CN109438315A - 一种虫螨腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种虫螨腈的制备方法。其特征在于：以2‑溴丙腈、DL‑对氯苯甘氨酸为起始原料，经过氯代反应、一次环合反应、二次环合反应、溴代反应、烷基化反应合成虫螨腈。本方法最大的优点在于操作简便，易连续工业化生产，产品总收率不低于85%，纯度高于99.5%。
Description
技术领域
本发明涉及虫螨腈及其中间体的制备领域，具体涉及一种虫螨腈的制备方法。
背景技术
虫螨腈化学名称为4-溴-2-对氯苯基-3-腈-1-乙氧甲基-5-三氟甲基吡咯，是一种新型吡咯类杀虫剂，对各种钻蛀、吮吸、咀嚼口器害虫及螨虫具有高效杀灭作用。昆虫在取食或接触后，在昆虫体内把多功能氧化酶转变为具有杀虫活性化合物，其靶标是昆虫体细胞中的线粒体，使细胞合成因缺少能量而停止生命功能，最终导致害虫死亡。以往虫螨腈的制备方法，副产物多，收率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种虫螨腈的制备方法。采用本工艺可合成纯度 99.5％以上的虫螨腈原料药，为达上述目的，主要采用以下技术方案：
(1)中间体1的制备：将0.757倍量的3-溴丙腈溶于0.789倍量的DMF中，在光照条件下缓慢通入0.404倍量的氯气，0-15℃反应结束后得到中间体1(2-溴 -3-氯丙腈)的反应液，室温保存备用。
(2)中间体2的制备：将1.0倍的PCPG(DL-对氯苯甘氨酸)溶于3.5倍量的乙腈中，在滴加0.251倍量的三氯化磷后，将0.726倍量的三氟乙酰氯气体缓慢通入反应体系中，15-30℃反应结束后得到中间体2(2-三氟甲基-4-对氯苯基-3- 恶唑啉-5-酮)的反应液，室温保存备用。
(3)中间体3的制备：将中间体1的反应液加入到中间体2反应液中，然后向反应体系滴加1.15倍量的EDIPA(二异丙基乙胺)，20-30℃反应结束后得到中间体3(2-三氟甲基-4-腈-5-对氯苯基吡咯)的反应液，室温保存备用。
(4)中间体4的制备：将0.842倍量的溴素和1.023倍量的EDIPA(二异丙基乙胺)同时滴加到中间体3的反应液中，10-15℃反应结束后得到中间体4(2- 三氟甲基-3-溴-4-腈-5-对氯苯基吡咯)的反应液，室温保存备用。
(5)虫螨腈的制备：将中间体4的反应液溶剂乙腈减压蒸馏脱除，加入3.5倍量的甲苯，5.0倍量的水洗涤有机相。将0.535倍量的DEM(氯甲基乙氧基醚) 加入到有机相中，向反应体现滴加0.765倍量的EDIPA(二异丙基乙胺)。20-30℃反应结束后得到虫螨腈的反应液。
(6)产品结晶：用5.0倍量的水洗涤虫螨腈反应液，然后蒸馏除去甲苯溶剂，蒸馏结束后加入7.0倍甲醇，加热至回流，缓慢冷却结晶，过滤，滤饼烘干即得到虫螨腈产品，纯度在99.5％以上，总收率不低于85％。
本发明的优点在于：副反应少，总收率高，产品纯度在99.5％以上。中间体不需要单独纯化处理，适合规模化连续生产。本发明使用TFAC(三氟乙酰氯) 作为酰化试剂，三氯化磷作为脱水剂使一次环合反应转化率和原料利用率都很高。用2-溴-3-氯丙腈代替传统的2,3-二氯丙腈作为环合剂，使二次环合反应更加容易进行，副反应显著较少。在溴代反应中，选择EDIPA(二异丙基乙胺)作为反应催化剂，并且将催化剂与溴素同时滴加，使溴代反应更加充分，溴素用量大幅减少。在整个合成工艺中使用沸点更高、疏水性更好的EDIPA(二异丙基乙胺)代替传统的三乙胺，使缚酸效果更好，同时有机碱的回收利用率大幅提高，工艺更加环保。采用本工艺合成的虫螨腈原料药纯度可达到99.5％以上，高于绝大部分市场在售产品纯度(97.0％)，适合高端虫螨腈制剂的生产。本合成工艺的另外一大优点在于不需要对中间体进行单独纯化处理，所有中间体都在溶剂中转移，直至最终过滤出固体状产品，非常适合规模化工业生产。以下使本工艺的化学合成路线：
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1
(1)中间体1(2-溴-3-氯丙腈)的制备
将75.7g的3-溴丙腈溶于78.9g的DMF中，在光照条件下缓慢通入40.4g 氯气，通气过程中温度保持在0-15℃。气体通入完毕后，在15℃左右保温3小时。反应结束后得到中间体1的反应液，室温保存备用。
(2)中间体2(2-三氟甲基-4-对氯苯基-3-恶唑啉-5-酮)的制备
室温下将100.0g的PCPG(DL-对氯苯甘氨酸)溶于350.0g乙腈中，25.1g 三氯化磷滴加到反应体系中。将72.6g三氟乙酰氯气体缓慢通入反应体系中，反应温度控制在15-30℃。气体通入完成后，30℃保温2小时。反应结束后得到中间体2反应液，室温保存待用。
(3)中间体3(2-三氟甲基-4-腈-5-对氯苯基吡咯)的制备
将中间体1的反应液加入到中间体2的反应液中，将115.0g EDIPA(二异丙基乙胺)滴加到反应体系中，反应温度控制在20-30℃，滴加结束后30℃左右保温1小时，反应结束后得到中间体3的反应液，室温保存备用。
(4)中间体4(2-三氟甲基-3-溴-4-腈-5-对氯苯基吡咯)的制备
将84.5的溴素和102.3g的EDIPA(二异丙基乙胺)同时滴加到中间体3的反应液中，滴加过程控制反应温度在10-15℃。滴加完毕后，15℃左右搅拌1.5 小时。反应结束后得到中间体4的反应液，室温保存备用。
(5)虫螨腈的制备
将中间体4的反应液减压蒸馏除去乙腈溶剂，蒸馏温度不超过55℃。蒸馏结束后，加入350.0g甲苯和500.0g水，搅拌0.5小时后静置分层，保留上层有机相。将53.5g的DEM(氯甲基乙氧基醚)加入到有机相中，向反应体系滴加 76.5gEDIPA(二异丙基乙胺)，滴加过程控制反应温度在20-30℃，滴加完毕后，在30℃左右搅拌2小时。反应结束后即得到虫螨腈反应液，室温保存备用。
(6)虫螨腈的结晶
将500.0g水加入到虫螨腈的反应液中，室温搅拌0.5小时后静置分层，保留上层有机相。减压蒸馏脱除有机相的甲苯溶剂，蒸馏温度控制在100℃以下。蒸馏结束后，加入700.0g甲醇，升高温度至65℃左右，搅拌0.5小时至固体全部溶解。缓慢降低温度至10-15℃，降温过程持续约3小时。抽滤，滤饼为虫螨腈潮品。70℃热风对潮品烘干6小时得虫螨腈干品189.95g，收率86.5％，纯度 99.7％。
实施例2.
(1)中间体1(2-溴-3-氯丙腈)的制备
将151.4g的3-溴丙腈溶于157.8g的DMF中，在光照条件下缓慢通入80.8g 氯气，通气过程中温度保持在0-15℃。气体通入完毕后，在15℃左右保温3小时。反应结束后得到中间体1的反应液，室温保存备用。
(2)中间体2(2-三氟甲基-4-对氯苯基-3-恶唑啉-5-酮)的制备
室温下将200.0g的PCPG(DL-对氯苯甘氨酸)溶于700.0g乙腈中50.2g三氯化磷滴加到反应体系中。将145.2g三氟乙酰氯气体缓慢通入反应体系中，反应温度控制在15-30℃。气体通入完成后，30℃保温2小时。反应结束后得到中间体2反应液，室温保存待用。
(3)中间体3的制备
将中间体1的反应液加入到中间体2的反应液中，将230.0g EDIPA(二异丙基乙胺)滴加到反应体系中，反应温度控制在20-30℃，滴加结束后30℃左右保温1小时，反应结束后得到中间体3(2-三氟甲基-4-腈-5-对氯苯基吡咯)的反应液，室温保存备用。
(4)中间体4(2-三氟甲基-3-溴-4-腈-5-对氯苯基吡咯)的制备
将169.0的溴素和204.6g的EDIPA(二异丙基乙胺)同时滴加到中间体3的反应液中，滴加过程控制反应温度在10-15℃。滴加完毕后，15℃左右搅拌1.5 小时。反应结束后得到中间体4的反应液，室温保存备用。
(5)虫螨腈的制备
将中间体4的反应液减压蒸馏除去乙腈溶剂，蒸馏温度不超过55℃。蒸馏结束后，加入700.0g甲苯和1000.0g水，搅拌0.5小时后静置分层，保留上层有机相。将107.0g的DEM(氯甲基乙氧基醚)加入到有机相中，向反应体系滴加 153.0g EDIPA(二异丙基乙胺)，滴加过程控制反应温度在20-30℃，滴加完毕后，在30℃左右搅拌2小时。反应结束后即得到虫螨腈反应液，室温保存备用。
(6)虫螨腈的结晶
将1000.0g水加入到虫螨腈的反应液中，室温搅拌0.5小时后静置分层，保留上层有机相。减压蒸馏脱除有机相的甲苯溶剂，蒸馏温度控制在100℃以下。蒸馏结束后，加入1400.0g甲醇，升高温度至65℃左右，搅拌0.5小时至固体全部溶解。缓慢降低温度至10-15℃，降温过程持续约3小时。抽滤，滤饼为虫螨腈潮品。70℃热风对潮品烘干6小时得虫螨腈干品385.2g，收率87.7％，纯度 99.6％。
实施例3.
(1)中间体1(2-溴-3-氯丙腈)的制备
将757g的3-溴丙腈溶于789g的DMF中，在光照条件下缓慢通入404g氯气，通气过程中温度保持在0-15℃。气体通入完毕后，在15℃左右保温3小时。反应结束后得到中间体1的反应液，室温保存备用。
(2)中间体2(2-三氟甲基-4-对氯苯基-3-恶唑啉-5-酮)的制备
室温下将1000g的PCPG(DL-对氯苯甘氨酸)溶于3500g乙腈中，251g三氯化磷滴加到反应体系中。将726g三氟乙酰氯气体缓慢通入反应体系中，反应温度控制在15-30℃。气体通入完成后，30℃保温2小时。反应结束后得到中间体 2反应液，室温保存待用。
(3)中间体3(2-三氟甲基-4-腈-5-对氯苯基吡咯)的制备
将中间体1的反应液加入到中间体2的反应液中，将1150g EDIPA(二异丙基乙胺)滴加到反应体系中，反应温度控制在20-30℃，滴加结束后30℃左右保温1小时，反应结束后得到中间体3的反应液，室温保存备用。
(4)中间体4(2-三氟甲基-3-溴-4-腈-5-对氯苯基吡咯)的制备
将845的溴素和1023g的EDIPA(二异丙基乙胺)同时滴加到中间体3的反应液中，滴加过程控制反应温度在10-15℃。滴加完毕后，15℃左右搅拌1.5小时。反应结束后得到中间体4的反应液，室温保存备用。
(5)虫螨腈的制备
将中间体4的反应液减压蒸馏除去乙腈溶剂，蒸馏温度不超过55℃。蒸馏结束后，加入3500g甲苯和5000g水，搅拌0.5小时后静置分层，保留上层有机相。将535g的DEM(氯甲基乙氧基醚)加入到有机相中，向反应体系滴加765gEDIPA (二异丙基乙胺)，滴加过程控制反应温度在20-30℃，滴加完毕后，在30℃左右搅拌2小时。反应结束后即得到虫螨腈反应液，室温保存备用。
(6)虫螨腈的结晶
将5000g水加入到虫螨腈的反应液中，室温搅拌0.5小时后静置分层，保留上层有机相。减压蒸馏脱除有机相的甲苯溶剂，蒸馏温度控制在100℃以下。蒸馏结束后，加入7000g甲醇，升高温度至65℃左右，搅拌0.5小时至固体全部溶解。缓慢降低温度至10-15℃，降温过程持续约3小时。抽滤，滤饼为虫螨腈潮品。70℃热风对潮品烘干6小时得虫螨腈干品1906.8g，收率87.40％，纯度99.7％。
Claims (7)
1.一种虫螨腈的合成方法，其特征在于该方法按如下步骤进行：
将2-溴丙腈溶于DMF中，通入氯气，在光照条件下发生氯代反应，制备中间体1；中间体1是2-溴-3-氯丙腈；
将PCPG溶于乙腈中，先向反应体现滴加三氯化磷，然后再通入TFAC发生一次环合反应，生成中间体2；PCPG是DL－对氯苯甘氨酸；TFAC是三氟乙酰氯；中间体2是2-三氟甲基-4-对氯苯基-3-恶唑啉-5-酮；
将中间体1的DMF溶液投入中间体2的反应液中，然后向体系滴加EDIPA发生二次环合反应，生成中间体3；EDIPA是二异丙基乙胺；中间体3是2-三氟甲基-4-腈-5-对氯苯基吡咯；
向中间体3反应液中同时滴加溴素和EDIPA发生溴代反应。
2.反应结束后得到中间体4的反应液；中间体4是2-三氟甲基-3-溴-4-腈-5-对氯苯基吡咯；
将中间体4的反应液减压蒸馏脱除乙腈溶剂，然后加入甲苯和水，搅拌后静置分层，保留有机相，得到中间体4的甲苯溶液；将DEM加入中间体4的甲苯溶液中，滴加EDIPA进行烷基化反应，反应结束后生成虫螨腈反应液；DEM是氯甲基乙氧基醚。
3.根据权利要求1中所述的一种虫螨腈的合成方法，其特征在于，所述的氯代反应中以2-溴丙腈为原料，在光照条件下生成中间体1。
4.根据权利要求1中所述的一种虫螨腈的合成方法，其特征在于，所述的一次环合反应中以TFAC为酰化试剂，三氯化磷为脱水剂。
5.根据权利要求1中所述的一种虫螨腈的合成方法，其特征在于，所述的二次环合反应中以中间体1为环合剂，以EDIPA为缚酸剂。
6.根据权利要求1中所述的一种虫螨腈的合成方法，其特征在于，所述的溴代反应中以EDIPA作为催化剂，且催化剂与溴素同时滴加到反应体系中。
7.根据权利要求1中所述的一种虫螨腈的合成方法，其特征在于，所述的烷基化反应中以EDIPA作为缚酸剂。
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