CN112679440A - 一种5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的制备方法 - Google Patents

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本发明公开一种5‑正丁基‑2‑乙基胺基‑4‑羟基‑6‑甲基嘧啶的制备方法，该方法以乙胺和单氰胺为起始原料，在浓硫酸的作用下先生成N‑乙基胍硫酸盐，然后在氢氧化钠的作用下与2‑正丁基乙酰乙酸乙酯反应1~4 h后，经后处理，得到5‑正丁基‑2‑乙基胺基‑4‑羟基‑6‑甲基嘧啶。本发明使用廉价易得的乙胺和单氰胺为起始原料，绿色环保，利用制备色谱技术分离异构体，产物的收率和纯度都较高，具有广阔的工业应用前景。

Description

一种5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的制备方法，属于有机合成化学技术领域。
背景技术
5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶，英文通用名ethirimol，结构式为：
Figure BDA0002238895150000011
5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶是一种内吸性嘧啶类杀菌剂，用于防治苹果、温室玫瑰和草莓等作物的白粉病，颜色为白色固体粉末，正是因为5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶优良的特性，使其在医药领域以及高分子领域得到了广泛的应用，近几年5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的市场需求量远远大于供应量，合成5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的新方法一直是化学家研究的热点。现有的5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的生产工艺如下：
方法1：
以烷基胍盐和烷基乙酰乙酸乙酯为起始原料，在甲苯或二甲苯或氯苯中加入助溶剂环合得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶(CN 120174023A)。
Figure BDA0002238895150000012
该方法中并未对异构体进行说明，且使用甲醇或乙醇作为助溶剂，虽然能够增大烷基胍的溶解度，但是该反应在环合时会有醇的生成，抑制正反应的进行，从而影响收率，需要在反应时分出乙醇等低沸物，导致能耗增大，不利于工业化生产。
方法2：
以硝基胍和2-正丁基乙酰乙酸乙酯为起始原料，在碱性条件下生成5-正丁基-2-硝基胺基-6-甲基嘧啶-4-酚中间体，再经过乙胺置换后得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶(CN 101307024A)。
Figure BDA0002238895150000021
该方法不仅操作复杂，而且所用原料硝基胍为含能材料难以获得，工业化生产时，存在较大的安全隐患，且该物质受热易分解，释放出有毒的氮氧化物，对人体造成永久的伤害，不符合绿色化生产的标准。
方法3：
以硫脲和2-正丁基乙酰乙酸乙酯为起始原料，在甲醇钠作用下缩合，生成5-正丁基-2-巯基-6-甲基嘧啶-4-酚，再在无水碳酸钾的作用下加入硫酸二甲酯进行甲基化反应，最后用乙胺取代硫甲基，合成目标产物5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶(徐泽刚，《应用化工》，2010)。
Figure BDA0002238895150000022
该方法存在的问题是反应过程中使用到了剧毒的硫酸二甲酯，存在极大的安全隐患。此外，过程中不仅会生成气味难闻的硫醇，而且还会污染环境，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的制备方法。该方法原料廉价易得，绿色环保，产物收率和纯度都较高。生产工艺如下：
Figure BDA0002238895150000031
实现本发明目的的技术方案如下：
以乙胺和单氰胺为起始原料，将浓硫酸滴加到乙胺水溶液中，反应30～60min，然后向反应液中加入低碳醇和单氰胺水溶液，于30～60℃下搅拌2～5h生成N-乙基胍硫酸盐，再将N-乙基胍硫酸盐、氢氧化钠和甲苯混合，在80～110℃下滴加2-正丁基乙酰乙酸乙酯，保温反应1～4h后，加入硫酸调节pH至中性，搅拌，抽滤，得到含有异构体2-氨基-5-正丁基-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的粗品，通过制备色谱的方法，利用目标产物和异构体的极性不同，在制备色谱流动相中展开速度不同，从而分离得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶溶液，减压蒸馏后得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶纯品。
根据上述的生产工艺，低碳醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，优选甲醇。
根据上述的生产工艺，乙胺与浓硫酸的摩尔比为1～1.5:0.5。
根据上述的生产工艺，乙胺与单氰胺的摩尔比为1:1～1.5。
根据上述的生产工艺，N-乙基胍硫酸盐与氢氧化钠的摩尔比为1:2.0～2.4。
根据上述的生产工艺，N-乙基胍硫酸盐与2-正丁基乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:1.5～2。
根据上述的生产工艺，制备色谱流动相为体积比为40:60的乙腈/水。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明使用N-乙基胍硫酸盐取代了传统工艺中以硝基胍作为初始原料，从源头上解决了生产中的安全隐患；
2.本发明用低碳醇作为N-乙基胍硫酸盐的反应溶剂，可以使得N-乙基胍硫酸盐直接从反应液中析出，有效的提高了中间产物的收率及纯度；
3.将之前工艺中所用到的醇钠改用氢氧化钠，使反应条件更加温和，将原有工艺中异构体的含量为15％，降低到了10％以下，极大的提高了目标产物的收率；
4.通过制备色谱法将目标产物与异构体进行有效的分离，从而得到高品质的目标产物；
5.无繁杂的后处理操作工序，分离简单，节能降耗，原料廉价易得，绿色环保，产物的收率和纯度都较高，具有广阔的工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细的说明，但这些实例的用途和目的仅用来展示本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
(1)在装有搅拌器、温度计、冷凝管的100ml四口烧瓶中，将10g浓硫酸滴加到19.3g乙胺水溶液(70％)中，反应30min，然后向反应液中加入10ml甲醇和16.8g单氰胺水溶液(50％)，于30℃下搅拌4h生成N-乙基胍硫酸盐，抽滤，烘干，得N-乙基胍硫酸盐，收率72％，纯度96％。
(2)在装有搅拌器、温度计、冷凝管的100ml四口烧瓶中将10.4g N-乙基胍硫酸盐、3.1g氢氧化钠和50ml甲苯混合，在80℃下滴加13.0g 2-正丁基乙酰乙酸乙酯，保温反应1h后，加入硫酸调节pH至中性，搅拌，抽滤，得到含有异构体2-氨基-5-正丁基-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的粗品，通过流动相体积比为40:60的乙腈/水的制备色谱，经减压蒸馏得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶纯品。两步总收率61％，纯度99％。
实施例2
(1)在装有搅拌器、温度计、冷凝管的100ml四口烧瓶中，将10g浓硫酸滴加到19.3g乙胺水溶液(70％)中，反应30min，然后向反应液中加入10ml乙醇和16.8g单氰胺水溶液(50％)，于30℃下搅拌4h生成N-乙基胍硫酸盐，抽滤，烘干，得N-乙基胍硫酸盐，收率69％，纯度96％。
(2)在装有搅拌器、温度计、冷凝管的100ml四口烧瓶中，将10.4g N-乙基胍硫酸盐、3.1g氢氧化钠和50ml甲苯混合，在80℃下滴加13.0g 2-正丁基乙酰乙酸乙酯，保温反应1h后，加入硫酸调节pH至中性，搅拌，抽滤，得到含有异构体2-氨基-5-正丁基-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的粗品，通过流动相体积比为40:60的乙腈/水的制备色谱，经减压蒸馏得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶纯品。两步总收率58％，纯度98％。
实施例3
(1)在装有搅拌器、温度计、冷凝管的100ml四口烧瓶中，将10g浓硫酸滴加到16.7g乙胺水溶液(70％)中，反应30min，然后向反应液中加入10ml乙醇和16.8g单氰胺水溶液(50％)，于30℃下搅拌4h生成N-乙基胍硫酸盐，抽滤，烘干，得N-乙基胍硫酸盐，收率67％，纯度95％。
(2)在装有搅拌器、温度计、冷凝管的100ml四口烧瓶中，将10.4g N-乙基胍硫酸盐、3.7g氢氧化钠和50ml甲苯混合，在80℃下滴加13.0g 2-正丁基乙酰乙酸乙酯，保温反应1h后，加入硫酸调节pH至中性，搅拌，抽滤，得到含有异构体2-氨基-5-正丁基-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的粗品，通过流动相体积比为40:60的乙腈/水的制备色谱，经减压蒸馏得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶纯品。两步总收率54％，纯度98％。
实施例4
(1)在装有搅拌器、温度计、冷凝管的100ml四口烧瓶中，将10g浓硫酸滴加到19.3g乙胺水溶液(70％)中，反应30min，然后向反应液中加入10ml甲醇和16.8g单氰胺水溶液(50％)，于30℃下搅拌4h生成N-乙基胍硫酸盐，抽滤，烘干，得N-乙基胍硫酸盐，收率72％，纯度96％。
(2)在装有搅拌器、温度计、冷凝管的100ml四口烧瓶中，将10.4g N-乙基胍硫酸盐、5.2g乙醇钠和50ml甲苯混合，在80℃下滴加13.0g 2-正丁基乙酰乙酸乙酯，保温反应1h后，加入硫酸调节pH至中性，搅拌，抽滤，得到含有异构体2-氨基-5-正丁基-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的粗品，通过流动相体积比为40:60的乙腈/水的制备色谱，经减压蒸馏得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶纯品。两步总收率58％，纯度98％。
实施例5
(1)在装有搅拌器、温度计、冷凝管的100ml四口烧瓶中，将10g浓硫酸滴加到19.3g乙胺水溶液(70％)中，反应30min，然后向反应液中加入10ml甲醇和16.8g单氰胺水溶液(50％)，于30℃下搅拌4h生成N-乙基胍硫酸盐，抽滤，烘干，得N-乙基胍硫酸盐，收率72％，纯度96％。
(2)在装有搅拌器、温度计、冷凝管的100ml四口烧瓶中，将10.4g N-乙基胍硫酸盐、3.1g氢氧化钠和50ml甲苯混合，在80℃下滴加13.0g 2-正丁基乙酰乙酸乙酯，保温反应1h后，加入硫酸调节pH至中性，搅拌，抽滤，得到含有异构体2-氨基-5-正丁基-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的粗品，通过流动相体积比为50:50的乙腈/水的制备色谱，经减压蒸馏得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶纯品。两步总收率61％，纯度97％。

Claims (7)

1.一种5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，该方法以乙胺和单氰胺为起始原料，将浓硫酸滴加到乙胺水溶液中，反应30～60min，然后向反应液中加入低碳醇和单氰胺水溶液，于30～60℃下搅拌2～5h生成N-乙基胍硫酸盐，再将N-乙基胍硫酸盐、氢氧化钠和甲苯混合，在80～110℃下滴加2-正丁基乙酰乙酸乙酯，保温反应1～4h后，加入硫酸调节pH至中性，搅拌，抽滤，得到含有异构体2-氨基-5-正丁基-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的粗品，通过制备色谱的方法，利用目标产物和异构体的极性不同，在制备色谱流动相中展开速度不同，从而分离得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶溶液，减压蒸馏后得到5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶纯品；工艺路线如下：
Figure FDA0002238895140000011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的低碳醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的乙胺与浓硫酸的摩尔比为1～1.5:0.5。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述乙胺与单氰胺的摩尔比为1:1～1.5。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的N-乙基胍硫酸盐与氢氧化钠的摩尔比为1:2.0～2.4。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的N-乙基胍硫酸盐与2-正丁基乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:1.5～2。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，制备色谱流动相为体积比为40:60的乙腈/水。
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