CN106674190B - 一种2-噻吩甲胺的合成方法 - Google Patents

一种2-噻吩甲胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2‑噻吩甲胺的合成方法。本发明包括：向反应器内投入2‑噻吩甲醛、溶剂、羟胺无机酸盐及水，搅拌溶解使原料充分混合；向反应器内投入酸，同时分批投入锌粉，控制温度和时间使反应器内混合液中的原料充分反应；反应完毕分别滴入氨水及氢氧化钠水溶液，充分搅拌，置换出2‑噻吩甲胺，经抽滤、萃取及减压精馏得成品2‑噻吩甲胺。本发明原料价廉易得，锌粉用量较少，工艺简单，精馏后得到目标产物2‑噻吩甲胺质量较优，摩尔收率（以2‑噻吩甲醛计）达61%以上。

Description

一种2-噻吩甲胺的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-噻吩甲胺的合成方法。
背景技术
2-噻吩甲胺又叫：噻吩-2-甲胺，英文名：2-Thienylmethylamine，CAS NO：[27757-85-3]，是一种重要的有机中间体，近年被应用于多个领域，在药物领域方面，它是合成利尿剂阿佐塞米及抗蠕虫药氯苯磺酸西尼铵的关键中间体，也有人把它应用于抗肿瘤药物的研究上，能增强药物的抗肿瘤活性，另外，在纳米材料及农用化学品除草剂的研究上也有应用。现有的2-噻吩甲胺的合成路线有多种：崔宝军等人用噻吩、氯化铵、甲醛水溶液通过Mannich反应制得（见《化学与黏合》，2010年32卷第6期），据文献内容报导该方法能得到选择性57%的2-噻吩甲胺。该法的优点是直接采用原料广泛易得且价格低廉的噻吩为原料；缺点是产物成分较杂，有二聚物及多聚物生成，经分离提纯后不可避免地降低了收率。李仙芝等人采用2-噻吩甲醛和盐酸羟胺成肟，然后在碱性条件下用锌粉还原得到2-噻吩甲胺（见2011年2月第35卷第11期〈南昌大学学报〉）。该法的优点在于原料易得、工艺简单；缺点是处理量较大，锌粉用量较大。竺叶洪以2-噻吩甲酰胺为原料，在有机硼酸和四丁基氟化铵的催化下，以有机硅试剂为还原剂制得，收率：87%（见〈一种由酰胺制备胺类化合物中间体的方法〉，中国专利CN103553859B）。Li, Yuehui等人用2-噻吩甲酰胺为原料，以有机硼酸为催化剂，以苯基硅烷为还原剂制得，收率：63%（见Angewandte Chemie, International Edition(2013), 52, (44), 11577-11580. 〈Selective reduction of amides to amines byboronic acid catalyzed hydrosilylation〉），上述方法的优点在于收率较高；但缺点也显而易见的是原料不易得且所用到的还原剂及催化剂等较昂贵。
发明内容
本发明的目的在于提供一种质优且成本低廉的2-噻吩甲胺的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
（1）向反应器内投入2-噻吩甲醛、溶剂、羟胺无机酸盐及水，搅拌溶解使原料充分混合；
（2）向反应器内边投入酸，同时边分批投入锌粉，控制温度和时间使反应器内混合液中的原料充分反应；
（3）向步骤（2）的反应混合液中分别滴入氨水及氢氧化钠水溶液，充分搅拌，置换出2-噻吩甲胺；
（4）抽滤，滤饼用溶剂洗涤后抽干，滤液及洗涤液混合后用萃取剂萃取，萃取液蒸馏所得残液留用；
（5）将步骤（4）蒸馏出的萃取剂、溶剂及水的混合物，用盐酸酸化至PH：1-2后，继续常压蒸馏至馏出温度达98℃以上，降温后，用碱液调节至PH：13-14，用萃取剂萃取；
（6）步骤（5）所得的萃取液和步骤（4）所得的残液合并，减压精馏，收集79-81℃/2.2Kpa的馏分，即为成品。
所述步骤（1）中的溶剂选择甲醇、乙醇、丙醇或四氢呋喃中的一种，所述的羟胺无机酸盐选择盐酸羟胺或硫酸羟胺中的一种。
所述的乙醇的用量为：500～1200毫升/摩尔醛；盐酸羟胺的用量为：0.95-1.5摩尔/摩尔醛；水的用量为：0-100毫升/摩尔醛。
所述步骤（2）中的酸选用硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、丙酸中的一种。
所述的盐酸的用量为：3.0-5.0摩尔/摩尔醛；锌粉的用量为：2.0-3.0摩尔/摩尔醛；反应的温度控制在0℃-回流温度以内；反应的时间控制在15-1200分钟以内。
所述的步骤（3）中的氨水用量为1.6-2.4倍锌粉的摩尔量；氢氧化钠的用量为0.8-1.5倍酸的摩尔量。
所述的步骤（4）的萃取剂选用二氯甲烷、醚类、苯的同系物、酯类中的一种。
所述的醚类为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、叔丁基甲醚等醚类中的一种；所述的苯的同系物为苯、甲苯或二甲苯中的一种；所述的酯类为乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯或乙酸丁酯等酯类中的一种。
所述的容器为带有温暖计、搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种质优且成本低廉的2-噻吩甲胺的合成方法，以市场广泛提供的2-噻吩甲醛和羟胺无机酸盐为起始原料，在酸性的条件下，用锌粉作为还原剂进行还原，然后用氨水及氢氧化钠中和，经萃取分离及减压精馏后得到目标产物2-噻吩甲胺。本发明方法原料价廉易得，锌粉用量较少，工艺简单，精馏后得到目标产物2-噻吩甲胺质量较优，摩尔收率（以2-噻吩甲醛计）达61%以上。
附图说明
图1为实施例1的2-噻吩甲胺核磁图谱；
图2为实施例1的2-噻吩甲胺气相图谱；
图3为实施例2的2-噻吩甲胺气相图谱；
图4为盐酸的摩尔量和锌粉的投入量的关系图；
图5为控制温度和反应时间的关系图；
图6为本发明流程图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步描述。
本发明提供的是一种如下式所示的2-噻吩甲胺的合成方法。
。
合成步骤如图6所示：
第一步：在反应器内投入2-噻吩甲醛、溶剂、羟胺无机酸盐及适量的水，搅拌溶解使充分混合。
第二步：向反应器内边投入酸，边分批缓慢投入锌粉，控制一定的温度和时间使完全反应。
第三步：向上述反应混合液中滴入氨水及氢氧化钠水溶液，充分搅拌，置换出2-噻吩甲胺。
第四步：抽滤，滤饼用溶剂洗涤后抽干，滤液及洗涤液合并后用合适的萃取剂萃取，萃取液蒸馏去其中的大部分萃取剂、溶剂及水，所得残液留用。
第五步：将蒸馏出的萃取剂、溶剂及水的混合物，用盐酸酸化至PH：1-2后，继续常压蒸馏至馏出温度达98℃以上，冷却至室温，用碱液调节至PH：13-14，合适的萃取剂萃取。
第六步：第五步所得的萃取液和第四步所得的残液合并，减压精馏，收集79-81℃/2.2Kpa的馏分，即为成品。
第一步中的溶剂选自于：甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃，优选乙醇。
乙醇的用量：500～1200毫升/摩尔醛，优选600～1000毫升/摩尔醛。
第一步中的羟胺无机酸盐选自于盐酸羟胺或硫酸羟胺，优选盐酸羟胺。
盐酸羟胺的用量为：0.95-1.5摩尔/摩尔醛，优选1.05-1.2摩尔/摩尔醛。
第一步中水的用量为：0-100毫升/摩尔醛，优选30毫升。
第二步中的酸选自于：无机酸（如：硫酸、盐酸、磷酸等）或有机酸（如：乙酸、丙酸等），优选盐酸。
盐酸的用量：3.0-5.0摩尔/摩尔醛，优选4.0-5.0摩尔/摩尔醛。
第二步中的锌粉用量：2.0-3.0摩尔/摩尔醛，优选2.5-3.0摩尔/摩尔醛。
第二步中的温度控制于：0℃-回流温度，优选：20-50℃。
第二步中的时间为：15-1200分钟，优选20-120分钟。
第三步中的氨水用量：1.6-2.4倍锌粉量（摩尔比），优选1.8-2.2倍锌粉量（摩尔比）。
第三步中的氢氧化钠的用量：0.8-1.5倍酸的量（摩尔比），优选0.9-1.2倍酸的量（摩尔比）。
第四步及第五步中的合适的萃取剂选自于：二氯甲烷；醚类（如：乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、叔丁基甲醚等）；苯的同系物（如：苯、甲苯、二甲苯等）；酯类（如：乙酸乙酯、乙酸丁酯等），优选二氯甲烷。
实施例一：在带有温暖计、搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中依次投入44.0克（0.392摩尔）2-噻吩甲醛、240毫升乙醇、32.7克（0.47摩尔，过量20%）盐酸羟胺以及30毫升水，搅拌60分钟使完全溶解。
水浴下，边滴加196克（1.96摩尔，5倍量）36.5%盐酸，边缓缓投入77.2克（1.18摩尔，3倍量）锌粉，控制反应温度20-30℃，投料毕，继续搅拌100分钟，加入151毫升（约2.12摩尔，1.8倍锌粉量）25-28%氨水溶液，控制温度低于40℃下继续加入由70.56克（1.764摩尔，0.9倍酸量）氢氧化钠和282毫升水配制而成的溶液，继续搅拌60分钟后，抽滤，滤饼用约300毫升乙醇洗涤后抽干，滤液及乙醇洗涤液合并后用80毫升*4二氯甲烷萃取，合并萃取液，投入到精馏釜中，先常压蒸馏，再循环水真空泵减压蒸馏至T釜：120摄氏度/-0.08Mpa止，釜内残液待用。
馏出液用约20%盐酸调节至PH：1-2，常压蒸馏，当馏出温度大于98℃时止，冷却至室温，用20%氢氧化钠中和至PH：13-14，用15毫升*3二氯甲烷萃取，所得萃取液和前面的釜内残液合并，减压精馏，收集79-81℃/2.2Kpa的馏分共27.2克（气相色谱检测得含量大于99.5%；收率：61.3%），所得的核磁及气相谱图见图1及图2。
实施例二：在带有温暖计、搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中依次投入44.0克（0.392摩尔）2-噻吩甲醛、400毫升乙醇、31.3克（0.451摩尔，过量15%）盐酸羟胺以及30毫升水，搅拌60分钟使完全溶解。水浴下，边滴加176.4克（约1.764摩尔，4.5倍量）36.5%盐酸，边缓缓投入70.6克（1.08摩尔，2.75倍量）锌粉，控制反应温度30-40℃，投料毕，继续搅拌60分钟，加入153.8毫升（约2.16摩尔，2.0倍锌粉量）25-28%氨水溶液，控制温度低于40℃下继续加入由70.56克（1.764摩尔，1.0倍酸量）氢氧化钠和141毫升水配制而成的溶液，继续搅拌60分钟后，抽滤，滤饼用约200毫升乙醇洗涤后抽干，滤液及乙醇洗涤液合并后用80毫升*4二氯甲烷萃取，合并萃取液，投入到精馏釜中，先常压蒸馏，再循环水真空泵减压蒸馏至T釜：120摄氏度/-0.08Mpa止，釜内残液待用。
馏出液用约20%盐酸调节至PH：1-2，常压蒸馏，当馏出温度大于98℃时止，冷却至室温，用20%氢氧化钠中和至PH：13-14，用15毫升*3二氯甲烷萃取，所得萃取液和前面的釜内残液合并，减压精馏，收集79-81℃/2.2Kpa的馏分共27.4克（气相色谱检测得含量大于99.5%；收率：61.8%），所得的气相谱图见图3。
特别的，通过仿真和实验测试，盐酸和锌的用量比需要在制备前精确解算，当锌溶解在混合液中时，如果锌离子量过多，在步骤（3）-（6）过程中锌离子的筛除会有一定的残留，当进行合理的配比时，在最后精萃取过程中其作为杂质的量为0，如图4所示，当盐酸的摩尔量在单独测试点位置时，如果锌粉的投入量满足该点的值，则在步骤（6）所述的精馏结束后，其残留量为0，但是当锌粉量高于该标值时，其残留量开始显著上升，因此根据本发明实验以及material studio数据仿真模拟的结果要求：
CZn=0.364( CHcl)2+1.73，其中，CHcl为盐酸摩尔比，CZn为锌摩尔比，2.5摩尔/摩尔醛≤CHcl≤3摩尔/摩尔醛。
同理，盐酸量即不易过大也不易过小，量过大导致后续影响步骤（3）的反应时间和效率，量过小则影响收率，导致收率过低。
所述的控制温度和反应时间的关系满足：t≥0.067T2-8T+253，其中T为反应温度，20℃≤T≤50℃，t是反应时间，单位min。
实验证明，当满足此要求后，2-噻吩甲胺的收率能够达到95%。如图5所示。

Claims (7)

1.一种2-噻吩甲胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）向反应器内投入2-噻吩甲醛、溶剂、羟胺无机酸盐及水，搅拌溶解使原料充分混合；
（2）向反应器内边投入酸，同时边分批投入锌粉，控制温度和时间使反应器内混合液中的原料充分反应；
（3）向步骤（2）的反应混合液中分别滴入氨水及氢氧化钠水溶液，充分搅拌，置换出2-噻吩甲胺；
（4）抽滤，滤饼用溶剂洗涤后抽干，滤液及洗涤液混合后用萃取剂萃取，萃取液蒸馏，所得残液留用；
（5）将步骤（4）蒸馏出的萃取剂、溶剂及水的混合物，用盐酸酸化至PH：1-2后，继续常压蒸馏至馏出温度达98℃以上，降温后，用碱液调节至PH：13-14，用萃取剂萃取；
（6）步骤（5）所得的萃取液和步骤（4）所得的残液混合，减压精馏，收集79-81℃/2.2Kpa的馏分，即为成品；
所述的盐酸的用量为：3.0-5.0摩尔/摩尔醛；锌粉的用量为：2.0-3.0摩尔/摩尔醛；反应的温度控制在0℃-回流温度以内；反应的时间控制在15-1200分钟以内。
2.根据权利要求1所述的一种2-噻吩甲胺的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的溶剂选择甲醇、乙醇、丙醇或四氢呋喃中的一种，所述的羟胺无机酸盐选择盐酸羟胺或硫酸羟胺中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种2-噻吩甲胺的合成方法，其特征在于：所述的乙醇的用量为：500～1200毫升/摩尔醛；盐酸羟胺的用量为：0.95-1.5摩尔/摩尔醛；水的用量为：0-100毫升/摩尔醛。
4.根据权利要求1所述的一种2-噻吩甲胺的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中的酸选用硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、丙酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种2-噻吩甲胺的合成方法，其特征在于：所述的步骤（3）中的氨水用量为1.6-2.4倍锌粉的摩尔量；氢氧化钠的用量为0.8-1.5倍酸的摩尔量。
6.根据权利要求1所述的一种2-噻吩甲胺的合成方法，其特征在于：所述的步骤（4）的萃取剂选用二氯甲烷、醚类、苯的同系物、酯类中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种2-噻吩甲胺的合成方法，其特征在于：所述的醚类为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、叔丁基甲醚中的一种；所述的苯的同系物为苯、甲苯或二甲苯中的一种；所述的酯类为乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯或乙酸丁酯中的一种。
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