CN104774134A - 盐酸西那卡塞及其中间体化合物的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了盐酸西那卡塞中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴及盐酸西那卡塞的合成方法。本发明通过对中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴合成工艺的优化，明显提高了间三氟甲基苯丙基溴以及盐酸西那卡塞的收率和纯度，不仅保证了产品的质量，还显著提高了原料的利用率，有效降低了产品成本。

Description

盐酸西那卡塞及其中间体化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及盐酸西那卡塞及其中间体化合物的合成方法。

背景技术

西那卡塞盐酸盐（Cinacalcet Hydrochloride），其化学名为：N-[1-R-(-)-（1-萘基）乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氨基丙烷盐酸盐，化学式为C₂₂H₂₂F₃N·HCl，CAS号为364782-34-3，其结构式如下：

西那卡塞盐酸盐由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂，2004年3月8日FDA批准Amgen公司（NPS制药公司该产品的许可权受让人）生产的盐酸西那卡塞上市，商品名为Sensipar；2007年10月，麒麟制药公司生产的盐酸西那卡塞在日本上市，商品名为REGPARA，规格为25mg、75mg（以西那卡塞计）。该产品未在中国上市。西那卡塞盐酸盐是一种新型的口服有效的第二代激活钙受体从而减少甲状旁腺激素分泌的拟钙药物，它被批准用于治疗慢性肾病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进和患有甲状腺癌患者的高钙血症。

中国专利申请：201210518602.7公布了一种高纯度盐酸西那卡塞的制备方法，该方法采用间三氟甲基苯丙醇与一水溴化锂在水和浓硫酸的作用下，在90℃加热回流4小时，制备间三氟甲基苯丙基溴；通过蒸馏精制后再与R-（+）-1-萘乙胺在乙腈和碳酸钾的作用下反应，在81℃下回流搅拌20-22小时，得到西那卡塞游离碱，然后使用浓盐酸中和西那卡塞游离碱，得到土色固体，即盐酸西那卡塞粗品，再将该粗品用乙酸乙酯精制，得盐酸西那卡塞。

发明人严格按照该专利的实验操作，在制备间三氟甲基苯丙基溴的过程中，在90℃温度下，反应4小时，温度较高，引起的较多的副反应，该产物在精制后纯度并不高，而且原氟甲基苯料间三醇丙仍然有少量没有完全反应；在制备西那卡塞游离碱的过程中，在81℃下，反应22小时，结果原料间三氟甲基苯丙基溴仍然没有完全反应残余14%左右（GC检测），而游离碱的含量（GC检测）低于80%。由此可见，中间体间三氟甲基苯丙基溴的纯度和收率不理想时，游离碱收率和纯度则会相应偏低，最后影响盐酸西那卡塞的产品质量，不利于产品成本的节省，影响产品的市场竞争力。

发明内容

本发明的目的在于提供盐酸西那卡塞及其中间体化合物的合成方法。

本发明提供了盐酸西那卡塞中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴的合成方法，它包括如下操作步骤：

取式II化合物3-[3-（三间氟甲基）-苯基]丙醇，加入溴化钾、氢溴酸、或溴化钾与氢溴酸的混合物，相转移催化剂和浓硫酸，在内温20-100℃下反应，TLC跟踪监测直至反应结束，取油层加入乙酸乙酯溶解，依次用水、碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，然后在真空度：40-100pa，外温：80-85℃，顶空温度：62-70℃，减压蒸馏，收集主馏分，即得式Ⅲ中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴。

进一步地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵或四乙基溴化铵，优选为四丁基硫酸氢铵；反应内温为80-90℃；所述真空度为：60-80pa，外温为：82-84℃，顶空温度为：62-66℃。

更进一步地，所述相转移催化剂摩尔用量为式Ⅱ化合物的1%～10%，优选为3-8%；

所述氢溴酸的摩尔用量为式Ⅱ化合物的1-4倍，优选为1.5-3倍；

所述浓硫酸的摩尔用量为式Ⅱ化合物的1-4倍，优选为2-2.5倍。

其中，所述氢溴酸的质量百分比浓度在48%以上，其浓度优选为48%。

本发明研究发现，采用上述方法制备的盐酸西那卡塞中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴，不仅纯度高（95%以上），并且收率还能够达到90%以上，显著优于中国专利申请：201210518602.7的工艺。

本发明还提供了一种盐酸西那卡塞的合成方法，它包括如下操作步骤：

（1）

取式II化合物3-[3-（三间氟甲基）-苯基]丙醇，加入溴化钾、氢溴酸、或溴化钾与氢溴酸的混合物，相转移催化剂和浓硫酸，在内温20-100℃下反应，TLC跟踪监测直至反应结束，取油层加入乙酸乙酯溶解，依次用水、碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，然后在真空度：40-100pa，外温：80-85℃，顶空温度：62-70℃，减压蒸馏，收集主馏分，即得式Ⅲ中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴；

（2）

取式III化合物、式Ⅳ化合物R-（+）-1-萘乙胺、无机碱和催化剂，在35-80℃下反应，TLC追踪监测，待反应完全，反应液经过滤、浓缩，得到西那卡塞游离碱油状物，将油状物溶于乙酸乙酯，酸碱洗涤，干燥，浓缩，得式Ⅴ化合物西那卡塞游离碱；

（3）取式Ⅴ化合物西那卡塞游离碱，加酸反应制备盐酸西那卡塞粗品；

（4）取盐酸西那卡塞粗品，精制，即得目标化合物盐酸西那卡塞。

本发明步骤（3）、（4）的反应和精制方法，可以参照现有盐酸西那卡塞粗品的制备方法以及盐酸西那卡塞的精制方法，例如中国专利申请：201210518602.7。

进一步地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵或四乙基溴化铵，优选为四丁基硫酸氢铵；反应内温为80-90℃；所述真空度为：60-80pa，外温为：82-84℃，顶空温度为：62-66℃。

更进一步地，所述相转移催化剂摩尔用量为式Ⅱ化合物的1%～10%，优选为3-8%；

所述氢溴酸的摩尔用量为式Ⅱ化合物的1-4倍，优选为1.5-3倍；

所述浓硫酸的摩尔用量为式Ⅱ化合物的1-4倍，优选为2-2.5倍。

其中，所述氢溴酸的质量百分比浓度在48%以上，其浓度优选为48%。

进一步地，步骤（2）中，所述催化剂包括碘化钠或/和碘化钾，优选为碘化钾；反应所用溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺或乙腈，优选为乙腈；所述无机碱为碳酸钠或/和碳酸钾，优选为碳酸钾；所述反应温度为：35-75℃，优选为：60-70℃。

更进一步地，步骤（2）中，所述式Ⅳ化合物的摩尔用量为式Ⅲ化合物的1-1.5倍，优选为1-1.2倍；

所述式III化合物与碘化钾的摩尔用量比为400-500：1，优选为430-450:1；

所述碳酸钾的摩尔用量为式Ⅲ化合物的1-4倍，优选为1.5-3倍。

进一步地，步骤（3）的具体操作如下：将式Ⅴ化合物溶解，缓慢加入盐酸或氯化氢气体至pH<2，充分搅拌后，过滤，收集固体，洗涤，干燥，即得盐酸西那卡塞粗品；

步骤（4）的具体操作如下：取盐酸西那卡塞粗品，在有机溶剂或水合有机溶剂中重结晶，即得盐酸西那卡塞纯品。

更进一步地，步骤（3）中，溶解式Ⅴ化合物所用溶剂为乙酸乙酯、乙醚或烃-乙酸乙酯混合溶剂，优为烃-乙酸乙酯混合溶剂；其中，所述烃选自正戊烷、正己烷或正庚烷，优选为正己烷；

步骤（4）中，所述有机溶剂选自乙醇、乙腈、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯，优选为乙腈。

更进一步地，步骤（3）中，所述溶剂的体积为式Ⅴ化合物质量的5-20倍，优选为8-17倍；烃与乙酸乙酯的体积比例为1-3:1，优选为2:1。

上述合成方法得到的盐酸西那卡塞完全符合上市药品标准，总杂小于0.5%，纯度大于99.5%。在优化了中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴合成工艺的基础上，采用现有方法或本发明操作制备的后续化合物均能够同时满足较高的纯度和收率，其合成效果显著优于中国专利申请：201210518602.7的工艺。

本发明通过对中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴合成工艺的优化，明显提高了间三氟甲基苯丙基溴以及盐酸西那卡塞的收率和纯度，不仅保证了产品的质量，还显著提高了原料的利用率，有效降低了产品成本。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1 间三氟甲基苯丙基溴（式Ⅲ化合物）的合成

在1000ml三口瓶中加入3-[3-（三间氟甲基）-苯基]丙醇（式Ⅱ）208.9g（1.023mol）、48%氢溴酸338g（2.005mol）和四丁基硫酸氢铵20g（0.0589mol）后搅拌并升温，至反应瓶内溶液温度稳定在82±2℃，称取98%浓硫酸402g（1.998mol）于500ml恒压滴液漏斗中，向反应瓶内慢慢滴入浓硫酸，控制滴速，使反应瓶内温度保持在82±2℃，约3h滴完，滴完毕，维持瓶内温度，反应22小时，TLC（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=10:1）监测反应完毕，降温至室温，将反应液倾入2L分液漏斗，充分静置后，分出酸水层，酸水层用氢氧化钠调节至中性；同时将2000ml乙酸乙酯加入油层中，用1000ml水洗涤乙酸乙酯层3次，用5%碳酸氢钠洗涤乙酸乙酯层至水层呈弱碱性，再用饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层至水层呈中性，加入无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，浓缩滤液，得中间体（式Ⅲ）粗品，呈淡黄色液体，粗品重量为297.8g，此步反应粗收率为90-100%；

将297.8g中间体（式Ⅲ）粗品进行减压蒸馏，真空度：60-80pa，油浴温度：80-85℃，顶空温度：62-66℃，蒸馏，收集主馏分，得无色透明液体，即精制中间体（式Ⅲ），重量为248.6g，收率为：90.97%，气相色谱纯度（以峰面积%计）为：97.94%。

实施例2 盐酸西那卡塞的合成方法

第1步：按实施例1方法制备中间体式III化合物，得248.6g；

第2步：合成式Ⅴ化合物

在3L三口反应瓶中依次加入187.3g（1.0939mol）R-（+）-1-萘乙胺（式Ⅳ），252g（1.832mol）无水碳酸钾、0.36g碘化钾、2.4L乙腈，将反应体系加热至内温为60-70℃，再将248.5g精制中间体（式Ⅲ）在1小时内加入，保持反应瓶内温度为60-70℃，反应22小时，TLC检测（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=10:1）反应液，中间体（式Ⅲ）基本反应完全，将反应液过滤、浓缩回收乙腈，得到西那卡塞游离碱油状物；将油状物溶于乙酸乙酯，分别加入1mol/L盐酸溶液，2%氢氧化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，滤液经减压浓缩，得西那卡塞游离碱粗品（式Ⅴ），为褐色液体，重：324.7g，粗收率为99.69%，气相色谱纯度（以峰面积%计）为：86.94%。

第3步：盐酸西那卡塞粗品的合成

将324.5g西那卡塞游离碱式粗品（式Ⅴ）溶于3300ml（v/g）正己烷/乙酸乙酯（2:1）（v/g），转入5L三口反应瓶内，在搅拌下，向该溶液慢慢通入干燥氯化氢气体至溶液pH＜2，充分搅拌后，过滤固体，用少量正己烷/乙酸乙酯（2:1）溶液洗涤固体，所得固体在50℃鼓风干燥4-8小时，得284.3g盐酸西那卡塞粗品，其收率为：91.44%，液相色谱纯度（以峰面积%计）为：99.0271%

第4步：盐酸西那卡塞精制品的制备

将284g盐酸西那卡塞粗品转入5L反应瓶内，加入用2840ml乙腈（v/g），搅拌下，再加热至反应瓶内温度为75-77℃，粗品溶解澄清，然后开始自然降低温度，在室温17±1℃时，析出大量白色结晶性粉末，过滤，得到白色盐酸西那卡塞精制品（式Ⅰ），重量为：258.6g，其收率91.05%，液相色谱纯度（以峰面积%计）为：99.5031%

经测定，最终制备的盐酸西那卡塞精制品的熔点为：178.4-179.6℃，MS（m/s）:358[M+1]。

对比例1：间三氟甲基苯丙基溴的制备

在室温（24-26℃）搅拌下，将3-三氟甲基苯丙醇150.1g（0.7346mol）加入到水：浓硫酸（5:7360ml）的混合溶液中，慢慢加入一水溴化锂210.1g（2.0027mol），加热到90℃（反应瓶内温），回流4小时，TLC检测（PE/EA=20:1），反应完毕，降温至室温（26℃），抽滤滤过固体（乙酸乙酯210ml洗涤）得到液体分液，水洗(300ml×2)，饱和碳酸氢钠洗涤（300ml×2），水洗（300ml×2），无水硫酸钠干燥，旋干有机相，得粗产品203.2g，收率103.56%。

将203.2g间三氟甲基苯丙基溴粗品加入精馏装置，油泵精馏，油泵真空度：140Pa，油浴温度90℃，在顶空温度：60℃，收集主馏分，得无色油状液体，产品重：171.7g，收率：87.51%；气相色谱纯度（以峰面积%计）为：84.45%。

对比例2盐酸西那卡塞的制备

第1步：按对比例1制备间三氟甲基苯丙基溴，得171.7g；

第2步：西那卡塞游离碱粗品的制备

在2L反应瓶中加入R-（+）-1-萘乙胺（式Ⅳ）91g（0.5314mol），乙腈520g，在搅拌下加入间三氟甲基苯丙基溴171.5g（0.5422mol），无水碳酸钾73.4g（0.5168mol），加热至体系温度至81℃（内温），搅拌回流22小时，TLC检测反应液（PE/EA=20:1），间三氟甲基苯丙基溴没有完全消耗，结束反应，降温至室温（26℃），然后过滤反应液，除去固体，用100g乙腈洗涤固体，将乙腈浓缩至干，然后加入2L乙酸乙酯溶解，加入3L1mol/L的盐酸洗涤至乙酸乙酯层中无R-（+）-1-萘乙胺，2%氢氧化钠洗涤至水层呈弱碱性，饱和氯化钠溶液洗涤至水层呈中性，加入无水硫酸钠干燥，过滤，回收乙酸乙酯，得褐色油状液体，重：188.4g，粗收率为99.21%，气相色谱纯度（以峰面积%计）为：68.65%。

第3步：盐酸西那卡塞粗品的制备

将188g西那卡塞游离碱粗品溶于620g乙腈，加入2.8kg水，再加入105g浓盐酸，调节PH＜2，搅拌后析出固体，继续搅拌2小时，抽滤得淡黄色固体，将所得固体置5L反应瓶中，加入2.8kg纯化水，17-20℃搅拌3小时，抽滤得灰白色固体，将粗品置60℃鼓风干燥箱干燥12小时，得盐酸西那卡塞粗品，重：121.3g，收率：85.2%。液相色谱纯度（以峰面积%计）为：97.999%

第4步：盐酸西那卡塞精制

将121g盐酸西那卡塞粗品用970ml（g/v=8）乙酸乙酯进行一次精制，得到的精制品，再用10倍量乙酸乙酯精制2次，所得产品为白色结晶粉末固体，重：58.4g，收率：48.26%，液相色谱纯度（以峰面积%计）为：99.1252%

综上所述，本发明通过对中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴合成工艺的优化，明显提高了间三氟甲基苯丙基溴以及盐酸西那卡塞的收率和纯度，不仅保证了产品的质量，还显著提高了原料的利用率，有效降低了产品成本。

Claims (10)

1.盐酸西那卡塞中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

取式II化合物3-[3-（三间氟甲基）-苯基]丙醇，加入溴化钾、氢溴酸、或溴化钾与氢溴酸的混合物，相转移催化剂和浓硫酸，在内温20-100℃下反应，TLC跟踪监测直至反应结束，取油层加入乙酸乙酯溶解，依次用水、碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，然后在真空度：40-100pa，外温：80-85℃，顶空温度：62-70℃，减压蒸馏，收集主馏分，即得式Ⅲ所示化合物间三氟甲基苯丙基溴。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵或四乙基溴化铵，优选为四丁基硫酸氢铵；反应内温为80-90℃；所述真空度为：60-80pa，外温为：82-84℃，顶空温度为：62-66℃。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂摩尔用量为式Ⅱ化合物的1%～10%，优选为3-8%；

所述氢溴酸的摩尔用量为式Ⅱ化合物的1-4倍，优选为1.5-3倍；

所述浓硫酸的摩尔用量为式Ⅱ化合物的1-4倍，优选为2-2.5倍。

4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于：所述氢溴酸的质量百分比浓度在48%以上，其浓度优选为48%。

5.一种盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）

取式II化合物3-[3-（三间氟甲基）-苯基]丙醇，加入溴化钾、氢溴酸、或溴化钾与氢溴酸的混合物，相转移催化剂和浓硫酸，在内温20-100℃下反应，TLC跟踪监测直至反应结束，取油层加入乙酸乙酯溶解，依次用水、碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，然后在真空度：40-100pa，外温：80-85℃，顶空温度：62-70℃，减压蒸馏，收集主馏分，即得式Ⅲ中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴；

（2）

取式III化合物、式Ⅳ化合物R-（+）-1-萘乙胺、无机碱和催化剂，在35-80℃下反应，TLC追踪监测，待反应完全，反应液经过滤、浓缩，得到西那卡塞游离碱油状物，将油状物溶于乙酸乙酯，酸碱洗涤，干燥，浓缩，得式Ⅴ化合物西那卡塞游离碱；

（3）取式Ⅴ化合物西那卡塞游离碱，加酸反应制备盐酸西那卡塞粗品；

（4）取盐酸西那卡塞粗品，精制，即得目标化合物盐酸西那卡塞。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述催化剂包括碘化钠或/和碘化钾，优选为碘化钾；反应所用溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺或乙腈，优选为乙腈；所述无机碱为碳酸钠或/和碳酸钾，优选为碳酸钾；所述反应温度为：35-75℃，优选为：60-70℃。

7.根据权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述式Ⅳ化合物的摩尔用量为式Ⅲ化合物的1-1.5倍，优选为1-1.2倍；

所述式III化合物与碘化钾的摩尔用量比为400-500：1，优选为420-450:1；

所述碳酸钾的摩尔用量为式Ⅲ化合物的1-4倍，优选为1.5-3倍。

8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤（3）的具体操作如下：将式Ⅴ化合物溶解，缓慢加入盐酸或氯化氢气体至pH<2，充分反应后，过滤，收集固体，洗涤，干燥，即得盐酸西那卡塞粗品；

步骤（4）的具体操作如下：取盐酸西那卡塞粗品，在有机溶剂或水合有机溶剂中重结晶，即得盐酸西那卡塞纯品。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，溶解式Ⅴ化合物所用溶剂为乙酸乙酯、乙醚或烃-乙酸乙酯混合溶剂，优选烃-乙酸乙酯混合溶剂；其中，所述烃选自正戊烷、正己烷或正庚烷，优选为正己烷；

步骤（4）中，所述有机溶剂选自乙醇、乙腈、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯，优选为乙腈。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述溶剂的体积为式Ⅴ化合物质量的5-20倍，优选为8-17倍；烃与乙酸乙酯的体积比例为1-3:1，优选为2:1。