CN106083624A - 3‑氨基‑3‑苯基丙酸酯的一锅法合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(Ⅱ)所示的3‑氨基‑3‑苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,以式(I)所示的苯甲醛,与丙二酸、醋酸铵为原料,在溶剂中反应,再与酯化试剂反应一锅法合成式(Ⅱ)所示的3‑氨基‑3‑苯基丙酸酯。本发明将所有反应原料放在一个反应釜中反应,通过选择合适的反应条件,一锅法合成3‑氨基‑3‑苯基丙酸酯。该工艺选择性高、中间产物不用分离、收率高、杂质少、安全环保、操作简单、实用价值高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域,具体涉及一种3-氨基-3-苯基丙酸酯的制备方法。
背景技术
3-氨基-3-苯基丙酸酯是一种β氨基酸衍生物,广泛应用于药物。其中,3-氨基-3-苯基丙酸甲酯是马拉维若药物中间体的消旋体,其化学结构式为:
。
马拉维若是首个获批准的趋化因子(C-C motif)5受体(CCR5)拮抗剂,可以特异性拮抗化学因子CCR5受体,而CCR5受体是HIV感染的必经途径,因此它可以作为一种广谱抗HIV药物。
3-氨基-3-苯基丙酸甲酯作为马拉维若的关键中间体,现有报道的制备方法主要有以下几种:
路线一:(1.Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49(41), 7548-7552)
该文献报道合成式(Ⅱ)的路线,以苯甲酰乙酸甲酯为原料,经催化氨化,再经酸碱处理获得式(Ⅱ)。所用起始原料来源少不易获得,并且需要使用昂贵且难以获得的铱催化剂(CAS No. 1258964-48-5)。
路线二:(2.PCT Int. Appl., 2005097733)
该路线所用起始原料无商业来源,同时使用结构复杂的二茂铁和铑催化剂。另外,该反应还需要在超高压加热条件下才能进行,对生产设备的要求很高且存在安全隐患。
路线三:(3.ChemBioChem, 2011, 12(4), 583-592)
该路线以苯甲醛为原料,与丙二酸、醋酸铵反应合成3-氨基苯甲酸。通过对3-氨基苯甲酸分离纯化后,再投入下一步,与醇发生酯化反应得到式(Ⅱ)。该方法需对产生的中间体分离纯化方能进行下一步反应。一方面增加操作复杂性,降低生产效率;另一方面产生大量的废液,增加能耗。这些都不符合节能减排,绿色发展的理念。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷,本发明的目的在于,提供一种3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,解决现有技术生产不便、高排放、高能耗等问题。
本发明提供的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,包括如下步骤:以式(I)所示的苯甲醛,与丙二酸、醋酸铵为原料在溶剂中反应,再与酯化试剂反生酯化反应合成式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯。
一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于:以式(I)所示的苯甲醛、与丙二酸、醋酸铵为原料,在溶剂中反应,再与酯化试剂反应一锅法合成式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯,
。
根据权利要求1所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。
根据权利要求1所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,所述酯化试剂选自氯化亚砜、硫酸或草酰氯。
根据权利要求1所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,所述反应温度为50-100℃。
根据权利要求1所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,化合物I和丙二酸的摩尔比为1:0.75-1.5。
根据权利要求1所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,化合物I和醋酸铵的摩尔比为1:1.0-5.0。
根据权利要求3所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,化合物I和酯化试剂的摩尔比为1:2.0-10.0。
与现有技术相比,本发明具有以下效益:克服现有技术中反应条件苛刻,不适用于大生产的缺点,安全环保,收率高,操作简便。
具体实施方式
下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容,这些实例只是进一步详细说明本发明的特征,而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1: 3-氨基-3-苯基丙酸甲酯的一锅法合成工艺
向500ml三口瓶中加入60ml甲醇、9.8g丙二酸和18.2g乙酸铵,加热至45℃,滴加10.2g苯甲醛,滴毕,加热回流。冷却至10℃以下,滴加34.0g氯化亚砜,滴毕,加热回流17h,蒸出甲醇。向残留物加入50ml二氯甲烷,用5N NaOH溶液调节pH至6~7。分出有机层,水层用二氯甲烷萃取。合并有机层,浓缩得无色油状物10.3g,HPLC纯度98%,收率61%,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.294-7.167(m,5),4.343(t,1),3.602(s,3),2.591(d,2),1.745(s,2)。
实施例2: 3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的一锅法合成工艺
向500ml三口瓶中加入50ml乙醇、9.3g丙二酸和18.2g乙酸铵,加热至50℃,滴加10.0g苯甲醛,滴毕,加热回流反应。冷却至10℃以下,滴加40g氯化亚砜,加热回流16小时,蒸出乙醇。向残留物加入50ml二氯甲烷,用5N NaOH溶液调节pH至6~7。分出有机层,水层用二氯甲烷萃取。合并有机层,浓缩得无色油状物14.2 g,HPLC纯度98%,收率78%,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.294-7.167(m,5),4.352(t,1),3.922(q,2),2.595(d,2),1.749(s,2),1.235(t,3)。
实施例3: 3-氨基-3-苯基丙酸甲酯的一锅法合成工艺
向500ml三口瓶中加入75ml甲醇、9.8g丙二酸和10.9g乙酸铵,加热至50℃,滴加10.0g苯甲醛,滴毕,加热回流反应。冷却至0~5℃,滴加55g氯化亚砜,加热回流17h,蒸出甲醇。向残留物加入50ml二氯甲烷,用5N NaOH溶液调节pH至6~7。分出有机层,水层用二氯甲烷萃取。合并有机层,浓缩得无色油状物9.8g,HPLC纯度98%,收率58%,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.294-7.167(m,5),4.345(t,1),3.604(s,3),2.581(d,2),1.744(s,2)。
Claims (7)
1.一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于:以式(I)所示的苯甲醛与丙二酸、醋酸铵为原料,在溶剂中反应,再与酯化试剂反应一锅法合成式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯,。
2.根据权利要求1所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。
3.根据权利要求1所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,所述酯化试剂选自氯化亚砜、硫酸或草酰氯。
4.根据权利要求1所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,所述反应温度为50-100℃。
5.根据权利要求1所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,化合物I和丙二酸的摩尔比为1:0.75-1.5。
6.根据权利要求1所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,化合物I和醋酸铵的摩尔比为1:1.0-5.0。
7.根据权利要求3所述的一种式(Ⅱ)所示的3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺,其特征在于,化合物I和酯化试剂的摩尔比为1:2.0-10.0。
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CN101982458A (zh) * | 2010-09-14 | 2011-03-02 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 3-氨基-3-芳基丙酸及其制备方法 |
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CN101982458A (zh) * | 2010-09-14 | 2011-03-02 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 3-氨基-3-芳基丙酸及其制备方法 |
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N. N. ROMANOVA,ET AL.: ""Synthesis of Schiff Bases from 3-Amino-3-arylpropionic Acid Esters in Aqueous Medium"", 《RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
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