CN102399149A

CN102399149A - 抗病毒药物替诺福韦酯中间体氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN102399149A
Application number: CN2011102629620A
Authority: CN
Inventors: 魏开举; 李明成; 张扬; 张众笑; 李辉宁; 张才山
Original assignee: YANGZHOU SANYOU SYNTHESIS CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: YANGZHOU SANYOU SYNTHESIS CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2011-09-07
Filing date: 2011-09-07
Publication date: 2012-04-04

Abstract

抗病毒药物替诺福韦酯中间体氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法，属于抗病毒化学药物领域，本发明从原料甲酸甲酯出发，“一锅法”合成氯甲酸氯甲酯，再经酯化反应制备氯甲基异丙基碳酸酯，该合成工艺操作简单，成本低廉，收率高，纯度高，非常适合工业化生产。

Description

抗病毒药物替诺福韦酯中间体氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法

技术领域

本发明属于抗病毒化学药物领域，具体涉及一种抗乙肝和HIV病毒药物替诺福韦酯的中间体的制备方法。

背景技术

替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-l-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯富马酸盐，是美国Gilead Sciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂，是一可口服的开环核苷酸单膦酸酯的前药，结构式如下：

Figure 2011102629620100002DEST_PATH_IMAGE001

替诺福韦酯口服吸收后迅速转变成替诺福韦（R）-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)。PMPA被证实对人类免疫缺陷病毒HIV及其他逆转录酶病毒具有广谱的抗病毒活性，已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾滋病的药物。而且替诺福韦酯针对慢性乙型肝炎病毒HBV感染的临床试验也证明其可以作为抗乙型肝炎的一线治疗药物。

目前合成替诺福韦酯，主要通过PMPA与卤甲基异丙基碳酸酯两个片段的合成，其反应式如下：

PMPA的合成方法已有了大量的报道，但是对其侧链卤甲基异丙基碳酸酯的合成报道却很少。而卤甲基异丙基碳酸酯的合成主要集中在卤甲酸氯甲酯的合成

（1）DE-PS 3241568报道，由无水甲醛和光气为原料，硫脲作催化剂，在-10～60℃反应，制得氯化氯甲酸酯，其产率为60～70%，但该方法需由仲甲醛解聚产生无水甲醛气体，工艺难度较大。

（2）《天津化工》1998，4，43-45，直接使用氯甲酸甲酯为原料进行氯气氯化制备氯甲酸氯甲酯。其氯甲酸甲酯仍然采用光气与甲醇的反应制备，步骤繁琐，成本较高。

国外相关专利文献更是很少报道氯甲酸氯甲酯或氯甲基异丙基碳酸酯的合成。鉴于替诺福韦酯在临床应用较为优越的治疗作用和市场大量需求的必要，寻找一种中间体氯甲基异丙基碳酸酯产率高且又经济实用，易于控制，危险性小的合成方法与工艺是目前较为迫切的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种步骤少、收率高、可控性强、成本较低的抗病毒药物替诺福韦酯侧链中间体氯甲基异丙基碳酸酯的一种合成方法。

本发明包括以下三个步骤：

1）在0~35℃环境温度和催化剂存在的条件下，将甲酸甲酯和氯气发生反应，得到氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯的混合物；

所述催化剂和甲酸甲酯的投料摩尔比为0.001~0.05︰1；所述催化剂为偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化二苯甲酰（BPO）；

2）于50~110℃温度条件下和催化剂存在的条件下，将氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物与氯气发生反应，减压精馏出产品，得到氯甲酸氯甲酯；

所述氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物总量与催化剂的摩尔比为1︰0.001~0.05；所述的催化剂为偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化二苯甲酰（BPO）；

3）在-20~100℃温度下，于溶剂中，将氯甲酸氯甲酯在有机碱或缚酸剂的作用下与异丙醇反应，过滤，再经洗涤、干燥、减压精馏得到氯甲基异丙基碳酸酯；

所述氯甲酸氯甲酯和有机碱的投料摩尔比为1︰1~3；所述有机碱或缚酸剂结构为R₁R₂R₃N、吡啶或其衍生物、咪唑或其衍生物、或者含有咪唑基团、吡啶基团或R₁R₂N-基团的聚合物中的至少任意一种（其中R₁，R₂，R₃为相同或不相同的C1~C8饱和烃基或芳香基团）；

所述的溶剂为苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷、氯仿、C1~C9饱和烷烃、RCOOCH(CH₃)₂结构的酯（其中R为C1~C12饱和烃基或芳香基团以及其相关卤代衍生物）中的至少任意一种。

本发明解决了现有技术中替诺福韦酯侧链中间体的合成工艺原料难以获得、收率低、副反应多等不适于工业化生产的诸多问题。建立了适合工业化生产的新方法和工艺。

本发明的技术方案可通过以下具体合成路线来表示：

Figure 2011102629620100002DEST_PATH_IMAGE003

优选地，本发明所述步骤1）中：

所述催化剂为偶氮二异丁腈（AIBN）；

所述温度范围为25~35℃；

所述催化剂与甲酸甲酯的投料摩尔比为0.001-0.05︰1。

步骤2）中：

所述催化剂为偶氮二异丁腈（AIBN）；

所述温度范围为60~90℃；

所述氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物总量与催化剂的投料摩尔比为1︰0.001-0.01。

步骤3）中：

所述温度为-10~50 ℃之间；

所述溶剂为甲苯，氯仿，二氯甲烷，RCOOCH(CH₃)₂结构的酯的至少任意一种；

所述氯甲酸氯甲酯和碱的投料摩尔比为1︰1~1.5。

本发明的创新之处在于：

本发明在制备氯甲基异丙基碳酸酯时以甲酸甲酯为原料，优点是：（1）原料安全易得；（2）“一锅法”反应获得氯甲酸氯甲酯，收率大幅度提高，操作更加简单；（3）反应活性高，温和条件下就可以反应。

综上所述，本发明从原料甲酸甲酯出发，“一锅法”合成氯甲酸氯甲酯，再经酯化反应制备氯甲基异丙基碳酸酯，该合成工艺操作简单，成本低廉，收率高，纯度高，非常适合工业化生产。

具体实施方式

以下的实例只是说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都涵盖在本发明的保护范围之内。

一、实施例 1：

1、合成氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯混合物：

氮气保护下，磁力搅拌，在1000mL的四口烧瓶中加入500 g甲酸甲酯和4 g AIBN，接冷凝水，直接加热到回流状态下，通Cl₂，其尾气采用20%的NaOH溶液吸收排放出的HCl气体。完成甲酸甲酯的第一步的氯化大约需要8-10h。气相色谱（GC）上完全转化成氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯，其比例接近1：1。混合产品保留待用。

2、合成氯甲酸氯甲酯：

将上述获得的氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯全部混合物，再次补加入4g AIBN，回流状态下（60~80℃）再次通入氯气，当主峰氯甲酸氯甲酯达到75～80%含量时，这个时候的氯甲酸二氯甲酯已达到2%左右，停止反应。采用减压精馏，可以获得GC>97%纯度的氯甲酸氯甲酯700g，质量收率65%。

3、合成氯甲基异丙基碳酸酯：

将氯甲酸氯甲酯215克加入到1000毫升的四颈瓶中。然后加入300毫升的甲苯，通氮气保护。然后室温下，从恒压漏斗中滴加三乙胺 185克，从恒压漏斗中滴加异丙醇 110克。滴加完毕后，GC跟踪分析，维持反应进行直到氯甲酸氯甲酯没有为止。过滤，液相滴加400毫升水洗涤，分离有机相。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，获得氯甲基异丙基碳酸酯242g，收率95%，GC纯度99.5%。

二、实施例 2：

1、合成氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯混合物：

氮气保护下，磁力搅拌，在1000mL的四口烧瓶中加入500 g甲酸甲酯和4 g BPO，接冷凝水，直接加热到回流状态下，通Cl₂，其尾气采用20%的NaOH溶液吸收排放出的HCl气体。完成甲酸甲酯的第一步的氯化大约需要8-10h。GC上完全转化成氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯，其比例接近1：1。混合产品保留待用。

2、合成氯甲酸氯甲酯：

将上述获得的氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯全部混合物，再次补加入4g BPO，回流状态下（60~80℃）再次通入氯气，当主峰氯甲酸氯甲酯达到75～80%含量时，这个时候的氯甲酸二氯甲酯已达到2%左右，停止反应。采用减压精馏，可以获得GC>97%纯度的氯甲酸氯甲酯689g，质量收率64%。

3、合成氯甲基异丙基碳酸酯：

将氯甲酸氯甲酯215克加入到1000毫升的四颈瓶中。然后加入300毫升的正己烷，通氮气保护。然后室温下，从恒压漏斗中滴加吡啶 143克，从恒压漏斗中滴加异丙醇 110克。滴加完毕后，GC跟踪分析，维持反应进行直到氯甲酸氯甲酯没有为止。过滤，液相滴加400毫升水洗涤，分离有机相。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，获得氯甲基异丙基碳酸酯238g，收率93.5%，GC纯度99.8%。

Claims

1.抗病毒药物替诺福韦酯侧链氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）在0~35℃环境温度和催化剂存在的条件下，将甲酸甲酯和氯气发生反应，得到氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物；

所述催化剂和甲酸甲酯的投料摩尔比为0.001~0.05︰1；

所述催化剂为偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰；

所述氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物总量与催化剂的摩尔比为1︰0.001~0.05；

所述的催化剂为偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰；

所述氯甲酸氯甲酯和有机碱的投料摩尔比为1︰1~3；

所述有机碱或缚酸剂结构为R₁R₂R₃N、吡啶或其衍生物、咪唑或其衍生物、或者含有咪唑基团、吡啶基团或R₁R₂N-基团的聚合物中的至少任意一种，其中R₁，R₂，R₃为相同或不相同的C1~C8饱和烃基或芳香基团；

所述的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、C1~C9饱和烷烃或RCOOCH(CH₃)₂结构的酯，其中R为C1~C12饱和烃基或芳香基团以及其相关卤代衍生物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1）中：

所述催化剂为偶氮二异丁腈；

所述温度范围为25~35℃；

所述催化剂和甲酸甲酯的投料摩尔比为0.001-0.05︰1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）中：

所述催化剂为偶氮二异丁腈；

所述温度范围为60~100℃；

所述氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物总量与催化剂的投料摩尔比为1︰0.001-0.05。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）中：

所述温度为-10~50 ℃之间；

所述溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷或RCOOCH(CH₃)₂结构的酯的至少任意一种；

所述氯甲酸氯甲酯和碱的投料摩尔比为1︰1~1.5。