CN109096119B - 一种制备盐酸西那卡塞的方法 - Google Patents

一种制备盐酸西那卡塞的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种制备盐酸西那卡塞的方法，所述方法包括：以式I所示3‑(3‑三氟甲基苯基)丙醇为起始原料，与甲磺酰氯发生酰化反应得到式II所示甲基磺酰‑3‑(3‑三氟甲基苯基)丙酯；在K2CO3、KI、离子液体1‑丁基‑3‑甲基咪唑三氟甲磺酸盐存在下，使得式II所示甲基磺酰‑3‑(3‑三氟甲基苯基)丙酯与式III所示(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺发生取代反应，得到含式IV所示化合物的体系；使得式IV所示化合物与盐酸进行成盐反应，得到目标产物盐酸西那卡塞。本发明通过在步骤2)的取代反应中加入微量KI和离子液体1‑丁基‑3‑甲基咪唑三氟甲磺酸盐，加快了取代反应的速度，提高了产物的收率和纯度。

Description

一种制备盐酸西那卡塞的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种制备盐酸西那卡塞的方法。
背景技术
西那卡塞是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中第一个药物，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌。盐酸西那卡塞由美国NPSPharmaceuticals公司研发的拟钙剂，2004年3月8日FDA批准Amgen公司(NPS制药公司该产品的许可权受让人)生产的盐酸西那卡塞上市，商品名为Sensipar；2007年10月，麒麟制药公司生产的盐酸西那卡塞在日本上市，商品名为REGPARA，规格为25mg、75mg(以西那卡塞计)。
现有的采用亲核取代法制备盐酸西那卡塞的工艺，以3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙醇为原料，利用易离去基团取代羟基，与(R)-1-(1-萘基)乙基胺在碱性条件下反应得到盐酸西那卡塞。
专利文献WO2006125026公开了用甲磺酰氯为起始原料对3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙醇进行羟基保护，然后和(R)-1-(1-萘基)乙基胺进行亲核反应，该反应中产生大量的二取代副产物和较多的未知杂质，后处理需要多次纯化，反应收率偏低。
中国专利CN106543008A公开了一种合成拟钙剂盐酸西那卡塞的方法，以3-(3-三氟甲基苯基)丙醇为原料，先与甲磺酰氯进行反应，得到甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯，然后用三苯甲基氯对R-1-(1-萘基)乙基胺的氨基进行保护，再进行亲核取代反应。该合成策略增加了一步反应，导致操作繁琐，需要花费更多的人力物力，不利于工业化生产和应用。
发明内容
为了克服现有技术中的各种缺陷，本发明提供了一种制备盐酸西那卡塞的新方法。
本发明所提供的制备盐酸西那卡塞的方法，包括如下步骤：
1)以式I所示3-(3-三氟甲基苯基)丙醇为起始原料，与甲磺酰氯发生酰化反应得到式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯；
2)在K2CO3、KI存在下，使得式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯与式III所示(R)-1-(1-萘基)乙胺发生取代反应，得到含式IV所示化合物的体系；
3)使得含式IV所示化合物的体系中的式IV所示化合物与盐酸进行成盐反应，得到目标产物盐酸西那卡塞。
上述方法步骤1)中，所述式I所示3-(3-三氟甲基苯基)丙醇与甲磺酰氯的摩尔比可为：1:1-1:1.5，具体可为1:1.1。
所述酰化反应在三乙胺作用下进行。
所述式I所示3-(3-三氟甲基苯基)丙醇与三乙胺的摩尔比可为：1:1-1:1.5，具体可为1:1.2。
所述酰化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。
所述酰化反应的具体操作可为：依次将式I所示3-(3-三氟甲基苯基)丙醇和三乙胺于搅拌下加入到二氯甲烷中，降温至-5-10℃，缓慢滴加甲基磺酰氯，保持反应体系的温度在-5-10℃，大约50-80min滴加完毕，继续保温反应1-2h，即可。
上述方法步骤2)中，式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯与式III所示(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比可为：1:1-1:1.5，具体可为1:1.2。
式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯与K2CO3、KI的摩尔比依次可为：1:1-1.5:0.08-0.12，具体可为1:1.1:0.1。
所述取代反应优选在K2CO3、KI和离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐存在下进行。
式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯与K2CO3、KI、离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的摩尔比依次可为：1:1-1.5:0.08-0.12:0.01-0.03，具体可为1:1.1:0.1:0.01。
所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为乙腈。
所述取代反应在加热回流下进行，所述取代反应的时间可为5-8h。
上述方法步骤3)中，进行所述成盐反应前，加入保险粉溶液对步骤2)所得含式IV所示化合物的体系进行洗涤。
其中，式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯与所述保险粉溶液中的保险粉的摩尔比可为1:0.1-0.2，具体可为1:0.15。
所述成盐反应的具体操作为：将步骤2)所得含式IV所示化合物的体系浓缩，加入甲苯溶解，依次用水、保险粉溶液洗涤，弃去水相，向有机相中加入1M盐酸，反应0.5-1h，升温至50-55℃搅拌1h，静止分层，将有机层50-55℃减压浓缩，得类白色固体，即可。
本发明通过在步骤2)的取代反应中加入微量KI和离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，加快了取代反应的速度，提高了产物的收率和纯度。
附图说明
图1为实施例1制备的盐酸西那卡塞的红外光谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、
1)甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯的制备
将10kg二氯甲烷加入到50L反应釜中，搅拌下依次加入3-(3-三氟甲基苯基)丙醇(1kg，4.90mol)和三乙胺(0.59kg，5.88mol)，用3kg二氯甲烷冲洗罐口。降温至-5-10℃，缓慢滴加甲基磺酰氯(0.62kg，5.39mol)，保持反应体系的温度在-5-10℃，大约50-80min滴加完毕。继续保温至TLC监控反应完全，大约1h反应结束。
搅拌下加入10kg水，继续搅拌20min，静置分层。保留有机相，水相再以二氯甲烷11kg萃取分层，合并有机相，水相弃去。
有机相转移至50L反应釜中，降温至5-10℃，加水10kg，搅拌30min，静置分层，水相弃去；有机相用10％NaCl溶液10kg洗涤，静置分层，水相弃去。
0.50kg无水硫酸镁干燥有机相，大约搅拌1h。过滤除硫酸镁，用2kg的二氯甲烷冲洗反应釜并洗涤滤饼，合并有机相。将有机相转移至浓缩釜，减压浓缩得黄色油状液体1.41kg。HPLC纯度：98.58％。
2)盐酸西那卡塞的制备
在上步浓缩釜中加入12kg乙腈，搅拌溶解，加热蒸馏出50℃以下的馏份。降温至室温，加入粉碎后的碳酸钾(0.75kg，5.39mol)、碘化钾(0.08kg，0.49mol)、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐(0.014kg，0.049mol)搅拌均匀，加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(1kg，5.88mol)升温回流反应，TLC监控(PE:EA＝3:1，1滴氨水)，反应约6h结束。
降温至室温，过滤，滤饼用6kg乙腈洗涤2次，合并滤液，将滤液转移至浓缩釜中，50-55℃减压浓缩至没有明显流出为止，得红棕色油状物。
浓缩液中加入12.5kg甲苯搅拌溶解。依次用水15kg洗涤，0.85％保险粉溶液15kg洗涤，水相弃去。有机相中缓慢加入1M盐酸15kg，大约0.5-1h。升温至50-55℃搅拌1h，静止分层。甲苯溶液转移至蒸馏釜中，50-55℃减压浓缩至没有明显馏分流出，得类白色固体。
将16kg乙酸乙酯加入到上述蒸馏釜中，加热溶解，降温至20-25℃析晶2h，降至0-5℃析晶1h，过滤，滤饼用冷乙酸乙酯(3kg)和甲基叔丁基醚(3kg)混合液洗涤滤饼，再用1.5kg甲基叔丁基醚淋洗滤饼，50℃干燥过夜，得CNC粗品，收率90.50％。HPLC：99.86％。
3)CNC精制
CNC粗品于50L精制釜中，加入3.50kg甲醇搅拌溶解，74.5g活性炭，25-30℃搅拌脱色30min，抽滤，补加甲醇至4.47kg，滤液加入50L反应釜中。
搅拌下加入4.47kg 1％稀盐酸，升温至60-65℃，体系澄清，保温20min。控温60-65℃，缓慢滴加约2.5kg水时，出现白色晶体，停止加水，60-65℃继续保温搅拌析晶约1-1.5h，片状晶体转变为针状晶体；继续滴加1kg水(30-40min滴毕)，滴毕后，继续保温转晶1h；继续滴加1kg水(30-40min滴毕)，滴毕后，保温转晶1h。梯度降温，50-55℃搅拌析晶1h，40-45℃搅拌析晶1h，25-30℃搅拌析晶1h，0-5℃搅拌析晶1h。过滤，2.5kg水淋洗，50-55℃真空干燥至溶残合格，大约20h，得精制品，收率98.25％。HPLC：.>99.9％，单杂：<0.1％。
图1为所得产品的红外光谱检测结果。
与标准品对比，所得产品确为盐酸西那卡塞。
对比例1
参照步骤1)制备甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯；
在盐酸西那卡塞的制备中，未加入1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，别的参数和操作均与实施例1中步骤2)中相同，得CNC粗品，收率仅为70％，HPLC:92.00％。
对比例2
参照步骤1)制备甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯；
在盐酸西那卡塞的制备中，未加入1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，反应时间延长至16h，别的参数和操作均与实施例1中步骤2)中相同，得CNC粗品，收率仅为78％，HPLC:94.00％。
对比例3
参照步骤1)制备甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯；
在盐酸西那卡塞的制备中，加入1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐0.049mol，别的参数和操作均与实施例1中步骤2)中相同，得CNC粗品，收率为82％，HPLC:95.10％。

Claims (9)

1.一种制备盐酸西那卡塞的方法，包括如下步骤：
1)以式I所示3-(3-三氟甲基苯基)丙醇为起始原料，与甲磺酰氯发生酰化反应得到式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯；
2)使得式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯与式III所示(R)-1-(1-萘基)乙胺发生取代反应，得到含式IV所示化合物的体系；
3)使得含式IV所示化合物的体系中的式IV所示化合物与盐酸进行成盐反应，得到目标产物盐酸西那卡塞；
步骤2)中，所述取代反应在K2CO3、KI和离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐存在下进行；
式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯与K2CO3、KI、离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的摩尔比依次为：1:1-1.5:0.08-0.12:0.01-0.03。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述式I所示3-(3-三氟甲基苯基)丙醇与甲磺酰氯的摩尔比为：1:1-1:1.5；
所述酰化反应在三乙胺作用下进行；
所述式I所示3-(3-三氟甲基苯基)丙醇与三乙胺的摩尔比为：1:1-1:1.5；
所述酰化反应在有机溶剂中进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述酰化反应的操作为：依次将式I所示3-(3-三氟甲基苯基)丙醇和三乙胺于搅拌下加入到二氯甲烷中，降温至-5-10℃，缓慢滴加甲基磺酰氯，保持反应体系的温度在-5-10℃，50-80min滴加完毕，继续保温反应1-2h，即可。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中，式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯与式III所示(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为：1:1-1:1.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述取代反应在有机溶剂中进行；
所述取代反应在加热回流下进行，所述取代反应的时间为5-8h。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中，进行所述成盐反应前，加入保险粉溶液对步骤2)所得含式IV所示化合物的体系进行洗涤；
其中，式II所示甲基磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯与所述保险粉溶液中的保险粉的摩尔比为1:0.1-0.2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述成盐反应的操作为：将步骤2)所得含式IV所示化合物的体系浓缩，加入甲苯溶解，依次用水、保险粉溶液洗涤，弃去水相，向有机相中加入1M盐酸，反应0.5-1h，升温至50-55℃搅拌1h，静止分层，将有机层50-55℃减压浓缩，得类白色固体，即可。
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