CN102757390B - 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法 - Google Patents

一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法：以5-氟脲嘧啶为起始原料，经三步合成目标产物，反应在适宜的有机溶剂存在下进行。与现有技术相比，省却了中间处理过程，解决了中间两步中间体在脱溶过程中，易升华且使得反应收率降低的问题。反应完成后直接过滤，不用提纯即可得到高含量的目标产物。按照本发明的方法可以高收率、高质量地制备农用除草剂双氟磺草胺的重要中间体2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶。

Description

一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法。
背景技术
双氟磺草胺是三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂，在农药领域是一个很重要的品种。2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶是制备双氟磺草胺的重要中间体，文献报道需经以下三步单元操作：
首先以N，N-二甲苯胺为缚酸剂，5-氟脲嘧啶与过量的三氯氧磷反应，结束后减压蒸馏除去过量的三氯氧磷后，将母液倒入冰水中，经乙醚或二氯甲烷等低沸点溶剂萃取、减压脱溶等处理，得到2，4-二氯-5-氟嘧啶(WO2008091681)；再将2，4-二氯-5-氟嘧啶在2M的甲醇钠甲醇溶液中回流反应，再经乙醚处理并升华后得到2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶(Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1965)，30(6)，1900-12)；最后2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶与水合肼在甲醇中回流反应，冷却过滤得到白色针状固体2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶(WO9512595)。
上述制备方法存在两个主要问题：一是第一步反应完成后，蒸馏除去过量的三氯氧磷和减压脱溶的两步操作均容易夹带2，4-二氯-5-氟嘧啶、导致收率降低，而选用低沸点溶剂作萃取剂在工业生产过程中不安全且回收率低；二是制得的2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶容易升华，对该步骤产品后处理相当困难。
至今尚缺乏一种操作简便、产品收率高适宜工业化生产需要的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的新方法，以克服现有制备方法所存在的后处理操作繁琐、产品收率低的缺陷，满足工业化生产的需要。
研究发现，通过选择合适的溶剂，不但可以降低三氯氧磷的使用量，而且能够大大减化后续反应制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的后处理操作。第一步反应结束后经过简单的处理，溶剂与2，4-二氯-5-氟嘧啶一起进入下步反应。三步反应完成后，直接过滤即可得到高质量目标产物，从而避免了中间产物在后处理脱溶过程中的升华问题以及低沸点溶剂的使用，解决了工业生产中的安全和环保问题。
本发明的技术方案如下：
一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法，包括：1)5-氟脲嘧啶与三氯氧磷反应制备2，4-二氯-5-氟嘧啶，2)2，4-二氯-5-氟嘧啶与甲醇钠反应制备2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶，3)最后与水合肼反应得到2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶；反应在有机溶剂存在下进行，有机溶剂的加入量为原料5-氟脲嘧啶的1-10倍重。
制备2，4-二氯-5-氟嘧啶反应中适宜的有机溶剂选自苯、甲苯、对二甲苯、氯苯或邻二氯苯等非极性溶剂，或者上述任一溶剂与二氧六环或乙腈等极性溶剂组成的混合溶剂。当选择混合溶剂时，非极性溶剂与极性溶剂的体积比为4∶1至99∶1。研究表明，少量极性溶剂的存在可以适当提高原料在反应体系中的溶解度，加快反应速度；反应结束后，生成的2，4-二氯-5-氟嘧啶可以很好地溶解在非极性溶剂中，便于进行后续反应；因此本发明提供的制备方法推荐选择混合溶剂。
较优选的溶剂选自非极性溶剂例如苯、甲苯或氯苯与极性溶剂例如二氧六环或乙腈所组成的混合溶剂。
进一步优选的溶剂为氯苯与二氧六环组成的混合溶剂。
适宜的反应条件及具体操作如下：
制备2，4-二氯-5-氟嘧啶，三氯氧磷用量为理论量的1-2倍，反应在回流温度进行，反应时间3-8小时，液相色谱(HPLC)跟踪至原料反应完全。需要加入缚酸剂以确保反应顺利进行，缚酸剂的选择及加入量是本领域的技术人员所熟悉的。
第一步反应结束后将反应液直接倒入冰水中，分出含有2，4-二氯-5-氟嘧啶和溶剂的有机相；向有机相中加入甲醇钠-甲醇溶液(甲醇钠含量为20％-30％)，甲醇钠的加入量为理论量的1-2倍。反应温度控制在30℃至回流之间，反应时间0.5-3小时，气相色谱(GC)跟踪至原料反应完全，结束反应。反应液降至室温后过滤除去无机盐，得到2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶于滤液中。
再向滤液中加入水合肼，水合肼的加料比为2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶的1-10倍摩尔比，反应温度控制在30℃到回流之间，反应时间3-5小时，液相色谱(HPLC)跟踪，原料含量≤2％时结束反应。物料降至室温过滤，滤饼用少量溶剂洗涤即可得到目的产物2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶。
与现有技术相比，本发明提供的制备方法具有以下有益效果：
适宜溶剂的选择省略了原工艺繁琐的处理步骤，既减少了后处理过程中产品的损失，又避免了二氯甲烷，乙醚等低沸点溶剂的使用，提高了在大生产中的安全系数，降低了成本。
本发明的制备方法中第二、三步反应条件是本领域的技术人员所公知的。本发明的不相同点在于反应溶剂是极性溶剂与非(弱)极性的混合溶剂，这种非(弱)极性溶剂的引入，不仅解决了2，4-二氯-5-氟嘧啶合成过程中三氯氧磷的过量使用和萃取时低沸点溶剂的使用，而且有利于目标产物2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶在反应液中的析出。
具体实施方式
以下实施例用于进一步详细说明本发明。所用试剂均有市售。
实施例1
以甲苯为溶剂
250毫升三口瓶中加入5-氟脲嘧啶262克(0.2mol)、92克(0.6mol)三氯氧磷和100毫升甲苯，半小时内滴加N，N-二甲基苯胺36.3克(0.3mol)，升温至回流反应6小时。反应液降至室温后倒入100克冰水中，分出有机相，水相用50毫升甲苯萃取一次，合并有机相，50ml水洗两次。向有机相中滴加28.5％甲醇钠-甲醇溶液79.5克(0.42mol)，升温回流1小时后，降至室温(下同)过滤。向滤液中滴加25克(0.5mol)水合肼，升温至回流反应3.5小时，降温过滤，滤饼用20毫升甲苯洗涤，干燥，得到目的产物2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶，外观：白色固体，重量：25.3克，熔点：187-188℃。经液谱定量分析，含量98.2％，总收率为78.6％。
实施例2
将反应溶剂替换为氯苯，其余加料量、反应条件及后处理操作同于实施例1。产品洗涤改用氯苯，得到目的产物，外观：白色固体，重量：25.9克，熔点：187℃-188℃。经液谱定量分析，含量为98.1％，总收率为80.3％。
实施例3
以90毫升甲苯和10毫升二氧六环为溶剂，其余加料量、反应条件及后处理操作同于实施例1。得到目的产物，外观：白色针状固体，重量：26.5克，熔点：187-188℃。经液谱定量分析，含量为98.7％，总收率为82.7％。
实施例4
以90毫升甲苯和10毫升乙腈为溶剂，其余加料量、反应条件及后处理操作同于实施例1。得到目的产物，外观：白色针状固体，重量：26.3克，熔点：187-188℃。经液谱定量分析，含量为98.4％，总收率为81.8％。
实施例5
以氯苯和二氧六环为溶剂
在250毫升三口瓶中，加入5-氟脲嘧啶262克(0.2mol)，加入90毫升氯苯和10毫升二氧六环，滴加92克(0.6mol)三氯氧磷，搅拌15分钟之后，滴加N，N-二甲基苯胺36.3克(0.3mol)，搅拌半小时，升温至回流反应5小时，倒入100克冰水中，分出有机相，水相用50毫升氯苯萃取一次，合并有机相，50毫升水洗两次。向有机相中滴加28.5％甲醇钠79.5克(0.42mol)，升温回流1小时后，降温过滤，滤液中滴加25克(0.5mol)水合肼，回流反应3.5小时，降温过滤，滤饼用20毫升氯苯洗涤，干燥，得到目的产物，外观：白色针状固体，重量：27.5克，熔点：186.5℃-187℃。经液谱定量分析，含量为98.0％，总收率为85.2％。
实施例6
以90毫升氯苯和10毫升乙腈为溶剂，其余加料量、反应条件及后处理操作同于实施例5。得到目的产物，外观：白色针状固体，重量：26.5克，熔点：187℃-188℃。经液谱定量分析，含量为98.1％，总收率为82.1％。
实施例7
以80毫升氯苯和20毫升二氧六环为溶剂，其余加料量、反应条件及后处理操作同于实施例5。滤饼用20毫升氯苯洗涤，干燥，得到目的产物，外观：白色针状固体，重量：26.9克，熔点：186.5℃-187℃。经液谱定量分析，含量为98.2％，总收率为83.7％。
实施例8
以80毫升氯苯和20毫升乙腈为溶剂，其余加料量、反应条件及后处理操作同于实施例5。得到目的产物，外观：白色针状固体，重量：26.3克，熔点：186.5℃-187℃。经液谱定量分析，含量为98.3％，总收率为81.7％。

Claims (5)

1.一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法，包括：1)5-氟脲嘧啶与三氯氧磷反应制备2,4-二氯-5-氟嘧啶，2)2,4-二氯-5-氟嘧啶与甲醇钠反应制备2,4-二甲氧基-5-氟嘧啶，3)2,4-二甲氧基-5-氟嘧啶与水合肼反应制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶；反应在有机溶剂存在下进行，有机溶剂的加入量为原料5-氟脲嘧啶的1-10倍重；
所述的有机溶剂选自非极性溶剂与极性溶剂组成的混合溶剂，两种溶剂的体积比为4至9：1；
所述的混合溶剂中非极性溶剂选自甲苯或氯苯，极性溶剂选自二氧六环或乙腈。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的混合溶剂由氯苯与二氧六环组成。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：5-氟脲嘧啶与三氯氧磷反应制备2,4-二氯-5-氟嘧啶的反应条件为三氯氧磷用量为理论量的1-2倍，反应在回流温度进行，反应时间3-8小时；反应结束后将反应液倒入冰水中，分出含有2,4-二氯-5-氟嘧啶和溶剂的有机相。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：2,4-二氯-5-氟嘧啶与甲醇钠反应制备2,4-二甲氧基-5-氟嘧啶的反应条件为，向含有2,4-二氯-5-氟嘧啶和溶剂的有机相中加入理论量1-2倍的甲醇钠，30℃至回流温度反应0.5-3小时；结束反应后反应液降温、过滤，得到2,4-二甲氧基-5-氟嘧啶于滤液中。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：2,4-二甲氧基-5-氟嘧啶与水合肼反应制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的反应条件为，水合肼的加料比为2,4-二甲氧基-5-氟嘧啶的1-10倍摩尔，于30℃至回流温度之间反应3-5小时；结束反应后物料降温、过滤，得到目的产物2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶。
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