CN106083624B - 3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式（Ⅱ）所示的3‑氨基‑3‑苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，以式（I）所示的苯甲醛，与丙二酸、醋酸铵为原料，在溶剂中反应，再与酯化试剂反应一锅法合成式（Ⅱ）所示的3‑氨基‑3‑苯基丙酸酯。本发明将所有反应原料放在一个反应釜中反应，通过选择合适的反应条件，一锅法合成3‑氨基‑3‑苯基丙酸酯。该工艺选择性高、中间产物不用分离、收率高、杂质少、安全环保、操作简单、实用价值高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种3-氨基-3-苯基丙酸酯的制备方法。
背景技术
3-氨基-3-苯基丙酸酯是一种β氨基酸衍生物，广泛应用于药物。其中，3-氨基-3-苯基丙酸甲酯是马拉维若药物中间体的消旋体，其化学结构式为：
。
马拉维若是首个获批准的趋化因子(C-C motif)5受体(CCR5)拮抗剂，可以特异性拮抗化学因子CCR5受体，而CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此它可以作为一种广谱抗HIV药物。
3-氨基-3-苯基丙酸甲酯作为马拉维若的关键中间体，现有报道的制备方法主要有以下几种：
路线一：（1.Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49(41),7548-7552）
该文献报道合成式（Ⅱ）的路线，以苯甲酰乙酸甲酯为原料，经催化氨化，再经酸碱处理获得式（Ⅱ）。所用起始原料来源少不易获得，并且需要使用昂贵且难以获得的铱催化剂(CAS No. 1258964-48-5)。
路线二：（2.PCT Int. Appl., 2005097733）
该路线所用起始原料无商业来源，同时使用结构复杂的二茂铁和铑催化剂。另外，该反应还需要在超高压加热条件下才能进行，对生产设备的要求很高且存在安全隐患。
路线三：（3.ChemBioChem, 2011, 12(4), 583-592）
该路线以苯甲醛为原料，与丙二酸、醋酸铵反应合成3-氨基苯甲酸。通过对3-氨基苯甲酸分离纯化后，再投入下一步，与醇发生酯化反应得到式（Ⅱ）。该方法需对产生的中间体分离纯化方能进行下一步反应。一方面增加操作复杂性，降低生产效率；另一方面产生大量的废液，增加能耗。这些都不符合节能减排，绿色发展的理念。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于，提供一种3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，解决现有技术生产不便、高排放、高能耗等问题。
本发明提供的一种式（Ⅱ）所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，包括如下步骤：以式（I）所示的苯甲醛，与丙二酸、醋酸铵为原料在溶剂中反应，再与酯化试剂反生酯化反应合成式（Ⅱ）所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯。
一种式（Ⅱ）所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，其特征在于：以式（I）所示的苯甲醛、与丙二酸、醋酸铵为原料，在溶剂中反应，再与酯化试剂反应一锅法合成式（Ⅱ）所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯，
。
根据权利要求1所述的一种式（Ⅱ）所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，其特征在于，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。
根据权利要求1所述的一种式（Ⅱ）所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，其特征在于，所述酯化试剂选自氯化亚砜、硫酸或草酰氯。
根据权利要求1所述的一种式（Ⅱ）所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，其特征在于，所述反应温度为50-100℃。
根据权利要求1所述的一种式（Ⅱ）所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，其特征在于，化合物I和丙二酸的摩尔比为1:0.75-1.5。
根据权利要求1所述的一种式（Ⅱ）所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，其特征在于，化合物I和醋酸铵的摩尔比为1:1.0-5.0。
根据权利要求3所述的一种式（Ⅱ）所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，其特征在于，化合物I和酯化试剂的摩尔比为1:2.0-10.0。
与现有技术相比，本发明具有以下效益：克服现有技术中反应条件苛刻，不适用于大生产的缺点，安全环保，收率高，操作简便。
具体实施方式
下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，这些实例只是进一步详细说明本发明的特征，而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1： 3-氨基-3-苯基丙酸甲酯的一锅法合成工艺
向500ml三口瓶中加入60ml甲醇、9.8g丙二酸和18.2g乙酸铵，加热至45℃，滴加10.2g苯甲醛，滴毕，加热回流。冷却至10℃以下，滴加34.0g氯化亚砜，滴毕，加热回流17h，蒸出甲醇。向残留物加入50ml二氯甲烷，用5N NaOH溶液调节pH至6~7。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，浓缩得无色油状物10.3g，HPLC纯度98%，收率61%，1HNMR（400MHz，CDCl3）δ[ppm]7.294-7.167（m,5），4.343（t，1），3.602（s，3），2.591（d，2），1.745（s，2）。
实施例2： 3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的一锅法合成工艺
向500ml三口瓶中加入50ml乙醇、9.3g丙二酸和18.2g乙酸铵，加热至50℃，滴加10.0g苯甲醛，滴毕，加热回流反应。冷却至10℃以下，滴加40g氯化亚砜，加热回流16小时，蒸出乙醇。向残留物加入50ml二氯甲烷，用5N NaOH溶液调节pH至6~7。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，浓缩得无色油状物14.2 g，HPLC纯度98%，收率78%，1HNMR（400MHz，CDCl3）δ[ppm]7.294-7.167（m,5），4.352（t，1），3.922（q，2），2.595（d，2），1.749（s，2），1.235（t，3）。
实施例3： 3-氨基-3-苯基丙酸甲酯的一锅法合成工艺
向500ml三口瓶中加入75ml甲醇、9.8g丙二酸和10.9g乙酸铵，加热至50℃，滴加10.0g苯甲醛，滴毕，加热回流反应。冷却至0~5℃，滴加55g氯化亚砜，加热回流17h，蒸出甲醇。向残留物加入50ml二氯甲烷，用5N NaOH溶液调节pH至6~7。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，浓缩得无色油状物9.8g，HPLC纯度98%，收率58%，1HNMR（400MHz，CDCl3）δ[ppm]7.294-7.167（m,5），4.345（t，1），3.604（s，3），2.581（d，2），1.744（s，2）。
Claims (1)
1.一种3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的一锅法合成工艺，其特征在于：向500ml三口瓶中加入50ml乙醇、9.3g丙二酸和18.2g乙酸铵，加热至50℃，滴加10.0g苯甲醛，滴毕，加热回流反应，冷却至10℃以下，滴加40g氯化亚砜，加热回流16小时，蒸出乙醇，向残留物加入50ml二氯甲烷，用5N NaOH溶液调节pH至6～7，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩得无色油状物14.2g，HPLC纯度98％，收率78％。
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| US20060178433A1 (en) * | 2003-03-17 | 2006-08-10 | Yasuhito Yamamoto | 3-Amino-3-arylpropionic acid n-alkyl esters, process for production thereof, and process for production of optically active 3-amino-3-arylpropionic acids and esters of the antipodes thereto |
| CN101982458A (zh) * | 2010-09-14 | 2011-03-02 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 3-氨基-3-芳基丙酸及其制备方法 |
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| CN101982458A (zh) * | 2010-09-14 | 2011-03-02 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 3-氨基-3-芳基丙酸及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
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| "Synthesis of Schiff Bases from 3-Amino-3-arylpropionic Acid Esters in Aqueous Medium";N. N. Romanova,et al.;《Russian Journal of Organic Chemistry》;20121231;第48卷(第6期);860-863 * |
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