CN103044267A - 一种高纯度盐酸西那卡塞的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度西那卡塞的制备方法，该方法使用R(+)-1-萘乙胺与 [3-（3-三氟甲基）苯基]-1-溴丙烷为起始物料，以乙腈为溶剂，在碱的作用下反应得到西那卡塞，反应液用盐酸在水中酸化，得到盐酸西那卡塞粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到高纯度盐酸西那卡塞。该方法操作简单，是一种适于工业化的方法。
Description
技术领域：
本发明涉及治疗继发性甲状旁腺功能亢进症手性药物高纯西那卡塞的工业化合成方法。
背景技术：
盐酸西那卡塞(Cinacalcet hydrochloride)是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中第一个药物，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌。它调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙磷复合物的水平，2004年3月8日FDA批准Amgen公司(NPS制药公司该产品的许可权受让人)生产的盐酸西那卡塞上市，商品名为Sensipar。
盐酸西那卡塞，化学名：N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，分子式：C22H22F3N·HCl，CAS号：364782-34-3，结构如下：
现有技术中，已经对盐酸西那卡塞的合成有相关的报道。
其中，美国专利US6211244报道了通过亚胺还原来制备西那卡塞及其类似物的方法，路线1：
路线2：
上述两种合成工艺中需要用到二异丁基铝及异丙基氧钛等试剂，价格昂贵，毒性大，反应不易操作，路线较长，很难工业化。
国际专利WO2006125026报道了通过化合物I(x代表离去基团)与R-萘乙胺反应制备西那卡塞的方法(路线3)，用乙腈做反应溶剂，在碱性环境中回流反应，得到产物西那卡塞，然后用盐酸成盐。
路线3：
路线3步骤简单，原料商业化易得，是一种具有工业化潜力的路线。我们在使用这条路线开发盐酸西那卡塞的过程中，发现按照该工艺生产出来的盐酸西那卡塞，产品质量很难达到ICH指南的要求，产品中存在多个难以精制除去的杂质。这些杂质通过已知的溶剂，反复重结晶，仍然难以去除。
通过对盐酸西那卡塞杂质的进一步研究，我们惊奇的发现，通过控制盐酸西那卡塞原料[3-(3-三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷的质量，可以得到高纯度的盐酸西那卡塞产品。经过反复筛选和试验，我们优选了58-60℃馏分(真空度：133-266帕)的[3-(3-三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷为起始物料，制备得到的盐酸西那卡塞纯度在99.9％以上。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种高纯度盐酸西那卡塞的制备方法。
本发明所述的制备方法，反应过程如下：
式I 式II 式Ⅲ
其中，式I的化合物中取代基X为溴。
本发明的制备方法，步骤如下：
(1)把式I的化合物与式II的化合物溶解在乙腈溶剂中，在碳酸钾的作用下，于79-82℃反应20-22小时得到西那卡塞游离碱反应液；
(2)将步骤(1)所得到的反应液，滤去体系中的固体，滤液加入到水中，用盐酸调pH=1-2，得到盐酸西那卡塞粗品，干燥后，用乙酸乙酯(1∶10=m/v)精制得到高纯盐酸西那卡塞。
其中，步骤(1)式I的化合物是经过精制处理后得到的，精制条件为精馏，取58-60℃馏分，真空度：133-266帕。
优选的，结构式I的化合物的精制过程，步骤如下：
将市场上购买到的间三氟甲基苯丙基溴粗品进行油泵精馏，真空度：133-266帕，外温85-90度，顶空58-60度，收集馏分，得到无色油状产物，即可。
进一步优选的，结构式I的化合物的精制过程，包括以下步骤：
间三氟甲基苯丙基溴粗品的制备：室温搅拌下，将150g 3-三氟甲基苯丙醇加入到360ml、体积比为5∶7的水和浓硫酸的混合溶液中，缓慢加入210g一水溴化锂，90℃加热回流4小时，TCL检测，反应完毕，降至室温，抽滤滤除固体，所得液体分液，水洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干得粗产品225g；
其中，所述卤溴原子来源可以为一水溴化锂、也可以是三溴化磷、三溴氧磷、溴化氢水溶液。优选的，所述溴原子来源优选一水溴化锂。
间三氟甲基苯丙基溴精品的制备：将225g间三氟甲基苯丙基溴粗品进行油泵精馏，真空度：133-266帕，外温85-90度，顶空58-60度，收集馏分，得到无色油状产物466g；
本发明的制备方法中，其中，步骤(1)式I与式II化合物的投料摩尔比为：1～1.2∶1。优选的，结构式I与结构式II的投料摩尔比为：1.05∶1。
其中，步骤(1)式II的化合物与碳酸钾的摩尔比为1∶1。
其中，步骤(1)反应温度为80-81℃。
本发明的制备方法中，在经过对三氟甲基苯丙基溴进行精制后，即可进行下步反应，反应步骤如下：
盐酸西那卡塞粗品的制备：在5L反应釜中加入275g(R)-α-萘乙胺、1580g乙腈，搅拌下加入450g间三氟甲基苯丙基溴、222g无水碳酸钾、81℃加热回流搅拌20h-22h，TLC检测反应，间三氟甲基苯丙基溴基本消耗完全，结束反应，反应降至25-30；
后处理：过滤除去反应液中的固体，用158g乙腈淋洗，滤液加入到8.2kg水中，滴加317g浓盐酸，调节pH＜2，搅拌析出固体后，继续搅拌2小时，抽滤得土色固体，将所得粗品置于10L反应釜中，加入8kg纯化水，室温搅洗3小时，抽滤得土色固体，60℃鼓风干燥12小时，得592g西那卡塞盐酸盐粗品；
盐酸西那卡塞精制品的制备：将592g西那卡塞盐酸盐粗品用8倍量(ml/g)的乙酸乙酯进行1次精制得到盐酸西那卡塞；将一次精制品再用10倍量(ml/g)乙酸乙酯进行一次精制得到盐酸西那卡塞精品；
高纯盐酸西那卡塞的制备：将盐酸西那卡塞精品用10倍量(ml/g)乙酸乙酯再进行1-2次精制，得到高纯盐酸西那卡塞。
本发明的制备方法相对于现有的方法，操作简单，成本低廉，对于操作人员来说安全性高。本发明通过对原料精加工，可以有效的提高产品的纯度，减少杂质的产生。
具体实施方式：
通过以下具体实施例对本发明做进一步的说明，但不作为限制。
实施例1：间三氟甲基苯丙基溴粗品的制备
室温搅拌下，将3-三氟甲基苯丙醇(150g，734.6mmol)加入到水：浓硫酸(5∶7，360ml)的混合溶液中，缓慢加入一水溴化锂(210g，2002.67mmol)，90℃加热回流约4小时，TCL检测(PE∶EA=20∶1)，反应完毕，降至室温，抽滤滤除固体(乙酸乙酯210ml淋洗)，所得液体分液，水洗(300ml×2)，饱和碳酸氢钠洗(300ml×2)，水洗(300ml×1)，无水硫酸钠干燥，有机相旋干得粗产品225g。
此步反应粗收率95％-100％。
实施例2：间三氟甲基苯丙基溴精品的制备
将间三氟甲基苯丙基溴粗品225g进行油泵精馏，真空度：133-266帕，外温85-90度，顶空58-60度，收集馏分，得到无色油状产物466g，收率：87％。
实施例3：盐酸西那卡塞粗品的制备
在5L反应釜中加入(R)-α-萘乙胺275g、乙腈1580g，搅拌下加入间三氟甲基苯丙基溴450g、无水碳酸钾222kg、81℃加热回流搅拌20h-22h，TLC检测反应，间三氟甲基苯丙基溴基本消耗完全，结束反应，反应降至25-30度。
后处理：过滤除去反应液中的固体，用158g乙腈淋洗，滤液加入到8.2kg水中，滴加317g浓盐酸，调节pH＜2，搅拌析出固体后，继续搅拌2小时，抽滤得土色固体，将所得粗品置于10L反应釜中，加入8kg纯化水，室温搅洗3小时，抽滤得土色固体，60℃鼓风干燥12小时，得592g西那卡塞盐酸盐粗品。
实施例4：盐酸西那卡塞精制品的制备
将592g西那卡塞盐酸盐粗品用8倍量(ml/g)乙酸乙酯进行1次精制得到盐酸西那卡塞。
将一次精制品再用10倍量(ml/g)乙酸乙酯进行一次精制得到盐酸西那卡塞精品。
实施例5：高纯盐酸西那卡塞的制备
将盐酸西那卡塞精品用10倍量(ml/g)乙酸乙酯再进行1-2次精制，得到高纯盐酸西那卡塞。
有关物质：单杂不超过0.01％，总杂不超：0.03％。
手型异构体：未检出。
Claims (10)
1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）间三氟甲基苯丙基溴与(R)-α-萘乙胺溶解在乙腈溶剂中，在碳酸钾的作用下，于79-82℃反应20-22小时得到西那卡塞游离碱反应液；
（2）将步骤(1)所得到的反应液，滤去体系中的固体，滤液加入到水中，用盐酸调pH=1-2，得到盐酸西那卡塞粗品，干燥后，用乙酸乙酯（1:10=m/v）精制得到高纯盐酸西那卡塞，其中，步骤（1）的间三氟甲基苯丙基溴是经过精制处理后得到的，精制条件为精馏，取58-60℃馏分，真空度：133-266帕。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤（1）间三氟甲基苯丙基溴是经过精制得到的，精制方法为：将间三氟甲基苯丙基溴粗品进行油泵精馏，真空度：133-266帕，外温85-90度，顶空58-60度，收集馏分，即得。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤（1）间三氟甲基苯丙基溴是经过精制得到的，精制方法为：间三氟甲基苯丙基溴粗品的制备：室温搅拌下，将150g 3-三氟甲基苯丙醇加入到360ml、体积比为5:7的水和浓硫酸的混合溶液中，缓慢加入210g 一水溴化锂，90℃加热回流4小时，TCL检测,反应完毕，降至室温，抽滤滤除固体，所得液体分液，水洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干得粗产品225g；间三氟甲基苯丙基溴精品的制备：将225g间三氟甲基苯丙基溴粗品进行油泵精馏，真空度：133-266帕，外温85-90度，顶空58-60度，收集馏分，得到无色油状产物466g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）间三氟甲基苯丙基溴与(R)-α-萘乙胺的投料摩尔比为：1～1.2:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）间三氟甲基苯丙基溴与(R)-α-萘乙胺的投料摩尔比为：1.05:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1） (R)-α-萘乙胺与碳酸钾的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）反应温度为80-81℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于,步骤如下：
1）间三氟甲基苯丙基溴粗品的制备
室温搅拌下，将150g 3-三氟甲基苯丙醇加入到360ml、体积比为5:7的水和浓硫酸的混合溶液中，缓慢加入210g 一水溴化锂，90℃加热回流4小时，TCL检测,反应完毕，降至室温，抽滤滤除固体，所得液体分液，水洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干得粗产品225g；
2）间三氟甲基苯丙基溴精品的制备
将225g间三氟甲基苯丙基溴粗品进行油泵精馏，真空度：133-266帕，外温85-90度，顶空58-60度，收集馏分，得到无色油状产物466g；
3）盐酸西那卡塞粗品的制备
在5L反应釜中加入275g (R)-α-萘乙胺、1580g 乙腈，搅拌下加入450g间三氟甲基苯丙基溴、222g无水碳酸钾、81℃加热回流搅拌20h-22h，TLC检测反应, 间三氟甲基苯丙基溴基本消耗完全，结束反应，反应降至25-30；
后处理：过滤除去反应液中的固体，用158g乙腈淋洗，滤液加入到8.2kg水中，滴加317g浓盐酸，调节pH＜2，搅拌析出固体后，继续搅拌2小时，抽滤得土色固体，将所得粗品置于10L反应釜中，加入8kg纯化水，室温搅洗3小时，抽滤得土色固体，60℃鼓风干燥12小时，得592g西那卡塞盐酸盐粗品；
4）盐酸西那卡塞精制品的制备
将592g西那卡塞盐酸盐粗品用8倍量（ml/g）的乙酸乙酯进行1次精制得到盐酸西那卡塞；将一次精制品再用10倍量（ml/g）乙酸乙酯进行一次精制得到盐酸西那卡塞精品；
5）高纯盐酸西那卡塞的制备
将盐酸西那卡塞精品用10倍量（ml/g）乙酸乙酯再进行1-2次精制，得到高纯盐酸西那卡塞。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中，溴原子来源选自三溴化磷、三溴氧磷、溴化氢水溶液。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中，溴原子来源为一水溴化锂。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104774134A (zh) * | 2014-01-09 | 2015-07-15 | 成都自豪药业有限公司 | 盐酸西那卡塞及其中间体化合物的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006125026A2 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing cinacalcet hydrochloride |
| WO2008058236A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Dr. Reddy's Labortories, Ltd. | Methods for preparing cinacalcet hydrochloride |
| CN101381291A (zh) * | 2008-10-28 | 2009-03-11 | 昆明理工大学 | 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法 |
| WO2010100429A1 (en) * | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Cipla Limited | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process |
| CN101941911A (zh) * | 2010-09-21 | 2011-01-12 | 上海应用技术学院 | 一种西纳卡塞的绿色合成方法 |
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2012
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006125026A2 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing cinacalcet hydrochloride |
| WO2008058236A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Dr. Reddy's Labortories, Ltd. | Methods for preparing cinacalcet hydrochloride |
| CN101381291A (zh) * | 2008-10-28 | 2009-03-11 | 昆明理工大学 | 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法 |
| WO2010100429A1 (en) * | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Cipla Limited | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process |
| CN101941911A (zh) * | 2010-09-21 | 2011-01-12 | 上海应用技术学院 | 一种西纳卡塞的绿色合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 王敏等: "溴代正丁烷的绿色合成", 《化工时刊》 * |
| 胡键等: "盐酸西那卡塞的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
| 闻韧: "《药物合成反应》", 31 January 2003 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104774134A (zh) * | 2014-01-09 | 2015-07-15 | 成都自豪药业有限公司 | 盐酸西那卡塞及其中间体化合物的合成方法 |
| CN104774134B (zh) * | 2014-01-09 | 2016-08-17 | 成都自豪药业有限公司 | 盐酸西那卡塞及其中间体化合物的合成方法 |
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