига,

В означава радикал с формула

01-277-02

R⁴

I —NCO— в която

Р е 0, 1,

R⁴ е Н-, R⁹OOC- с R⁹ = C,-C16 алкил, R^,0C(O)-OСН2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде Ci-C4 алкил,

R⁵ е Н-,

R⁶ е С₍-С₈ алкил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.1]хептил, норборнил, адамантил, инданил,декалинил,

R⁷ е Н,

R⁸ е Н,

Е означава радикал с формула

(IV)

(П)

D означава радикал с формула

(VI)

01-277-02

—N— СН₂ където

R¹⁴ е Й, СНз, С1,

G означава Н, -OH, -OR¹⁸, -C(O)OR²⁰, където

R е -Ci-Cg алкил, -С1-С3 алкил-С₃-С₈ циклоалкил, -С1-С3 алкилфенил, който може да носи в даден случай до три СН₃, CF₃, F, Cl или метокси радикали,

R е -Ci-C₈ алкил, -С1-С3 алкил-С₅-С₈ циклоалкил, -С₅-С₈ циклоалкил, или -С]-Сз алкилфенил, който може да носи в даден случай до три СН₃, CF₃, F, Cl или метокси радикали, -СН₂ОC(O)R^10a, -CH(CH3)O-C(O)R^l0a, където R^10a може да бъде -СГС₄ алкил, -бензил, -С₅-С₈ циклоалкил или -СН₂-циклохесил, или

К е Н или

G и К заедно образуват -С(О)О- или -C(O)S- група.

Много предпочитани съединения с формула (I) както са претендирани в претенция 1, където А, В, D, Е, G и К имат следните значения:

А означава R^!OOC-CH2-, R'OOC-CH2-CH2-, R'OOCСН(СНз)-, R¹OOC-C(CH3)₂-, С₁-С₄ алкил-8О₂-(СН₂)₂.₆-, 501-277-02 тетразолил-(СН₂)1.₆-, С_ГС₄ алкил-О-(СН₂)₂.₆-, H₂N-(CH₂)₂.₃-, СН₃NH-(CH₂)₂.₃-, (CH₃)₂N-(CH₂)₂.₃-> H₂NSO₂-(CH₂)₂.₄-, CH₃-NHSO₂(CH₂)₂.₄-, в която

R¹ е -Н, Ci-C8 алкил-, С3-С8 циклоалкил- или Cs-C8 циклоалкил-С1-С3 алкил-, като е възможно всички споменати радикали освен водород да носят в даден случай до четири еднакви или различни радикали избрани от СН3, CF3, F, Cl или метокси радикали, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с СГС₃ алкил или арил, или

R¹ означава R^lb-C(O)O-C(R^lc)2-, R^lb-C(O)OCH(CH3)-, където R^lb може да бъде С_ГС₄ алкил, С₅-С₈ циклоалкил, С]-С₄ алкилокси, С₅-С₈ циклоалкилокси,

В означава радикал с формула

R⁶ (r⁷-ί—R«)p

CO—

в която

Р е 0, 1,

R⁴ е Н-,

R⁵ е Н-,

R⁶ е циклопентил, циклохексил, циклохептил,

R⁷ е Н,

R⁸ е Н,

Е означава радикал с формула

01-277-02

(Π) (VI)

D означава радикал с формула

—N— СН₂

където

R¹⁴ е Н, СН₃, С1,

G означава -OH, -C(O)OR²⁰, където R²⁰ е -Ci-C₈ алкил, -С1-С3 алкил-С₅-С₈ циклоалкил,

-Cs-C₈ циклоалкил,

К е Н.

Много предпочитани съединения с формула (I) са тези, в които А, В, D, Е, G и К. имат следните значения:

А означава R’OOC-CH₂-, К’ООС-СН₂-СН₂-, R'OOCСН(СНз)-, R¹OOC-C(CH₃)₂-, където

R¹ е Ci-C₈ алкил-, С₅-С₈ циклоалкил- или Cs-C₈ циклоалкил-СН₂-алкил-, като е възможно всички споменати радикали да носят в даден случай до четири еднакви или различни

01-277-02

- 27 радикали избрани от СН₃ или метокси радикали, В означава радикал с формула

R⁴

I —NСR⁵ €0— в която

Р е 0, 1, R⁴

Н-,

R⁵

Н-,

R⁶ циклохексил,

R⁷

Н,

R⁸

Н,

Е означава радикал с формула

(П)

(VI)

D означава радикал с формула

Н

I —N— СН₂

Н —N— СН₂-

G означава -ОН,

К е Н.

01-277-02

Следващите съединения са особено предпочитани:

1. CH₃OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-THo4)eH

2. EtOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-THO(£eH

3. nPrOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-THO<])eH

4. iPrOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-THO<])eH

5. nBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-THO(|)eH

6. tBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-THO(|)eH

7. iBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-THO(|)eH

8. nPentOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-THo4>eH ® 9. iPentOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-THo4)eH

10. neoPentOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]- тиофен

11. nHexOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]- тиофен

12. сНех-ОС-СН₂-(О)-С1^-Руг-МН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

13. пНер1-СН₂-(О)-С1^-Руг-МН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

14. пОсЮОС-СН₂-(О)-С1^-Руг-МН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

15. сОсЮОС-СН₂-(О)-С1^-Руг-МН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен • 16. ВпООС-СН₂-(О)-С1^-Руг-МН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

17. Ас1аООС-СН₂-(О)-С1^-Руг-МН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

18. Ас1аООС-СН₂-(О)-С1^-Оер-МН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

19. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

20. АааООС-СН₂-(О)-С1^-Руг-МН-СН₂-5-[2-ат-(Н)]-тиофен

21. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(H)]- тиофен

22. CH₃(CH₂)|₀OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)J- тиофен

01-277-02

23. CH₃(CH₂)₁₅OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

24. CH₃(CH₂)₁₀OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(H)]- тиофен

25. CH₃-(CH₂)i₅OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(H)Jтиофен

26. СН₃ООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

27. CH₃OOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-T^eH

28. EtOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-Tii(^eH

29. пРгООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

30. nPrOOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-Tii(^eH

31. 1РгООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

32. пВиООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-НН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

33.1ВиООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-МН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

34. 1ВиООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

35. nPentOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

36. 1РепЮОС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-]ЧН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен • 37. neoPentOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

38. пНехООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-МН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

39. сНех-ОС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-ЬШ-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

40. nHeptOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

41. пОсЮОС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-1ЧН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

42. сОсЮОС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

43. ВпООС-СН₂-(П)-СЬа-Руг-Ь1Н-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

44. AdaOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-™<^eH

45. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]01-277-02 тиофен

46. CH₃(CH₂)i₀OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

47. CH₃(CH₂)i₀OOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

48. CH₃(CH₂)₁₅OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)Jтиофен

49. AdaOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(H)]-TH(^eH

50. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(H)]тиофен

51. CH₃-(CH₂)i₀OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(H)}тиофен

52. CH₃-(CH₂)i₅OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr₇NH-CH₂-5-[2-am-(H)]тиофен

53. CH₃OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OMe)]тиофен

54. CH₃OOC-CH₂(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-5-[2-am-(OMe)]-TH(^eH

55. ЕЮОС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-МН-СН₂-5-[2-ат-(ОМе)]-тиофен

56. пРгООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-ЬШ-СН₂-5-[2-ат-(ОМе)]-тиофен

57. СН₃ООС-СН₂-(О)-С1^-Руг-№Н-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

58. nPrOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH(^eH

59. iPrOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH<^eH

60. nBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH<^eH

61. nBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Dep-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-™(^eH

62. iBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH(^eH

63. nPentOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

64. iPentOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH(^eH

01-277-02

65. neoPentOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]- тиофен

66. nHeptOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)Jтиофен

67. nOctOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH(^eH

68. nOctOOC-CH₂-(D)-Chg-Dep-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

69. cOctOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH<^eH

70. BnOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-THc^eH

71. AdaOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-Tii(^eH

72. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

73. CH₃(CH₂)i₀OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

74. CH₃(CH₂)i₅OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

75. AdaOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(H)]-TH<^eH

76. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(H)]тиофен

77. CH₃(CH₂)i₀OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(H)]- тиофен

78. CH₃(CH₂)i₅OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(H)]тиофен

79. EtOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OMe)]-TH(^eH

80. tBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OMe)]-TJic^eH

81. СН₃ООС-СН₂-(О)-СЬ^-Руг-]ЧН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

82. ^Н₃ООС-СН₂-(О)-СЬа-Оер-ИН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

83. ЕЮОС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-НН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

84. пРгООС-СН₂-(0)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

01-277-02

85. 1РгООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[3-аш-(ОН)]-тиофен

86. пВиООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

87. tBuOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH<^eH

88. iBuOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH(^eH

89. nPentOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

90. nPentOOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

91. 1РепЮОС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-МН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен ® 92. neoPentOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

93. пНехООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

94. сНех-ОС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

95. nHeptOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

96. пОсЮОС-СН₂-(О)-С11а-Руг-МН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

97. сОсЮОС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-КН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

98. ВпООС-СН₂-(О)-С11а-Руг-№Н-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен • 99. BnOOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH(^eH

100. AdaOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TH(^eH

101. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

102. CH₃(CH₂)i₀OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тиофен

103. CH₃(CH₂)i₅OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тиофен

104. AdaOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-THO0eH

105. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

01-277-02

106. CH₃(CH₂)₁₀OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(H)]тиофен

107. CH₃-(CH₂)i₅OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(H)]тиофен

108. CH₃OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa₃on

109. EtOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

110. EtOOC-CH₂-(D)-Chg-Dep-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-Tna3on

111. nPrOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

112. iPrOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

113. nBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

114. tBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

115. tBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Dep-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

116. iBuOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

117. nPentOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

118. iPentOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

119. nHexOOC-CH₂-(D)-Chg-Dep-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

120. neoPentOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

121. nHexOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

122. cHex-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

123. nHeptOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

124. nOctOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

01-277-02

125. cOctOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]тиазол

126. BnOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

127. AdaOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

128. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]тиазол

129. CH₃(CH₂)₁₀OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am(ОН)]-тиазол

130. CH₃(CH₂)₁₅OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am(ОН)]-тиазол

131. AdaOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(H)]-THa3on

132. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(H)]- тиазол

133. CH₃(CH₂)i₀OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(H)]- тиазол

134. CH₃(CH₂)₁₅OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(H)]тиазол

135. CH₃OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on • 136. nPrOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-TMa3on

137. nPrOOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

138. nBuOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

139. iBuOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

140. nPentOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)lтиазол

141. nPentOOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)|- тиазол

142. iPentOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH )]- тиазол

01-277-02

143. nHeptOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

144. nOctOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

145. cOctOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

146. ВпООС-СН₂-(О)-СЬа-Руг-МН-СН₂-2-[4-ат-(ОН)]-тиазол

147. BnOOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

148. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-2-[4-am-(H)]тиазол

149. CH₃(CH₂)ioOOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-2-[4-am-(H)]- тиазол

150. CH₃(CH₂)i₅OOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-2-[4-am-(H)]- тиазол

151. CH₃OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OMe)]тиазол

152. nPro-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OMe)]-THa3on

153. EtOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OMe)]-T_Wa3on

154. nBuOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OMe)]тиазол

155. HOOC-CH₂-N-(CO₂CH₂cHex)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4ат-(Н)]-тиазол

156. HOOC-CH₂-N-(CO₂cOct)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am(Н)]-тиазол

157. HOOC-CH₂-N-(CO₂cHex)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am(Н)]-тиофен

158. HOOC-CH₂-N-(CO₂CH₂cHex)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2ат-(Н)]-тиофен

159. HOOC-CH₂-N-(CO₂cOct)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am(Н)]-тиофен

01-277-02

160. HOOC-CH₂-N-(CO₂cHex)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(Н)]-тиофен

161. HOOC-CH₂-N-(CO₂CH₂cHex)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3ат-(Н)]-тиофен

162. HOOC-CH₂-N-(CO₂cOct)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(Н)]-тиофен

163. CH₃OOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[5-am-(OH)]-THa3on

164. EtOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[5-am-(OH)]-THa3on

165. nPrOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[5-am-(OH)]-THa3on ® 166. nPrOOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-CH₂-2-[5-am-(OH)]-THa₃on

167. CH₃OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-3-Me-[2-am-(OH)]тиофен

168. EtOOC-CH₂-(D)- Chg-Pyr-NH-CH₂-5-3-Me-[2-am-(OH)]тиофен

169. nPrOOC-CH₂-(D)- Chg-Pyr-NH-CH₂-5-3-Me-[2-am-(OH)]- тиофен

17&. CH₃OOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-4-Me-[3-am-(OH)]тиофен • 171. EtOOC-CH₂-(D)- Chg-Pyr-NH-CH₂-5-4-Me-[3-am-(OH)]тиофен

172. nPrOOC-CH₂-(D)- Chg-Pyr-NH-CH₂-5-4-Me-[3-am-(OH)]тиофен

173. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)Jтифен

174. AdaOOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(H)]-Ti^e_H

175. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(H)]тифен

176. CH₃-(CH₂)i₀OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[2-am- (ОН)]-тифен

01-277-02

177. CH₃(CH₂)₁₅OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[2-am(ОН)]-тифен

178. CH₃-(CH₂)i₀OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(H)]тифен

179. CH₃-(CH₂)₁₅OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(H)J- тифен

180. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тифен

181. AdaOOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(H)]-T^eH

182. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(H)]тифен

183. CH₂-(CH₂)io-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тифен

184. CH₃-(CH₂)i₅OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тифен

185. CH₂-(CH₂)i₀-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(H)]- тифен

186. CH₃-(CH₂)i₅OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(H)]- тифен

187. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

188. AdaOOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-(H)]-Tna3on

189. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-( H)J- тиазол

190. CH₃-(CH₂)ioOOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-2-[4-am(ОН)]-тиазол

191. CH₃-(CH₂)_]5OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-2-[4-am- (ОН)]-тиазол

01-277-02

192. CH₃-(CH₂)i₀OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-(H)]- тиазол

193. CH₃-(CH₂)i₅OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-(H)]- тиазол

194. cPent-OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]- тиофен

195. cPent-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]- тиофен

196. cHex-OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]- тиофен

197. cPent-OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]- тиофен

198. cPent-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]- тиофен

199. cHex-OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)J- тиофен

200. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]- тиофен

201. cPent-OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]- тиофен

202. cPent-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]- тиофен

203. cHex-OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]- тиофен

204. cPent-OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]- тиофен

205. cPent-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]- тиофен

01-277-02

206. cHex-OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

207. cHex-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-5-[3 -ат-(ОН)]-тиофен

208. cPent-OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

209. cPent-CH₂OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

210. cHex-OOC-CH₂-(D)-Chg-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

211. cPent-OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

212. cPent-CH₂OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

213. cHex-OOC-CH₂-(D)-Cha-Pro-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

214. cHNH₄C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

215. cHNH₄C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on • 216. сНМН₄С-СН₂-(О)-СЬа-Руг-Ь1Н-СН₂-5-[2-ат-(ОН)]-тиофен

217. cHNH₄C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]-THc^eH

218. сНЬШ₄С-СН₂-(О)-СЬа-Руг-1ЧН-СН₂-5-[3-ат-(ОН)]-тиофен

219. cHNH₄C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]-TMC^eH

220. HONH-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)|тиазол

221. HONH-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH )|тиофен

222. HONH-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OII)|- тиофен

01-277-02

223. HONH-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

224. HONH-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

225. cHex-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am(ОН)]-тиазол

226. cHex-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am(ОН)]-тиазол

227. cHex-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-

Ф (ОН)]-тиофен

228. cHex-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am(ОН)]-тиофен

229. cHex-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тиофен

230. cHex-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тиофен

231. iPr-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол • 232. iPr-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]тиазол

233. iPr-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

234. iPr-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

235. iPr-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]- тиофен

236. iPr-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]- тиофен

01-277-02

237. CH₃-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

238. CH₃-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

239. CH₃-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

240. CH₃-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

241. CH₃-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

242. CH₃-N(OH)-OC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

243. NH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

244. NH₂-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

245. NH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

246. NH₂-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен • 247. NH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

248. NH₂-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

249. C(CH₂)₅N-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

250. C(CH₂)₅N-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

251. C(CH₂)₅N-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(()H)]тиофен

01-277-02

252. C(CH₂)₅N-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

253. C(CH₂)₅N-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

254. C(CH₂)₅N-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

255. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am- (ОН)]-тиазол

256. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am- (ОН)]-тиазол

257. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am- (ОН)]-тиофен

258. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am- (ОН)]-тиофен

259. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am- (ОН)]-тиофен

260. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тиофен

261. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am- (ОН)]-тиазол

262. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am- (ОН)]-тиазол

263. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am- (ОН)]-тиофен

264. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am- (ОН)]-тиофен

265. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am- (ОН)]-тиофен

01-277-02

266. N-Me-4-Pip-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тиофен

267. NH₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

268. NH₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]-THa3on

269. NH₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)Jтиофен

270. NH₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)Jтиофен

271. NH₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]- ® тиофен

272. NH₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

273. (CH₃)₂N-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)J- тиазол

274. (CH₃)₂N-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

275. (CH₃)₂N-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен • 276. (CH₃)₂N-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

277. (CH₃)₂N-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

278. (CH₃)₂N -CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

279. CH₃-HN-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)J- тиазол

280. CH₃-HN-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OII)J- тиазол

01-277-02

281. CH₃-HN-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

282. CH₃-HN-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

283. CH₃-HN-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)Jтиофен

284. CH₃-HN-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

285. CH₃-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

286. CH₃-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

287. CH₃-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

288. CH₃-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)Jтиофен

289. CH₃-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен ф 290. CH₃-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

291. CH₃-O-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

292. CH₃-O-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)|- тиазол

293. CH₃-O-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OIDIтиофен

294. CH₃-O-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OID|- тиофен

01-277-02

295. CH₃-O-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

296. CH₃-O-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

297. CH₃-NH-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am(ОН)]-тиазол

298. CH₃-NH-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am(ОН)]-тиазол

299. CH₃-NH-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am(ОН)]-тиофен

300. CH₃-NH-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am- (ОН)]-тиофен

301. CH₃-NH-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тиофен

302. CH₃-NH-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тиофен

303. H₂N-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

304. H₂N-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

305. H₂N-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

306. NH₂-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

307. H₂N-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

308. H₂N-SO₂-CH₂-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)J- тиофен

01-277-02

309. (CH₃)3C-CO2-CH2-O2C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am(ОН)]-тиазол

310. (CH3)3C-CO₂-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am(ОН)]-тиазол

311. (CH₃)3C-CO₂-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am(ОН)]-тиофен

312. (CH₃)₃C-CO₂-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am- (ОН)]-тиофен

313. (CH3)3C-CO₂-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тиофен

314. (СНз)зС-СО₂-СН₂-О₂С -CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3ат-(ОН)]-тиофен

315. (CH₃)3C-CO2-CH(CH3)-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2[4-ат-(ОН)]-тиазол

316. (CH3)₃C-CO₂-CH(CH3)-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2- [4-ат-(ОН)]-тиазол

317. (CH₃)3C-CO2-CH(CH3)-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5[2-ат-(ОН)]-тиофен

318. (CH₃)₃C-CO₂-CH(CH₃)-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5- [2-ат-(ОН)]-тиофен

319. (CH₃)3C-CO2-CH(CH3)-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-ат-(ОН)]-тиофен

320. (СНз)зС-СО₂-СН(СНз)-О₂С -CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5[3-ат-(ОН)]-тиофен

321 .cHex-O-CO₂-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am(ОН)]-тиазол

322. cHex-O-CO2-CH2-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH_;-2-|4-am- (ОН)]-тиазол

01-277-02

323. cHex-O-CO₂-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am(ОН)]-тиофен

324. cHex-O-CO₂-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am- (ОН)]-тиофен

325. cHex-O-CO₂-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am(ОН)]-тиофен

326. cHex-O-CO₂-CH₂-O₂C -CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3ат-(ОН)]-тиофен

327. сНех-О-СО₂-СН(СН₃)—O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2- [4-ат-(ОН)]-тиазол

328. cHex-O-CO₂-CH(CH₃)-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2- [4-ат-(ОН)]-тиазол

329. cHex-O-CO₂-CH(CH₃)-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5[2-ат-(ОН)]-тиофен

330. cHex-O-CO₂-CH(CH₃)-O₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5- [2-ат-(ОН)]-тиофен

331. cHex-O-CO₂-CH(CH₃)-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5- [3-ат-(ОН)]-тиофен > 332. сНех-О-СО₂-СН(СН₃)-О₂С -CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5[3-ат-(ОН)]-тиофен

333. cHex-OCO-C(CH₃)₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)J- тиазол

334. cHex-OCO-C(CH₃)₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

335. cHex-OCO-C(CH₃)2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(()H)]- тиофен

336. cHex-OCO-C(CH₃)₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-ain-( ()Н)]- тиофен

01-277-02

337. cHex-OCO-C(CH₃)₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

338. cHex-OCO-C(CH₃)₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

339. C₂H₅-O-CO-C(CH₃)₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

340. C₂H₅-O-CO-C(CH₃)₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-2-[4-am-(OH)]- тиазол

341. C₂H₅-O-CO-C(CH₃)₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

342. C₂H₅-O-CO-C(CH₃)₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[2-am-(OH)]тиофен

343. C₂H₅-O-CO-C(CH₃)₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]тиофен

344. C₂H₅-O-CO-C(CH₃)₂-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-[3-am-(OH)]- тиофен

Списък на абревиатурите:
Adaala	=	адамантилаланин
Adagly	-	адамантилглицин
AIBN	—	азобисизобутиронитрил
Ac		ацетил
Ala	=	аланин
am		амидино
Asp	=	аспартинова киселина
Aze	=	азетидинкарбоксилна киселина
Bn	=	бензил
Boc	=	трет-бутилоксикарбонил
Bu	=	бутил

01-277-02

	- 49 -
c-pent	= циклопентил
Cbz	= бензиолоксикарбонил
C(CH2)5N-	= N-пиперидинил
Cha	= циклохексилаланин
Chea	= циклохептилаланин
Cheg	= циклохептилглицин
chn4c-	= тетразолил-(3-тетразолил- или 5-тетразолил)
Chg	= циклохексилглицин
Cog	= циклооктилглицин
Cpa	= циклопентилаланин
Cpg	= циклопентилглицин
TCX	- тънкослойна хроматография
DCC	= дициклохексилкарбодиимцд
Dch	= дициклохексилаланин
Dcha	= дициклохексиламин
DCM	= дихлорометан
Dep	= 4,5-дехидропипеколинова киселина
DMF	= диметилформамид
DIPEA	= диизопропилетиламин
Dpa	= дифенилаланин
Et	= етил
Eq	= еквивалент
Gly	- глицин
fur	= фуран
ham	= хидроксиамидино
HOSucc	= хидроксисукцинимид

01-277-02

HPLC iPr

Me

MPLC

MTBE

NBS

N-Me-4-Pip-OH =

Nog

Oxaz

Ph

Phe

Pic

PPA

Pro

Py Pyr pyraz pyrr RT

RP-18 t tBu tert

TBAB

TEA

TFA високо ефективна течна хроматография изопропил метил течна хроматография при средно налягане метил-трет-бутилов етер N-бромосукцинимид ^метил-4-пиперидинилов алкохол норборнилглицин оксазол фенил .

фенилаланин пипеколинова киселина пропилфосфонов анхидрид пролин пиридин

3,4-дехидропролин пиразол пирол стайна температура обърната фаза С-18 третичен третичен бутил третичен третичен бутиламониев бромид триетиламин трифлуорооцетна киселина

01-277-02

TFAA thiaz thioph TOTU

Z nPent= neoPent= nHex= cHex= nOct=

O-p-Me-Bn =

MeO-tetraethoxy = трифлуорооцетен анхидрид тиазол тиофен О-[циано(етоксикарбонил)MeTHneHaMHHo]-N,N,N',N'тетраметилурониев тетрафлуороборат бензилоксикарбонил норм-пентил неопентил (2,2-диметил-1пропил) норм-хексил циклохексил норм-октил р-метилбензилокси радикал от тетраетиленгликол монометилов етер

Дефинициите на отделните заместители в описанието и претенциите са както следва:

Терминът ’’циклоалкил” като такъв или като част от друг заместител означава наситени циклични въглеводородни групи, които съдържат посочения брой въглеродни атоми, и в които до две СН₂ групи могат да бъдат заместени с кислородни, серни или азотни атоми. Сз-С₈ циклоалкил се отнася до наситени алициклични пръстени с 3 до 8 въглеродни атоми като например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, 4метилциклохексил, циклохексилметил, циклохептил или циклооктил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил. Заместени

01-277-02 циклични въглеводороди без хетероатоми са предпочитани.

Терминът ’’алкил” като такъв ли като част от заместител означава радикал с дължина посочена във всеки случай с права или разклонена верига, който може да бъде наситен или ненаситен и в който до пет СН₂ орупи могат да бъдат заместени с кислородни, серни или азотни атоми. В последния случай атомите са разделени един от друг с най-малко два въглеродни атома. Така С1-С4 алкил означава, например, метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил, 1-бутил, 1-бут-2-енил, 2бутил, Ci-C₆ алкил например Cj-C₄ алкил, 1-пентил, 2-пентил, 3пентил, 1-хексил, 2-хексил, 3-хексил, 4-метил-1-пентил или 3,3диметилбутил. С]-С₈ алкил означава освен горните радикали Ci-C₄ алкил и например С)-С₆ алкил, хептил, 2-(2-метоксиетокси)етил или октил. Предпочитат се наситени алкилови радикали с права или разклонена верига без хетероатоми.

Терминът ’’алкокси” като такъв или като част от друг заместител означава алкилов радикал с посочената във всеки случай дължина, с права или разклонена верига, който може да бъде наситен или ненаситен, и се свързва през кислороден атом с основното съединение във всеки случай. Така С]-С₄ алкокси означава, например, метокси, етокси, 1-пропокси, 2-пропокси. 2метил-2-пропокси, 2-метил-1-пропокси, 1-бутокси, 2-бутокси.

Терминът ’’арил” като такъв или като част от заместител включва моно-, би- или трициклени ароматни въглеводороди като фенил, нафтил, тетралинил, инденил, флуоренил, инданил. антраценил, фенантренил.

Съединенията с формула (I) могат да съществуват като такива или като техни соли с физиологично приемливи киселини. Примери за такива киселини са: солна киселина, лимонена

01-277-02

- 53 киселина, винена киселина, млечна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, оцетна киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, хидроксиянтарна киселина, сярна киселина, глутарова киселина, аспарагинова киселина, пировинена киселина, бензоена киселина, глюкуронова киселина, оксалова киселина, аскорбинова киселина и ацетилглицин.

Новите съединения с формула (I) могат да се използват за следните индикации:

Новите съединения с формула (I) могат да се използват при следните индикации:

- разстройства, чийто патологичен механизъм се основава пряко или непряко върху протеолитичното действие на тромбина,

- разстройства, чийто патологичен механизъм се основава на тромбин-зависимо активиране на рецептори и сигнална трансдукция,

- разстройства, които са придружени от стимулиране (напр. чрез PAI-1, PDGF растежен фактор произлизащ от тромбоцити, Р-селектин, ICAM-1, тъканен фактор) или инхибиране (напр. N0 синтеза в гладкомускулни клетки) на генна експресия в клетки на тялото,

- разстройства, които се основават на митогенното действие на тромбина,

- разстройства, които се основават на тромбин-зависима свиваемост и промяна в проницаемостта на епителните клетки (напр. съдови ендотелни клетки),

- тромбин-зависими, тромбоемболични събития, като дълбока венна тромбоза, белодробен емболизъм, миокарден или

01-277-02

мозъчен инфаркт, атриална фибрилация, оклузия на байпас,

- диссеминирана вътрешносъдова коагулация (DIC),

- реоклузия и за намаляване на реперфузионното време в случай на сълечение с тромболитици като стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа, Т-РА, APSAC, плазминогенни активатори от слюнчените жлези на животни и рекомбинантни и мутирали форми на всички тези вещества,

- настъпване на по-ранна реоклузия и по-късна рестеноза след РТСА,

- тромбин-зависима пролиферация на гладкомускулни клетки,

- акумулация на активен тромбин в ЦНС (например при болест на Alzheimer),

- разтеж на тумор и срещу адхезия и метастаза на туморни клетки.

В частност, новите съединения могат да се използват за терапия и профилактика на тромбин-зависими, тромбоемболични събития, като дълбока венна тромбоза, белодробен емболизъм, миокарден или мозъчен инфаркти и нестабилна ангина, и освен това за лечение на дисеминирана вътресъдова коагулация (DIC). Освен това, те са подходящи за комбинирана терапия с тромболитици като стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа, t-PA, APSAC и други плазминогенни активатори за намаляване на реперфузионното време и удължаване на времето за реоклузия.

Други предпочитани области на приложение са предотвратяване на тромбин-зависима ранна реоклузия и късна рестеноза след перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика, превенция на предизвикана от тромбин пролиферация на гладкомускулни клетки, превенция на

01-277-02

акумулиране на активен тромбин в ЦНС (например при болест на

Alzheimer), за контрол над тумори и предотвратяване на механизми, които водят до адхезия и метастаза на туморни клетки.

Новите съединения могат освен това да се използват при разтройства, чийто патологичен механизъм се основава пряко или непряко върху протеолитичното действие на кининогенази, в частност каликреин, напр. в условия на възпаления като астма, панкреатит, ринит, артрит, уртикария и други вътрешни възпалителни условия.

Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат орално приложени по обичаен начин. Приложението може да се извърши също през назо-фарингеалното пространство, като се използват пари или спрейове.

Дозата зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациента и от начина на прилагане. Като правило, дневната доза от активното съединение на човек е между приблизително 10 и 2000 mg в случай на орално приложение. Тази доза може да бъде дадена на 2 до 4 индивидуални дози или наведнъж на ден като бавно освобождаваща форма.

Новите съединения могат да се прилагат в твърда или течна форма, в обичайните фармацевтични форми на приложение напр. като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранули, обвити таблети, разтвори или спрейове. Те се приготвят по обичаен начин. Активното съединение в този случай може да бъде обработено с обичайните фармацевтични ексципиенти като свързващи средства, пълнители, консерванти, разпадащи таблетата средства, регулатори на течливостта, омекотители, умокрящи средства, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, средства за забавяне освобождаването, антиоксиданти и/или

01-277-02 пропеланти (виж Н.Sucker et al., Pharmazeutische Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Така получените форми за приложение обикновено съдържат активното съединение в количество от 0,1 до 99 тегловни процента.

Експериментална част

Фармакологични опити

Скоростта на абсорбция на орално приетите лекарства

от стомашно-чревния път (GIT) е важен фактор по отношение на биодостъпността на лекарственото средство. Предварително условие за висока биодостъпност е добрата скорост на абсорбция.

Множество in vitro модели са достъпни за изследване на чревната абсорбция. Така, клетъчни линии НТ-29, Сасо-2 и Т84 от човешка аденокарцинома се използват рутинно с оглед да се изследват различни процеси на чревен транспорт (Madara et al., Am. J. Physiol. 1988, 254: G416-G423; K.L. Audus et al., Pharm. Res. 1990, 7, 435-451). 3a IEC-18 клетъчна линия също е доказано, че е подходящ модел за изследване на проницаемостта на хидрофобни вещества през чревната мембрана (Ма et al., J. Lab. Clin. Med.

1992; Duizer et al., J. Contr. Rel. 1997, 49, 39-49).

За транспортните експерименти (Материали, методи:

виж R.T. Borchardt, P.L. Smith, G. Wilson, Models for Assessing Drug Absorbtion and Metabolism, 1st Edition, Plenum Press, New York and London, 1996, глава 2) клетките се култивират в продължение на 17-24 дни върху Transwell поликарбонатни мембрани. Експерименталната камера е поставена така, че мембраната разделя апикалния компартимент от базолатералния компартимент. Транспортът на изпитваното вещество от апикалната страна през клетъчния слой към базолатералната страна може да се измери като функция на градиента на pH. напр.

01-277-02

апикално (pH 6,0) —> базолатерално (pH 8,0).

След инкубация на клетките с изпитваното вещество, пробите се отстраняват от апикалната и базолатералната страни след определен интервал от време (напр. 24 h). Съдържанието на използваното изпитвано вещество и възможните метаболити във всеки от двата компартименти се определят чрез HPLC (сравняване на ретенционните времена) и HPLC-MS (изясняване на метаболитите) анализ. Изчислява се скоростта на преноса.

С помощта на стойностите, които тези опити дават, е възможно да се разделят изпитваните вещества на следните категории:

+++ : много добър транспорт ++ : добър транспорт + : умерен транспорт : слаб транспорт

В таблицата по-долу, разделянето на споменатите категории е извършено за избрани примери:

Опит №________________Транспорт

2	+
10	+
11	+++
21	++
25	++
29	++
33	+++

Фармакокинетични и параметри на съсирването у плъхове

Изпитваните вещества се разтварят в изотоничен.

01-277-02

- 58 физиологичен разтвор непосредствено преди прилогането на плъхове Sprague Dawley в съзнание. Обемите на приложение са 1 ml/kg за венозна болусна инжекция в опашната вена и 10 ml/kg за орално приложение, което се извършва чрез стомашна сонда. Ако не е указано друго, вземането на кръв се извършва lh след орално приложение на 21,5 mg.kg'¹ или венозно приложение на 1,0 mg.kg'¹ от изпитваното вещество или на съответния носител (контрола). Пет минути преди вземане на кръв, животните се анестезират чрез i.p. прилагане на уретанов разтвор с концентрация 25 % (доза 1 g.kg¹ i.p.) във физиологичен натриево хлориден разтвор .

Каротидната артерия се срязва и катетеризира и се вземат кръвни проби (2 ml) в цитратни епруветки (1,5 части цитрат плюс 8,5 части кръв). Направо след вземането на пробите се определя екариновото време на съсирване за цялата кръв (ЕСТ). След препариране на плазмата чрез центрофугиране, плазменото тромбиново време и времето на активиран частичен тромбопластин (АРТТ) се определят с помощта на коагулометър.

Параметри на съсирването:

Екариново време на съсирване (ЕСТ): 100 μΐ нитратна кръв се инкубират в продължение на 2 min при 37°С в коагулометър (CL 8, топков тип, Bender & Hobein, Munchen, BRD). След прибавянето на 100 μΐ предварително затоплен (37°С) екаринов реактив (Pentapharm) се определя времето до образуване на фибринов съсирек.

Време на активиран тромбопластин (АРТТ): 50 μΙ нитратна плазма и 50 μΐ РТТ реактив (Pathrombin, Behring) се смесват и се инкубират в продължение на 2 min при 37°С в коагулометър (CL 8, топков тип, Bender & Hobein, Munchen, BRD).

01-277-02

- 59 След прибавяне на 50 μΐ предварително затоплен (37°С) калциев хлорид, се определя времето до образуване на фибринов съсирек.

Тромбиново време (ТТ): 100 μΐ обработена с цитрат плазма се инкубират в продължение на 2 min при 37°С в коагулометър (CL-8, топков тип, Bender & Hobein, Munchen, BRD). След прибавяне на 100 μΐ предварително затоплен (37°С) тромбинов реактив (Boehringer Mannheim), се определя времето за образуване на фибринов съсирек.

Фармакокинетични и параметри на съсирване у кучета Изпитваните вещества се разтварят в изотоничен разтвор на натриев хлорид непосредствено преди прилагането на непородисти кучета в съзнание. Прилаганите обеми са 0,1 ml/kg за венозна болусна инжекция и 1 ml/kg. за орално приложение, което се извършва чрез стомашна сонда. Преди и 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 и 360 min (ако се изисква след 420, 480 min и 24 h) след венозно приложение на 1,0 mg/kg или преди и 10, 20, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 min и 24 h след орално приложение на 4,64 mg/kg , се вземат проби от венозна кръв (2 ml) в цитратни епруветки. Дирктно след вземане на пробите се определя екариновото време на съсирване (ЕСТ) в цялата кръв. След препариране на плазмата чрез центрофугиране, плазменото тромбиново време и времето на активиран частичен тромбопластин (АРТТ) се определят с помощта на коагулометър. Anty-F Па активността (ATU/ml) и концентрацията на веществото се определят допълнително чрез неговата anty-F-IIa активност в плазмата посредством хромогенен (S-2238) тромбинов анализ, като се използват калибриращи криви с r-хирудин и изпитваното вещество.

Плазмената концентрация на изпитваното вещество е

01-277-02

- 60 основата за изчисляване на фармакокинетичните параметри: време на максимална плазмена концентрация (Т max), максимална плазмена концентрация, плазмен полуживот, t₀,s; област под кривата (AUC); абсорбирана част от изпитваното вещество (F).

Параметри на съсирването:

Екариново време на съсирване: 100 μΐ обработена с цитрат кръв се инкубират в продължение на 2 min при 37°С в коагулометър (CL 8, топков тип, Bender & Hobein, Munchen, BRD). След прибавяне на 100 μΐ предварително затоплен (37°С) екаринов реактив (Pentapharm), се определя времето до образуване на фибринов съсирек.

Време на активиран тромбопластин (АРТТ): 50 μΐ обработена с цитрат плазма и 0 ml от РТТ реактив (Pathrombin, Behring) се смесват л инкубират в продължение на 2 min при 37°С в коагулометър (CL 8, топков тип, Bender & Hobein, Munchen, BRD). След прибавяне на 50 μΐ предварително затоплен (37°С) калциев хлорид, се определя времето до образуване на фибринов съсирек.

Тромбиново време (ТТ): 100 μΐ обработена с цитрат плазма се инкубират в продължение на 2 min при 37°С в коагулометър (CL 8, топков тип, Bender & Hobein, Munchen, BRD). След прибавяне на 100 μΐ предварително затоплен (37°С) тромбинов реактив (Boehringer Manheim), се определя времето до образуване на фибринов съсирек.

Тъй като пролекарствата в някои случаи са много слаби тромбинови инхибитори, съотношението на образуваното активно съединение (лекарство) се определя директно посредством определяне на параметрите на съсирване. Кинетиките следователно включват абсорбцията на пролекарството, неговото

01-277-02

метаболизиране и екскреция и превръщане в активното съединение и неговото метаболизиране и екскреция.

Съединенията с формула (I) могат да се получат съгласно схемите I-III

Градивните елементи А, В, Е и D за предпочитане се получават отделно и се използват в подходяща защитена форма (виж схеми I-III) като се използват защитни групи, които са ортогонални във всеки случай и са съвместими с използвания синтезен метод (Р или Р*).

Схема I

(Р = защитна група, (Р) = защитна група или Н).

На схема I е описано линейно изграждане на молекула I чрез отстраняване на защитните групи от P-D-L (L = CONH₂, CSNH₂, CN), свързване на амина H-D-L към N-защитената аминокиселина Р-Е-ОН като се получава P-E-D-L, отстраняване на N-крайната защитна група като се получава H-E-D-L, свързване на N-защитената аминокиселина Р-В-ОН като се получава P-B-E-D-L, отстраняване на защитната група Р като се получава H-B-E-D-L, последващо свързване или алкилиране с, в даден случай защитен,

01-277-02

- 62 (P)-A-U градивен елемент (U е напускаща група), или редуктивно алкилиране с (P)-A'-U) (U = алдехид, кетон), или присъединяване по Michael с подходящо (Р)-А-С=С производно като се получава (P)-A-B-E-D-L. Ако L е амидна функция, тя може да се превърне, при етапа на защита във всички случаи, чрез дехидратиране с трифлуорооцетен анхидрид в съответната нитрилна функция. Амидинови синтези за тиениламидин, фуриламидин и тиазолиламидин от структурен тип I, като се излиза от съответните карбоксамиди, нитрили, тиокарбоксамиди и хидроксиамидини, са описани в редица патентни заявки (виж например WO 95/35309, WO 96/178860, WO 96/24609, WO 96/25426, WO 98/06741, WO 98/09950). Всякакви още налични защитни групи се отстраняват.

Схема II

На схема II е описано линейно изграждане на молекула

I чрез свързване, алкилиране, редуктивно аминиране или присъединяване по Michael на Н-В-Р към определени подходящи, в даден случай защитен (Р*)-А градивни елементи [(P*)-A-U (U = напускаща група) или (P*)-A'-U (U = алдехид, кетон) или (Р*)-А

01-277-02

- 63 С=С производно) като се получава (Р*)-А-В-Р. Отстраняването на С-крайната защитна група като се получава (Р*)-А-В-ОН, след това свързване към Н-Е-Р като се получава (Р*)-А-В-Е-Р, повторно отстраняване на С-крайната защитна група като се получава (Р*)-А-В-Е-ОН и свързване към H-D-L* (L* = CONH2, CSNH₂, CN, C(=NH)NH-R*; R* = водороден атом или защитна група) като се получава (P*)-A-B-E-D-L. Взаимодействие на това междинно съединение до получаване на крайния продукт се извършва аналогично на схема I. Синтезирането на алкокси- или арилоксиамидини (G=OR) се извършва чрез взаимодействие на подходящи иминотиоестерни соли с О-заместени хидрокиаминопроизводни. Р след това се вкарва чрез трансестерификация или като се излиза от свободната киселина. За синтезата на оксадиазолони (G и К заедно образуват СОО група), по-специално 3-заместени 1,2,4-оксадиазол-5-они, подходящи амидоксими взаимодействат с производни на въглена киселина като например фосген, ди- и трифосген, диимидазол на въглена киселина или естери на хлоромравчена киселина с прибавяне на основи (напр. NaOH, пиридин, третични амини) (R.E. Bolton et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4471; K. Rehse, F. Brehme, Arch. Pharm. Med. Chem., 1998, 331, 375).

01-277-02

На схема III е описан много ефективен начин за получаване на съединения с формула (I) чрез конвергентна синтеза. Подходящо защитени градивни елементи (P*)-A-B-D-BОН и H-E-D-L или H-E-D-L се свързват заедно и получените междинни продукти (P*)-A-B-D-B-E-D-L и (P*)-A-B-D-B-E-D-L схема I взаимодействат като се почува крайният продукт.

N-крайните защитни групи, които се използват са Вос, Cbz ири Fmoc, а С-крайните защитни групи са метилови, третбутилови и бензилови естери. Амидинозащитните групи са за предпочитане Вос и Cbz. Ако междинните групи съдържат олефинови двойни връзки, елиминирането на защитните групи чрез хидрогенолиза е неподходящо.

Необходимите реакции на свързване и обичайните реакции за вкарване и отстраняване на защитните групи се провежда при стандартни условия на пептидната химия (виж М. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis. 2^nd edition, Springer Verlag Heidelberg, 1994).

01-277-02

- 65 Вос защитните групи се отстраняват като се използва диоксан/HCl, диетилов етер/НС1, дихлорометан/HCl или TFA/DCM. Cbz защитни групи се отстраняват чрез хидрогенолиза или с HF. Fmoc защитни групи се отстраняват с пиперидин. Естерните функции се хидролизират с LiOH в алкохолен разтворител или в диоксан/вода. TFA или диоксан НС1 се използва за отцепнване на трет-бутилови естери.

Взаимодействията се проследяват с ТСХ, като обикновено се използват следните подвижни фази:

А.	DCM/MeOH	95:5
В.	DCM/MeOH	9:1
С.	DCM/MeOH	8:2
D.	DCM/MeOH/50%HOAc	40:10:5
Е.	DCM/MeOH/50%HOAc	35:15:5
F.	циклохексан/ЕА	1:1.

Където е посочено разделяне чрез колонна хроматография, разделянето се извършва върху силикагел като се използват горните подвижен фази.

Разделянето чрез HPLC с обърната фаза се провежда с ацетонитрил/вода и НОАс буфер.

Изходните съединения могат да се получат по следните методи:

Градивните елементи А използвани за алкилиране са, например, трет-бутилов α-бромоацетат, адамантилов абромоацетат, трет-бутилов β-бромопропионат, трет-бутилов абромопропионат, трет-бутилов α-бромобутират, 2,3-диметил-2бутилов α-бромоацетат, ТНР-защитен бромоетанол, N-трет-бутилα-бромоацетамид и Ν,Ν-диетил-а-бромоацетамид. Споменатите трет-бутилови естери се получават по аналогичен начин на

01-277-02

- 66 описания от G. Uray, W. Lindner, Tetrahedron 1988, 44, 43,57-4362, ако не се купят. Бромооцетните естери, които не са търговски достъпни, се получават чрез взаимодействие на бромоацетилбромид с подходящи алкохоли, като се прибави пиридин за основа.

Градивни елементи В

В литературата е достъпно голямо разнообразие от възможности за общи и специфични синтези на аминокиселини. Такъм обзор може да бъде намерен, между другото, в том E16d/4acT 1 на Houben-Weyl, рр. 406 и нататък.

Изходни съединения, които често се използват са етилов естер на дифенилметиленглицин, диетилов ацетамидомалонат и етилов изоцианоацетат.

Различни производни на глицин и аланин се получават, например, като се излиза от етилов изоцианоацетат и подходящ кетон или алдехид (виж H.-J. Pratorius, J. Flossdorf, M.-R. Kula, Chem. Ber., 1975, 108, 3079).

Синтезата на циклооктилглицин, 2-норборнилглицин, адамантилаланин,g-метилциклохексилаланин, 4изопропилциклохекс-1-илаланин, 4-метилциклохекс-1-илаланин и

4-метилциклохекс-1-илглицин се получават от съответните етилови 2-формиламиноакрилати (U. Schollkopf and R. Meyer, Liebigs Ann, Chem., 1977, 1 174) като се излиза от етилов изоцианоацетат със съответните карбонилни съединения циклооктанон, 2-норборнанон, 1-формиладамантан, 1-формил-1метилциклохексан, 1-формил-4-изопропилциклохексан, 1-формил4-метилциклохексан и 4-метилциклохексанон съгласно следните общи методи.

Общ метод за синтез на етилови 2-формиламино01-277-02

- 67 акрилати

Разтвор от 100 mmol етилов изоцианоацетат в 50 ml

THF се прибавя на капки към 100 mmol калиев трет-бутоксид в 150 ml THF при 0 до -10°С. След 15 min при същата температура се прибавя 100 mmol от съответното карбонилно съединение в 50 ml THF, реакционната смес се оставя да достигне бавно стайна температура и разтворителят се изпарява на ротационен изпарител. Остатъкът се смесва с 50 ml вода, 100 ml оцетна киселина и 100 ml DCM, и продуктът се екстрахира с DCM. DCM фазата се суши над Na₂SO₄ и разтворителят се изпарява на ротационен изпарител. Получените продукти са почти чисти, но, ако е необходимо, могат да се пречистят по-нататък чрез колонна хроматография върху силикагел (подвижна фаза: смес от етер/петролев етер).

Общ метод за хидрохлориди на аминокиселини като се излиза от етилови 2-формиламиноакрилати

106 mmol етилов 2-формиламиноакрилат се хидрогенира с Pd/C (10%) и водород в 200 ml ледена оцетна киселина докато завърши реакцията. Катализаторът след това се филтрира, оцетната киселина се изпарява доколкото е възможно на ротационен изпарител и остатъкът се нагрява под обратен хладник в 200 ml 50%-на концентрирана солна киселина в продължение на 5 h. Солната киселина се изпарява на ротационен изпарител и продуктът се суши при 50°С под вакуум и след това се промива няколко пъти с етер. Получава се хидрохлоридът като бледо оцветени кристали.

25,0 g циклооктилглицин хидрохлорид си получава като се излиза от 18,9 g (150 mmol) циклооктанон. 26,6 g 2-норборнилглицин хидрохлорид се получава като се излиза от 16,5 g (150 mmol) 2-норборнанон. 26,0 g адамантилаланин хидрохлорид се

01-277-02

получава като се излиза от 19,7 g (120 mmol) 1-формиладамантан. 16,6 g g-метилциклохексилаланин хидрохлорид се получава като се излиза от 12,6 g (100 mmol) 1-формил-1-метилциклохексан. 25,9 g 4-метилциклохексилглицин хидрохлорид се получава като се излиза от 16,8 g (150 mmol) 4-метилциклохексанон. 18 g транс-4метилциклохекс-1-илаланин хидрохлорид се получава като се излиза от 15 g транс- 1-формил-4-метилциклохексан. 10 g 3,3диметилциклохекс-1-илаланин хидрохлорид се получава като се излиза от 9 g 3,3-диметил-1-формилциклохексан.

Алдехидът 1-формил-3,3-диметилциклохексан необходим за синтезата се получава по метод на база метода на Moskai и Lensen (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1987, 106, 137-141):

Разтвор на норм-бутиллитий .в норм-хексан (72 ml, 115 mmol) се прибавя на капки за период от 10 min към разбъркван разтвор на диетилов изоцианометилфосфонат (17 ml, 105 mmol) в 280 ml безводен диетилов етер при -60°С. Получената суспензия след това се разбърква при -60°С в продължение на 15 min, и за период от 10 min, като температурата се поддържа под -45°С, се прибавя разтвор на 3,3-диметилциклохексанон (13 g, 105 mmol) в 100 ml безводен диетилов етер. Температурата на реакционната смес се оставя да достигне 0°С и след разбъркване при тази температура в продължение на 90 min, внимателно се прибавя 150200 ml 38%-на водна солна киселина. Сместа се разбърква енергично при стайна температура в продължение на 15 h, за да завърши хидролизата. Органичната фаза се отделя и се промива с по 200 ml вода, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира на ротационен изпарител, за да се отстрани разтворителят. Полученият остатък се използва без по01-277-02 нататъшно пречистване като изходен продукт за синтезиране на аминокиселината.

Вос-(0)-а-Метилциклохексилаланин

3,4 g (12,2 mmol) Вос-(О)-а-метил-РЬе-ОН се хидрогенира в 100 ml МеОН в присъствие на 250 mg 5% Rh върху А1₂Оз при 10 bar водород при 50°С в продължение на 24 h. След филтриране и изпаряване на разтворителя се получава 2,8 g Вос(О)-а-метил-СЬа-ОН.

H-NMR (DMSO-d₆, δ в ppm): 12 (много широк сигнал,

СООН); 1,7-0,8 (25Н), 1,35 (s, Вос), 1,30 (s, Ме).

Boc-(3-Ph)-Pro-OH се синтезира по аналогичен начин по метода на J.Y.L. Chung et al., (J.Y.L. Chung et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 270).

Получаване на Boc-(D,L)Dch-OH

Boc-(D,L)-Dpa-OH (1 mmol) се хидрогенира в 12 ml

МеОН заеднос каталитични количества 5% Rh/Al₂O₃ при 5 bar. След филтриране и отстраняване на разтворителя под вакуум се получава продукт с количествен добив.

Получаване на циклохептилглицин, циклопентилглицин, 4-изопропилциклохексилглицин и 3,3-диметилциклохексилглицин

Тези аминокиселини се получават чрез взаимодействие на циклохептанон, циклопентанон, 4-изопропилциклохексанон и

3,3-диметилциклохексанон, съответно, с етилов изоцианоацетат по метода на H.-J. Pratorius (H.-J. Pratorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber., 1985, 108, 3079).

Получаване на H-D,L-Chea-OH

4,0 g циклохептилметил метансулфонат (19,39 mmol), получен от циклохептилметанол и метансулфонилхлорид, се нагрява под обратен хладник с 4,9 g етилов естер на

01-277-02 дифенилметиленглицин (18,47 mmol), 8,9 g сух, фино разпратен калиев карбонат (64,65 mmol) nig тетрабутиламониев бромид (3 mmol) в 50 ml сух ацетонитрил под инертна газова атмосфера в продължение на 10 h. Калиевият карбонат след това се филтрира, филтратът се изпарява до сухо, и суровият продукт се хидролизира с 20 ml 2N солна киселина в 40 ml етанол, разбърква се при стайна температура в продължение на 1,5 h. Реакционният разтвор се разрежда и след това бензофенонът се екстрахира с етилацетат в кисела среда и впоследствие H-D,L-Chea-OEt се екстрахира с DCM в алкална среда (pH = 9), и разтворът се суши над магнезиев сулфат и се концентрира на ротационен изпарител. Добив 3,7 g ^Λ 95% от теоретичния.

Тези аминокиселини се превръщат с ди-трет-бутилов дикарбонат във вода/диоксан чрез общоприети методи в Восзащитена форма във всеки случай и последваща кристализация из смес от етилов ацетат/хексан или пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел (подвижна фаза: смес от етилацетат/петролев етер).

Вос-Защитените аминокиселини се използват като В градивни елементи както е показано на схема I.

Тези аминокиселини като В градивни елементи в някои случаи се превръщат също в съответните бензилови естери и се свързват към подходящо защитените А градивни елементи. В случая на съединения с N-Н функция, която все още е свободна, тя след това се защитава с Вос група, бензилестерната група се отстранява чрез хидрогениране и градивният елемент А-В-ОН се пречиства чрез кристализация, получаване на сол или колонна хроматография. Този начин е описан например за t-BuOOC-CLl·(Boc)(D)Cha-OH по-долу.

01-277-02

Синтез на бензилов естер на D-циклохексилаланин Суспензия от 100 g (481 mmol) D-циклохексилаланин хидрохлорид, 104 g (962 mmol) бензлов алкохол и 109,7 g (577 mmol) р-толуенсулфонова киселина монохидрат в 2200 ml толуен се нагрява бавно под обратен хладник с водоуловител. Отделяне на хлороводород и разтваряне на суспензията до получаване на бистър разтвор се наблюдава при температура в границата 8090°С. Когато не се отделя повече вода (около 4 h), 500 ml толуен се дестилира, оставя се реакционната смес да се охлади една нощ, и полученият остатък се филтрира и се промива двукратно с по 1000 ml хексан. Полученият остатък (150 g) след това се суспендира в 2000 ml дихлорометан, и след прибавяне на 1000 ml вода pH стойността се коригира на 9-9,5 чрез постепенно прибавяне на 50%-ен разтвор на натриев хидроксид при разбъркване. Органичната фаза се отделя, промива се двукратно с по 500 ml вода, суши се над натриев сулфат и се филтрира, за да се отстрани сушителят и филтратът се концентрира като се получава 115 g (94%) от продукта съгласно заглавието като бледо масло.

ф Бензилов естер на Ь1-(трет-бутоксикарбонилметил)-Оциклохексилаланин

115 g (440 mmol) бензилов естер на D-циклохексилаланин се разтваря в 2000 ml ацетонитрил и при стайна температура се прибавят 607,5 g (4,40 mmol) калиев карбонат и 94,3 g (484 mmol) трет-бутилов бромоацетат, и сместа се разбърква при тази температура в продължение на 3 дни. Карбонатът се филтрира, промива се с ацетонитрил, матерната луга се концентрира (30°С, 20 mbar), остатъкът се разбърква в 1000 ml метил-трет-бутилов етер, и органичната фаза се екстрахира с 5%на лимонена киселина и наситен разтвор на натриев

01-277-02 хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, филтрира се за отстраняване на сушителя и се концентрира, и полученото масло (168 g) се използва директно в следващата реакция.

Бензинов естер на М-Вос-Ь1-(трет-бутилоксикарбонилметил)-О-циклохексилаланин

Маслото (168 g, 447 mmol) получено в предишната синтеза се разтваря в 1400 ml ацетонитрил и след прибавяне на 618 g (4,47 mol) калиев карбонат на прах и 107,3 g (492 mmol) дитрет-бутилов дикарбонат, се разбърква при стайна температура в продължение на 6 дни. Калиевият карбонат се филтрира на смукателен филтър, промива се с около 1000 ml ацетонитрил и филтратът се концентрира. Получава се 230 g от желания продукт.

Циклохексиламониева сол на 1\1-Вос-М-(трет-бутилоксикарбонилметил)-О-циклохексилаланин

115 g бензилов естер на М-Вос-№-(трет-бутилоксикарбонилметил)-О-циклохексилаланин се разтваря в 1000 ml чист етанол и се хидрогенира в присъствие на 9 g 10%-ен Pd върху активен въглен с водород под отмосферно налягане при 25-30°С в продължение на 2 h. След филтриране и отстраняване на разтворителя на ротационен изпарител се получава 100 g (260 mmol) жълто масло, което се смесва с 1600 ml ацетон и се нагрява под обратен хладник. Нагряващата баня се отстранява и бързо се капе през фуния разтвор на 27 g (273 mmol) циклохексиламин в ацетон. Получената сол кристализира при охлаждане на реакционната смес до стайна температура. Твърдото вещество се филтрира, промива се с 200 ml ацетон и за крайно пречистване се прекристализира един път из ацетон. Сушенето на остатъка под вакуум при 30°С води до получаване на 70,2 g от желаната сол

01-277-02

- 73 като бял прах.

Циклохексиламониева сол на М-Вос-Ь1-(трет-бутилоксикарбонилметил)-О-циклохексилглицин се получава по аналогичен начин от циклохексилглицйн като изходен продукт.

Циклохексиламониева сол на Т4-Вос-М-(трет-бутилоксикарбонилетил)-0-циклохексиланилин

a) трет-Бутилов 3-бромопропионат

16,64 g (109 mmol) бромопропионова киселина, 150 ml кондензиран 2-метилпропен и 2 ml концентрирана сярна киселина се поставя при -30°С под насрещен поток от азот в стъклен съд подходящ за автоклав, затворен стегнато, и се разбърква при стайна температура в продължение на 72 h. За обработка, реакционният съд отново се охлажда до -30°С и реакционният разтвор се излива внимателно в 200 ml ледено охладен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Излишният 2-метилпропен се изпарява при разбъркване, остатъкът се екстрахира три пъти с по 50 ml дихлорометан, обединените органични фази се сушат над натриев сулфат, сушителят се филтрира и разтворът се концентрира под вакуум на водна помпа. Масленият остатък се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза норм-хексан, след това норм-хексан/диетилов етер 9:1). Получава се 18,86 g от съединението съгласно заглавието.

b) Бензилов естер на М-(трет-бутилоксикарбонилетил)D-циклохексилаланин

49,4 g (189 mmol) бензилов естер на D-циклохексилаланин се разтваря в 250 ml ацетонитрил и след прибавяне на 31,6 g (151 mmol) трет-бутилов бромопропионат при стайна температура, се нагрява в продължение на 5 дни. Получена!а утайка се филтрира и промива няколко пъти с ацетонитрил.

01-277-02 филтратът се концентрира под вакуум на водна помпа, остатъкът се разбърква в 350 ml дихлорометан и органичната фаза се екстрахира с 5%-на лимонена киселина и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, филтрира се, за да се отстрани сушителят и се концентрира. Масленият остатък се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза дихлорометан, след това дихлорометан/метанол 95:5). Получава се слабо онечистено масло, което се използва директно в следващата реакция.

c) Бензилов естер на 1Ч-Вос-М-(трет-бутилоксикарбонилетил)-О-циклохексилаланин

Полученото масло в предишната синтеза (30 g, максимум 70 mmol) се разтваря в 150 ml ацетонитрил, и след прибавяне на 28 ml (160 mmol) диизопропилетиламин и 19,2 g (88 mmol) ди-трет-бутилдикарбонат, се разбърква при стайна температура в продлжение на 3 дни. Реакционната смес се концентрира на ротационен изпарител под вакуум от водна помпа, остатъкът се разбърква в норм-хексан и се промива пет пъти с по 3 ml 5%-ен разтвор на лимонена киселина, обединените органични фази се сушат над натриев сулфат, сушителят се филтрира и остатъкът след концентриране се подлага на разделяне чрез колонна хроматография (подвижна фаза хексан/етилацетат 95:5). Получава се 32,66 g (64 mmol) от желания продукт.

d) Циклохексиламониева сол на 1Ч-Вос-М-(трет-бутилоксикарбонилетил)-О-циклохексилаланин

32,66 g (64 mmol) бензилов естер на N-Boc-N-(TpeTбутилоксикарбонилетил)-О-циклохексилаланин се разтваря в 325 ml чист етанол и се хидрогенира с водород под атмосферно налягане при 25-30°С в присъствие на 3 g 10%-ен Pd върху активен

01-277-02

- 75 въглен в продължение на 14 h. След филтриране на празтвора през Celite®, промиване с етанол и отстраняване на разтворителя на ротационен изпарител се получава 26,7 g жълто масло, което се разбърква в ацетон и се нагрява под обратен хладник. Нагряващата баня се отстранява и през фуния бързо се капе разтовор от 7 g (70 mmol) циклохексиламин в ацетон. Желаната сол кристализира при охлаждане на реакционната смес до стайна температура. Твърдото вещество се филтрира, промива се с 25 ml ацетон и за крайно пречистване се прекристализира един път из ацетон. След сушене на остатъка във вакуумсушилня при 30°С се получава 26,6 g (54 mmol) от желаната сол като бял прах.

М-Вос-М-(трет-Бутилоксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин

a) N-Boc-Pyr-OH (5 g, 23,45 mmol) се разтваря в МеОН (50 ml) и се прибавя НС1 в диоксан (4N, 30 ml). След нагряване под обратен хладник в продължение на 12 h, разтворителят се отстранява на ротационен изпарител и като продукт се получава H-Pyr-ОМе хидрохлорид. Добив: 3,84 g (100%).

• b) N-(t-BuO₂C-CH₂)-N-Boc-(D)-Cha-OH (8 g, 20,75 mmol) се разтваря в дихлорометан (75 ml) и при -10°С се прибавя етилдиизопропиламин (15,5 ml, 89,24 mmol). След разбъркване при тази температура в продължение на 5 min, на капки се прибавя разтвор на H-Pyr-ОМе хидрохлорид (3,4 g, 20,75 mmol) в дихлорометан (25 ml). След това на капки се прибавя разтвор на пропанфосфонов анхидрид в етилацетат (50%, 20 ml, 26,96 mmol), и сместа се разбърква при -10 до 0°С в продължение на 2 h. Сместа се разрежда с дихлорометан и се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 80 ml), 5%-ен разтвор на лимонена киселина (2x15 ml) и наситен разтвор на натриев хлорид (1x20

01-277-02

- 76 ml). Органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез флош хроматоглафия (силикагел, дихлорометан/метанол = 95/5). Добив: 6,2 g (60%).

с) N-(t-BuO₂C-CH₂)-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OMe (5,5 g,

11,12 mmol) се разтваря в диоксан (40 ml) и след прибавяне на разтвор на натриев хидроксид (1N, 22,2 ml, 22,24 mmol), се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Диоксанът се изпарява на ротационен изпарител и водната фаза се промива с етилацетат и се подкислява до pH 1-2 с разтвор на калиев хидрогенсулфат (20%-ен). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се сушат над натриев сулфат. Добив: 5 g (94%), безцветна пяна. След прекристализация из нормален хексан наситен с вода се получават безцветни кристали (т.т. 158-160°С).

М-Вос-М-(трет-Бутилоксикарбонилметил)-(О)циклохексилглицил-3,4-дехидропролин

Това съединение се получава по аналогичен начин от NВос-1М-(трет-бутилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицин и метилов естер на 3,4-дехидропролин.

(Ь)3,4-Дехидропролин използван като Е градивен елемент може да се закупи, а (О,Ь)-4,5-дехидропипеколинова киселина може да се получи по метода на A. Burgstahler, С.Е. Aiman, J. Org. Chem., 25, 1960, 489 или С. Herdeis, W. Engler, Arch. Pharm., 326, 1993, 297 и последващо превръщане c (Boc)₂O в Вос(D,L)-Dep-OH.

D градивният елемент се синтезира както следва: 5-Аминометил-2-цианотиофен

01-277-02

Този градивен елемент се получава както е описано в WO 95/23609.

4-Аминометил-2-цианотиофен

a) 2-Бромо-4-формилтиофен g (320 mmol) 3-формилтиофен се разтваря в 600 ml метиленхлорид и се охлажда до 5°С, на части се прибавя 100 g (750 mmol) алуминиев трихлорид и реакционната смес се нагрява под обратен хладник. На части, за период от 45 min се прибавя разтвор на 59 g (19 ml, 360 mmol) бром в 40 ml метиленхлорид и се оставя реакцията да продължи при нагряване под обратен хладник в продължение на 4 h. След охлаждане, реакционният разтвор се излива в 600 g ледена вода и се екстрахира с метиленхлорид, и органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира на ротационен изпарител. Получава се 64,5 g суров продукт и се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, метиленхлорид/петролев етер) като се получава общ добив 56,5 g леко онечистен продукт.

b) 2-Циано-4-формилтиофен

7,6 g (85 mmol) меден(1)цианид се прибавя към разтвор на 13,53 g (70,82 mmol) 2-бромо-4-формилтиофен в 25 ml DMF и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3,5 h, през време на което първоначалната бледозелена суспензия преминава в черен разтвор. След прибавяне на вода реакиционната смес се екстрахира няколко пъти с етилацетат и органичните фази се обединяват, промиват се с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител при леко налягане. След прибавяне на етер към остатъка (7 g) се получава 1,6 g чист продукт. Матерната луга

01-277-02

- 78 се пречиства заедно със суровите продукти от други партиди чрез хроматография (силикагел, метиленхлорид/петролев етер 1:1).

Взаимодействат общо 56,5 g 2-бромо-4-формилтиофен като се получава 12,6 g суров 2-циано-4-формилтиофен (31% добив).

c) 2-Циано-З-хидроксиметилтиофен

3,47 g (91,8 mmol) натриев борохидрид се прибавя на порции към суспензия от 12,6 g (91,8 mmol) 2-циано-4формилтиофен в 200 ml етанол, и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h, през което време бавно се образува бистър разтвор. Остатъкът след концентриране под вакуум се разбърква в етилацетат и се промива последователно с наситен разтвор на натриев хлорид, 5%-на лимонена киселина и наситен разтвор на натриев хлорид, и органичната фаза се суши с натриев сулфат и се концентрира под вакуум като се получава 11,7 g почти чист продукт (добив 91,5%).

d) З-Бромометил-2-цианотиофен

11,7 g (84,07 mmol) 2-циано-З-хидроксиметилтиофен се разтваря заедно с 24,1 g (91,87 mmol) трифенилфосфин в 100 ml THF при стайна температура и при охлаждане (ледена баня), на части се прибавя 30,47 g, (91,87 mmol) тетрабромометан, разбърква се при стайна температура в продължение на 3 h, след което се концентрира под вакуум и пречиства чрез хроматография върху силикагел (метиленхлорид/петролев етер) като се получава

18,8 g бледо жълт кристален продукт съдържащ петролев етер.

e) 4-[М,М-Бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил J-2цианотиофен

18,81 g З-бромометил-2-цианотиофен (суров продукт, максимум 84,07 mmol) се разтваря в 160 ml THF и се охлажда до 5°С, и на части се прибавя 3,07 g (102,4 mmol) 80%-на суспензия

01-277-02

- 79 от натриев хидрид. След това на капки при 5°С се прибавя 22,25 g (102,4 mmol) ди-трет-бутилов иминодикарбоксилат разтворен в 160 ml THF, и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Тъй като превръщането не е завършило съгласно ТСХ, сместа се нагрява при 30-35°С в продължение на 4,5 h. След охлаждане до 0-5°С, на капки бавно се прибавя 33 ml наситен разтвор на амониев хлорид, THF се дестилира под вакуум, остатъкът се екстрахира няколко пъти с етилацетат, и етилацетатната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира на ротационен изпарител. Вискозният червен остатък (34,61 g) се използва като суров продукт в следващата реакция.

f) 4-Аминометил-2-цианотиофен хидрохлорид

34,61 g 4-[М,М-бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил]2-цианотиофен (суров продукт, максимум 84,07 mmol) се разтваря в 600 ml етилацетат, охлажда се до 0-5°С, насища се с НС1 газ и се нагрява до стайна температура. След 3 h получената суспензия се концентрира на ротационен изпарител и се съдестилира няколко пъти с метиленхлорид, и остатъкът се екстрахира чрез разбъркване с етер и се суши под вакуум. Получава се 13,85 g продукт като блед прах. Добив от два етапа 94,3%.

2-Аминометил-4-цианотиофен

а) 4-Цианотиофен-2-карбалдехид

49,3 g (258,05 mmol) 4-бромотиофен-2-карбалдехид и

27,8 g (310,41 mmol) меден(1)цианид се суспендират в 130 ml абсолютен DMF и се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 h. Разтворителят се отстранява на ротационен изпарител при 40°С и остатъкът се суспендира в етилацетат и се премества в Soxhlet апарат. Остатъкът се екстрахира една нощ, жълтият

01-277-02 разтвор се суши над натриев сулфат и се концентрира на ротационен изпарител, и полученото твърдо вещество се прекристализира из етер като се получава 25,3 g продукт (80% от теоритичния).

b) 4-Цианотиофен-2-карбалдехидоксим

11,6 g (84,6 mmol) 4-цианотиофен-2-карбалдехид се разтваря в 140 ml метанол, и се прибавя 12,3 g (116,1 mmol) натриев карбонат. След това на части се прибавя 6,5 g (93,5 mmol) хидроксиламин хидрохлорид, при охлаждане до 15°С, и сместа се разбърква при 10°С в продължение на 2 h. След прибавяне на 80 ml вода, реакционната смес се екстрахира пет пъти с 50 ml диетилов етер всеки път, органичната фаза се суши над натриев сулфат, и разтворителят се отстранява под вакуум като се получава 12,5 g от желания продукт като жълт кристален прах (96% от теор.)

c) 2-Аминометил-4-цианотиофен хидрохлорид

11,22 g (171,64 mmol) фин цинков прах се прибавя внимателно, на няколко малки порции, към разтвор на 4,65 g (30,60 mmol) 4-цианотиофен-2-карбалдехидоксим в 50 ml трифлуорооцетна киселина охладена до 0-5°С по такъв начин, че температурата да не превиши 15°С. След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 h и декантиране от излишния цинк, трифлуорооцетната киселина след това се отстранява под вакуум (маслена помпа), полученото масло се охлажда до 0°С, и на части се прибавя смес от 150 ml 3N разтвор на натриев хидроксид и 2 L метиленхлорид, охладена до 0°С. Неразтворимите продукти се отстраняват чрез филтриране и и след това органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира осем пъти с 20 ml метиленхлорид, събраните органични фази се сушат над наιриев

01-277-02

- 81 сулфат и след това, при охлаждане в лед, се прибавя 20 ml метанолна солна киселина. Продуктът се утаява под форма на хдрохлорид като бяло твърдо вещество, кристализацията завършва при охлаждане на суспензията при 4°С една нощ. Получава се 2,2 g продукт като безцветни игли (50% от теор.).

5-Аминометил-3,4-диметилтиофен-2-карбоксамид хидрохлорид g (105,42 mmol) 5-циано-3,4-диметилтиофен-2карбоксамид се суспендира в 760 ml метанол и 110 ml 2N разтвор на солна киселина и след прибавяне на 9,5 g Pd върху въглен (10%), се хидрогенира при стайна температура. След извеждане на 4,7 L водород (4 h), метанолът се дестилира под вакуум и водната фаза се екстрахира три пъти с етилацетат и след това се суши чрез замразяване. Получава се 16,3 g от желания продукт като бяло твърдо вещество (70,4% от теор.).

5-Аминометилизоксазол-З-карбоксамид

a) Етилов 5-хлорометилизоксазол-З-карбоксилат

21.2 g (210 mmol) триетиламин се прибавя на капки към разбърквана смес от 30 g (198 mmol) етилов 2-хлоро-2-хидроксииминоацетат и 150 ml пропаргилхлорид, охладена до 10-15°С, след разбъркване при стайна температура в продължение на 1 h се прибавя вода, сместа се екстрахира с етер, и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира на ротационен изпарител. Остатъкът се дестилира при 0,5 Torr, продуктът се дестилира при 116-122°С.

b) 5-Хлорометилизоксазол-З-карбоксилна киселина

47.3 g (250 mmol) 5-хлорометилизоксазол-З-карбоксилат в 150 ml етанол се смесва с 14 g (250 mmol) калиев хидроксил. и реакционната смес се разбърква при 60-70°С в продължение на 6 h.

Мйа<й·

01-277-02

- 82 След охлаждане и концентриране под вакуум, остатъкът се разбърква във вода и се екстрахира с етер, водната фаза се подкислява със солна киселина и след това се екстрахира няколко пъти с етер, и етерната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум (маслена помпа, 50°С). Получава се 31 g от желания продукт (77% от теор.).

c) 5-Хлорометилизоксазол-З-карбонилхлорид

120 g (743 mmol) 5-хлорометилизоксазол-З-карбоксилна киселина се нагрява под обратен хладник заедно с 500 ml тионилхлорид и 2 капки пиридин в продължение на 10 h, след това се концентрира под вакуум и се дестилира при 20 Torr. Продуктът се дестилира при 125-133°С. Получава се 78 g (58% от теор.).

d) 5-Хлорометилизоксазол-З-карбоксамид

Амоняк се пропуска през разтвор от 10 g (55,56 mmol)

5-хлорометилизоксазол-З-карбонибхлорид в 100 ml метиленхлорид при 10-15°С в продължение на 1 h, и сместа след това се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. След като разтворът се охлади до 0°С, утайката се филтрира на смукателен филтър и се промива с малко студен метиленхлорид и остатъкът се екстрахира чрез разбъркване с вода двукратно, за да се отстранят амониевите соли. След сушене под вакуум се получава 6,58 g чист продукт като блед прах (74% от теор.).

e) 5-Аминометилизоксазол-З-карбоксамид хидрохлорид

2,44 g (15,2 mmol) 5-хлорометилизоксазол-Зкарбоксамид се прибавя към смес от 100 ml концентриран амонячен разтвор и 72 ml метанол, реакционният разтвор се затопля до 40°С и през това време, непрекъснато се насита е амоняк газ. Изходният продукт взаимодейства след 6 h. Меганолът се отстранява под вакуум, водната фаза се екстрахира два пъти с

01-277-02

- 83 метиленхлорид и след това водната фаза се изпарява внимателно до сухо под вакуум. Твърдият бял продукт се използва като суров продукт при свързването.

2-Аминометилизоксазол-4-тиокарбоксамид и 2аминометилтиазол-4-тиокарбоксамид се получават както е описано от G. Videnov, D. Kaier, С. Kempter and G. Jung, Angew. Chemie, 1996, 108, 1604, като се отстранява защитната група от N-Bocзащитените съединения описани тук с етерна солна киселина в метиленхлорид

4-Аминометилтиазол-2-тиокарбоксамид

a) Монотиооксамид

Монотиооксамид се получава от етилов тиооксамат по метода на W. Walter, K.-D. Bode Liebigs, Ann. Chem., 660, 1962, 74-84.

b) 2-Карбамоил-4-хлорометилтиазол g (96 mmol) етилов тиооксамат се прибавя към 170 ml норм-бутанол и след прибавяне на 26 g (204 mmol) 1,3дихлороацетон, нагряване при 112°С под азот в продължение на 90 min. Реакционната смес след това се концентрира под вакуум и остатъкът се екстрахира чрез разбъркване с норм-хексан (120 ml). Така се получава 10 g чист продукт.

c) 4-Вос-Аминоетил-2-карбамоилтиазол g (56,6 mmol) 2-карбамоил-4-хлорометилтиазол се прибавя към наситен с амоняк разтвор от 350 ml метанол и 80 ml 25%-ен воден амонячен разтвор. Реакционната смес се нагрява при 40-42°С, като се продължава насищането с амоняк, в продължение на 6 h, и след това се концентрира под вакуум и съдестилира с метанол, и остатъкът след това се екстрахира при разбъркване първо с етер и след това с ацетон. Така се изолира 7,6 g суров

01-277-02

- 84 продукт, който още съдържа малко количество амониев хлорид. За да се отстрани този страничен продукт, суровият продукт взаимодейства с (Вос)₂О във воден разтвор на диоксан и защитеното съединение се пречиства чрез колонна хроматография. Така се получава 4,95 g чист продукт.

d) 4-Вос-Аминометил-2-цианотиазол

4,95 g (19,24 mmol) 4-Вос-аминометил-2-карбамоилтиазол се прибавя към 90 ml метиленхлорид и 16,7 ml (97,44 mmol) диизопропиламин и след охлаждане до 0°С, на капки се прибавя разтвор на 6,35 ml трифлуорооцетен анхидрид в 10 ml метиленхлорид, при 0 до 5°С, и сместа след това се затопля до стайна температура (ТСХ проверка). След това се прибавя 25 ml вода и след разбъркване при стайна температура в продължение на 30 min и коригиране на pH до 2,5 с 10%-ен разтвор на лимонена киселина, органичната фаза се промива няколко пъти, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получава се 5,4 g бледо кафеникав вискозен суров продукт и се използва без понататъшно пречистване в следващия етап.

e) 4-Вос-Аминометил-2-тиокарбамоилтиазол

Суровият продукт (максимум 19,24 mmol) получен в d), се разтваря в 65 ml пиридин и 5 ml триетиламин, наситен със сероводород и се оставя да стои при стайна температура в продължение на една седмица. Реакционната смес след това се концентрира под вакуум, разбърква се в смес от етер и етилацетат, промива се с 10%-ен разтвор на лимонена киселина и вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получава се 6,0 g бледо жълта твърда пяна.

f) 4-Аминометил-2-тиокарбамоилтиазол хидрохлорид

Полученият продукт от предишния опит се разбърква в

01-277-02

- 85 100 ml метиленхлорид и след прибавяне на 30 ml приблизително 5 моларен разтвор на етерна солна киселина, се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес след това се изпарява до сухо под вакуум, съкондензира се с етер няколко пъти и след това се екстрахира чрез разбъркване с метиленхлорид. Получава се 4,15 g от желания продукт като бледо жълто аморфно вещество.

4-Амидино-2-(М-Вос-аминометил)-5-метилтиазол х НОАс

a) Метилов естер на α-ацетилглицин хидрохлорид

Калиев третичен бутоксид (17,8 g, 157,9 mmol) се прибавя към THF (120 ml) и при температура -70°С се прибавя разтвор на метилов естер на М-(дифенилметилинден)глицин (40 g,

157,9 mmol) в THF (60 ml). След разбъркване при тази температура в продължение на 30 min, жълтеникавият ръзтвор се прибавя на капки към разтвор на ацетилхлорид (12,4 g, 157,9 mmol) в THF (70 ml) при -70°С. След разбъркване при тази температура в продължение на 1,75 h, се прибавя 3N НС1 (160 ml) и жълтеникавата суспензия след това се разбърква при стайна температура в продължение на 10 min. Отстранява се THF на ротационен изпарител при стайна температура и оставащата водна фаза се промива Зх с диетилов етер. Водната фаза се суши чрез замразяване и остатъкът се екстрахира чрез разбъркване с метанол. Метанолният разтвор на продукта се изпарява на ротационен изпарител при 35°С. Добив: 26,4 g (157,9 mmol, количествен, жълтеникаво твърдо вещество).

b) Вос-С1у-(а-Ацетил-С1у)-ОМе

Boc-Gly-OH (24,05 g, 137,27 mmol) се прибавя към THF (400 ml) и се прибавя триетиламин (13,87 g, 137,19 mmol).

01-277-02

- 86 Безцветният разтвор се охлажда до -20°С и при тази температура на капки се прибавя разтвор на изобутилов хлороформиат (18,75 g, 137,28 mmol) в THF (20 ml). Безцветната суспензия се разбърква при -20°С в продължение на 30 min и след това на части се прибавя метилов естер на α-ацетилглицин хидрохлорид (23,0 g, 137,3 mmol) . След разбъркване при -20°С в продължение на 30 min на капки, за период от 45 min се прибавя разтвор на триетиламин (13,87 g, 137,19 mmol) в THF (20 ml). Разбърква се при -20°С в продължение на 4 h и след това при стайна температура в продължение на 12 h. Остатъкът се филтрира на смукателна помпа и се промива с THF, и обединените THF фази се концентрират на ротационен изпарител. Добив: 44,1 g (бледо кафеникаво масло).

^lH-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ = 1 _τ45 (s, 9Η), 2,40 (s, ЗН), 3,85 (s, ЗН), 3,90 (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,25 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,30 (s br, 1H).

c) Метилов 2-(М-Вос-аминометил)-5-метилтиазол-4карбоксилат

Boc-Gly-(a-AneTHn-Gly)-OMe (39,8 g, 138,2 mmol) ce прибавя към THF (400 ml) и при стайна температура на порции се прибавя реагент на Lawesson (96,6 g, 238,8 mmol). Жълтеникавият разтвор след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 1,5 h. THF се отстранява на ротационен изпарител. Остатъкът (червеникавокафяво масло) се екстрахира при разбъркване с диетилов етер (600 ml). Етерната фаза се декантира от неразтвореното кафеникаво масло и се промива последователно с 5%-на лимонена киселина (2х), наситен разтвор на NaHCO₃ (9х) и вода (2х). След сушене (MgSO₄), разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Добив: 22,0 g (77 mmol, 56%, бледо

01-277-02

- 87 кафеникаво твърдо вещество).

*H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ = 1,50 (s, 9Η), 2,75 (s, ЗН),

3,95 (s, ЗН), 4,55 (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,45 (t, J=6,5 Hz, 1H). (Главен ротамер относно Boc група).

d) 2-(М-Вос-Аминометил)-5-метилтиазол-4-карбоксилна киселина

Метилов 2-{М-Вос-аминометил)-5-метилтиазол-4карбоксилат (22,0 g, 77 mmol) се разтваря в етанол (100 ml) и се прибавя разтвор на LiOH (2,2 g, 92 mmol) във вода (50 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 min, етанолът се отстранява на ротационен изпарител и полученият разтвор се разрежда с вода (70 ml). Водната фаза се промива с етилацетат (Зх) и се коригира pH на 2 с 20%-ен разтвор на NaHSO₄, при което се отделя бледо кафеникаво масло. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични екстракти се сушат (MgSO₄) и концентрират под вакуум. Бледо кафеникавият остатък се екстрахира чрез разбъркване в диизопропилов етер. Получената безцветна утайка се филтрира на смукателен филтър и се промива с диизопропилов етер. Добив: 6,9 g (25,4 mmol), 33%, безцветно твърдо вещество).

‘H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,40 (s, 9Η), 2,65 (s, ЗН), 4,30 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,80 (t, J=6,5 Hz, 1H).

e) 2-(М-Вос-Аминометил)-5-метилтиазол-4-карбоксамид 2-(М-Вос-Аминометил)-5-метилтиазол-4-карбоксилна киселина (6,8 g, 25 mmol) се разтваря в THF (100 ml) и се прибавя триетиламин (2,53 g, 25 mmol). След охлаждане до -20°С на капки се прибавя разтвор на изобутилхлороформиат (3,41 g, 25 mmol) в THF (10 ml). След разбъркване при -20°С в продължение на 30 min през бледокафеникавата суспензия се пропуска газобразен амоняк

01-277-02

- 88 в продължение на 45 min. След това се затопля до стайна температура. Остатъкът се филтрира на смукателен филтър и се екстрахира с THF и филтратите се концентрират. Добив: 6,9 g (25 mmol, количествен).

‘H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,40 (s, 9H), 2,65 (s, ЗН), 4,30 (m, 2H), 7,40 (s br, 1H), 7,50 (s br, 1H), 7,80 (t, J=6,5 Hz, 1H).

f) 4-Циано-2-(1Ч-Вос-аминометил)-5-метилтиазол 2-(М-Вос-Аминометил)-5-метилтиазол-4-карбоксамид (6,8 g, 25 mmol) се прибавя към дихлорометан (120 ml). След охлаждане до 0°С, на капки се прибавя диизопропилетиламин (15,84 g, 122,8 mmol). След това, при -5°С на капки, за период от 30 min се прибавя разтвор на трифлуорооцетен анхидрид (8,25 g, 39,3 mmol) в дихлорометан (20 ml). След разбъркване при 0°С в продължение на 30 min, реакционната смес се затопля до стайна температура и след това се разбърква в продължение на 12 h. Разрежда се с дихлорометан (100 ml) и се промива с 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на NaHCO₃ и наситен разтвор на NaCl. Органичната фаза се суши (MgSO₄) и се концентрира под макуум. Добив: 6,3 g (25 mmol, количествен).

g) 4-Амидино-2-^-Вос-аминометил)-5-метилтиазол х СН₃СООН

4-Циано-2-^-Вос-аминометил)-5-метилтиазол (5.5 g, 21,74 mmol) се разтваря в метанол (15 ml) и се прибавя Nацетилцистеин (4,1 g, 25,12 mmol). Сместа след това се нагрява до 60°С и се пропуска амоняк в продължение на 22 h.

Сместа се разрежда с метанол и се пропуска през ацетатна йонообменна смола. Метанолът се отстранява на ротационен изпарител и остатъкът се екстрахира при разбъркване в ацетон.

01-277-02

- 89 Безцветният остатък се филтрира на смукателен филтър и се суши под вакуум. Добив: 4,75 g (14,4 mmol), 66%, безцветно твърдо вещество).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,40 (s, 9H), 1,80 (s, ЗН), 2,60 (s, ЗН), 4,35 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,90 (t, J=6,5 Hz, 1H).

2-Аминометил-5-амидино-4-метилтиазол x 2 HC1

a) N-Вос-Глицинтиоамид

N-Вос-Глицинонитрил (12,0 g, 76,8 mmol) и диетиламин (10,16 ml, 2,1 mmol) се разтваря в толуен (100 ml). Разтворът се охлажда до -10°С, насища се със сероводород и след това се разбърква при стайна температура една нощ. Утайката, която се образува се филтрира на смукателен филтър и се промива с толуен. Продуктът се суши под вакуум при 45°С. Добив: 13,2 g, (69,4 mmol, 90,3%, жълтеникаво твърдо вещество).

’H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,40 (s, 9H), 3,80 (d, J=7 Hz, 2H), 7,05 (t, J=7 Hz, 1H), 9,0 (s br, 1H), 9,65 (s br, 1H).

b) Метилов 2-(1Ч-Вос-аминометил)-4-метилтиазол-5карбоксилат

N-Вос-Глицинтиоамид (10,0 g, 52,6 mmol) се поставя в метанол (70 ml) и се прибавя метилов 2-хлороацетат (7,9 g, 52,6 mmol). Сместа се нагрява при 60°С в продължение на 2 h и след това се разбърква при стайна температура в продължение на 48 h. Метанолът се изпарява на ротационен изпарител, и остатъкът се разбърква с ацетон/диетилов етер. Получената утайка се филтрира на смукателен филтър и филтратът се концентрира. Полученото твърдо вещество от филтрата е продуктът (чист съгласно ТСХ и HPLC). Добив: 8,7 g (30,4 mmol), 57,8%). ESI-MS 287 (М+Н').

c) N-Boc-Ами нометил)-4-метилтиазол-5-карбоксилна киселина

01-277-02

- 90 Метилов 2-(1Ч-Вос-аминометил)-4-метилтиазол-5карбоксилат (2,8 g, 9,74 mmol) се разтваря в 1,4-диоксан (30 ml) и се прибавя 1N разтвор на натриев хидроксид (19 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 4 h, 1,4диоксанът се отстранява на ротационен изпарител. Остатъкът се разрежда с вода и се промива с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 20%-ен разтвор на натриев хидрогенсулфат, и получената утайка се филтрира на смукателен филтър и се промива с вода. Полученият по този начин продукт се суши във вакуумсушилня при 40°С. Добив 2,5 g.

d) 2-(Т\[-Вос-Лминометил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид

2-(М-Вос-Аминометил)-4-метилтиазол-5-карбоксилна киселина (12,6 g, 46,27 mmol) се разтваря в дихлорометан (460 ml) и диметилформамид (0,4 ml). След охлаждане до 0°С на капки се прибавя разтвор на оксалилхлорид (6,46 g, 50,90 mmol) в дихлорометан (40 ml), за период от 30 min. След разбъркване при 0°С в продължение на 2 h, сместа се охлажда до -20°С, и при тази температура се пропуска амоняк докато завърши реакцията. След това реакционната смес се затопля до стайна температура и се промива с вода. Получената утайка се филтрира на смукателен филтър. Органичната фаза се промива с 5%-ен разтвор на лимонена киселина, суши се (MgSO₄) и се концентрира на ротационен изпарител. Полученото твърдо вещество се обединява с по-рано филтрираната утайка и се суши във вакуумсушилня при 50°С. Добив: 9,8 g, (36,12 mmol, 78%).

e) 2-(Ь1-Вос-Аминометил)-5-циано-4-метилтиазо.1

2-(М-Вос-Аминометил)-4-метилтиазол-5-карбоксам ид (11,13 g, 41,02 mmol) се суспендира в дихлорометан (75 ml ι и се охлажда до 0° С. При тази температура се прибавят първо

01-277-02

- 91 етилдиизопропиламин (17,86 ml, 102,55 mmol) и след това бавно разтвор на трифлуорооцетен анхидрид (6,56 ml, 47,17 mmol) в дихлорометан (20 ml). След разбъркване в продължение на 1 h, сместа се разрежда с дихлорометан и се промива с 5%-ен разтвор на лимонена киселина. След сушене (MgSO₄) и отстраняване на разтворителя на ротационен изпарител, суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография. Добив: 6,5 g (25,66 mmol, 63%).

f) 2-(М-Вос-Аминометил)-4-метилтиазол-5тиокарбоксамид

2-Н-Вос-Аминометил)-5-циано-4-метилтиазол (7,5 g, 29,61 mmol) се разтваря в пиридин (30 ml) и триетиламин (27 ml). Разтворът се насища със сероводород при ,0°С и след това се оставя да стои при стайна температура в продължение на 48 h. Разтворителят след това се отстранява на ротационен изпарител, и остатъкът се разбърква в етилацетат, промива се с 20%-ен разтвор на калиев хидгонесулфат и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява на ротационен изпарител, суровият продукт се разтваря в дихлорометан и се утаява с петролев етер. Утаеният продукт се филтрира на смукателен филтър и се суши във вакуумсушилня при 40°С. Добив 7,1 g (24,7 mmol), 83%).

g) 5-Амидино-2(М-Вос-аминометил)-4-метилтиазол х HOAc

2-(М-Вос-Аминометил)-4-метилтиазол-5тиокарбоксамид (7,1 g, 24,70 mmol) се разтваря в дихлорометан (40 ml) и се прибавя йодометан (17,5 g, 123,52 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 56 h. разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 10%-ен метанолен разтвор на амониев ацетат (29 ml)

01-277-02

- 92 и се разбърква при 40°С докато завърши реакцията. Разтворителят се изпарява на ротационен изпарител, остатъкът се разбърква с дихлорометан и полученото твърдо вещество се филтрира на смукателен филтър и се промива с дихлорометан. Остатъкът се разтваря в метанол и се превръща в съответния ацетат като се използва заредена с ацетат йонообменна смола. Разтворителят се отстранява на ротационен изпарител и полученото червеникаво кафяво масло се екстрахира при разбъркване с дихлорометан. Продуктът се получава като безцветно твърдо вещество, което се суши под вакуум при 40°С. Добив 5,3 g (16,04 mmol, 65%).

h) 5-Амидино-2-аминометил-4-метилтиазол х HCI

5-Амидино-2-(1М-Вос-аминометил)-4-метилтиазол x HOAc (1,6 g, 4,84 mmol) се суспендира в дихлорометан (20 ml) и при стайна температура се прибавя 4М солна киселина в 1,4диоксан (4,84 ml, 19,37 mmol) и сместа се разбърква при тази температура в продължение на 3 h. Продуктът се филтрира и се промива с дихлорометан, и се суши под вакуум при 40°С. Добив: 0,73 g, (3,00 mmol, 62%).

2-Аминометил-5-амидино-4-трифлуорометилтиазол х 2НС1

а) Етилов 2-(М-Вос-Аминометил)-4-трифлуорометилтиазол-5-карбоксилат

N-Вос-Глицинтиоамид (5,0 g, 26,28 mmol) се разтваря в ацетонитрил (60 ml) и при 5 до 10°С, на капки, се прибавя етилов 2-хлоро-4,4,4-трифлуороацетоацетат (6,38 g, 26,28 mmol). Сместа след това се разбърква при 5°С в продължение на 30 min и при стайна температура в продължение на 12 h. След това смес ι а се охлажда до 0°С и на капки се прибавя триетиламин (12 ml. 86.77 mmol). След разбъркване при 0°С в продължение на 20 min.

01-277-02

- 93 жълтеникавата суспензия се променя до червеникаво кафяв разтвор. Тогава, при 0°С, на капки бавно се прибавя тионилхлорид (2,1 ml, 28,89 mmol). След разбъркване при 0°С в продължение на 20 min, сместа се затопля до стайна температура в продължение на 1 h. Разтворителят след това се отстранява на ротационен изпарител, и остатъкът се смесва с вода (100 ml) и се екстрахира няколко пъти с етилацетат. Обединените органични фази се сушат (Na₂SO₄) и концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силикагел, MeOH:DCM = 2:98). Добив 2,2 g (6,4 mmol, 24,5%).

’H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,30 (t, J=6,5 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 4,35 (q, J=6,5 Hz, 2H), 4,45 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,95 (t, J=6,5 Hz, 1H).

b) 2-(1Ч-Вос-Аминометил)-4-трифлуорометилтиазол-5карбоксамид

Етилов 2-(М-Вос-аминометил)-4-трифлуорометилтиазол-

5-карбоксилат (15 g, 42,33 mmol) се разтваря в метанол. През разтвора се пропуска амоняк при стайна температура докато естерът напълно се превърне в карбоксамид. Разтворителят се отстранява на ротационен изпарител и суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография. Добив: 4,6 g (14,14 mmol). 33%).

c) 2-(М-Вос-Аминометил)-5-циано-4-трифлуоромегилтиазол

2-(Ь[-Вос-Аминометил)-4-трифлуорометилтиазол-5карбоксамид (4,6 g, 14,14 mmol) се разтваря в дихлорометан (30 ml) и се охлажда до -5°С. При тази температура се прибавят етилендиизопропиламин (4,6 g, 35,35 mmol) и разтвор на трифлуорооцетен анхидрид (3,4 g, 16,26 mmol) в дихлорометан (10

01-277-02

- 94 ml). Сместа след това се разбърква при 0°С в продължение на 2 h. Промива се последователно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 5%-ен разтвор на лимонена киселина. След сушене (MgSO₄) разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Суровият продукт се екстрахира чрез разбъркване с диетилов етер/петролев етер. Супернатантата се отделя от маслото и се концентрира на ротационен изпарител. Добив: 1,9 g (6,18 mmol, 44%).

d) 2-(1Ч-Вос-Аминометил)-4-трифлуорометилтиазол-5тиокарбоксамид

2-(М-Вос-Аминометил)-5-циано-4-трифлуорометилтиазол (4,6 g, 14,97 mmol) се разтваря в пиридин (20 ml) и след прибавяне на триетиламин (24 ml), разтворът се насища със сероводород. След два дни при стайна температура, разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Суровият продукт се разбърква в етилацетат и се промива последователно с 20%-ен разтвор на натриев хидрогенсулфат и вода. След сушене (MgSO₄), разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография. Добив: 2,5 g (7,32 mmol, 49%).

e) 5-Амидино-2-(М-Вос-аминометил)-4-трифлуорометилтиазол

2-(М-Вос-Аминометил)-4-трифлуорометилтиазол-5тиокарбоксамид (2,5 g, 7,32 mmol) се разтваря в дихлорометан (10 ml) и се прибавя йодометан (10,4 g, 73,24 mmol). Сместа след това се разбърква при стайна температура в продължение на 48 h. Разтворителят се отстранява на ротационен изпарител и остатъкът се разбърква в метанол (5 ml) и се прибавя 10%-ен метанолен разтвор на амониев ацетат (8,5 ml, 10,98 mmol). След разбъркване

01-277-02

- 95 при стайна температура в продължение на 4 дни, разтворът на суровия продукт се проруска през заредена с ацетатни йони йонообменна смола, разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография. Добив: 0,8 g, (2,08 mmol, 28%).

f) 5-Амидино-2-аминометил-4-трифлуорометилтиазол х 2НС1

2-Амидино-2-(М-Вос-с1аминометил)-4-трифлуорометилтиазол (0,8 g, 2,08 mmol) се разтваря в дихлорометан и се прибавя 4М разтвор на солна киселина в 1,4-диоксан (2,1 ml, 4,2 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 h, разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Полученият по този начин суров продукт се използва без понататъшно пречистване в следващите реакции. Добив 0,6 g, (2,0 mmol, 97%). ESI-MS 225 (М+Н⁺).

5-Аминометил-3-метилтиофен-2-карбонитрил

а) 5-Формил-3-метилтиофен-2-карбонитрил

112 ml (179 mmol) 1,6 моларен разтвор на нормбутиллитий в норм-хексан се прибавя за период от 20 min към разтвор, охладен до -78°С, от 25,1 ml (179 mmol) диизопропиламин в 400 ml тетрахидрофуран. Разтворът се оставя да достигне -35°С и отново се охлажда до -78°С и бавно, на капки, при тази температура се прибавя разтвор на 20,0 g (162 mmol) 2-циано-Зметилтиофен в 80 ml тетрахидрофуран. Разтворът става тъмно червен на цвят. След разбъркване впродължение на 45 min. бавно, на капки, се прибавя 63 ml (811 mmol) диметилформамид и разбъркването продължава още 30 min. За обработка, прибавя се 27 g лимонена киселина в 100 ml вода при -70°С. След концентриране на ротационен изпарител и прибавяне на 540 ml

01-277-02

- 96 наситен разтвор на натриев хлорид, сместа се екстрахира три пъти с 250 ml диетилов етер всеки път. Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат. След филтриране на сушителя, разтворителят се дестилира под вакум на водна помпа и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза хексан/етилацетат 4/1). получава се 23 g (94%) от съединението съгласно заглавието.

’H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 2,4 (s, ЗН), 8,0 (s, 1Н), 9,8 (s, 1H).

b) 5-Хидроксиметил-3-метилтиофен-2-карбонитрил

5,75 g (152 mmol) натриев хидрохлорид се прибавя на порции към разтвор на 23 g (152 mmol) 5-формил-З-метилтиофен2-карбонитрил в 300 ml абсолютен етанол.при стайна температура. Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 min, концентрира се под вакуум на водна помпа, разбърква се в етилацетат и се екстрахира с 5%-ен разтвор на лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, сушителят се филтрира и разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа при стайна температура. Така се получава 24 g от съединението съгласно заглавието като тъмно червено масло, което все още съдържа разтворител и се използва без по-нататъшно пречистване в следващите реакции.

‘H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 2,4 (s, ЗН), 4,7 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,0 (s, 1H).

c) 5-Бромометил-3-метилтиофен-2-карбонитрил g (167 mmol) трифенилфосфин се прибавя към разтвор на 24 g (152 mmol) 5-хидроксиметил-3-метилтиофен-2карбонитрил в 180 ml тетрахидрофуран. След това се прибавя разтвор на 55 g (167 mmol) тетрабромометан в 100 ml

01-277-02

- 97 тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 90 min. След това се концентрира на ротационен изпарител под вакуум на водна помпа, и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза хексан:етилацетат 8:2). Получава се 34 g от съединението съгласно заглавието, което все още съдържа малко разтворител.

’H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 2,4 (s, ЗН), 5,0 (s, 2H), 7,3 (s, 1H).

d) 5-[К,М-Бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил]-3метилтиофен-2-карбонитрил

5,0 g (167 mmol) натриев хидрид (80%-на суспензия в минерално масло) се прибавя на части към разтвор, охладен до 0°С, от 33,8 g (152 mmol) 5-бромометил-3-метилтиофен-2карбонитрил в 255 ml тетрахидрофуран. След това на капки се прибавя разтвор на 36,4 g (167 mmol) ди-трет-бутилов иминодикарбоксилат в 255 ml тетрахидрофуран, през което време температурата не превишава 5°С. Сместа се оставя да достигне стайна температура и се разбърква една нощ. След това се нагрява при 35°С в продължение на 3 h, за да завърши реакцията, и след охлаждане до стайна температура бавно се прибавя 510 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа, остатъкът се екстрахира няколто пъти с етилацетат и обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магвезиев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Получава се 57,6 g маслообразен остатък, който се използва като суров продукт в следващата реакция.

‘H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,45 (s, 18H). 2.35 (s,

ЗН), 4,85 (s, 2H), 7,05 (s, 1H).

01-277-02

е) 5-Аминометил-3-метилтиофен-2-карбонитрил хидрохлорид

52,6 g 5-[М,М-бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил]З-метилтиофен-2-карбонитрил (суров продукт от d), максимум 139 mmol) се разтваря в 950 ml етилацетат и се охлажда до 0°С. При насищане с газ хлороводород след 10 min се отдуля була утайка. След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 h и при 30°С в продължение на 1 h, получената суспензия се концентрира на ротационен изпарител, остатъкът се екстрахира при разбъркване с диетилов етер, разтворителят се отстранява чрез филтриране и твърдият остатък се суши под вакуум при стайна температура. Получава се 24,7 g (94%) от съединението съгласно заглавието като бял прах.

'H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 2,4 (s, ЗН), 4,25 (s, 2H), 7,3 (s, 1H), 8,8-9,0 (br s, 3H). ¹³C-NMR (DMSO-d₆) 15,0 (CH₃),

36,4 (CH₂), 104,8 (C-2), 113,8 (CN), 131,5 (C-4), 142,8 (C-5),149,6 (C-3).

5-Аминометил-3-хлоротиофен-2-карбонитрил хидрохлорид

Това съединение се получава аналогично на 5аминометил-З-метилтиофен-2-карбонитрил, като З-хлоро-2цианотиофен се получава при използване на дехидратиране на 3хлоротиофен-2-карбоксамид с трифлуорооцетен анхидрид.

2-Аминометил-3-метилтиофен-4-тиокарбоксамид

а) Етилов 2-амино-3-циано-4-метилтиофен-5-карбоксиат Етилов 2-амино-3-циано-4-метилтиофен-5-карбоксилат се синтезира съгласно Organikum, 19^th edition, Dt. Verlag dcr Wissenschaften, Leipzig, Heidelberg, Berlin, 1993, chapter 6. pages 374-375, като се излиза от 230 g (1,0 mol) етилов ацетоацетаг. 66 g

01-277-02

- 99 (1,0 mol) малононитрил, 32 g (1,0 mol) сяра и 80 g (0,92 mol) морфолин.

‘H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,25 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 7,9 (br s, 2H).

b) Етилов 4-циано-3-метилтиофен-2-карбоксилат Разтвор на 20,5 g (97,5 mmol) етилов 2-амино-З-циано-

4-метилтиофен-5-карбоксилат в 600 ml 1:1 смес от ацетонитрил и диметилформамид се охлажда до 5°С и на капки се прибавя 15,7 g (146 mmol) трет-бутилнитрит, през което време реакционната смес става гореща и започва енергично отделяне на газ. След разбъркване при стайна температура в продължение на 7 h и концентрране на ротационен изпарител и под висок вакуум, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза дихлорометан) като се получава 9,1 g (48%) от желаното съединение като жълто масло.

^lH-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,3 (t, ЗН), 2,55 (s, ЗН), 4,3 (q, 2Н), 8,8 (s, ΙΗ).

c) 2-Хидроксиметил-3-метилтиофен-4-карбонитрил

2,44 g (64 mmol) литиевоалуминиев хидрид се прибавя на части към разтвор на 25,1 g (129 mmol) етилов 4-циано-Зметилтиофен-2-карбоксилат в 400 ml тетрахидрофуран при 0°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 h, излишното редуциращо средство се разлага чрез прибавяне на 0,5N солна киселина и реакционната смес се концентрира под вакуум от водна помпа, разрежда се с вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените органични фази след това се промиват един път с 0,5N солна киселина и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, сушителят се филтрира и разтворителят се дестилира под вакуум

01-277-02

- 100 -

на водна помпа при стайна температура. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза дихлорометан/ метанол 95:5) като се получава 16,1 g (83%) от желания продукт като бледо жълто масло.

’H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 2,2 (s, ЗН), 4,6 (d, 2H), 5,7 (m, 1H), 8,35 (s, 1H).

d) 2-Бромометил-3-метилтиофен-4-карбонитрил ; 30 g (115 mmol) трифенилфосфин се прибавя към разтвор на 16 g (104 mmol) 2-хидроксиметил-3-метилтиофен-4карбонитрил в 300 ml тетрахидрофуран при 5°С. Прибавя се разтвор на 38 g (115 mmol) тетрабромометан в 100 ml тетрахидрофран. Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ. След това се концентрира на ротационен изпарител под вакуум на водна помпа и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза петролев етер: дихлорометан 1:1). Получава се 17 g (76?4>) от съединението съгласно заглавието като жълто масло.

.’H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 2,25 (s, ЗН), 5,0 (s, 2Н), 8,5 (s, 1Н).

e) 2-[М,М-Бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил]-3метилтиофен-3-карбонитрил

3,5 g (103 mmol) натриев хидрид (без съдържание на масло се прибавя на части към разтвор, охладен до 0°С, на 1 7.2 g (79,5 mmol) 2-бромометил-3-метилтиофен-4-карбонитрил в 250 ml тетрахидрофуран. Разтвор на 22,5 g (103 mmol) ди-трет-бутилов имидокарбоксилат в 100 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки, през което време температурата не превишава 5°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 h. Бавно се прибавя 400 ml разтвор на каси ген

01-277-02

- 101 амониев хлорид. Разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа и остатъкът се дестилира с малко вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на амониев хлорид и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Получава се 28 g масло, което съдържа още ди-трет-бутилов иминодикарбоксилат и се използва като суров продукт в следващата реакция.

*H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,4 (s, 9Η), 1,45 (s, 9Н), 2,3 (s, ЗН), 4,8 (s, 2Н), 8,4 (s, 1Н).

f) 2-[М,1Ч-Бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил]-3метилтиофен-4-тиокарбоксамид

Суровиат продукт (максимум 79 mmol) получен в е) се разтваря в 280 ml пиридин и 140 ml триетиламин и се насища със сероводород при стайна температура. Първоначално жълтият разтвор става зелен. Разбърква се при стайна температура една нощ. За да завърши взаимодействието се пропуска сероводород в продължение на още 15 min и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Използва се поток от азот, за да се изгони излишният сероводород през скрубер. Реакционната смес след това се концентрира на ротационен изпарител, разбърква се в етилацетат, промива се няколко пъти с 20%-ен разтвор на натриев хидрогенсулфат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира на ротационен изпарител. Получава се 27 g бледо жълта твърда пяна, която се използва без по-нататъшно пречистване в следващата реакция.

‘H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,4 (s, 18H), 2,1 5 (s, ЗН), 4,8 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 9,3 (br s 1H), 9,75 (br s, 1H).

g) 2-Аминометил-3-метилтиофн-4-тиокарбоксамид

01-277-02

- 102 - хидрохлорид g 2-[Ь1,М-бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил]-3метилтиофен-4-тиокарбоксамид (суров продукт от f), максимум 70 mmol) се разтваря в 400 ml етилацетат и се охлажда до 0°С. При насищане с газ сероводород, след 10 min се отделя бяла утайка. След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 h, утайката се филтрира и се промива с етилацетат и твърдият остатък се суши при стайна температура под вакуум. Получава се 13,6 g (87%) от съединението съгласно заглавието като бял прах. EI-MS М⁺= 186.

2-Аминометил-3-хлоротиофен-4-тиокарбоксамид

a) 2-Формил-3-хлоротиофен-4-карбонитрил g (325 mmol) трет-бутилнитрит се прибавя на капки към разтвор на 53,0 g (250 mmol) 2-амино-4-хлоро-5-формилтиофен-3-карбонитрил (получаването на това съединение е описано в патент DB 3738910) в 600 ml смес 1:1 ацетонитрил и диметилформамид при стайна температура, през което време реакционната смес се затопля от 20°С до 37°С и започва енергично отделяне на газ. След охлаждане до 25°С и разбъркване при стайна температура в продължение на няколко часа, тъмният разтвор се концентрира на ротационен изпарител и под високо налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза дихлорометан) като се получава 29 g (68%) от желаното съединение като жълто масло.

‘H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 9,1 (s, 1H), 10.0 (s. 1H).

b) 2-Хидроксиметил-3-хлоротиофен-4-карбонитрил

6,3 g (166 mmol) натриев борохидрид се прибавя на части към разтвор на 28,5 g (166 mmol) 2-формил-З-хлоротиофен4-карбонитрил в 400 ml абсолютен метанол при 5°С. Реакционната

01-277-02

- 103 смес става леко топла и тъмно червена на цвят. Наблюдава се енергично отделяне на газ. След 10 min реакционната смес се концентрира под налягане на водна помпа, разбърква се в 200 ml етилацетат, екстрахира се с 200 ml 1М солна киселина и се промива двукратно с 250 ml вода всеки път и с наситен разтвор на натриев хлорид, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, сушителят се филтрира и разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа при стайна температура. Получават се 22 g (76%) от съединението съгласно заглавието като тъмно червено масло, което се използва без по-нататъшно пречистване в следващите реакции.

^-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 4,65 (br s, 1H), 5,95 (t, 2H), 8,6 (s, 1H).

c) 2-Бромометил-3-хлоротиофен-4-карбонитрил

36,1 g (137 mmol) трифенилфосфин се прибавя към разтвор на 21,7 g (125 mmol) 2-хидроксиметил-3-хлоротиофен-4карбонитрил в 250 ml тетрахидрофуран при 5°С. След това се прибавя разтвор от 45,6 g (137 mmol) тетрабромометан в 100 ml тетрахидрофуран. Сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Утайката се филтрира и филтратът се концентрира на ротационен изпарител под вакуум от водна помпа, и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза петролев етер:дихлорометан 1:1). Получава се 26,0 g (88%) от съединението съгласно заглавието като масло.

‘H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 4,95 (s, 2H). 8.8 (s, 1H).

d) 2-[М,Т4-Бис(трет-бутоксикарбонил)аминомети.11-3хлоротиофен-4-карбонитрил

6,9 g (159 mmol) натриев хидрид (без съдържание на

01-277-02

- 104 - масло) се прибавя на части към разтвор, охладен до 0°С, от 25,0 g (106 mmol) 2-бромометил-3-хлоротиофен-4-карбонитрил в 300 ml тетрахидрофуран. Разтвор от 34,4 g (159 mmol) ди-трет-бутилов иминодикарбоксилат в 100 ml тетрахидрофуран след това се прибавя на капки, през което време температурата не превишава 5°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 h. Бавно се прибавя 300 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа и остатъкът се дестилира с малко вода и се екстрахиа три пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на амониев хлорид и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сурфат и се концентрират на ротационен изпарител. Получава се 51,3 g масло, което все още съдържа ди-трет-бутилов иминодикарбоксилат и разтворител и се използва като суров продукт без по-нататъшно пречистване.

'H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,4 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 4,8 (s, 2H), 8,65 (s, 1H).

е) 2-[1Ч,М-Бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил]-3метилтиофен-4-тиокарбоксамид

Част от суровия продукт получен от d) (39,4 d, максимум 106 mmol) и се разтваря в 400 ml пиридин и 40 ml триетиламин и, при стайна температура, се насища със сероводород. Първоначално полученият жълт разтвор става зелен. Разбърква се при стайна температура една нощ. Използва се поток от азот за извеждане на излишния сероводород през скрубер. Реакционната смес след това се излива върху охладен с лед 20%-ен разтвор на натриев хидрогенсулфат и се екстрахира три пъти с етилацетат. Органичната фаза се промива последователно с 20%

01-277-02

- 105 ен разтвор на натриев хидрогенсулфат, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира на ротационен изпарител. Получава се 49,0 g остатък съдържащ разтворител, който се използва без понататъшно пречистване в следващите реакции.

’H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,4, 1,45 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H), 10,0 (br s, 1H).

f) 2-Аминометил-3-хлоротиофен-4-тиокарбоксамид хидрохлорид

38,0 g Суров продукт от е), максимум 93 mmol се разтваря в 400 ml етилацетат и се охлажда до 0°С. При насищане с хлороводород газ след 10 min се отделя бяла утайка. Тъй като превръщането още не е завършило, се прибавят 200 ml етилацетат и разтворът се насища отново с хлороводород газ и се разбърква при стайна температура една нощ. Утайката се филтрира, промива се с петролев етер и се суши при стайна температура под вакуум. Получава се 21,1 g от съединението съгласно заглавието като бял прах, който съдържа амониев хлорид като онечистване.

ΕΙ-MS М⁺ = 206

5-Аминометил-2-цианофуран

а) 5-Цианофуран-2-карбалдехид

165 ml (264 mmol) от 1,6 моларен разтвор на нормбутиллитий в норм-хексан се прибавя за период от 20 min към разтвор на 26,7 g (264 mmol) диизопропиламин в 600 ml тетрахидрофуран охладен до -78°С. Разтворът се оставя температурата да достигне -20°С, отново се охлажда до -15 ’С и при тази температура, бавно на капки, се прибавя разтвор на 22,3 g (240 mmol) 2-цианофуран в 100 ml тетрахидрофуран. След разбъркване в продължение на 30 min, бавно, на капки, се прибавя 93 ml дгметилформамид и сместа се разбърква в продължение на

01-277-02

- 106 още 30 min. За обработка, прибавя се при -70°С разтвор на 40 g лимонена киселина в 200 ml вода. След концентриране на ротационен изпарител се прибавя наситен разтвор на натриев хлорид и сместа се екстрахи три пъти с 20 ml диетилов етер всеки път. Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат. Сушителят се филтрира и след това разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа, и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза дихлорометан). Елуатът се концентрира чрез парна дестилация (граница на кипене на ацеотропа с вода: 60 до 65°С при р=0,1 mm Hg). След дестилация на диетиловия етер, сушене на органичната фаза и концентриране на разтвора се получава 10,6 g (88 mmol, 36%) от съединението съгласно заглавието.

’-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 7,7 (d, 1Η), 7,8 (d, 1H),

9,75 (s, 1H).

b) 5-Хидроксиметил-2-цианофуран

2,34 g (62 mmol) натриев борохидрид се прибавя на части към разтвор от 30 g (0,25 mol) 5-цианофуран-2-карбалдехид в 500 ml абсолютен етанол при -30°С в продължение на 2 h и, при охлаждане, стойността на pH се коригира на 7 с 5%-ин разтвор на лимонена киселна във вода. Реакционната смес се концентрира под налягане на водна помпа, към остатъка се прибавя наситен разтвор на натриев хлорид, сместа се екстрахира няколко пъти с 150 ml диетилов етер всеки път, обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат, сушителят се филтрира, разтворителят се дестилира под вакуум на водна помра при стайна температура. Така се получава 27 g (22 mmol, 88%) от съединението съгласно заглавието като тъмно червено масло, което се използва без понататъшно пречистване в следващите реакции.

01-277-02

- 107 ’H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ = 4,4 (m, 2H), 5,6 (bs, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).

c) 5-Бромометил-2-цианофуран g (145 mmol) трифенилфосфин се прибавя към разтвор на 15 g (121 mmol) 5-хидроксиметил-2-цианофуран в 250 ml тетрахидрофуран. Сместа се охлажда до -10°С и се прибавя разтвор на 48 g (145 mmol) тетрабромометан в 100 ml тетрахидрофуран. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква при тази температура в продължение на 3 h. Реакционната смес се концентрира на ротационен изпарител под вакуум на водна помпа и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (подвижна фаза петролев етер:дихлорометан 1:1, R_f = 0,5). Получава се 11,5 g от съединението съгласно заглавието.

’H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ = 4,8 (m, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).

d) 5-|2Ч,№Бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил]-2цианофуран

4,0 g (135 mmol) натриев хидрид (80%-на суспензия в минерално масло) се прибавя на части към разтвор от 22,9 g (123 mmol) 5-бромометил-2-цианофуран в 400 ml тетрахидрофуран охладен до 0°С. След това на капки се прибавя разтвор на 29,4 g (135 mmol) ди-трет-бутилов иминодикарбоксилат в 200 ml тетрахидрофуран, през което време температурата не трябва да превишава 5°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Тъй като превръщанею не е завършило (ТСХ проверка), се прибавя общо 1,2 g натриев хидрид на три порции, за период от 9 h. За да завърши превръщането, сместа след това се нагрява при 35°С в продължение на 3 h и, след

01-277-02

- 108 като се охлади до стайна температура, бавно се прибавя 600 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа, остатъкът се екстрахира няколко пъти с етилацетат, и обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Получава се 37,3 g от масления остатък, който все още съдържа ди-трет-бутилов иминодикарбоксилат и се използва като суров продукт в следващата реакция.

^-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,40, 1,45 (s, 18Η),

4,75 (s, 2H), 6,55 (d, ΙΗ), 7,55 (d, 1H).

е) 5-Аминометил-2-цианофуран хидрохлорид

37,3 g 5-[1Ч,М-бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил]2-цианофуран (суров продукт от d), максимум 123 mmol) се разтваря в 600 ml етилацетат се охлажда до 0°С. Разтворът се насища с хлороводород газ, след 30 min се отделя бяла утайка. Сместа се оставя да достигне стайна температура и се разбърква една нощ и след това получената суспензия се концентрира на ротационен изпарител, остатъкът се екстрахира чраз разбъркване с диетилов етер, разтворителят се отстранява чрез филтрирате, и твърдият остатък се суши при стайна температура под вакуум. Получава се 15,1 g прах (77% добив от два етапа) от съединението съгласно заглавието с блед цвят на охра.

‘H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ = 4,15 (bs, 2H), 6.85 (d, ΙΗ), 7,65 (d, 1H), 8,8-9,0 (bs, 3H).

2-Аминометил-4-цианофуран хидрохлорид

а) 2-[К,1Ч-Бис(трет-бутоксикарбонил)аминомети.11-4цианофуран

Разтвор, охладен до 0°С, от 20,5 g (0,11 mol) 501-277-02

- 109 бромометил-3-цианофуран (L.M. Pevzner, V.M. Ignat'ev, B.I. Ionin, Russ. J. of Gen. Chem., 1994, 64, 2, 125-128) в 50 ml тетрахидрофуран се прибавя за период от 30 min към разбърквана суспензия от 4,8 g (0,12 mol) натриев хидрид (60%-на дисперсия в минерално масло) в 30 ml тетрахидрофуран при 0°С. На капки се прибавя разтвор от 26,2 g (121 mmol) ди-трет-бутилов иминодикарбоксилат в 50 ml тетрахидрофуран, през което време температурата не превишава 5°С. Сместа се разбърква при 5 до 10°С в продължение на 3 h, оставя се да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Бавно се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид. Разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа, остатъкът се екстрахира четири пъти с 60 ml етилацетат всеки път и обединените органични фази се промиват двукратно с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. След сушене при стайна температура под вакуум (1 mm Hg) в продължение на 3 h се получава тъмен сироп, който все още съдържа ди-трет-бутилов иминодикарбоксилат и се използва като суров продукт в следващата реакция.

’H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,40, 1,45 (s, 18H),

4,70 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).

b) 2-Аминометил-4-цианофуран хидрохлорид

12,89 g 2-[М,?4-бис(трет-бутоксикарбонил)аминометил]4-цианофуран (суров продукт от а) се разтваря в 80 ml етилацетат и се охлажда до -10°С. При насищане с хлороводород газ след 15 min се отделя бяла утайка. Сместа се оставя да достигне стайна температура и се разбърква в продължение на 2 h, получената суспензия след това се концентрира на ротационен изпарител, остатъкът (7 g) се екстрахира при разбъркване с диетилов етер,

01-277-02

- 110 разтворителят се отстранява чрез филтриране, и твърдият остатък се суши при стайна температура под вакуум. Получава се прах 5 g (79%) от съединението съгласно заглавието с блед цвят на охра.

’H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ = 4,15 (bs, 2Η), 7,0 (s, 1Н), 8,6-8,9 (m, 4H).

5-Аминометил-3-циано-1,2,4-оксадиазол хидрохлорид

a) N-Вос-Аминометил-З-циано-1,2,4-оксадиазол Етилов N-Boc-5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-З- карбоксилат (S. Borg et al, J. Org. Chem., 1995, 60, 3112-20) ce разтваря в метанол (50 ml). През този разтвор се пропуска амоняк при -10°С до стайна температура, докато реакцията завърши. Разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Полученият по този начин суров продукт се разтваря в дихлорометан (70 ml) и при -5°С се прибавя диизопропилетиламин (2,9 ml, 16,55 mmol). След това на капки се прибавя трифлуорооцетен анхидрид (1,06 ml, 7,61 mmol) разтворен в дихлорометан (10 ml). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1,5 h и след това се разрежда с дихлорометан, промива се с 2х наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 2х с 5%-ен разтвор на лимонена киселина и 1х с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява на ротационен изпарител и суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силикагел, дихлорометан:метанол . 97,5:2,5). Добив 1,2 g (80%).

b) 5-Аминометил-3-циано-1,2,4-оксадиазол хидрохлорид Продуктът получен в а) (0,9 g, 4,0 mmol) се разтваря в дихлорометан (45 ml) и при стайна температура се прибавя 4М солна киселина в диоксан (3,9 ml, 15,61 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 h, разтвори ι е.ιя г се отстранява на ротационен изпарител. Добив 645 mg (100%).

01-277-02

- Ill ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ = 4,6 (s, 2H), 9,2 (s, 3H).

Пример 1

М-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-

3,4-дехидропролин 2-(Т4-метоксикарбонил)амидино-5тиенилметиламид хидрохлорид

a) 3,4-Дехидропролин 2-циано-5-тиенилметиламид Вос-3,4-Дехидропролин (5 g, 23,4 mmol) и 5- аминометил-2-цианотиофен хидрохлорид (4,5 g, 25,8 mmol); WO 95/23609) се разтваря в дихлорометан (25 ml) и при 0°С се прибавя етилдиизопропиламин (28 ml, 163,8 mmol) и 50%-ен разтвор на пропанфосфонов анхидрид в етилацетат (24,8 ml, 117 mmol). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 h и след това се затопля до стайна температура и се разбърква при стайна температура в продължение на 12 h. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан и се промива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат (4х), разтвор на натриев хидрогенкарбонат (Зх) и наситен разтвор на натриев хлорид (1х). След сушене над натриев сулфат и отстраняване на сушителя чрез филтриране, разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа. За отстраняване на Вос групата, остатъкът се смесва с НС1 в дихлорометан (95 ml), разбърква се при стайна температура, изпарява се до сухо, съдестилира се двукратно с дихлорометан, отново се кондензира и пречиства чрез колонна хроматография. Получава се 6,6 g от желания продукт, който все още съдържа малко количество разтворител.

b) М-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 2-циано-5 тиенилметиламид

01-277-02

- 112 t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-OH (6,5 g, 17,5 mmol); WO 98/06741) и Н-Руг-МН-СН₂-5-(2-СМ)-тиофен хидрохлорид (4,72 g,

17,5 mmol) се суспендира в дихлорометан (90 ml) и се прибавя етилдиизопропиламин (11,3 g, 87,5 mmol) като се получава бистър, бледо червеникав разтвор. Реакционната смес се охлажда до около 5°С и на капки се прибавя 50%-ен разтвор на пропанфосфонов анхидрид в етилацетат (18 ml). След разбъркване при стайна температура една нощ се разрежда с дихлорометан (100 ml) и се промива с разледен разтвор на натриев хидрогенсулфат (Зх), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2х) и вода (1х). След сушене над натриев сулфат и отстраняване на сушителя, чрез дестилация под налягане на водна помпа се отстранява разтворителят. Получава се 11,15 g бледо червеникано кафяво масло.

с) Ь1-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 2-аминотиокарбонил-5тиенилметиламид

Продуктът получен в b), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-ChgРуг-ЬШ-СН₂-5-(2-СМ)-тиофен се разтваря в пиридин (68 ml) и триетиламин (11,5 ml). Реакционната смес се охлажда до 0°С и се насища със сероводород (разтворът става зелен). Реакционният разтвор след това се оставя да стои при стайна температура една нощ. Излишният сероводород се изамества с азот, разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа. Остатъкът се разтваря в диетилов етер (500 ml) и се промива с разреден разтвор на натриев хидрогенсулфат (Зх), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2х) и вода (1х). След сушене над натриев сулфат, разтворителят се дестилира под вакуум на водна помпа. Вискозният жълт суров продукт (10,92 g) се използва без по01-277-02

- 113 нататъшно пречистване в следващия етап.

d) Ь[-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 2-метилтио(имино)метил5-тиенилметиламид хидрохлорид

Суровият продукт получен в с), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-CSNH₂)-THo4>eH се разтваря в дихлорометан (115 ml) и се прибавя метилйодид (14,99 g, 105,6 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на една седмица, разтворителят се отстранява чрез дестилация под налягане на водна помпа. Получава се 12,6 g жълтеникава твърда пяна.

e) М-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)циклохексилглицил-3,4-дехидропропил 2-амидино-5тиенилметиламид ацетат

Суровият продукт получен в d), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-C=NH(SCH₃))-THO(|)eH х HI, се смесва с 25,5 ml 10%-ен разтвор на амониев ацетат в метанол (2,55 g амониев ацетат, 38,12 mmol). Тъй като все още има изходен продукт съгласно ТСХ след разбъркване една нощ при стайна температура, се прибавя още 3,0 ml 10%-ен разтвор на амониев ацетат в метанол и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Разтворителят се отстранява чрез дестилация под вакуум на водна помпа, остатъкът се разбърква в дихлорометан, солите се филтрират на водна помпа и филтратът се концентрира като се получава 13,3 g суров продукт под формата на жълта твърда пяна. Продуктът се разтваря в метанол и се превръща в съответната ацетатна сол върху йонообменна смола (Fluka: ацетат върх\ полимерен носител, 3,0 mmol ацетат за g).

f) М-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)-цик.ю01-277-02

- 114 - хексилглицил-3,4-дехидропролин 2-амидино-5-тиенилметиламид

Суровият продукт от е), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-ChgPyr-NH-CH₂-5-(2-C=NH(NH₂))-THo4)eH х СН₃СООН, се разтваря в метиленхлорид, прибавя се концентриран разтвор на амоняк (pH 11), водната фаза се екстрахира няколко пъти с метиленхлорид, и обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Продуктът се получава като бяло твърдо вещество.

g) Ь1-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(0)-циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 2-(М-метоксикарбонил)амидино5-тиенилметиламид

Суровиат продукт от f), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-ChgРуг-МН-СН₂-5-(2-С=МН(МН₂))-тиофен (1,4 g, 2,32 mmol), се разтваря в 50 ml метиленхлорид и след прибавяне на диизопропиламин (3,0 g, 23,2 mmol) и след това, при охлаждане на водна баня, на капки се прибавя метилов хлороформиат (0,24 g, 2,55 mmol) в 5 ml метиленхлорид, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Остатъкът след концентриране под вакуум се смесва с етер, вода и 5%-на лимонена киселина (pH 5) и се екстрахира, и водната фаза се промива отново един път с киселина (pH 3), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получава се 1,7 g от продукта като безцветна пяна.

h) М-(Хидроксикарбонилметил)-(0)-циклохексилглицил-

3,4-дехидропролин 2-(М-метоксикарбонил)амидино-5-тиенилметиламид хидрохлорид

Суровиат продукт получен в g), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)С1^-Руг-ЬШ-СН₂-5-(2-С=МН(МН-СООСН₃))-тиофен (1,7 g. максимум 2,3 mmol), си разтваря в смес от 45 ml метиленхлорид, 20 ml диоксан и 45 ml 4N солна киселина в диоксан и се разбърква

01-277-02 една нощ при изключване на влага. Реакционният разтвор се концентрира под вакуум, и остатъкът се съдестилира с етер няколко пъти и последовотелно се екстрахира при разбъркване с етер. След сушене под вакуум, се получава 1,3 g от съединението съгласно заглавието като бял твърд продукт. Неутралните водни разтвори на продукта са отчетливо по-стабилни от киселите разтвори, тъй като ацилираната амидинова функция се хидролизира при тези условия. FAB-MS (М+Н⁺) = 506.

Пример 2

М-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 2-(М-изобутоксикарбонил)амидино-5тиенилметиламид хидрохлорид: FAB-MS (М+Н⁺) = 548.

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 1 чрез взаимодействие на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-PyrΝΗ-ΟΗ₂-5-(2-€=ΝΗ(ΝΗ₂))-ΤΗθφ6Η с изобутилхлороформиат и последователно отстраняване на защитните групи.

Пример 3

Ь1-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 2-(М-норм-хексилоксикарбонил)амидино-5тиенилметиламид хидрохлорид: FAB-MS (М+Н⁺) = 576.

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 1 чрез взаимодействие на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-PyrМН-СН₂-5-(2-С=]ЧН(МН₂))-тиофен с хексилхлороформиат и последователно отстраняване на защитните групи.

Пример 4

1Ч-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 2-(М-алилоксикарбонил)амидино-5-тиенилметиламид хидрохлорид: FAB-MS (М+Н⁺) = 532.

Получаването се извършва по аналогичен начин на

01-277-02

- 116 пример 1 чрез взаимодействие на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-PyrNH-CH₂-5-(2-C=NH(NH₂))-THo4)eH с алилхлороформиат и последователно отстраняване на защитните групи.

Пример 5

М-(Хидроксикарбонилметил)-(П)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 2-(М-бензилоксикарбонил)амидино-5тиенилметиламид хидрохлорид: FAB-MS (М+Н⁺) = 582.

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 1 чрез взаимодействие на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-PyrМН-СН₂-5-(2-С=КН(МН₂))-тиофен с бензилхлороформиат и последователно отстраняване на защитните групи.

Пример 6

1М-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 2-(М-метоксиетоксикарбонил)амидино-5тиенилметиламид хидрохлорид: FAB-MS (М+Н⁺) = 550.

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 1 чрез взаимодействие на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-PyrΝΗ-€Η₂-5-(2-€=ΝΗ(ΝΗ₂))-τΗθφβΗ с метоксиетилов хлороформиат и последователно отстраняване на защитните групи.

Пример 7

1Ч-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 2-(1М-метоксиетоксиетоксикарбонил)амидино-5тиенилметиламид хидрохлорид: FAB-MS (М+Н⁺) = 594.

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 1 чрез взаимодействие на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-PyrМН-СН₂-5-(2-С=МН(1ЧН₂))-тиофен с метоксиетоксиетилов хлороформиат и последователно отстраняване на защитните групи.

Пример 8

1Ч-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил01-277-02

- 117 -

3,4-дехидропролин 2-(М-метоксиамидино)-5-тиенилметиламид хидрохлорид

a) М-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(0)циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 2-(М-метоксиамидино)-5тиенилметиламид

Метоксиламин хидрохлорид (0,7 g, 8,38 mmol) се разтваря в 50 ml метанол и се превръща в съответната ацетатна сол върху йонообменна смола (Fluka: ацетат върху полимерен носител, 3,0 mmol ацетат за g).

t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(2C=NH(SCH₃))-THo4)eH х HI (3,0 g, 4,0 mmol); виж пример Id) се прибавя към този метанолен разтвор и реакционната смес се разбърква при 50°С в продължение на 15 min (ТСХ проверка (метиленхлорид/ацетон 9/1)) Остатъкът след концентриране се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като е възможно да се изолира 1,0 g от желания продукт като бледо жълто твърдо вещество.

b) М-(Хидроксикарбонилметил)-(0)-циклохексилглицил-

3,4-дехидропролин 2-(М-метоксиамидино)-5-тиенилметиламид хидрохлорид

Продуктът получен в a), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-ChgРуг-ЬШ-СН₂-5-(2-С=МН(МНОСН₃))-тиофен (0,9 g, 1,42 mmol), се разбърква в смес от 10 ml метиленхлорид и и 5 ml 5N разтвор на солна киселина в етер, при стайна температура, в отсъствие на влага, в продължение на 24 h, и след това се прибавя 60 ml етер и утаеното твърдо вещество се филтрира. Последното се разтваря в 20 ml вода и водната фаза се екстрахира три пъти с етилацетат и се суши чрез замразяване. Получава се 0,7 g от съединението съгласно заглавието като бял прах. FAB-MS (М+Н⁺) = 478.

01-277-02

- 118 Пример 9

М-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-

3,4-дехидропролин 2-(М-изобутилоксиамидино)-5-тиенилметиламид хидрохлорид: FAB-MS (М+Н⁺) = 520.

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 8 чрез взаимодействие на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-PyrNH-CH₂-5-(2-C=NH(SCH₃))-THo4)eH х HI с О-изобутилхидроксиламин и последователно отстраняване на защитните групи.

Пример 10

М-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-

3,4-дехидропролин 2-(М-(р-метилбензилокси)амидино)-5тиенилметиламид хидрохлорид: FAB-MS (М+Н⁺) = 568.

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 8 чрез взаимодействие на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-PyrNH-CH₂-5-(2-C=NH(SCH₃))-THO(])eH х HI с О-(р-метилбензил)хидроксиламин и последователно отстраняване на защитните групи.

Пример 11

М-(Етоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 2-(М-(р-метилбензилокси)амидино)-5тиенилметиламид хидрохлорид: FAB-MS (М+Н⁺) = 596.

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 8 чрез взаимодействие на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-PyrNH-CH₂-5-(2-C=NH(SCH₃))-THO(])eH х HI с О-(р-метилбензил )хидроксиламин и последователно отстраняване на защитните групи в етанол, като едновременно става естерификация до етилов естер.

Пример 12

М-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил01-277-02

- 119 -

3,4-дехидропролин 2-хидроксиамидино-5-тиенилметиламид хидрохлорид: FAB-MS (М+Н⁺) = 464.

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 8 чрез взаимодействие на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Chg-PyrNH-CH₂-5-(2-C=NH(SCH3))-THO(})eH х HI с хидроксиламин хидрохлорид в метиленхлорид при добавяне на диизопропилетиламин като основа. Защитните групи се отстраняват в 2N водна солна киселина при 60°С за период от 35 min.

Пример 13

Ь1-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-

3,4-дехидропролин 4-(Ь1-метоксиамидино)-2-тиенилметиламид хидрохлорид

a) 3,4-Дехидропролин 4-циано-2-тиенилметиламид хидрохлорид

Това съединение се получава по аналогичен начин на пример 1а), като се използва 2-аминометил-4-цианотиофен (WO 98/06741).

b) М-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-циано-2-тиенилметиламид

Това съединение се получава аналогично на пример lb).

c) Т4-(трет-Бутоксикарбонилметил1-(Вос)-(О)циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-метилтиоиминометил-2тиенилметиламид хидрохлорид

Това съединение се получава аналогично на пример 1с) и d).

d) К1-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-(Ь1-метоксиамидино)-2тиенилметиламид

01-277-02

- 120 Това съединение се получава аналогично на пример 8а).

е) М-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил3,4-дехидропролин 4-(М-метоксиамидино)-2-тиенилметиламид хидрохлорид

Защитните групи се отстраняват с диоксан/НС1.

FAB-MS (М+Н⁺) = 478.

Пример 14

М-(Циклохексилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-(Ь[-метоксиамидино)-2-тиенилметиламид хидрохлорид

Това съединение се синтезира чрез взаимодействие на съединението подробно описано в пример 13d) с циклохексанол в 5М солна киселина в диоксан при 50°С„ с което се постига отстраняване на защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксилната функция като се получава циклохексилов естер. FAB-MS (М+Н)⁺ = 560.

Пример 15

М-(Метоксикарбонилметил)-(0)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 4-(М-метоксиамидино)-2-тиенилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 14. FAB-MS (М+Н⁺) = 492.

Пример 16

К[-(Изопропилксикарбонилметил)-(0)-циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-(М-метоксиамидино)-2-тиенилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 14. FAB-MS (М+Н⁺) = 520.

Пример 17

01-277-02

1Ч-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиенилметиламид хидрохлорид

a) (О)-циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-циано2-тиенилметиламид хидрохлорид

Н-Руг-МН-СН₂-5-(3-СЬ1)-тиофен хидрохлорид (пример 13а) и Boc-(D)-Chg-OH взаимодействат аналогично на пример lb) като се получава Вос-(О)-С1^-Руг-МН-СН₂-5-(3-СМ)-тиофен и Вос защитната група се отстранява със солна киселина в етер/ етилацетат, като се получава H-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-CN)тиофен хидрохлорид като бяло твърдо вещество.

b) Ь1-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-циано-2-тиенилметиламид

Продуктът получен в a), H-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3СЬ1)-тиофен хидрохлорид (4,8 g, 11,7 mmol), се суспендира в 10 ml метиленхлорид и след прибавяне на 40 ml наситен амониев разтвор на метиленхлорид, се разбърква в продължение на 20 min, и след това се прибавя магнезиев сулфат и твърдото вещество се филтрира. След изпаряване на филтрата под вакуум, се съдестилира с метиленхлорид няколко пъти, докато амонякът се отстрани напълно. Н-(О)-С1^-Руг-МН-СН₂-5-(3-СМ)-тиофен като основа се разтваря в 60 ml метиленхлорид, след това се прибавя диизопропилетиламин (6,1 g, 8,0 ml, 47 mmol) и след това, при охлаждане, на капки се прибавя трет-бутилов бромоацетат (2,3 g, 11,7 mmol) в 10 ml метиленхлорид. След 24 h, ТСХ (метиленхлорид/метанол 9/1) показва 90% взаимодействие на изходния продукт. Стойността на pH на реакционния разтвор се коригира на 3 с водна солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид, с нереагирал изходен продукт оставащ във

01-277-02

- 122 йодната фаза. Остатъкът след сушене на органичната фаза и изпаряване под вакуум се разтваря в малко метиленхлорид и се утаява с норм-хексан и твърдото вещество се филтрира. Получава се 5,2 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

с) Ь1-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(0)-циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиенилметиламид

Продуктът получен в b), t-BuO₂C-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NHΟΗ₂-5-(3-ΟΝ)-ΤΗθφβΗ (5,2 g, 10,7 mmol) се разтваря в 60 ml метанол и след прибавяне на хидроксиламин хидрохлорид (1,86 g, 26,7 mmol) и диизопропилетиламин (6,9 g, 9,15 ml., 53,4 mmol), се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционният разтвор се изпарява под вакуум и след това остатъкът се разбърква във водна солна киселина при pH 3 и се екстрахира с етилацетат, водната фаза се коригиря на pH 8 с натриев хидрогенкарбонат и отново се екстрахира няколко пъти с етилацетат, тази органична фаза се суши над магнзиев сулфат и концентрира под вакуум. Полученият продукт се разтваря в малко количество метиленхлорид и се утаява отново с етер. Получава се 2,9 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 520.

Пример 18

Т4-(Хидроксикарбонилметил)-(0)-циклохексилглицил-

3,4-дехидропролин-4-( 1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-2-тиен ил метиламид хидрохлорид

а) М-(трет-Бутоксикарбонилметил)-М-(Вос)-(О)циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2тиенилметиламид

Разтвор на 5,0 g (8,5 mmol) от продукта получен в

01-277-02

- 123 пример 13b), t-BuO₂C-CH₂-N-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-CN)тиофен, 1,3 g (17 mmol) хидроксиламин хидрохлорид и 1,98 g (15,3 mmol) диизопропилетиламин в 50 ml етанол се нагрява при 55 до 60°С в продължение на 4 h. Разтворът сед това се концентрира под вакуум, и остатъкът се разбърква в 50 ml етилацетат и се промива двукратно с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се над магнезиев сулфат и след това разтворителят се отстранява чрез дестилация. Получава се 4,6 g (87%) бледо жълтеникав аморфен остатък.

b) М-(трет-Бутилоксикарбонилметил)-Ь1-(Вос)-(0)циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3ил)-2-тиенилметиламид хидрохлорид

4,6 g (7,4 mmol) амидоксим получен в а) се разтваря в ml пиридин и след прибавяне на 1,3 g (8,0 mmol) карбонилдиимидазол, се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Пиридинът се дестилира под вакуум и остатъкът се разбърква в трет-бутилметилов етер и се промива с 5%-ен разтвор на лимонена киселина и наситен разтвор на натриев хлорид. Остатъкът след сушене над магнезиев сулфат и дестилиране на разтворителя се пречиства чрез колонна хроматография (дихлорометан/метанол/ледена оцетна киселина 95/5/1) като се получава 3,8 g (79%) аморфен остатък.

c) Т4-(Хидроксикарбонилметил)-(0)-циклохексилглицил-

3,4-дехидропролин 4-( 1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-2-тиенил метиламид хидрохлорид

1,2,4-Оксадиазол-5-он получен в b) (3,8 g, 5,9 mmol) се разтваря в 40 ml ледена оцетна киселина и след прибавяне на 40 ml

4N солна киселина в 1,4-диоксан, се оставя да стои при стайна температура една нощ. Разтворителят се дестилира доколкото е

01-277-02

- 124 - възможно и се прибавя толуен няколко пъти, за да може да се отстранят последните остатъци от разтворителя чрез дестилация на ротационен изпарител. След пречистване чрез колонна хроматография (етанол/25%-ен воден разтвор на амоняк 50:2,5) се получава аморфен прах, който се разбърква в смес диоксан/вода (7:3). Прибавя се 1 еквивалент 32%-киселина, и остатъкът, след изпаряване до сухо, се кипи с ацетонитрил като се получава 1,9 g (62%) бял прах. FAB-MS (М+Н⁺) = 489.

Пример 19

М-(Метоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 4-( 1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-2-тиенилметиламид хидрохлорид

0,8 g (1,5 mmol) от продукта получен в пример 18с) се разтваря в 50 ml метанол и след прибавяне на 5 ml разтвор на 4N солна киселина в 1,4-диоксан, се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 h. Разтворителят се дестилира колкото е възможно и някалка пъти се прибавя толуен, за да може да се отстранят дори последните остатъци от разтворителя чрез дестилация на ротационен изпарител. Остатъкът се изварява с ацетонитрил и се филтрира. Получава се 0,65 g (79%) бял прах. FAB-MS (М+Н⁺) = 503.

Пример 20

Ь1-(Циклохексилоксикарбонилметил)-(0)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-амидино-2-тиазолилметиламид дихидрохлорид

HO₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)-THa3on (1,5 g, 3,24 mmol; получаване: WO 98/06741, пример 21) се разтваря в 20 ml циклохексанол и след прибавяне на солна киселина в етер (5N, 10 ml), се разбърква при 60°С в продължение на 6 h. Тъй като

01-277-02

- 125 -

реакцията не е напълно завършена съгласно ТСХ (метиленхлорид/ метанол/оцетна киселина 100/20/5), се прибавят още 15 ml 5N солна киселина в етер и сместа се разбърква при 60°С в продължение на 4 h. След концентрация на реакционната смес под вакуум, се съкондензира няколко пъти с метиленхлорид и етер, за да се отстрани задържаната солна киселина. Продуктът след това се разтваря в малко метиленхлорид и се утаява с етер, и остатъкът се филтрира на смукателен филтър и се суши под вакуум. Получава се 1,85 g от съединение съгласно заглавието като бяло хигроскопично твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 545.

Пример 21

М-(Хексадецилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-амидино-2-тиазолилметиламид дихидрохлорид

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 20 чрез естерификация на HO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-PyrМН-СН₂-2-(4-ат))-тиазол с 1-хексадеканол, взаимодействието се провежда при 135°С в продължение на 4 h, и следващото пречистване на реакционната смес се извършва чрез колонна хроматография (силикагел/метиленхлорид с увеличаващо се съдържание на метанол). FAB-MS (М+Н⁺) = 687.

Пример 22 1М-(Ундецилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-амидино-2-тиозолилметиламид диацетат

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 20 чрез естерификация на HO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-PyrЬ[Н-СН₂-2-(4-ат))-тиазол с 1-ундеканол, като реакционната смес се пречиства чрез RP-HPLC (градиент ацетонитрил, вода, оцетна

01-277-02

- 126 -

киселина). FAB-MS (М+Н⁺) = 617.

Пример 23

1Ч-((О-Метилтетраетокси)оксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-амидино-2тиозолилметиламид диацетат

Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 20 чрез естерификация на HO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr]ЧН-СН₂-2-(4-ат))-тиазол с тетраетиленгликол монометилов етер и следващо пречистване на суровия продукт чрез RP-HPLC (градиент ацетонитрил, вода, оцетна киселина). FAB-MS (М+Н⁺) = 653.

Пример 24

М-(Циклохексилоксикарбонилметил)-(Е))-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-амидино-2-тиозолилметиламид хидрохлорид

а) Вос-2-аминометилтиазол-4-карбоксамид

Етилов бромопируват (386 g, 1,98 mol) се прибавя на капки към разтвор на Вос-глицинтиоамид (370 g, 1,94 mol) в 3,9 L етанол при 10°С, и сместа се разбърква при 20-25°С в продължение на 5 h. След това се прибавя 299 ml 25%-ен воден разтвор на амоняк.

940 ml от тази смес (съответстващи на 19,9% от общия обем) се дестилират, за да се отстрани 380 ml етанол, и след прибавяне на 908 ml 25%-ен воден разтвор на амоняк, се разбърква при 20°С до 25°С в продължение на 110 h. След охлаждане до 0°С твърдото вещество се филтрира, промива се два пъти с вода и се суши. Получава се 60,1 g Вос-защитен тиазолкарбоксамид с HPLC чистота 97,9% площ, което съответства на добив за два етапа от 60,5%.

ΚΐΒΗΜΜί

01-277-02

- 127 ’H-NMR (DMSO-d₆, в ppm) 8,16 (s, 1H, Ar-H), 7,86 (t, br, 1H, NH), 7,71 и 7,59 (2x s, br, 1H всеки, NH₂), 4,42 (d, 2H, CH₂), 1,41 (s, 9H, трет-бутил).

b) 2-Аминометил-4-цианотиазол хидрохлорид Вос-2-Аминометилтиазол-4-карбоксамид (75,0 g, 0,29 mol) се суспендира в 524 ml метиленхлорид и при -5°С до 0°С се прибавя триетиламин (78,9 g, 0,78 mol) и 79,5 g (0,38 mol) трифлуорооцетен анхидрид. Сместа се разбърква в продължение на 1 h и след това се оставя да се затопли до 20-25°С, прибавя се 1190 ml вода и фазите се разделят. Към органичната фаза се прибавя 160 ml 5-6N изопропанолна солна киселина, кипи се в продължение на 3 h, разбърква се при 20-25°С една нощ, охлажда се при -5°С до 0°С в продължение на 2,5 h и се филтрира като се отстранява твърдото вещество. То се промива с метиленхлорид и се суши. Получава се 48,1 g 2-аминометил-4-цианотиазол с HPLC чистота 99,4% площ, съответстваща на добив от два етапа 94,3%.

’H-NMR (DMSO-d₆, в ppm) 8,98 (s, br, 2Н, NH₂), 8,95 (s, 1H, Ar-H), 4,50 (s, 2H, CH₂).

c) 3,4-Дехидропролин 4-циано-2-тиазоилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 1а) чрез свързване на Вос-3,4-дехидропролин към 2-аминометил-4цианотиазол хидрохлорид и след това отстраняване на защитната група.

d) №(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-циано-2-тиазолилметиламид

Получаването се извършва аналогично на пример lb) чрез свързване на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-OH (WO 98/06741) към H-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on хидрохлорид.

01-277-02

- 128 -

e) М-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)тиазол (22,2 g, 36,7 mmol) се разтваря в етанол (250 ml) и се прибавя хидроксиламин хидрохлорид (6,41 g, 92,2 mmol), при охлаждане на тази суспензия (водна баня), на капки, бавно се прибавя диизопропилетиламин (23,8 g, 31,6 ml, 184,5 mmol). Реакционният разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h и след това се концентрира под вакуум и се разбърква в метиленхлорид/вода, и pH на водната фаза се коригира на 3 с 2N солна киселина и се екстрахира. Органичната фаза се промива няколко пъти с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се екстрахира чрез разбъркване с норм-хексан, като се получава t-BuO₂C-CH₂-(Boc)(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on като почти чисто бяло твърдо вещество.

f) М-(Циклохексилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид хидрохлорид t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)тиазол (2,0 g, 3,15 mmol) се разтваря в циклохексанол (25 ml) и след прибавяне на 10 ml 5N солна киселина в етер, се разбърква при 60°С в продължение на 6 h. Тъй като ТСХ (метиленхлорид/ метанол/оцетна киселина 100/20/5) показва, че реакцията не е още завършила, прибавя се още 10 ml 5N солна киселина, и сместа се разбърква при 60°С в продължение на 4 h. След изпаряване на реакционната смес под вакуум, се съдестилира няколко пъти с метиленхлорид и етер за отстраняване на включена солна

01-277-02

- 129 киселина. Продуктът след това се разтваря в малко метиленхлорид и се утаява с етер и остатъкът се филтрира на смукателен филтър и се суши под вакуум. Получава се 1,81 g от съединението съгласно заглавието като бяло хигроскопично твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 561.

Пример 25

Ь1-(Хексадецилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, като се провежда отстраняване на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в хексадеканол/диоксан с 5М солна киселина при 135°С, и последващо пречистване на реакционната смес чрез колонна хроматография (силикагел/метиленхлорид с увеличаващо се съдържание на метанол (0-10%)). FAB-MS (М+Н⁺) = 703.

Пример 26

М-(Ундецилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, като се провежда отстраняване на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в ундеканол/диоксан с 5М солна киселина при 65°С, и последващо пречистване на реакционната смес чрез колонна хроматография (силикагел/метиленхлорид с увеличаващо се съдържание на метанол (0-10%)). FAB-MS (М+Н⁺) = 633.

Пример 27

Ь1-(Метоксиетоксикарбонилметил)-(О)-циклохексил4¾¾

01-277-02

- 130 аланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, като се провежда отстраняване на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в етиленгликол монометилов етер/диоксан с 5М солна киселина при 65°С, и последващо пречистване на реакционната смес чрез колонна хроматография (силикагел/метиленхлорид с увеличаващо се съдържание на метанол (0-10%)). FAB-MS (М+Н⁺) = 537.

Пример 28

М-((О-Метилдиетокси)оксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, като се провежда отстраняване на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в диетиленгликол монометилов етер/диоксан с 5М солна киселина при 65°С, и последващо пречистване на реакционната смес чрез колонна хроматография (силикагел/метиленхлорид с увеличаващо се съдържание на метанол (0-10%)). FAB-MS (М+Н⁺) = 581.

Пример 29

М-(Хексилоксикарбонилметил)-(0)-циклохексилалаиил-

3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, като се провежда отстраняване на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в хексанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С, и пречистване на продукта из етер след концентриране под вакуум FAB-MS

01-277-02

- 131 (M+H⁺) = 563.

Пример 30

М-(Етоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, като се провежда отстраняване на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в етанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С, и пречистване на продукта из етер след концентриране под вакуум FAB-MS (М+Н⁺) = 507.

Пример 31

М-(3-Флуоропропилоксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, като се провежда отстраняване на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в 3-флуоропропанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С, и пречистване на продукта из етер след концентриране под вакуум FAB-MS (М+Н⁺) = 539.

Пример 32

М-(Изопропилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, като се провежда отстраняване на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в изопропанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С, и

01-277-02

- 132 пречистване на продукта из етер след концентриране под вакуум FAB-MS (М+Н⁺) = 521.

Пример 33

М-(3,3-Диметилпропилоксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, като се провежда отстраняване на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в

3.3- диметилпропилов алкохол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С, и пречистване на продукта из етер след концентриране под вакуум FAB-MS (М+Н⁺) = 549.

Пример 34

14-(Хидроксикарбонилметил)-(0)-циклохексилаланил-

3.4- дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, като се провежда отстраняване на защитните групи с 1М солна киселина при 60°С, и пречистване на продукта из етер след концентриране под вакуум FAB-MS (М+Н⁺) = 479.

Пример 35

М-(Хидроксикарбонилметил)-К-(циклохексилоксикарбонил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-амидино-

2-тиазолилметиламид хидрохлорид

HO₂C-CH₂-(D)-CHa-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)-THa3on (0,5 g, 1,08 mmol) получаване: WO 98/06741, пример 21) се суспендира в смес от 2,5 ml ацетон и 2,5 ml вода и циклохексилов хлороформиат (0,18 g, 1,08 mmol), и след това на капки се прибавя диизопропилетиламин (0,14 g, 0,19 ml, 1,08 mmol) (pH 6-7), при

01-277-02

- 133 - ' което се разтваря изходният продукт. След разбъркване при стайна температура една нощ, ацетонът се отстранява чрез дестилация под вакуум, остатъкът се смесва с вода, pH се коригира на 3 с разредена солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид, и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Астатъкът се разтваря в малко метиленхлорид и се утаява с етер. Получава се 0,6 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 589.

Пример 36

Ь1-(Пропилоксикарбонилметил)-(0)-циклохексилаланил-

3,4-дехидропролин 4-(Ь1-метоксикарбонил)амидино-2тиазолилметиламид

а) 1Ч-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(В)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-амидино-2тиазолилметиламид t-BuO₂-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on (2,0 g, 3,3 mmol, пример 24d)) се разтваря в метанол (20 ml) и след прибавяне на ЬЬацетил-Ь-цистеин (0,6 g, 3,66 mmol), нагрява се под обратен хладник като се пропуска амоняк, докато изходният продукт реагира напълно (около 12 h, ТСХ проверка: метиленхлорид/метанол/ 95:5 и метиленхлорид/метанол:оцетна киселина 100/20/5). Реакционният разтвор се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква в разредена солна киселина (pH 3) и се екстрахира с етер, органичната фаза се алкализира с разреден разтвор на натриев хидроксид (pH 9) и се екстрахира с метиленхлорид, и тази органична фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Така се получава 1,8 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

01-277-02

- 134 -

b) Ь1-(трет-Бутоаксикарбонилметил)-(Вос)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-(Ь1-метоксикарбонил)амидино-2-тиазолилметиламид

Суровият продукт получен в а), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)СЬа-Руг-КН-СН₂-2-(4-С=КН(КН₂))-тиазол (2,0 g, 3,32 mmol) се разтваря в 50 ml метиленхлорид и се прибавя диизопропиламин (4,2 g, 32,32 mmol), и след това, при охлаждане на водна баня, на капки се прибавя метилов хлороформиат (0,34 g, 3,56 mmol) в 5 ml метиленхлорид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Остатъкът след концентрация под вакуум се смесва с норм-хексан, вода и разредена солна киселина (pH 3) и се екстрахира, водната фаза след това се екстрахира с етилацетат, и етилацетатната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получава се 2,0 g от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна, което реагира по-нататък без пречистване.

c) М-(Пропилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-(К-метоксикарбонил)амидино-2тиазолилметиламид

Суровиат продукт получен в b), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)СЬа-Руг-МН-СН₂-2-(4-С=КН(МН-СООСН₃))-тиазол (2,0 g, 2,95 mmol), се разтваря в смес от 35 ml норм-пропанол и 20 ml 4,5 N солна киселина в етер и се разбърква в отсъствие на влага една нощ. Реакционният разтвор се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква във вода и бързо се екстрахира с етилацетат, водната фаза се обработва с основа до pH 7 и се екстрахира няколко пъти с етилацетат, и тази етилацетатна фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След пречистване на продукта чрез колонна хроматография върху силикагел (къса

01-277-02

- 135 -

колона, елуент метиленхлорид с увеличаващо се съдържание на метанол) се получава 1,4 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 563.

Пример 37

М-(Циклохексилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-(М-метоксикарбонил)амидино-2тиазолилметиламид

Получаването се извършва аналогично на пример 36с) от t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-C=NH(NHСООСН₃))-тиазол чрез отстраняване на защитните групи и последваща трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в циклохексанол с 4,5М солна киселина в етер. FAB-MS (М+Н⁺) = 603.

Пример 38

Ь1-(Метоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4дехидропролин 4-(М-метоксикарбонил)амидино-2-тиазолилметиламид

Получаването се извършва аналогично на пример 36с) от t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-C=NH(NHСООСН₃))-тиазол чрез отстраняване на защитните групи и последваща трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция в метанол с 4,5М солна киселина в етер. FAB-MS (М+Н⁺) = 535.

Пример 39

Н-(Метоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4дехидропролин 4-(14-циклохексилоксикарбонил)амидино-2тиазолилметиламид

Получаването се извършва аналогично на пример 36Ь) от t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-C=NH(NH₂))01-277-02

- 136 -

тиазол чрез взаимодействие с циклохексилов хлороформиат и последващо отстраняване на защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксилната функция в метанол. FAB-MS (М+Н⁺) = 603.

Пример 40

Ь[-(трет-Бутилоксикарбонил)-(0)-циклохексилаланил-

3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид

a) (0)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-циано2-тиазолилметиламид

H-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on хидрохлорид (пример

24с) и Boc-(D)-Cha-OH взаимодействат аналогично на пример lb) като се получава Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on и Вос защитната група се отстранява със солна киселина в изопропанол, като се получава H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Продуктът се превръща в основа H-(D)-Cha-Pyr-NH-2-(4-CN)-THa3on аналогично на пример 17Ь)с амоняк в метиленхлорид.

b) (трет-Бутилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-циано-2-тиазолилметиламид

Продуктът получен в a), H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4С14)-тиазол, се превръща аналогично на пример 17Ь) чрез алкилиране с бромооцетна киселина в t-BuO₂C-CH₂-(D)-Cha-PyrNH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on.

c) М-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид

Продуктът получен в b), t-BuO₂C-CH₂-(D)-Cha-P>r-NHСН₂-2-(4-С14)-тиазол, и хидроксиламин взаимодействат аналогично на пример 24 е) като се получава t-BuO₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-\H01-277-02

- 137 СН₂-2-(4-11ат)-тиазол. FAB-MS (М+Н⁺) = 535.

Пример 41

Т4-(Адамантилоксикарбонил метил )-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиозолилметиламид

a) Адамантил бромоацетат

1-Адамантол (3.0 g, 20,0 mmol) се разтваря в 30 ml метиленхлорид и след прибавяне на пиридин (9,5 g, 9,6 ml, 120 ’ mmol) и охлаждане до -10°С, към разтвора при разбъркване, на капки се прибавя бромоацетилбромид (4,4 g, 22,0 mmol) в 15 ml метиленхлорид. След затопляне до стайна температура (2 h) се прибавя воден разтвор на лимонена киселина (pH 2) и се екстрахира, органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Полученият суров продукт Ada-O₂C-CH₂-Br се използва без по-нататъщно пречистване в следващото алкилиране.

b) М-(Адамантилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-циано-2-тиазолилметиламид • Ada-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on се получава аналогично на пример 40 като се излиза от H-(D)-ChaРуг-К1Н-СН₂-2-(4-СМ)-тиазол и Ada-O₂C-CH₂-Br.

c) М-(Адамантилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид

Ada-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-Tna3on се получава аналогично на пример 24е) като се излиза от Ada-()_?CСН₂-(О)-СЬа-Руг-МН-СН₂-2-(4-СМ)-тиазол и хидроксиламин. FABMS (М+Н⁺) = 613.

Пример 42

01-277-02

- 138 М-(Адамантилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-амидино-2-тиазолилметиламид диацетат

Ada-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on (пример 41 Ь) се превръща аналогично на пример 36е) с амоняк и ацетилцистеин в Ada-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)тиазол и полученият суров продукт се пречиства чрез RP-HPLC. FAB-MS (М+Н⁺) = 597.

Пример 43

Ь1-(Хидроксиетил)-(О)-циклохексилаланил-3,4дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолиламид хидрохлорид

М-(Хидроксиетил)-(О)-циклохексилаланил-3,4дехидропролин 4-циано-2-тиазолилметиламид

H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on (4,0 g, 10,3 mmol) пример 40а)) се разбърква заедно с йодоетанол (1,5 ml) в маслена баня при 100°С в продължение на 5 h. Тъй като ТСХ (метиленхлорид/метанол/оцетна киселина 100/20/5) показва, че все още има изходен продукт, сместа се охлажда и се освобождава основата с амонячен разтвор на метиленхлорид и реакционната смес отново се нагрява при 100°С с йодоетанол (1,5 ml) в продължение на 2 h. Леснолетливите компоненти се отстраняват под вакуум и остатъкът се екстрахира чрез разбъркване с етер три пъти. Получава се 5,3 g от съединението съгласно заглавието като бледо жълто твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване в следващата реакция.

Ь) Ь1-(Хидроксиетил)-(О)-циклохексилаланил-3,4дехидропролин 4-хидроксиамидино-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Суровият продукт получен в a), HO-CH₂-CH₂-(D)-Cha01-277-02

- 139 -

Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on, се превръща аналогично на пример 24е) с хидроксиламин хидрохлорид в съответното хидроксиамидиново съединение, което след това се превръща със солна киселина в етер в хидрохлорида HO-CH₂-CH₂-(D)-Cha-PyrЬШ-СН₂-2-(4-Ьат)-тиазол хидрохлорид. FAB-MS (М+Н⁺) = 465.

Пример 44

Ь1-(Хидроксиетил)-(0)-циклохексилаланил-3,4дехидроплорин 4-амидино-2-тиазолилметиламид диацетат

HO-CH₂-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on (пример 43а) се редуцира аналогично на пример 36а) с амоняк и 14-ацетил-Ь-цистеин като се получава HO-CH₂-CH₂-(D)-Cha-PyrМН-СН₂-2-(4-ат)-тиазол, и полученият суров продукт след това се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; метиленхлорид/метанол/оцетна киселина 80/20/1) като се получава съединението съгласно заглавието като безцветно твърдо вещество. FAB-MS (М+Н)⁺ = 449.

Пример 45

М-(Хексилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-

3,4-дехидропролин 4-(М-метоксиамидино)-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

а) 1М-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вас)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-аминотиокарбонил-2тиазолилметиламид t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN )тиазол (пример 24d) взаимодейства аналогично на пример 1с) със сероводород в пиридин/триетиламин като се получава съответният тиоамид t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CS\ll·)тиазол.

Ь) М-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)01-277-02

- 140 -

циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-метилтиоиминометил-2тиазолилметиламид хидрохлорид

Продуктът получен в a), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-ChaPyr-NH-CH₂-2-(4-CSNH₂)-THa3on взаимодейства аналогично на пример Id) с метилйодид като се получава t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-C=NH(SCH₃))-THa3on х HI.

c) 1Ч-(трет-Бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-(М-метоккиамидино)-2тиазолилметиламид

Продуктът получен в b), t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-ChaPyr-NH-CH₂-2-(4-C=NH(SCH₃))-THa3on взаимодейства аналогично на пример 8а) с метоксиамин като се получава t-BuO₂C-CH₂-(Boc)(О)-С11а-Руг-МН-СН₂-2-(4-метоксиамидино.)-тиазол

d) 1Ч-(Хексилоксикарбонилметил)-(0)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-(1Ч-метоксиамидино)-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Отстраняването на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-C=NH(NHOCH₃))тиазол се извършва аналогично на пример 24f) в хексанол с 5М солна киселина в етер при 60°С, и полученият суров продукт се пречиства чрез екстракция (метиленхлорид/вода) и след това се утаява из етер, къто се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 577.

Пример 46

М-(Етоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4дехидропролин 4-(М-метоксиамидино)-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Отстраняването на защитните групи и

01-277-02

- 141 -

трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-C=NH(NHOCH₃))тиазол се извършва аналогично на пример 24f) в етанол с 5М солна киселина в етер при 60°С, и полученият суров продукт се пречиства чрез екстракция (метиленхлорид/малко вода) и след това се утаява из етер, като се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 521.

Пример 47

М-(Циклохексилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 4-(Ь[-метоксиамидино)-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Отстраняването на защитните групи и трансестерификация/естерификация на карбоксилната функция на t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-C=NH(NHOCH₃))тиазол се извършва аналогично на пример 24f) в циклохексанол с 5М солна киселина в етер при 60°С, и полученият суров продукт се пречиства чрез екстракция (метиленхлорид/малко вода) и след това се утаява из етер, къто се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 575.

Пример 48

Т4-(Хидроксикабонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4дехидропролин 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-2-тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва като се излиза от t-BuO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on (пример 24d) аналогично на пример 18), като се получава съединението съгласно заглавието като бял аморфен прах. FAB-MS (М + Н ) = 505.

Пример 49

01-277-02

- 142 -

Ь1-(Метоксикарбонил метил )-(О)-циклохексилаланил-3,4дехидропролин 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-2тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва като се излиза от t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-THa3on (пример 24d) аналогично на пример 19), като се получава съединението съгласно заглавието като бял аморфен прах. FAB-MS (М+Н⁺)=519.

Пример 50

1Ч-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-цекилохексилглицил-

3,4-дехидропролин 4-(М-трет-бутилоксикарбонилметиленамидино)-2-тиенилметиламид хидрохлорид

Това съединение се получава чрез разтваряне на 2,47 g (3,24 mmol) от продукта получен в 1 Зс), Ь1-(трет-бутоксикарбонилметил)-(Вос)-(0)-циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 4метилтиоиминометиламид-2-тиенилметиламид хидрохлорид, в 40 ml метанол и, при стайна температура, се прибавя 2,86 g (19,43 mmol) трет-бутилов аминоксиацетат, и се нагрява при 40°С в продължение на 20 min. Остатъкът след концентрация се разбърква в етилацетат и се промива двукратно с 10%-ен разтвор на натриев тиосулфат и един път с 20%-ен разтвор на натриев бисурфат и наситен разтвор на натриев хлорид. Остатъкът (2,5 g) след сушене над магнезиев сулфат и концентриране на разтвора се пречиства чрез колонна хроматография (елуент хексан/етилацетат 1:1). Получава се 2,3 g жълтеникаво масло. Защитните групи се отстраняват с диоксан/HCl при стайна температура за период от три часа. FAB-MS (М+Н^т) = 522.

Пример 51

М-(норм-Хексилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 5-(3-хидроксиамидино)тиенил.ме гид01-277-02

- 143 -

амид ml (40 mmol) 4M разтвор на НС1 в 1,4-диоксан се прибавя към разтвор на 2,5 g (4 mmol) от продукта 1Ч-(третбутоксикарбонилметил)-(М-Вос)-(0)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 5-(3-хидроксиамидино)тиенилметиламид получен съгласно пример 18а) в 25 ml 1-хексанол, и реакционната смес се нагрява при 40°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 8 h при тази температура и една нощ при стайна температура. Макар че не се наблюдава пълно превръщане, реакционната смес се концентрира до сухо на ротационен изпарител, смесва се с диетилов етер и се разбърква. Утайката се филтрира, промива се с етер, разтваря се в метанол и се превръща в сол с оцетна киселина посредством йонообменна смола. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (нормална фаза-MPLC елуент: дихлорометан/метанол 95/5). Получава се 1,8 g (73%) от съединението съгласно заглавието като бяло бяло твърдо вещество. ESI-MS (М+Н⁺) = 548.

Пример 52

М-(Етоксикарбонилметил)-(0)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 5-(3-хидроксиамидино)тиенилметиламид ml (40 mmol) 4М разтвор на НС1 в 1,4-диоксан се прибавя към разтвор на 2,5 g (4 mmol) от продукта Ν-(τρετбутоксикарбонилметил)-(М-Вос)-(О)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 5-(3-хидроксиамидино)тиенилметиламид получен съгласно пример 18а) в 25 ml етанол, и реакционната смес се нагрява при 40°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 8 h при тази температура и една нощ при стайна температура. Макар че не се наблюдава пълно превръщане, реакционната смес се концентрира до сухо на ротационен изпарител, смесва се с

01-277-02

МИЙ

- 144 диетилов етер и се разбърква. Утайката се филтрира, промива се с етер, разтваря се в метанол и се превръща в сол с оцетна киселина посредством йонообменна смола. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (нормална фаза-MPLC елуент: дихлорометан/метанол 95/5). Получава се 0,59 g (27%) от съединението съгласно заглавието като бяло бяло твърдо вещество. ESI-MS (М+Н⁺) = 492.

Пример 53

М-(Циклопентилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилглицил-3,4-дехидропролин 5-(3-хидроксиамидино)тиенилметиламид ml (40 mmol) 4М разтвор на НС1 в 1,4-диоксан се прибавя към разтвор на 2,5 g (4 mmol) от продукта Ν-(τρετбутоксикарбонилметил)-(1Ч-Вос)-(О)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин 5-(3-хидроксиамидино)тиенилметиламид получен съгласно пример 18а) в 25 ml циклопентанол, и реакционната смес се нагрява при 40°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 дни при тази температура и една нощ при стайна температура. Макар че не се наблюдава пълно превръщане, реакционната смес се концентрира до сухо на ротационен изпарител, смесва се с диетилов етер и се разбърква. Утайката се филтрира, промива се с етер, разтваря се в метанол и се превръща в сол с оцетна киселина посредством йонообменна смола. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (нормална) фаза-MPLC (елуент: етилацетат/норм-хексан 8/2). Получава се 1,38 g (58%) от съединението съгласно заглавието като бяло бяло твърдо вещество. ESI-MS (М+Н⁺) = 532.

Пример 54

М-(Циклохексилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексил01-277-02

- 145 глицил-3,4-дехидропролин 5-(3-хидроксиамидино)тиенилметиламид

Получаването се извършва като се използва t-BuO₂CCH₂-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-THa3on (пример 18а) и циклохексанол аналогично на пример 53, при което съединението съгласно заглавието се получава като бял аморфен прах. ESI-MS (М+Н⁺) = 546.

Пример 55

Ь1-(Циклопропилметилоксикарбонилметил)-(0)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 53, като се излиза от 1Ч-(хидроксикарбонилметил)-(0)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид (пример 34) и циклопропилметанол, при което съединението съгласно заглавието се получава като бял аморфен прах. ESI-MS (М+Н⁺) = 533.

Пример 56

М-(Циклопентилоксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 53, като се излиза от 1Ч-(хидроксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид (пример 34) и циклопентанол, при което съединението съгласно заглавието се получава като бял аморфен прах. ESI-MS (М+Н') = 547.

Пример 57

М-(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилокси

01-277-02

- 146 карбонилметил-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

a) 4-Бромометил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолон 4-Бромометил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолон се получава съгласно Sakamoto, Ikeda and Tsukamoto (Chem. Pharm. Bull, 1984, 32, 6, 2241-2248) посредством радикалово бромиране на 11,4 g 4,5-диметил-2-оксо-1,3-диоксолон и 17,6 g бром.

b) 4-Хидроксиметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолон

4-Бромометил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолон получен в

а) се превръща в съединението съгласно заглавието през формиловия естер като междинно съединение аналогично на Alexander et al. (J. Med. Chem., 1996, 39, 480-86).

c) Метилов 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолон-4-ил бромоацетат

4-Хидроксиметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолон (0,44 g,

3,4 mmol) се разтваря в 5 ml дихлорометан се смесва с пиридин (0,27 g, 0,3 ml, 3,4 mmol), охлажда се до 0°С и след това на капки, при разбъркване, се прибавя бромид на бромоацетната киселина (0,68 g, 3,4 mmol) разтворен в 3 ml дихлорометан. Реакционната смес се разрежда с етилацетат след затопляне до стайна температура (1,5 h) и се екстрахира няколко пъти с малко вода, за да се отдели пиридина. Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум след филтриране на сушителя. Полученият суров продукт 1,3-диоксол2-он-4-ил-0₂С-СН₂-Вг се използва без по-нататъшно пречистване в следващото алкилиране.

d) М-(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилокснкарбонилметил-(0)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4циано)тиазолилметиламид

01-277-02

- 147 -

Като се излиза от H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)тиазол и 1,3-диоксол-2-он-4-ил-О₂С-СН₂-Вг, се получава 1,3диоксол-2-он-4-ил-О₂С-СН₂-(О)-СЬа-Руг-МН-СН₂-2-(4-СМ)-тиазол аналогично на пример 40.

е) М-(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилоксикарбонилметил)-(0)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4хидроксиамидино)тиазолилметиламид

Като се излиза от 1,3-диоксол-2-он-4-ил-О₂С-СН₂-(О)Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-Tna3on и хидроксиламин, се получава

1,3-диоксол-2-он-4-ил-О₂С-СН₂-(О)-СЬа-Руг-МН-СН₂-2-(4-Ьат)тиазол аналогично на пример 24е). ESI-MS (М+Н⁺) = 591.

Пример 58

М-(Хидроксикарбонилметил)-Ь1-(метилоксикарбонил)(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-амидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 35, като се излиза от HO₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)-THa3on и метилов хлороформиат, при което съединението съгласно заглавието се получава като бял аморфен прах. FAB-MS (М+Н) = 521.

Пример 59

М-(Хидроксикарбонилметил)-М-(хексилоксикарбонил)(0)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-амидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 35. като се излиза от HO₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)-rna3on и хексилов хлороформиат, при което съединението съгласно заглавието се получава като бял аморфен прах. FAB-MS (МЧ1 ) = 591.

01-277-02

- 148 Пример 60

М-(Метоксиетоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-амидино)тиазолилметиламид дихидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 20 чрез естерификация на HO₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)тиазол с етиленгликол монометилов етер, при което превръщането се извършва при около 60-65°С и следващо пречистване на реакционната смес се води като се използва колонна хроматография (силикагел/дихлорометан с увеличаващо се количество метанол). FAB-MS (М+Н⁺) = 521.

Пример 61

Ь[-((О-Метилдиетокси)оксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-амидино)тиазолилметиламид дихидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 20 чрез естерификация на HO₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)тиазол с диетиленгликол монометилов етер, при което превръщането се извършва при около 60-65°С. След обмен на хлорните йони с ацетатни йони като се използва йонообменна смола, пречистването на реакционната смес се води като се използва HPLC (RP фаза, лиофилизиране на водния разтвор с прибавяне на солна киселина) и продуктът се получава като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 565.

Пример 62

М-(6-Аминохекс-1 -ил-оксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-амидино)тиазолилметиламид х оцетна киселина

Получаването на Boc-NH-(CH₂)₆-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr

01-277-02

- 149 NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on се извършва първо аналогично на пример 41а, чрез превръщане на Вос-ЬШ-(СН2)б-ОН с бромид на бромоцетната киселина до Boc-NH-(CH2)6-OCO-CH2-Br, който след това се използва аналогично на пример 17Ь или 40Ь, съответно, при алкилиране с H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa30n. След превръщане на полученото межсинно съединение Boc-NH-(CH₂)6O2C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on с (Вос)₂О до ВосNH-(CH₂)6-O2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on, нитрилната функция се превръща в амидинова функция аналогично на WO 98/06741. След отстраняване на защитната група със солна киселина в диоксан, промяна на хлорния йон с ацетатен йон на йонообменна смола и следващо хроматографско пречистване (HPLC: RP фаза, лиофидизация на водния разтвор) се получава съединението съгласно заглавието Н₂К-(СН₂)б-О2С-СН2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-THa3on х СН₃СООН като бял прах. FAB-MS (М+Н⁺) = 562.

Пример 63

М-(Декахидро-2-нафтилоксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-амидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификацията на карбокси функцията се извършва в декахидро2-нафтол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. След концентриране под вакуум, остатъкът се разбърква с етер, да се отстранят излишните солна киселина и алкохол, остатъкът се разтваря във воден разтвор на калиев карбонит (pH 8). екстрахира се няколко пъти с дихлорометан, органичните фази се сушат над магнезиев сулфат, прибавя се етерна солна киселина и остатъкът

01-277-02

- 150 се концентрира. Остатъкът се съдестилира няколко пъти с етер и след това се разбърква с етер, при което се получава СюН₁₇-О₂СCH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on х НС1 като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 615.

Пример 64

М-(Циклохексилметилоксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-амидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в циклохексилметилов алкохол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. Обработката се провежда както е описано е пример 63, при което се получава C₆Hi|-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4Ьаш)-тиазол х НС1 като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 575.

Пример 65

М-(4-трет-Бутилциклохексилкарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-амидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в 4-третбутилциклохексанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. Обработката се провежда както е описано в пример 63, при което се получава 4-(CH3)₃C-C₆H]o-0₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4Ьат)-тиазол х НС1 като бяло твърдо вещество, което съгласно HPLC или NMR е смес от 75% транс и 25% цис естер. FAB-MS (М+Н⁺) = 617.

01-277-02

- 151 Пример 66

М-(Адамант-1 -илметилоксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-амидино)тиозалилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в адамантил-1метилов алкохол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. Обработката се провежда както е описано в пример 63, при което се получава CioHi5-CH₂-0₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)тиазол х НС1 като бяло твърдо вещекгно. FAB-MS (М+Н⁺) = 627.

Пример 67

Ь4-(4-трет-Бутилциклохексилметилоксикарбонилметил)(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в 4-третбутилцшслохексилметилов алкохол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. Обработката се провежда както е описано в пример 63, при което се получава 4-(СНз)зС-СбНю-СН₂-О₂С-СН₂-(О)-СЬа-РугNH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on х НС1 като бяло твърдо вещество. FABMS (М+Н⁺) = 631.

Пример 68

М-(4-Метоксициклохексилоксикарбонилметил)-( D)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамилино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24. при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/

01-277-02

- 152 естерификация на карбоксифункцията се провежда в 4-метокси циклохексанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С.

Обработката се провежда както е описано в пример 63, при което се получава 4-CH₃O-C₆H_I0-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4Ьат)-тиазол х НС1 като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) 591

Пример 69

М-(4-Циклохептилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хисроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в циклохептанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. Обработката се провежда както е описано в пример 63, при което се получава C7Hi₃-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-Tna3on х НС1 като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 575.

Пример 70

М-(3,3,5,5-Тетраметилциклохексилоксикарбонилметил)(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в 3,3.5.5тетраметил циклохексанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. Обработката се провежда както е описано в пример 63, при което се получава 3,3,5,5-(CH₃)4-C₆H₁₀-O2C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2(4-Ьат)-тиазол х НС1 като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М -Н) = 617.

ϋ·Μ

МШ··

01-277-02

- 153 Пример 71

М-(4-Пиранилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в 4пиранилалкохол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С.

Обработката се провежда както е описано в пример 63, при което се получава 4-пиранил-О₂С-СН₂-(О)-СЬа-Руг-МН-СН₂-2-(4-Ьат)тиазол х НС1 като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 563.

Пример 72

М-(Метилоксикарбонилметил)-(1<)-циклохексилаланил-

3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в метанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. Получава се CH₃-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on х НС1 като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 493.

Пример 73

1М-(норм-Пропилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в пропанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. След

01-277-02

- 154 разбъркване в етер се получава CH₃-CH₂-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-ChaРуг-МН-СН₂-2-(4-Ьат)-тиазол х НС1 като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 521.

Пример 74

М-(норм-Бутилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлрорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в нормбутанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. След разбъркване в етер се получава CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NHСН₂-2-(4-Иат)-тиазол х НС1 като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 535.

Пример 75

14-(изоБутилоксикарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва аналогично на пример 24, при което се отстраняват защитните групи и трансестерификация/ естерификация на карбоксифункцията се провежда в нормбутанол/диоксан с 5М солна киселина при 60°С. След разбъркване в етер се получава CH₃-CH(CH₃)-CH₂-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NHСН₂-2-(4-Ьат)-тиазол х НС1 като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 535.

Пример 76

М-(2,4-Диметилпент-3-илоксикарбонилметил)-( I))циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид

01-277-02

- 155 -

a) 2,4-Диметилпент-З-ил бромоацетат

2,4-Диметилпентан-З-ол (4,0 g, 4,8 ml, 34,4 mmol), норм-пентан (40 ml) и пиридин (16,3 g, 16,6 ml, 206,5 mmol) се поставят в колба, охладена до -10°С и към разтвора бавно се прибавя бромоацетилбромид (9,0 g, 3,9 ml, 44,75 mmol). След разбъркване в продължение на 5 h при стайна температура се прибавя още пентан, органичният разтвор след това се суши над магнезиев сулфат и внимателно се концентрира под вакуум. Получава се 7,2 g [(СН₃)₂СН]₂СН-О₂С-СН₂-Вг като безцветна течност.

b) [(CH₃)₂CH]₂CH-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4Ьат)-тиазол

H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on (пример 40а) се алкилира аналогично на пример 40Ь с [(СН₃)₂СН]₂СН-О₂С-СН₂-Вг до [(CH₃)₂CH]₂CH-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on и след то1а се превръща с хидроксиламин аналогично на пример 24е до [(CH₃)₂CH]₂CH-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)тиазол. След концентриране на реакционната смес под вакуум, остатъкът се разбърква в дихлорометан, екстрахира се с разтвор на солна киселина (pH 1-2), водната фаза съдържаща съединението съгласно заглавието се коригира на pH 5 и отново се екстрахира с дихлорометан. След сушене над магнезиев сулфат и концентриране на разтвора под вакуум, се получава [(CH₃)₂CH]₂CH-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 577.

Пример 77

N-(1-Метил цикл опентилоксикарбонил метил )-(D)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид

01-277-02

- 156 1-Метилциклопентилов бромоацетат получен аналогично на 76а) се превръща с H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4СМ)-тиазол (пример 40а) до (l-CH₃)C₅H₈-O₂C-CH₂-(D)-Cha-PyrNH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on, който след това се превръща до (1CH₃)C₅H₈-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on аналогично на пример 24е). Изолирането на продукта се извърш1а аналогично на пример 76b). FAB-MS (М+Н⁺) = 561.

Пример 78

М-(аа-Дициклохексилметилоксикарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид аа-Дициклохексилметилов бромоацетат получен аналогично на 76а) се превръща с H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4С1Ч)-тиазол (пример 40а) до (C6Hn)₂CH-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NHСН₂-2-(4-С1Ч)-тиазол, който след това се превръща до (С₆Нц)₂СНO₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on аналогично на пример 24е). Изолирането на продукта се извършва аналогично на пример 76b). FAB-MS (М+Н⁺) = 657.

© Пример 79

Ь1-(трет-Бутиламинокарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид

а) Ь1-(Хидроксикарбонилметил)-(О)-циклрохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-циано)тиазолилметиламид (CH₃)₃C-O₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)тиазол (7,0 g, 11,6 mmol); пример 24d) се разтваря в дихлорометан (70 ml), прибавя се диоксан/солна киселина (14,4 ml, 4М) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Междинният продукт, който се образува като масло се прибира от стените на

01-277-02

- 157 колбата и сместа отново се разбърква в продължение на 4 h. След това разтворът се концентрира под вакуум и се съдестилира няколко пъти с етер. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; елуент: дихлорометан с увеличаващо се количество метанол).

b) N- (Хидроксикарбонилметил)-(Вос)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-циано)тиазолилметиламид

HO₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on (4,2 g, 8,7 mmol; виж а)) се суспендира в дихлорометан (40 ml), прибавя се диизопропилетиламин (11,3 g, 14,9 ml, 87,2 mmol) и към разтвора, при стайна температура на капки се прибавя (Вос)₂О (3,8 g, 54,5 mmol) в дихлорометан (5 ml). След разбъркване в продължение на 5 h при стайна температура, превръщането завършва (следи се с ТСХ). Реакционният разтвор се концентрира под вакуум, към остатъка се прибавя водна солна киселина (pH 3), остатъкът се екстрахира няколко пъти с етер, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, при което се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

c) М-(трет-Бутиламинокарбонилметил)-(Вос)-(О)цеклихексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-циано)тиазолилметиламид

HO₂C-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-TMa3on (1,0 g, 1,8 mmol; виж b)) се разтваря заедно с трет-бутиламин (5 ml, 47 mmol) в дихлорометан (47 ml), охлажда се до 5°С и бавно, при 5°С се прибавя разтвор на анхидрид на пропилфосфонова киселина в етилацетат (50% разтвор, 1,7 ml, 2,16 mmol). C.ie.i разбъркване в продължение на 1 h при 10°С превръщането

01-277-02

- 158 завършва съгласно ТСХ анализ. Остатъкът се концентрира под вакуум, разбърква се в етер, последователно се промива с вода, 0,3 N солна киселина и вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, при което се получава съединението съгласно заглавието като бяла пяна.

d) 1М-(трет-Бутиламинокарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиозалилметиламид (CH₃)₃C-NH-CH-CO-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)тиазол се превръща с хидроксиламин до (CH₃)₃C-NH-CH-CO-CH₂(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-hsm)-THa3on аналогично на пример 24е), от който се поличува съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество чрез отстраняване защитната група със солна киселина в диоксан/дихлорометан. FAB-MS (М+Н⁺) = 534.

Пример 80

М-(норм-Хексиламинокарбонилметил)-(О)циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид

Получаването се извършва чрез свързване на НО₂С-СН₂(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-CN)-THa3on (пример 79Ь) с нормхексиламин, след това се превръща с хидроксиламин до СН₃(CH₂)₅)-NH-CO-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on.

Пример 81

1Ч-(Хидроксиаминокарбонилметил)-(О)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиазолилметиламид

CH₃-O₂C-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on.

х HCI (1,8 g, 3,4 mmol, пример 72), метанол (20 ml), хидроксиламин хидрохлорид (3,6 g, 54 mmol) и диизопропилетиламин (10,5 g, 13,9 ml, 81 mmol) се разбърква една нош при стайна температура. След филтриране реакционната смес се

01-277-02

- 159 концентрира под висок вакуум (за предпочитане пълно отстраняване на етиламина), разтваряне на остатъка във вода, реакционната смес се превръща в ацетат като се използва йонообменна смола. Последните фракции съдържат желания продукт само с малко съдържание на диизопропилетиламониев ацетат, който се отстранява чрез лиофилизация на разтвора. Получава се HONH-OC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(4-ham)-THa3on. (1,0 g) като бяло твърдо вещество. FAB-MS (М+Н⁺) = 494.

Пример 82

М-(Хидроксикарбонилметил)-(0)-циклохексилалаиил-

3,4-дехидропролин 2-(4-хидроксиамидино)тиенилметиламид хидрохлорид

Получаването се извършва като се излиза от (СНз)зО₂С-СН₂-(О)-СЬа-Руг-МН-СН₂-5-(3-Ьат)-тиофен чрез отстраняване на защитната група с 1М солна киселина при 60°С, при което продуктът се утаява из етер след концентрация под вакуум. FABMS (М+Н⁺) = 464.

Claims (10)

1. Съединение с формула (I)

N—G (I)

N-K

Н в която А, В, D, Е, G и К имат следните значения:

А означава R'OOC-CH^, R*OOC-CH₂-CH₂-, R’OOCСН(СНз)-, R^lOOC-C(CH3)2-, R¹OOC-CH(C2H₅)-, Ci-C₄ алкил-8О₂(СН₂)₂.₆-, HO₃S-(CH₂)₂.₆-, 5-тетразолил-(СН₂)1.₆-, С1-С4 алкил-О(СН₂)₂.₆-, R²R³N-(CH2)2.6-, R²S(CH2)₂.₆, R²R³NSO2-(CH2)2.6-, НО-(СН2)2.6-, R^laS(O)C-CH2, R^laO(S)C-CH2-, R²R³N(O)C-CH2-, R²R³N-O-CO-CH2, R²N(OH)-CO-CH2-, където R² и R³ са независимо един от друг Н, С1-С4 алкил, С₃-С₈ циклоалкил или С₃-С₈циклоалкил-С1-С₃ алкил или R и R заедно образуват С4-С6 алкиленова верига, където

R¹ означава Н, Ci-C₎₆ алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), C₇-Ci₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, пиранил-, пиперидинил-, арил- или фенил-С]-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до четири еднакви или различни радикали избрани от С]-С₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С|-С₄ алкокси радикали, или R¹ е 2-оксо-

1,3-диоксо^-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Cj-C 16 алкил или арил,

R^la е Н, С|-С₍₆ алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), C₇-Ci₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил. С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, арил- или фенил-С]-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в

01-277-02

- 161 даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от С1-С4 алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С1-С4 алкокси радикали, или

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^lb-(CO)NR²C(R^1c)2-, където R^lb може да бъде С1-С4 алкил, Сз-С8 циклоалкилС1-С3 алкил, С3-С8 циклоалкил, С1-С4 алкилокси, С3-С8 циклоалкил-С1-Сз алкилокси, С3-С8 циклоалкокси, арил- или фенил-С1-С6 алкил, двата R^lc радикали са, независимо един от друг, Н, СНз или С2Н₅, и R² има горните значения, или

R²OOC-Ci-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R²R³N-C2-C6 алкил, и където R² и R³ имат горните значения, или ако R^l е R²R³N(O)C-C]-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват С₄-Сб алкилова верига,

В означава радикал с формула в която

Р е 0, 1,

R⁴ означава Н, R⁹OOC- с R⁹ = Сi-Ci₆ алкил, С₃-С₈ циклоалкил-, фенил-, фенил-С]-С4 алкил-,

R¹⁰ С(О)-О-СН2-, R^l0C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде С1-С4 алкил, фенил, бензил, С₃-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-,

R⁵ означава водород,

R⁶ означава Н, С]-С₈ алкил, С7-С12 бициклоалкил или Сю трициклоалкил, фенил, който може да носи до три еднакви или различни радикали от групата С|-С₄ алкил, CF₃, С|-С» алкокси,

01-277-02

- 162 F- или Cl, или C₃-C₈ циклоалкил, който може да носи до четири еднакви или различни С1-С4 алкилови радикали, или където една или две от простите С-С връзки в пръстена могат да бъдат заместени с двойна С=С връзка, или може да бъде кондензиран фенилов пръстен,

R⁷ означава Н, Ci-C₈ алкил, фенил, който може да носи до три еднакви или различни радикали от групата С1-С4 алкил, CF₃-, С1-С4 алкокси, F- или С1-, или С₃-С₈ циклоалкил, който може да носи до четири еднакви или различни С1-С4 алкилови радикали,

R⁸ означава Н- или СН₃-,

Е означава радикал с формула където (V) (VI)

X = S, О,

Y = CH, С-СН₃, C-Cl, C-CF₃ и

Z = CH, С-СН₃, C-Cl, C-CF₃, или

X = S, Ο, Y = N, Z = CH, С-СН₃, C-CF₃. или

X = S, Ο, Y = CH, С-СН₃, C-CF₃, Z = N,

D означава радикал с формула

01-277-02

- 163 където

X = S, Ο,

Υ = СН, С-СНз и C-CF₃,

Ζ = CH, C-CH₃, С-С1 и C-CF₃, или

X = Ο, Y = Ν, Ζ = CH, C-CH₃, C-CF₃, или • X = О, S, Y = CH, C-CH₃, C-CF₃, Ζ = Ν,

G означава -Н, -OH, -OR¹⁸, -OC(O)R¹⁹, -C(O)OR²⁰, -SR¹⁸, -C(S)SR²⁰, където

R¹⁸ означава -C]-C₈ алкил, -Ci-C₃ алкил-С₃-С₈ циклоалкил, -арил или -Ci-C₆ алкилфенил, всеки от които може да носи в даден случай до три радикали С1-С4 алкил, CF₃, F, Cl, NO₂ или Ci-C₄ алкокси,

R¹⁹ означава-С₍-С₃ алкил,-фенил,

R²⁰ означава -Ci-C₈ алкил, -СН₂СС1₃, -Ci-C₃ алкилф С₃-С₈ циклоалкил, -С₃-С₈ циклоалкил, -фенил или С]-С₃ алкилфенил, всеки от които може да носи в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от групата С]-С₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂ или С]-С₄ алкокси радикали, или CH₂O-C(O)R^10a, -CH(CH3)O-C(O)R^10a, където R^10a може да бъде Cj-Сю алкил, -фенил, бензил, -С3-С₈ циклоалкил или -СН₂-циклохексил, или -C(R^l0b)2-CH2-O-(O)C-R^l0c, където двата R^IOb радикала могат да бъдат независимо един от друг Н, СН3 или етил, и R^,Oc е -С|-С₃ алкил-С₃-С₈ циклоалкил, -С₃-С₈ циклоалкил или -Ci-C₄ алкил.

К означава Н, или

G и К заедно образуват -С(О)О-, -C(O)S-, -C(S)S- или

ΜίίΓ1ιΐ*Τ·'ί^ί·ι^ί^^:'Ί

01-277-02

- 164 -

-C(S)O- група, техни конфигурационни изомери и техни соли с физиологично приемливи киселини, където се прилага следното, при запазване значението на D:

(i) когато Е и радикал с формула (II) или (III), и G и К са Н, тогава А и В имат следните значения:

А означава R*OOC-CH₂-, R¹OOC-CH2-CH2-, R^lOOCСН(СНз)-, R¹OOC-CH(C2H₅)-, R'OOC-CiC^b-, R^laS(O)C-CH₂, R^laO(S)C-CH2-, R²R³N(O)C-CH2-, R²R³N-O-CO-CH₂, R²N(OH)-COCH₂-, C1-C4 алкил-8О₂-(СН₂)₂.₆-, HO₃S-(CH₂)₂.₆-, 5-тетразолил(СН₂)_Ь6-, C_rC₄ алкил-О-(СН₂)₂.₆-, R²R³N-(CH2)2.6-, R²S(CH2)₂.₆, R²R³NSO₂-(CH₂)₂.₆-, където R² и R³ са независимо един от друг Н, С]-С4 алкил или С3-С8 циклоалкил, или R² и R³ заедно образуват С4-С₆ алкилова верига, където

R¹ означава С7-С16 алкил, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-Ci2 бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С3-С8 циклоалкил, С3-С8 циклоалкил-С1-С3 алкил-, пиранил-, пиперидинил-, като е възможно всички изброени радикали да носят в даден случай до четири радикали избрани от С]-С4 алкил, CF3, F, Cl, NO2, НО или С1-С4 алкокси, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Сi-Ci6 алкил или арил,

R^la означава Н, Ci-C_]6 алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, арил или фенил-С1-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три радикали избрани от С|-С₄ алкил, CF₃, F , Cl, NO₂, НО или С]-С₄ алкокси радикали, иди

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^lb-C(O)NR^:C(R^1c)2-, където R^lb може да бъде С]-С₄ алкил, С₃-С₈ циклоадкилCi-C₃ алкил, С₃-С₈ циклоалкил, Ci-C₄ алкилокси, С₃-С₈

01-277-02

- 165 циклоалкил-Ci-С₃ алкилокси, С₃-С₈ циклоалкокси, арил или фенил-С1-Сб алкил, двата R^lc радикали са, независимо един от друг, Н, СН₃ или С₂Н₅, или

R²OOC-C]-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R²R³N-C2-C6 алкил, и където R² и R³ имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват С₄-Сб алкилова верига,

В означава радикал с формула

R⁶ (r’-/-r⁸)p

R⁴ —N----СR⁵

CO— в която р е 0, 1,

R⁴ означава Н-, R⁹OOC- с R⁹ = Сi-Ci₆ алкил, фенил-С1-С₄ алкил,

R¹⁰C(O)-O-CH2, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде С]-С₄ алкил, фенил, бензил, С₃-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имат горните значения, (ii) когато Е е радикал с формула (II) и (III) и G и К са Н, тогава А и В имат следните значения

А означава R,OOC-CH₂-, R’OOC-CH₂CH₂-, R'OOCСН(СН₃)-, R¹OOC-CH(C₂H₅)-, НО-СН₂СН₂-, където

R¹ означава Н-, С1-С9 алкил, арил или фенил-С|-С₃ алкил, като е възможно горните радикали освен водород да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от Ci-C₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С₍-С₄ алкокси,

01-277-02

166

В означава радикал с формула

R⁴

I —N€0— в която

Р е 0, 1,

R⁴ е R⁹OOC- c R⁹ = С7-С,б алкил, R¹⁰C(O)-O-CH2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде С1-С4 алкил, фенил, бензил, С3-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имат горните значения, (iii) когато Е е радикал с формула (II) или (III) и G е -OH, -OR¹⁸, -OC(O)R¹⁹, C(O)OR²⁰, -SR¹⁸, -C(S)SR²⁰, където R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ имат горните значения, и K е H, или G и К заедно образуват -С(О)О-, -C(O)S-, -C(S)S- или -C(S)O- група, тогава А и В имат следните значения:

А означава R*OOC-CH₂, R'OOC-CH^-CH,-, R'OOCСН(СНз)-, R¹OOC-C(CH₃)₂-, R’OOC-CHCCzHj)-, Ci-C₄ алкил-8О₂(CH₂)₂.₆-, HO₃S-(CH₂)₂.₆-, 5-тетразолил-(СН₂)1.₆-, С1-С4 алкил-О(СН₂)₂.₆-, R²R³N-(CH2)2.6-, R²S(CH2)₂.₆, R²R³NSO₂-(CH₂)₂.₆-, HO-(CH₂)₂.₆-, R^laS(O)C-CH₂, R^laO(S)C-CH2-, R²R³N(O)C-CH2-, R²R³N-O-CO-CH2, R²N(OH)-CO-CH2-, където R² и R³ са независимо един от друг Н, С]-С4 алкил или С₃-С₈ циклоалкил, или R² и R³ заедно образуват С₄-С₆ алкилова верига, където

R¹ означава Н-, Сi-Ci₆ алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), C₇-Ci₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, пиранил-,

01-277-02

- 167 пиперидинил-, арил- или фенил-С]-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до четири еднакви или различни радикали избрани от Ci-C₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С]-С₄ алкокси, или R¹ е 2-оксо-1,3диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Ci-Сю алкил или арил,

R^la е Н-, С,-С₁₆ алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), С7-С12 бициклоалкил, С₎₀ трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, арил или фенил-С1-С₄ алкил-, като е ф възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от Ci-C₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С]-С₄ алкокси, или

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^lb-C(O)NR²C(R^1c)2-, където R^lb може да бъде Ci-C4 алкил, С3-С8 циклоалкилCi-C3 алкил, С3-С8 циклоалкил, Cj-C4 алкилокси, С3-С8 циклоалкил-С]-С3 алкилокси, С3-С8 циклоалкокси, арил или фенил-С1-С6 алкил, двата R^lc радикали са, независимо един от друг, Н, СН3 или С₂Н₅, и R² има горните значения, или Ф R²OOC-Ci-C6 алкил, R²R³N(O)C-C(-C6 алкил,

R²R³N-C2-C6 алкил, и където R² и R³ имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-C(-C₆ алкил, R² и R³ заедно образуват С₄-С₆ алкилова верига,

В означава радикал с формула

R⁶ (r⁷—C-R⁸)p

R⁴ —N---С----CO—

R⁵ в която

01-277-02

- 168 Р е 0, 1,

R⁴ означава Н-, R⁹OOC- с R⁹ = Сj-Сι₆ алкил, С₃-С₈ циклоалкил-, фенил-, фенил-С1-С₄ алкил-,

R¹⁰C(O)-O-CH2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде Ci-C₄ алкил, фенил, бензил, циклохексил или циклохексил-СН₂-, и

R , R , R и R имат горните значения, (iv) когато Е е радикал с формула (IV), (V) или (VI) и G е Н или ОН и К е Н, тогава А и В имат следните значения:

А означава R‘OOC-CH₂, R'OOC-CHj-CHs-, R^OCСН(СН₃)-, R’OOC-CtCH^-, R’OOC-CHtCzHs)-, R^laS(O)C-CH₂, R^laO(S)C-CH2-, R²R³N(O)C-CH2-, R²R³N-O-CO-CH₂, R²N(OH)-COCH2-, където R и R са независимо един от друг Н, С]-С4 алкил или С3-С8 циклоалкил, или R² и R³ заедно образуват С4-С₆ алкилова верига, където

R¹ означава C7-Ci6 алкил, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-Ci2 бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С3-С8 циклоалкил, С3-С8 циклоалкил-С]-С3 алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от СГС4 алкил, CF3, F, Cl, NO2, НО или Ci-C4 алкокси, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Сi-Ci6 алкил или арил,

R^la е Н-, С|-С]₆ алкил, C₇-Cj₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, арил или фенил-С1-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от Cj-C₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂. НО или С_ГС₄ алкокси, или

01-277-02

- 169 R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)₂-, R^lb-C(O)NR²I 4 L

C(R )₂-, където R може да бъде Ci-C₄ алкил, C₃-C₈ циклоалкилCj-C₃ алкил, С₃-С₈ циклоалкил, С]-С₄ алкилокси, С₃-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкилокси, С₃-С₈ циклоалкокси, арил или фенил-С1-С₆ алкил, двата R^lc радикали са, независимо един от друг, Н, СН3 или С2Н5, и R² има горните значения, или R²OOC-Ci-C6 алкил, R²R³N(O)C-CrC6 алкил, R²R³N-C2-C₆ алкил, и където R² и R³ имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват С4-С₆ алкилова верига,

В означава радикал с формула в която

Р е 0, 1,

R⁴ означава Н, R⁹OOC- с R⁹ = С]-С₁₆ алкил, фенилCi-C₄ алкил-,

R¹⁰ С(О)-О-СН2-, R^l0C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде Ci-C₄ алкил, фенил, бензил, С₃-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имат горните значения, (v) когато Е е радикал с формула (IV), (V) и (VI) и G е

Н или ОН и К е Н, тогава А и В имат следните значения:

А означава R,OOC-CH₂-, R'OOC-CH₂CH₂-, R'OOCСН(СН₃)-, R¹OOC-CH(CH3)2- R¹OOC-CH(C2H₅)-, НО-(СН₂)₂ ,,-. където

01-277-02

- 170 R¹ означава Η-, С]-Сб алкил, арил или фенил-С1-С₄ алкил, като е възможно горните радикали освен водород да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от С1-С4 алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С1-С4 алкокси,

В означава радикал с формула

R⁶ (r⁷—с—r⁸)_p с

co— в която р е 0, 1,

R⁴ е R⁹OOC- с R⁹ = C7-Ci6алкил, R¹⁰C(O)-O-CH2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде С1-С4 алкил, фенил, бензил, С3-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-, и

R , R , R и R имат горните значения, (vi) когато Е е радикал с формула (IV), (V) или (VI), и G е -OR¹⁸, -OC(O)R¹⁹, C(O)OR²⁰, -SR¹⁸, -C(S)SR²⁰, където R¹⁸, R¹⁹ и R имат горните значения и K е H, или G и К заедно образуват -С(О)О-, -C(O)S-, -C(S)S- или -C(S)O- група, тогава А и В имат следните значения:

А означава R*OOC-CH₂, ИюОС-СНг-СНз-, R'OOCСН(СН₃)-, R‘OOC-C(CH₃)₂-, R'OOC-CH(C₂H₅)-, HO-CH₂-CH₂R^laS(O)C-CH₂, R^laO(S)C-CH2-, R²R³N(O)C-CH2-, R²R³N-O-CO-CH2, R²N(OH)-CO-CH2-, където R² и R³ са независимо един от друг Η, С]-С₄ алкил или С₃-С₈ циклоалкил, или R² и R³ заедно образуват С₄-Сб алкилова верига, където

01-277-02

- 171 R¹ означава Η-, Сi-C₁₆ алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), C₇-Ci₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, Сз-С₈ циклоалкил-С1-Сз алкил-, пиранил-, пиперидинил-, арил-, или фенил-С1-Сз алкил, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от Ci-C₄ алкил, CF₃, F, CI, NO₂, НО или С_гС₄ алкокси, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Ci-Сю алкил или арил,

R^la е Н-, Ct-Сю алкил, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), C₇-Ci₂ бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкил-С1-Сз алкил-, арил или фенил-С1-С₄ алкил-, като е възможно всички изброени радикали, освен Н, да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от Ci-C₄ алкил, CF₃, F, Cl, NO₂, НО или С_ГС₄ алкокси, или

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^,b-C(O)NR²C(R^1c)2-, където R^lb може да бъде Ci-C4 алкил, Сз-С8 циклоалкилС1-С3 алкил, Сз-С8 циклоалкил, Cj-C4 алкилокси, С3-С8 циклоалкил-С1-С3 алкилокси, С3-С8 циклоалкокси, арил или фенил-С1-Сб алкил, двата R^lc радикали са, независимо един от друг, Н, СН3 или С₂Н₅, или

R²OOC-C(-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R²R³N-C₂-C₆ алкил, и където R² и R³ имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват С4-Сб алкилова верига,

В означава радикал с формула

01-277-02

- 172 -

R⁶ (r’-Z-rOp c

co— в която

P e 0, 1,

R⁴ означава H, R⁹OOC- c R⁹ = С_ГС1₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил, фенил, фенил-С1-С₄ алкил-,

R¹⁰ С(О)-О-СН2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде Ci-C₄ алкил, фенил, бензил, С₃-С₈ циклоалкил или циклохексил-СН₂-, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имат горните значения, и техни физиологично приемливи соли.

2. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, в която А, В, D, Е, G и К имат следните значения:

А означава R’OOC-CHj-, ИюОС-СНз-СНз-, R'OOCСН(СН₃)-, R¹OOC-C(CH3)2-, R^laS(O)C-CH2-, R^laO(S)C-CH₂,

R²R³N(O)C-CH2-, R²R³N-O-CO-CH2-, R²N(OH)-CO-CH₂-,

Ci-C₄ алкил-8О₂-(СН₂)₂.₆-, HO₃S-(CH₂)₂.₆-, 5-тетразолил-(СН₂)1.₆-,

C|-C₄ алкил-О-(СН₂)₂.₆-, R₂R₃N-(CH₂)₂.₆-, R²S(CH2)2.6-, R²R³NSO2(CH₂)₂-6-, където R и R са, независимо един от друг Н, C_t-C₆ алкил, С₃-С₈ циклоалкил или R и R заедно образуват бутиленова или пентиленова верига, в която

R¹ е -Н, С1-С16 алкил-, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q=l-4), C₆-Ci₂ бициклоалкил-, Сю трициклоалкил-, С₃-С₈ циклоалкил-. С₅-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, пиранил-, пиперидинил-, арил-, или фенил-С1-С₃ алкил, като е възможно всички споменати радикали освен водород да носят в даден случай до четири

01-277-02

- 173 еднакви или различни радикали избрани от СН₃, CF₃, F, Cl, НО или метокси радикали, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Cj-C₆ алкил или арил,

R^la означава Н-, Сi-C_1б алкил, С7-С12 бициклоалкил, Сю трициклоалкил, С₅-С₈ циклоалкил, С₅-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил, арил или фенил-С1-С₃ алкил, като е възможно всички радикали освен Н да носят в даден случай до 4 еднакви или различни радикали избрани от СН₃, CF₃, F, Cl, НО или метокси радикали, или

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, R^lb-C(O)NR²C(R^1C)2, където R^lb може да бъде С1-С4 алкил, С5-С8 циклоалкилCi-C3 алкил, С5-С8 циклоалкил, С1-С4 алкилокси, С5-С8 циклоалкил-С1-С3 алкилокси, С5-С8 циклоалкокси, арил или фенил-С1-С3 алкил, двата радикала R^lc са, независимо един от друг, Н, СН3 или С₂Н₅, или

R²OOC-Ci-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R²R³N-C₂-C6 алкил, където R² и R³ имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват бутиленова или пентиленова верига,

В означава радикал с формула в която

Р е 0, 1,

R⁴ е Н-, R⁹OOC- с R⁹ = Ci-C₁₆ алкил, С₃-С₈ циклоалкил-, R¹⁰C(O)-O-CH2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R^l()

01-277-02

- 174 може да бъде С1-С4 алкил, фенил, бензил, Cs-Cg циклоалкилл или циклохексил-СН₂-,

R⁵ е Н-,

R⁶ е Cj-Cg алкил, C₅-Cg циклоалкил, който може да носи до четири метилови радикали, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.1]хептил, норборнил, адамантил, инданил, декалинил,

R⁷ е Н,

R⁸ е Н,

Е означава радикал с формула (П) (IV) (VI)

D означава радикал с формула ,S.

01-277-02 където

R¹⁴ е Н, СН₃, С1,

R¹⁵ е Н, CF₃,

01-277-02

- 176 R¹⁷ е H, СН₃, CF₃,

G означава H, -OH, -OR¹⁸, -OC(O)R¹⁹, -C(O)OR²⁰, където

R¹⁸ e -Ci-C₈ алкил, -Ci-C₃ алкил-С₃-С₈ циклоалкил, -C1-C3 алкилфенил, който може да носи в даден случай до три СН₃, CF₃, F, Cl или метокси радикали,

R¹⁹ е -С1-С3 алкил,

R²⁰ е -Ci-C8 алкил, -СН2СС13, -СгС3 алкил-С5-С8 циклоалкил, -С5-С8 циклоалкил, -фенил или -С1-С3 алкилфенил, всеки от които може да носи в даден случай до три СН3, CF3, F, Cl или метокси радикали, -CH2O-C(O)R^10a, -CH(CH3)O-C(O)R^l0a, където R^,Oa може да бъде -Ci-C8 алкил, -фенил, -бензил, -С5-С8 циклоалкил или -СН2-циклохексил или -C(R^l0b)2-CH₂-O-(O)CR^10c, където R^10b радикалите могат да бъдат независимо един от друг, Н или СНз, и R^10c е -С1-С3 алкил-С5-С₈ циклоалкил, -Cs-C₈ циклоалкил или -С1-С4 алкил, или

К е Н или

G и К заедно образуват -С(О)О- или -C(O)S- група.

3. Съединение с формула (I) съгласно някоя от претенции 1 или 2, в която А, В, D, Е, G и К имат следните значения:

А означава R*OOC-CH₂-, R’OOC-CH^CHz-, R'OOCСН(СНз)-, R¹OOC-C(CH3)2-, R²R³N(O)C-CH2-, C1-C4 алкил-БОз(СН₂)₂.6-, НОз8-(СН₂)₂.₆-, 5-тетразолил-(СН₂)ьб-, С1-С4 алкил-О(СН₂)₂.₆-, R²R³N-(CH2)2.6-, R²S(CH2)₂.₆-, R²R³NSO2-(CH2)2.6-, където R² и R³ са, независимо един от друг Н или С|-С6 алкилова верига, в която

R¹ е -Н, Ci-C₁₆ алкил-, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q=l-4), Сю трициклоалкил-, С5-С₈ циклоалкил-, С5-С₈ циклоалкил-С|-Сз алкил- или фенил-С1-Сз алкил, като е възможно всички споменати

МШ*Й

01-277-02

- 177 радикали освен водород да носят в даден случай до три еднакви или различни радикали избрани от СН₃, CF₃, F, Cl, НО или метокси радикали, или R¹ е 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Ci-C₆ алкил или арил, или

R¹ означава R^lb-C(O)-O-C(R^lc)2-, където R^lb може да бъде Ci-C4 алкил, С₅-С₈ циклоалкил, С1-С4 алкилокси, С₅-С₈ циклоалкилокси, или фенил-С1-С₃ алкил, двата радикала R^lc са, независимо един от друг, Н или СН₃, или

R²OOC-Ci-C6 алкил, R²R³N(O)C-Ci-C6 алкил, R²R³N-C2-C6 алкил, където R² и R³ имат горните значения, или ако R¹ е R²R³N(O)C-C!-C6 алкил, R² и R³ заедно образуват бутиленова или пентиленова верига,

В означава радикал с формула

R⁶ (r⁷-1—R⁸ )р

R⁴ —Ν---C----CO—

R⁵ в която

P e 0, 1,

R⁴ е H-, R⁹OOC- c R⁹ = СГС16 алкил, R^,0C(O)-OCH2-, R¹⁰C(O)-O-CH(CH3)-, където R¹⁰ може да бъде Ci-C4 алкил, R⁵ e Η-,

R⁶ e Ci-C₈ алкил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.1]хептил. норборнил, адамантил, инданил, декалинил,

R⁷ е Н,

R⁸ е Н,

Е означава радикал с формула

01-277-02 (Π) (IV) (VI)

D означава радикал с формула където

R¹⁴ е Н, СН₃, С1,

G означава Н, -OH, -OR¹⁸, -C(O)OR²⁰, където

R¹⁸ е -Ci-Cg алкил, -С1-С3 алкил-Сз-Cg циклоалкил, -С1-С3 алкилфенил, който може да носи в даден случай до три СН₃, CF₃, F, Cl или метокси радикали,

R е -Ci-Cg алкил, -Ci-C₃ алкил-С5-Св циклоалкил, -С5-С8 циклоалкил, или -С|-С₃ алкилфенил, който може да носи в даден случай до три СН₃, CF₃, F, Cl или метокси радикали, -СН₂О01-277-02

- 179 C(O)R^10a, -CH(CH3)O-C(O)R^10a, където R^10a може да бъде -CrC₄ алкил, -бензил, -С₅-С₈ циклоалкил или -СН₂-циклохесил, или

К е Н или

G и К заедно образуват -С(О)О- или -C(O)S- група.

4. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, в която А, В, D, Е, G и К имат следните значения:

А означава R’OOC-CH₂-, R¹OOC-CH₂-CH₂-, R’OOCСН(СН₃)-, R’OOC-CiCIbh-, С_ГС₄ алкил-8О₂-(СН₂)₂.₆-, 5тетразолцл-(СН₂)1.₆-, С_ГС₄ алкил-О-(СН₂)₂.₆-, H₂N-(CH₂)₂.₃-, СН₃• NH-(CH₂)₂.₃-, (CH₃)₂N-(CH₂)₂.₃-, h₂nso₂-(ch₂)₂.₄-, ch₃-nhso₂(CH₂)₂.₄-, в която

R^l е -Н, Ci-C₈ алкил-, С₅-С₈ циклоалкил- или С₅-С₈ циклоалкил-С1-С₃ алкил-, като е възможно всички споменати радикали освен водород да носят в даден случай до четири еднакви или различни радикали избрани от СН₃, CF₃, F, Cl или метокси радикали, или R* е 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, който може да бъде заместен на 5-то място с Ci-C₃ алкил или арил, или

R¹ означава R^lb-C(O)O-C(R^,c)₂-, ф R^lb-C(O)OCH(CH3)-, където R^lb може да бъде Cj-C4 алкил, Cs-C₈ циклоалкил, Ci-C₄ алкилокси, С₅-С₈ циклоалкилокси,

В означава радикал с формула

R⁶ (r⁷-i- R«)p

R⁴

I —N-

CO— в която

P e 0, 1,

R⁴ е H-, нйм

01-277-02

- 180 R⁵ е Η-,

R⁶ е циклопентил, циклохексил, циклохептил,

R⁷ е Н,

R⁸ е Н,

Е означава радикал с формула (П) (VI)

D означава радикал с формула където

R¹⁴ е Н, СН₃, С1,

G означава -OH, -C(O)OR²⁰, където R²⁰ е -С₍-С₈ алкил, -С1-С3 алкил-С₅-С₈ циклоалкил,

-С₅-С₈ циклоалкил,

К е Н.

5. Съединение с формула (I) съгласно претенция 4. в която А, В, D, Е, G и К имат следните значения:

01-277-02

- 181 - i

А означава R’OOC-CH;,-, R¹OOC-CH2-CH2-, R’OOCCH(CH3)-, R^IOOC-C(CH3)₂-, където

R¹ e Ci-C₈ алкил-, C₅-C₈ циклоалкил- или C₅-C₈ циклоалкил-СН₂-алкил-, като е възможно всички споменати радикали да носят в даден случай до четири еднакви или различни радикали избрани от СН₃ или метокси радикали,

В означава радикал е формула

R⁶ (R’-i-R⁸ ) р

CO— в която

Р е 0, 1,

R⁴ е Н-,

R⁵ е Н-,

R⁶ е циклохексил,

R⁷ е Н,

R⁸ е Н,

Е означава радикал с формула (П) (VI)

D означава радикал с формула

01-277-02

- 182 -

G означава -OH,

K eH.

6. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение с формула (I) съгласно някоя от претенции 1 до 5, заедно с обичайни носители или ексципиенти.

7. Използване на съединения с формура (I) съгласно някоя от претенции 1 до 5 за получаване на лекарствени средства за лечение или профилактика на тромбин-зависими тромбоемболични събития.

8. Използване на съединения с обща формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 5 за получаване на лекарствени средства за лечение и профилактика на

- разстройства, чийто патологичен механизъм се основава пряко или непряко върху протеолитичното действие на тромбина,

- разстройства, чийто патологичен механизъм се основава на тромбин-зависимо активиране на рецептори и сигнална трансдукция,

- разстройства, които са придружени от стимулиране или инхибиране на генна експресия в клетки на тялото,

- разстройства, които се основават на митогенното действие на тромбина,

01-277-02

- 183 -

- разстройства, които се основават на тромбин-зависима свиваемост и промяна в проницаемостта на епителните клетки,

- тромбин-зависими тромбоемболични събития,

- диссеминирана вътрешносъдова коагулация (DIC),

- реоклузия и за намаляване на реперфузионното време в случай на сълечение с тромболитици,

- настъпване на по-ранна реоклузия и по-късна рестеноза след РТСА,

- тромбин-зависима пролиферация на гладкомускулни клетки,

- акумулация на активен тромбин в ЦНС,

- растеж на тумор и срещу адхезия и метастаза на туморни клетки.

9. Използване на съединения с обща формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 5 като пролекарства за получаване на лекарствено средство за орално или парентерално прилагане.

10. Използване на съединения с обща формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 5 за получаване на лекарствено средство с подобрена абсорбция в стомашно-чревния път или за изравняване на амплитудата на профила на времето на плазмената концентрация в обхвата на дозата или за увеличаване на времетраенето на действието на активното съединение.