CN104098462A - 2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法 - Google Patents

2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，该方法是将外消旋酸与光学碱反应，随后分离出酸和碱的非对映体盐，该方法包括使用L-脯氨酸甲酯盐酸盐和R-(+)-α-苯乙胺作为光学活性碱。本发明使用高效、廉价的拆分试剂，高产率获得了高纯度的目标化合物，且在工业生产规模时重现性好，工业化应用前景广阔。

Description

2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
技术领域
本发明属于药物中间体拆分技术领域，具体涉及安立生坦中间体2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法。
背景技术
安立生坦为一种选择性内皮素受体A(ETAR)拮抗剂，其化学名为(+)-(2S)-2-[(4,6二甲基嘧啶-2-基)氧]-3-甲氧基3,3-二苯基丙酸，该药是继波生坦、西他生坦的又一治疗肺动脉用药，目前合成该药多数经过2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物中间体，该中间体经拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸单体，而后将该单体与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶反应得到安立生坦。
CN1129571C专利中描述了以（S）-1-（4-氯苯基）乙胺为光学活性碱拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物，该专利描述，经拆分后的化合物其化学纯度达99.8%，光学纯度大于99.95%；在WO9611914专利中描述了以S-4-硝基苯乙胺（实施例11）拆分上述消旋物制备(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，拆分后其单体的光学纯度为100%；但上述两种拆分试剂均价格昂贵，并不适合工业化生产。
在WO2011004402专利中还提到以S-2,4-二氯苯乙胺拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物，虽然拆分后化学纯度达99.9%，光学纯度达99.4%，但该拆分试剂昂贵，且拆分结果均限于实验室规模，并没有经过工业放大证实；在该篇专利中还提到以S-3-甲氧基苯乙胺拆分上述消旋物，但拆分效果较差，光学纯度仅有98.3%，且仅限于实验室规模。因此，寻找一种高效廉价的拆分试剂以及可工业化的拆分方法显得尤为重要。
发明内容
本发明使用高效、廉价的拆分试剂，旨在提供一种工业化应用前景好的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，该方法在成本大大降低的情况下，所得产品纯度更高。
本发明是通过如下技术方案实现的：将外消旋酸与光学活性碱反应，随后分离开酸和碱的非对映体盐，该方法包括使用L-脯氨酸甲酯盐酸盐和R-(+)-α-苯乙胺作为光学活性碱。
本发明提供的拆分方法，是利用价格低廉的拆分试剂运用组合拆分达到化学纯度和光学纯度分别大于99.8%和99.9%的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸单体，该组合拆分方法重现性强，易于工业化实施。
本发明涉及的拆分的工艺流程如下：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法是通过如下方式实现的：
将外消旋酸与光学活性碱反应，随后分离开酸和碱的非对映体盐。
优选的，所述光学活性碱选自L-脯氨酸甲酯盐酸盐和R-(+)-α-苯乙胺。
优选的，首先将外消旋的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸与L-脯氨酸甲酯盐酸盐反应析出（R,S）-非对映异构体复合盐；弃出固体后的滤液经盐酸酸化、甲基叔丁基醚提取、正庚烷析晶；再将所得中间体与R-(+)-α-苯乙胺反应拆分既得(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(R)-(+)-α-苯乙胺盐。
更优选的，拆分顺序为先将外消旋的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸与L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分，而后经光学活性碱R-(+)-α-苯乙胺拆分。
优选的，拆分所用溶剂为甲醇和甲基叔丁基醚的混合物。
更优选的，所述外消旋2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸与所述L-脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:0.5～1.5，所述中间体与所述R-(+)-α-苯乙胺的摩尔比为1:0.80～2.0。
特别优选的，所述外消旋2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸与所述L-脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:1.0～1.1，所述中间体与所述R-(+)-α-苯乙胺的摩尔比为1:0.85～1.0，更优选的，所述中间体与所述R-(+)-α-苯乙胺的摩尔比为1:0.9。
特别优选的，所述中间体与R-(+)-α-苯乙胺反应的温度控制在10～30℃的条件下。
优选的，本发明的拆分方法为：
1、在碱性条件下，将X摩尔外消旋原料A(2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸)的甲基叔丁基醚溶液与约1.0～1.1X摩尔的L-脯氨酸甲酯盐酸盐混合，析出（R,S）-非对映异构体复合盐。
2、过滤，将过滤后的滤液用盐酸溶液酸化，分层，有机层浓缩后用正庚烷析晶得到中间体。
3、将中间体Y摩尔溶解在甲醇和甲基叔丁基醚的溶液中，加入约0.85～1.0Y摩尔R-(+)-α-苯乙胺，在10～30℃条件下搅拌析晶3～4h。
4、过滤，得到化学纯度和光学纯度分别大于99.8%和99.9%(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(R)-(+)-α-苯乙胺盐。
本发明方法的优点在于采用两种廉价的拆分试剂进行组合拆分，能够以很高的产率得到高化学纯度和光学纯度的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，并且能够放大至工业规模而不存在重现性问题。在首次采用L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分时，基本不用考虑拆分的手性纯度；即便首次拆分手性纯度仅为95%，在二次拆分中手性纯度也可达到99.9%以上，且拆分的收率不会受到影响。
该组合拆分方式均是在以甲醇和甲基叔丁基醚混合溶剂中进行的；在此两种混合溶剂中，其所述的L-脯氨酸甲酯盐酸盐或R-(+)-α-苯乙胺光学活性碱单一使用均无法稳定达到上述拆分效果。
该组合拆分方式另一优点还在于二次拆分时，目标物（化合物1）直接以晶体形式析出，滤饼无需反复洗涤。可以省去复杂的转移操作以及搅拌等步骤，从而降低了能耗和溶剂用量，并且显著的提高了给定设备的产率。
具体实施方式
为更好地理解本发明的内容，下面将结合实施例来对本发明作进一步说明。
实施例1
将L-脯氨酸甲酯盐酸盐(6.5kg，39.25mol)，无水甲醇（3.5L）加入至10L的反应瓶中，搅拌均匀后，分批加入甲醇钠（2.12kg，39.25mol）的无水甲醇（5.0L）混合物，加毕后，在（15～30℃）搅拌反应20～30min,将该混合液充入300L反应釜中，随后将原料A(10.68kg，39.25mol)的甲基叔丁基醚（90L）溶液也充入至上述反应釜中，控制温度在（15～30℃）搅拌反应20h，向反应釜加入甲基叔丁基醚（180L），通过循环降温将内温控制在-5～0℃搅拌30min，过滤，滤液转移至500L反应釜中，搅拌下加入盐酸3.5L，纯化水130L，搅拌3～5min，静置10～15min，弃去水层，有机层无水硫酸镁（10kg）干燥，过滤，滤液浓缩后加入正庚烷（37L）析晶1.5h。过滤，干燥得到3.81kg，产率35.6%。HPLC纯度：99.1%，手性纯度：96.3%。
实施例2
将L-脯氨酸甲酯盐酸盐（6.5kg，39.25mol），无水甲醇（3.5L）加入至10L的反应瓶中，搅拌均匀后，分批加入甲醇钠（2.12kg，39.25mol）的无水甲醇（5.0L）混合物，加毕后，在（15～30℃）搅拌反应20～30min，将该混合液充入300L反应釜中，随后将原料A（9.72kg，35.68mol）的甲基叔丁基醚（90L）溶液也充入至上述反应釜中，控制温度在（15～30℃）搅拌反应20h，向反应釜加入甲基叔丁基醚（180L）,通过循环降温将内温控制在-5～0℃搅拌30min，过滤，滤液转移至500L反应釜中，搅拌下加入盐酸3.5L，纯化水130L，搅拌3～5min，静置10～15min，弃去水层，有机层无水硫酸镁（10kg）干燥，过滤，滤液浓缩后加入正庚烷（37L）析晶1.5h。过滤，干燥得到3.4kg，产率34.97%。HPLC纯度：99.3%，手性纯度：97.6%。
实施例3
将原料A(11kg，40.4mol)，无水甲醇（51L），甲基叔丁基醚（51L）加入至200L的反应釜中，10～30℃滴入(R)-(+)-α-苯乙胺（4.4kg，36.3mol），滴毕，10～30℃搅拌反应3～4h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(12L×2)洗涤，干燥得到3.55kg，产率64.5%。HPLC纯度：99.5%，手性纯度：68.3%。
实施例4
该实施例实施过程见拆分的工艺流程；其具体过程主要包括拆分1和拆分2两个部分：
拆分1：如同实施例1
拆分2：将拆分1（见实施例1）得到3.81kg物料，无水甲醇（18L）、甲基叔丁基醚(18L)加入到100L的反应釜中，10～30℃滴入(R)-(+)-α-苯乙胺（1.51kg），滴毕，10～30℃搅拌反应3～4h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚（4L）洗涤1次，干燥得到4.75kg，产率124.7%。HPLC纯度：99.83%，手性纯度：99.9%。
实施例5
该实施例实施过程见拆分的工艺流程；其具体过程主要包括拆分1和拆分2两个部分:
拆分1：如同实施例2
拆分2：将拆分1（见实施例2）得到3.4kg物料，无水甲醇（16L）、甲基叔丁基醚（16L）加入到100L的反应釜中，10～30℃滴入(R)-(+)-α-苯乙胺（1.35kg），滴毕，10～30℃搅拌反应3～4h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚（4L）洗涤1次，干燥得到4.25kg，产率125%。HPLC纯度：99.85%，手性纯度：99.9%。
从具体实施例的数据效果可以直观地看出，实施例4和5的手性纯度明显优于实施例1和实施例2中仅使用L-脯氨酸甲酯盐酸盐，以及实施例3仅使用(R)-(+)-α-苯乙胺进行拆分的拆分效果。
而且，实施例4和实施例5验证了工业生产规模，本发明的技术方案仍具有非常好的效果重现性。

Claims (9)

1.一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，其特征在于：将外消旋酸与光学活性碱反应，随后分离开酸和碱的非对映体盐。
2.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述光学活性碱选自L-脯氨酸甲酯盐酸盐和R-(+)-α-苯乙胺。
3.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，首先将外消旋2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸与L-脯氨酸甲酯盐酸盐反应析出（R,S）-非对映异构体复合盐；弃出固体后的滤液经盐酸酸化、甲基叔丁基醚提取、正庚烷析晶；再将所得中间体与R-(+)-α-苯乙胺反应拆分既得(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(R)-(+)-α-苯乙胺盐。
4.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，拆分顺序为先将外消旋的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸与L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分，而后经光学活性碱R-(+)-α-苯乙胺拆分。
5.如权利要求4所述的拆分方法，其特征在于，拆分所用溶剂为甲醇和甲基叔丁基醚的混合物。
6.如权利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述外消旋2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸与所述L-脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:0.5～1.5，所述中间体与所述R-(+)-α-苯乙胺的摩尔比为1:0.80～2.0。
7.如权利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述外消旋2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸与所述L-脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:1.0～1.1，所述中间体与所述R-(+)-α-苯乙胺的摩尔比为1:0.85～1.0。
8.如权利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述中间体与所述R-(+)-α-苯乙胺的摩尔比为1:0.9。
9.如权利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述中间体与R-(+)-α-苯乙胺反应的温度控制在10～30℃的条件下。
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Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant after: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

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Applicant before: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

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Applicant after: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

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Inventor after: Pan Bigao

Inventor after: Qian Shengwen

Inventor after: Qi Gaofei

Inventor after: Zhao Junjun

Inventor before: Pan Bigao

Inventor before: Qi Gaofei

Inventor before: Zhao Junjun

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Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant after: Qian Shengwen

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Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

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Co-patentee after: Qian Shengwen

Patentee after: Changzhou Hengbang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Co-patentee before: Qian Shengwen

Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.