CN105541711B - 一种孟鲁司特的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特的制备方法。它是将无机碱水溶液降温至0‑10℃，加入1‑(巯基甲基)‑环丙基乙酸，搅拌反应得1‑(巯基甲基)‑环丙基乙酸二阴离子碱溶液；将喹啉二醇类化合物溶于水中，加入无机碱及相转移催化剂搅拌混匀；降温至0‑10℃后加入对甲苯磺酰氯反应得对甲苯磺酸酯化合物溶液，然后加入1‑(巯基甲基)‑环丙基乙酸二阴离子碱溶液，搅拌反应得孟鲁司特的水溶液；再经过后处理得到孟鲁司特固体。该方法工艺简单，反应条件温和，经济环保，且收率高，易于工业生产。

Description

一种孟鲁司特的制备方法
技术领域
本发明涉及一种孟鲁司特的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
孟鲁司特钠(商品名：顺尔宁)由美国默克公司研发，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，1999年获得中国国家食品药品监督管理局批准正式上市。孟鲁司特钠是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状，此外还适用于过敏性鼻炎的治疗。
孟鲁司特钠，化学名为：(+)-1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐，分子式：C35H35ClNNaO3S，分子量：608.18，结构式为：
现有技术中关于孟鲁司特钠合成，多以化合物2-[2-[3-(R)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基]丙基苯基]-2-丙醇(以下简称喹啉二醇类化合物)为原料。关于此类合成，现有技术中报道有以下几种途径。
原研加拿大麦克氟罗斯特公司在CN1061407A中公开了该化合物的制备方法，它采用喹啉二醇化合物在二异丙基乙基胺存在下与甲基磺酰氯反应，分离得到中间体2-[2-[3-(R)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-甲基磺酰氧基]丙基苯基]-2-丙醇(以下简称甲磺酸酯化合物)，然后与1-(巯基甲基)-环丙基乙酸甲酯反应后经水解、成盐得到孟鲁司特钠，具体路线如反应方程式1所示。该方法中甲磺酸酯化合物的制备需要在-35℃左右的低温下进行，该反应对生产设备要求较高，大大增加了生产成本。且该甲磺酸酯化合物需于-18℃干燥条件下保存，其对水分和空气都不稳定，特别是如果以固体形式分离，在-10℃以上的温度和副产物盐酸二异丙基乙基胺存在下，会发生不可逆的分子内置换，得到其环醚。因此，该种方法进行大规模生产控制的难度非常大。
CN1139429A中公开了另一种合成孟鲁司特钠的方法，该方法是CN1061407A公开的合成方法的改进方法，该方法首先在有机溶剂中将1-(巯基甲基)-环丙基乙酸与一种锂碱反应生成1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子二锂，然后将二阴离子二锂子化合物与甲磺酸酯化合物反应制备得到孟鲁司特，进一步成盐得到孟鲁司特钠。具体路线反应方程式2所示。该方法中使用的碱性丁基锂试剂危险且昂贵，而且反应混合物中存在的过量丁基锂导致大量副产物，最终降低了产品纯度和产率。
以上所述方法中，对设备要求较高或存在安全隐患，并且在整个合成制备及产物纯化中都使用了多种大量的有机溶剂，其循环回收利用难度大。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种孟鲁司特的制备方法。该方法工艺简单，反应条件温和，经济环保，且收率高，易于工业生产。具体的合成路线如下所示。
本发明的技术方案是：一种孟鲁司特的制备方法，其特征是，
(1)将无机碱水溶液降温至0-10℃，加入1-(巯基甲基)-环丙基乙酸，搅拌反应1-3h，得1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子碱溶液；
所述无机碱溶液中的无机碱与1-(巯基甲基)-环丙基乙酸的摩尔比为1.5-4.0：1，优选2.5:1。
(2)将喹啉二醇类化合物溶于水中，加入无机碱及相转移催化剂，10-30℃下搅拌混匀；降温至0-10℃(优选0-5℃)后加入对甲苯磺酰氯反应2-5h，得对甲苯磺酸酯化合物(结构式Ⅱ所示)的水溶液；
所述对甲苯磺酰氯与喹啉二醇类化合物的摩尔比为1.0-1.5:1，优选1.1:1；所述喹啉二醇类化合物、无机碱和相转移催化剂的摩尔比为1:1.0-2.0:0.02-0.1，优选1:1.3:0.05；
所述喹啉二醇类化合物与1-(巯基甲基)-环丙基乙酸的摩尔比为1:0.95-1.5，优选1：1.0；
(3)在0-10℃(优选0-5℃)下，将步骤(1)所得1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子碱溶液加入步骤(2)所得对甲苯磺酸酯化合物水溶液中，搅拌反应5-10h，得孟鲁司特的水溶液；
(4)将步骤(3)所得孟鲁司特水溶液升温至10-20℃，加入有机溶剂萃取杂质；然后水相加酸调节pH8-10(优选pH8-8.5)，再加入有机溶剂萃取杂质；然后水相加酸调节pH3-6(优选pH3-4)，搅拌析晶，过滤，干燥得孟鲁司特固体。
所述步骤(1)和(2)中的无机碱可以为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种或多种，优选氢氧化钠或氢氧化钾。所述步骤(1)的无机碱的水溶液中水量为与1-(巯基甲基)-环丙基乙酸的用量比为3-8ml/g，优选4ml/g。
所述步骤(2)中水与喹啉二醇类化合物的用量比为5-15ml/g，优选10ml/g。
所述步骤(2)中所用相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，优选四丁基溴化铵。
所述步骤(4)中萃取用有机溶剂可为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮中的一种，优选乙酸乙酯或二氯甲烷。其单次萃取用量为2-10ml/g(以喹啉二醇类化合物计)，优选3-4ml/g。
所述步骤(4)中调节水相所用酸可为甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、亚硫酸氢等无机酸和有机酸中的一种或多种，优选乙酸或酒石酸。
本发明的有益效果为：
1、合成反应中采用水为反应溶剂，环境友好；
2、本发明的步骤(2)中制备的中间体对甲苯磺酯为溶液状态，且制备中采用无机碱替代有机碱作为缚酸剂，避免了中间体对甲苯磺酸酯分子内置换产生环醚反应的发生，可有效提高反应纯度及产率；
3、合成反应条件温和，没有低温反应，对设备要求低；合成中仅在后期纯化处理中使用少量单一溶剂，易于循环回收利用，溶剂成本低，环境友好；
4、本发明的合成方法中所用到的原料易得，操作简单，各步反应副产物少，收率高(≥88.0％)，纯度高(≥99.5％)，且各步反应产品易于分离提纯，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。本发明中所用喹啉二醇类化合物、1-(巯基甲基)-环丙基乙酸及其他原料、助剂、溶剂等可直接从市场上采购得到。
实施例1
(1)将11g(0.275mol)氢氧化钠加入60ml纯化水中，搅拌降温至0-10℃下加入1-(巯基甲基)-环丙基乙酸16.0g(0.11mol)搅拌反应3h，得1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子二钠溶液；
(2)将50g(0.11mol)喹啉二醇类化合物加入500ml纯化水中，控温10-30℃下加入氢氧化钠5.7g(0.14mol)，四丁基溴化铵1.8g(0.0055mol)搅拌0.5h，降温至0-5℃下加入对甲苯磺酰氯23g(0.12mol)反应2h；
(3)步骤(2)的溶液控温至0-5℃下1h内加入1-(巯基甲基)环丙基乙酸二阴离子二钠溶液继续反应10h，得孟鲁司特的水溶液；
(4)升温至10-20℃，用乙酸乙酯150ml*3萃取杂质3次，用50％乙酸调节水相pH＝8-9，用乙酸乙酯150ml*2萃取杂质2次，用50％乙酸调节水相pH＝3-4，保温搅拌析晶10h，抽滤，50-60℃下鼓风干燥得淡黄色粉末58.2g，收率90.2％，HPLC检测纯度大于99.5％，手性纯度大于99.9％。
ESI(+)MS＝586.2。
1HNMR(CD3OD)δ/ppm＝8.401(d,1H,J＝8.4),8.041(brs,1H),8.002(d,1H,J＝9.0),7.954(d,1H,J＝8.4),7.903(d,1H,J＝15.6),7.750(brs,1H),7.631(d,1H,J＝7.2),7.587(d,1H,J＝8.4),7.516(d,1H,J＝16.2),7.417(m,1H),7.400(m,1H),7.365(d,1H,J＝7.8),7.121(m,1H),7.105(m,1H),7.076(m,1H),5.168(brs,1H),4.033(t,1H,J＝7.2),3.088-2.758(m,2H),2.712-2.557(d,2H,J＝12.6,12.0),2.217-2.105(m,2H),2.145＝2.037(d,2H,J＝14.4,14.4),1.459-1.449(s,6H),0.449-0.204(m,4H)。
实施例2
(1)将12g(0.30mol)氢氧化钠加入62ml纯化水中，搅拌降温至0-10℃下加入1-(巯基甲基)-环丙基乙酸16.0g(0.11mol)搅拌反应3h，得1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子二钠溶液；
(2)将50g(0.11mol)喹啉二醇类化合物加入500ml纯化水中，控温10-30℃下加入氢氧化钠5.7g(0.14mol)，四丁基溴化铵1.8g(0.0055mol)搅拌0.5h，降温至0-5℃下加入对甲苯磺酰氯23g(0.12mol)反应2h；
(3)步骤(2)的溶液控温至5-10℃下1h内加入1-(巯基甲基)环丙基乙酸二阴离子二钠溶液继续反应10h，得孟鲁司特的水溶液；
(4)升温至10-20℃，用乙酸乙酯150ml*3萃取杂质3次，水相用50％乙酸调节pH＝8-8.5，用乙酸乙酯150ml*2萃取杂质2次，水相用50％乙酸调节pH＝3-4，保温搅拌析晶10h，抽滤，50-60℃下鼓风干燥得淡黄色粉末56.2g，收率88.0％，HPLC检测纯度大于99.5％，手性纯度大于99.5％。
实施例3
(1)将10g(0.25mol)氢氧化钠加入58ml纯化水中，搅拌降温至0-10℃下加入1-(巯基甲基)-环丙基乙酸16.0g(0.11mol)，搅拌反应3h，得1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子二钠溶液；
(2)将50g(0.11mol)喹啉二醇类化合物加入500ml纯化水中，控温10-30℃下加入氢氧化钾7.8g(0.14mol)，四丁基溴化铵1.8g(0.0055mol)搅拌0.5h，降温至0-5℃下加入对甲苯磺酰氯23g(0.12mol)反应2h；
(3)步骤(2)的溶液控温至0-5℃下，1h内加入1-(巯基甲基)环丙基乙酸二阴离子二钠溶液继续反应10h，得孟鲁司特的水溶液；
(4)升温至10-20℃，用乙酸乙酯150ml*3萃取杂质3次，水相用50％乙酸调节pH＝8-9，用乙酸乙酯150ml*2萃取杂质2次；水相用50％乙酸调节pH＝3-4，保温搅拌析晶10h，抽滤，50-60℃下鼓风干燥得淡黄色粉末57.0g，收率89.3％，HPLC检测纯度大于99.5％，手性纯度大于99.9％。
实施例4
(1)将10g(0.25mol)氢氧化钠加入58ml纯化水中，搅拌降温至0-10℃下加入1-(巯基甲基)环丙基乙酸16.0g(0.11mol)搅拌反应3h，得1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子二钠溶液；
(2)将50g(0.11mol)喹啉二醇类化合物加入500ml纯化水中，控温10-30℃下加入氢氧化钠5.7g(0.14mol)，四丁基溴化铵1.8g(0.0055mol)搅拌0.5h，降温至0-5℃下加入对甲苯磺酰氯23g(0.12mol)反应2h；
(3)步骤(2)的溶液控温至0-5℃下1h内加入1-(巯基甲基)环丙基乙酸二阴离子二钠溶液继续反应10h，得孟鲁司特的水溶液；
(4)升温至10-20℃，用乙酸乙酯150ml*3萃取杂质3次，水相用50％乙酸调节pH＝8-9，用乙酸乙酯150ml*2萃取杂质2次，水相用50％酒石酸调节pH＝3-4；保温搅拌析晶10h，抽滤，50-60℃下鼓风干燥得淡黄色粉末56.6g，收率88.6％，HPLC检测纯度大于99.5％，手性纯度大于99.9％。
对比例：
采用甲基磺酰氯代替对甲苯磺酰氯，其余同实施例1。干燥得淡黄色粉末52.0g，收率81.4％，HPLC检测纯度大于99.0％，手性纯度大于99.9％。可见采用对甲苯磺酰氯可提高产物收率。

Claims (7)

1.一种孟鲁司特的制备方法，其特征是，
(1)将无机碱水溶液降温至0-10℃，加入1-(巯基甲基)-环丙基乙酸，搅拌反应1-3h，得1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子碱溶液；所述无机碱溶液中的无机碱与1-(巯基甲基)-环丙基乙酸的摩尔比为1.5-4.0：1；
(2)将喹啉二醇类化合物溶于水中，加入无机碱及相转移催化剂四丁基溴化铵，10-30℃下搅拌混匀；降温至0-10℃后加入对甲苯磺酰氯反应2-5h，得对甲苯磺酸酯化合物的水溶液；
所述对甲苯磺酰氯与喹啉二醇类化合物的摩尔比为1.0-1.5:1；所述喹啉二醇类化合物、无机碱和相转移催化剂的摩尔比为1:1.0-2.0:0.02-0.1；
所述喹啉二醇类化合物与1-(巯基甲基)-环丙基乙酸的摩尔比为1:0.95-1.5；
(3)在0-10℃下，将步骤(1)所得1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子碱溶液加入步骤(2)所得对甲苯磺酸酯化合物水溶液中，搅拌反应5-10h，得孟鲁司特的水溶液；
(4)将步骤(3)所得孟鲁司特水溶液升温至10-20℃，加入有机溶剂萃取杂质；然后水相加酸调节pH8-10，再加入有机溶剂萃取杂质；然后水相加酸调节pH3-6，搅拌析晶，过滤，干燥得孟鲁司特固体；
所述喹啉二醇类化合物为：
所述对甲苯磺喹酸啉酯二化醇合物为：
所述步骤(1)和(2)中的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
2.如权利要求1所述的一种孟鲁司特的制备方法，其特征是，所述步骤(4)中萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮中的一种。
3.如权利要求2所述的一种孟鲁司特的制备方法，其特征是，所述步骤(4)中萃取用有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的一种孟鲁司特的制备方法，其特征是，所述步骤(4)中调节水相所用酸为甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸和酒石酸中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的一种孟鲁司特的制备方法，其特征是，所述步骤(4)中调节水相所用酸为乙酸或酒石酸。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的一种孟鲁司特的制备方法，其特征是，以喹啉二醇类化合物的用量计，所述步骤(2)中水用量为5-15ml/g。
7.如权利要求1-5中任意一项所述的一种孟鲁司特的制备方法，其特征是，以1-(巯基甲基)-环丙基乙酸的用量计，所述步骤(1)的无机碱的水溶液中水量为3-8ml/g。
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Effective date of registration: 20200225

Address after: No. 10678, Wenliang Road, Dongjia street, Licheng District, Jinan City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Anxin Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: 250105 No. 849 Dong Jia town, Licheng District, Shandong, Ji'nan

Patentee before: QILU TIANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.