CN102827042B

CN102827042B - 氟苯尼考的手性合成方法

Info

Publication number: CN102827042B
Application number: CN 201210343184
Authority: CN
Inventors: 彭要武; 田文敬; 孙智英
Original assignee: HUBEI MASTEAM BIO-TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: MASTEAM BIO-TECH CO., LTD.
Priority date: 2012-09-17
Filing date: 2012-09-17
Publication date: 2013-11-06
Anticipated expiration: 2032-09-17
Also published as: CN102827042A

Abstract

本发明涉及到一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素氟苯尼考的手性合成方法。本发明中以苯甲硫醚为起始的原料，先后经过酰化、溴代、合成含取代基团的氮杂丙啶、手性催化还原、氧化反应、氟化开环、脱保护以及酰化反应合成了符合药监要求的合格产品。其中，手性催化还原是在合成的催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]的作用下，[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲酮氢化还原得到ee值和de值较高的[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；此外氟化反应是使用价格便宜易得的氟化钾为氟化试剂，替代了目前工业上常用的价格昂贵的Ishikawa试剂，降低了生产成本。

Description

氟苯尼考的手性合成方法

技术领域

本发明涉及兽药氟苯尼考的手性合成方法，属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药原料药合成技术领域。

背景技术

氟苯尼考（Florfenicol），是由美国先灵一保雅( Schering- Plough) 公司 Nagab- hushan 等在20 世纪70 年代末研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。鉴于在动物疾病防治上，氟苯尼考的药效优于氯霉素和甲砜霉素，因此具有更为广阔的应用前景，氟苯尼考的合成一直都受到了很大的重视。

目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要有两种：1、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与苄腈反应制备噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应、二氯乙酰化反应得到氟苯尼考；2、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应得到氟苯尼考。后者相对前者来说少了一步二氯乙酰化反应，有效的降低了生产操作步骤和成本。鉴于两者都需要用到D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯，而目前工业上制备这种化合物的方法仍是沿用拆分的方法，即是对甲砜基苯甲醛、甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后经酯化反应、酒石酸拆分、得到外消旋的对甲砜基苯丝氨酸乙酯。这种生产工艺会在生产过程中产生大量的硫酸铜废水，使得废水的处理成本很高，并且手性拆分从原子经济上来说，浪费了50%的原料，生产操作上比较耗费时间。虽在近年来有较多的文献报道可以用酶催化或者是化学转化的方式将拆分过程中舍弃的组分回收转化为有用的成分，但总体来说拆分这一步的成本较高；而氟原子的引进在使用的Ishikawa试剂，这种试剂对设备的腐蚀性大，成本也较高。在手性催化剂被应用到合成中后，氟苯尼考的合成也得到了很大的发展。酶催化、手性催化剂催化等手段虽是避免了手性拆分，但也带来的成本高等缺点。因此寻找更适用于工业化的生产路线也是有必要的。

发明内容

本发明的目的是解决上述报道中的两个问题：采用手性方法合成氟苯尼考中手性中心和采用价格便宜的氟化试剂替代Ishikawa试剂。

本发明提供的技术方案是氟苯尼考的手性合成方法，包括以下步骤：（1）将三氯化铝、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在-5-10 ℃之间滴加苯甲硫醚，0-50 ℃下反应得到3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（2）将3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在-5-10 ℃之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40 ℃下反应得到2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（3）将2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮、R₁-NH₂、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30 ℃反应得到1-R₁-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶；（4）将1- R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]、叔丁醇钾溶解在异丙醇或叔丁醇中，20-60个氢气大气压的条件下0-50 ℃反应，反应结束后重结晶得到 (R)-[(R)-1- R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；（5）将(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾加入到甲醇/四氢呋喃混合溶剂中，-10-20 ℃下反应得到(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；（6）(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与二水氟化钾和四丁基硫酸氢铵在乙腈中，回流反应得到(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；（7）(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经脱保护、酰化反应得到氟苯尼考。其中R1为苄基、二苯甲基、三苯甲基或对甲苯磺酰基。

上述步骤（7）脱保护、酰化将(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇溶解乙醇中加入硫酸或盐酸、5%的 Pd/C，常压氢化、0-30 ℃下反应1-6小时得到氟苯尼考胺，氟苯尼考胺与二氯乙酸甲酯或乙酯、三乙胺在0-30 ℃下、无水甲醇中反应2-10小时得到氟苯尼考。(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇与5%的Pd/C的质量比为1:0.02-0.1，(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇与二氯乙酸酯的摩尔比为1:3.0-6.0。

上述步骤（1）中3-氯丙酰氯、三氯化铝、苯甲硫醚的摩尔比为：1:1.0-1.6:1.0-1.5，反应时间1-4小时；步骤（2）中3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮与溴的摩尔比为1:1.0-1.3，反应时间0.5-5小时。

上述步骤（2）中溴的卤代烃溶液浓度为0.02-0.5 mol/l。

上述步骤（3）中2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮与R₁-NH₂摩尔比为1:1.0-1.2，2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮与三乙胺的摩尔比为2.0-2.4，有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；反应时间2-6小时。

上述步骤（4）中手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]由下法制得：将[RuCl₂(benzene)]₂ (2.5 g, 5 mmol)和(R)-xylBINAP (7.5 g, 10 mmol)加入到干燥脱氧后的DMF中，氩气保护下反应10-30分钟，冷却至室温后再加入（R，R）-1,2-二苯基乙二胺，室温下反应4-10小时得到trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]。

上述步骤（4）中1-R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]和叔丁醇钾的摩尔比为1:0.001-0.02:1.2-2.0，反应溶剂为异丙醇或叔丁醇，反应时间6-24小时；重结晶依次采用体积比为1:5-12的乙酸乙酯/石油醚溶剂和体积比为1:2-8的乙酸乙酯/正己烷溶剂。

上述步骤（5）中(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾的摩尔比为1:1.2-2.0，甲醇/四氢呋喃混合溶剂的体积比为1:0.2-5；反应时间3-10小时；步骤（6）中(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与二水氟化钾摩尔比为1:1.5-4.0，(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与四丁基硫酸氢铵摩尔比为1:0.5-3.0；反应时间4-12小时。

本发明反应流程如下：

注：R₁包括苄基，二苯甲基，三苯甲基，对甲苯磺酰基。

本发明的优点之一是利用手性合成的方法来合成氟苯尼考中的手性中心，避免了现有工艺中带来的废水污染，大大降低了处理废水的成本和对环境的污染，同时避免了拆分工艺，增加了反应中原子的利用率，降低了成本，简化了工艺。

本发明的优点之二是在上述合成路线的基础上以氟化钾为氟化试剂替换了价格昂贵的Ishikawa试剂，大大的降低了生产成本。

具体实施方式

R₁为苄基时，合成路线如下：

实施例1：

合成3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮：室温下在500 ml三口烧瓶中加入三氯化铝（35.7 g，268 mmol），二氯甲烷200 ml（无水氯化钙预干燥），体系接入干燥管，搅拌，向反应瓶倒入3-氯丙酰氯（37.2 g，293 mmol），冰浴冷却至0 ℃，滴加苯甲硫醚（27.7 g，223 mmol），2小时滴完，滴加完后将反应瓶移入油浴中升温至25 ℃反应1-3小时，TLC监测至反应结束。将反应液倒入1000 ml烧杯中，冰浴下边搅拌边加入100 ml水，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤一次，水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液除去溶剂后用二氯甲烷重结晶，得到白色针状晶体34.9 g，HPLC检测含量99.6%。Mp 112–116 ℃。

实施例2：

合成化合物2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮：室温下在500 ml三口瓶中加入3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮（16.0 g，74.5 mmol），二氯甲烷100 ml（无水氯化钙预干燥），搅拌。在250 ml烧杯中加入4.0 ml溴（12.5 g，78 mmol）和二氯甲烷100 ml（无水氯化钙预干燥），搅拌混合均匀后倒入恒压滴液漏斗中，置于反应瓶上。冰水浴冷却反应瓶，当液温降至0 ℃时开始滴加溴的二氯甲烷溶液，保持液温在0 ℃左右，在1-2 h内滴完后0 ℃保温反应，TLC跟踪，滴加完后反应1小时，TLC检测反应完全。冰浴下加入碳酸氢钠饱和溶液，至水相为碱性，分液，有机相在搅拌下加入饱和硫代硫端纳溶液至有机相为无色透明溶液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，旋蒸除去溶剂至恒重，得到白色粉末状固体21.5 g，HPLC检测含量96.83%。

实施例3：

合成化合物1-苄基-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶：250 ml三口瓶中加入2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮（5.0 g，17 mmol），二氯甲烷100 ml，搅拌溶解，室温下滴加苄胺（1.8 g，17 mmol）、三乙胺（3.6 g，36 mmol）和二氯甲烷50 ml的混合溶液，室温下反应3小时，TLC检测反应完全，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，得到浅黄色固体4.7 g，HPLC检测含量95.5%。

实施例4：

合成催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]：500 ml反应瓶中加入[RuCl₂(benzene)]₂ (2.5 g, 5 mmol) 和 (R)-xylBINAP (7.5 g, 10 mmol)，瓶中的空气用氩气置换3次，加入搅拌子后用干燥脱氧DMF（80 mL）溶解，氩气保护下加热至100 ℃搅拌反应10分钟，冷却至室温后再加入（R，R）-1,2-二苯基乙二胺（2.16 g，10 mmol），室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。将溶剂DMF在25℃下减压浓缩至干，剩余物溶于二氯甲烷/乙醚（1/2，v/v）混合溶剂中，硅胶（5.0 g）垫层过滤，浓缩至干，剩余物用二氯甲烷-正己烷（1/5，v/v）重结晶，得黄褐色粉末状固体4.6 g。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32-8.36 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 6H), 7.05-7.26 (m, 12H), 6.66-6.82 (m, 10H), 6.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 12H), 1.78 (s, 12H)。

实施例5：

合成化合物(R)-[(R)-1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇: 1000 ml高压反应釜中依次加入1-苄基-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶（8.5 g，30 mmol），异丙醇（300 ml），叔丁醇钾/叔丁醇溶液（1 mol/l，48 ml，48 mmol）及催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]（0.3 g，0.28 mmol），反应釜中空气用氢气置换2-3次后在50个大气压氢气下，加热至50 ℃反应16 h，HPLC检测反应完全，硅藻土垫层过滤，浓缩后剩余物得8.3 g 目标产物，HPLC检测：97%，乙酸乙酯/石油醚（1/10， v/v）重结晶后ee值为84.5%。再用乙酸乙酯/正己烷（1/5，v/v）重结晶后得白色固体4.5 g，ee值：98.7%，de值：99.4%。Mp 221-224 ℃; [a]²⁰ _D = 50.36(c=0.42，CH₃OH)。

实施例6：

合成化合物(R)-[(R)-1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇：250 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇（15.0 g，52.6 mmol），甲醇/四氢呋喃的混和溶剂100 ml（甲醇/四氢呋喃 = 1/1,v/v），搅拌溶解，冰水混合浴冷却至0 ℃，加入氧化剂Oxone（32.5 g，73.6 mmol），保持0 ℃下搅拌反应5小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入500 ml烧杯中，加入100 ml水稀释后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，静置30分钟，过滤，水洗，干燥得白色固体16.0 g。HPLC检测含量98.7%。Mp 197-199 ℃; [a]²⁰ _D = 55.4(c= 0.50，CH₃OH)。

实施例7：

合成(1R, 2S)-2-(苄基氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇: 500 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇(10.8 g, 34 mmol), 四丁基硫酸氢胺(11.5 g, 34 mmol) ，KF.2H₂O(6.3 g, 68 mmol )，乙腈200 mL，搅拌溶解，加热至回流反应6小时，TLC检测反应完全。除去溶剂后加入水50 ml，二氯甲烷100 ml，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷得到白色固体10.3 g。HPLC检测含量99.0%。Mp 133–138 ℃; [a]²⁰ _D = -78.8(c =1.10, CHCl₃)。

实施例8：

合成化合物氟苯尼考：100 ml反应瓶中加入(1R, 2S)-2-(苄基氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇（11.00 g，32.6mmol）、30 ml乙醇、0.25 ml浓硫酸、5%的 Pd/C（0.60 g，5%质量比），常压通入氢气，20 ℃反应2小时，TLC检测反应完全，过滤，滤液除去溶剂后加入10 ml无水甲醇、二氯乙酸乙酯（21.7 g，163.0mmol）、三乙胺（9.04 g，65.2 mmol），30 ℃反应6小时，TLC检测反应完全。除去溶剂得到粗品11.2 g，乙醇重结晶得到产品氟苯尼考9.5 g，白色固体。Mp 152–153 ℃; [a]²⁰ _D = -18.0 (c =5, DMF) ; FTIR (KBr): 3453, 3315, 2930, 1682, 1536, 1278, 1193, 1147, 1090, 1018, 859, 809, 769, 537 cm^-1; ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 3.15 (s, 3H), 4.27–4.33 (m, 1H), 4.43–4.76 (m, 2H), 4.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.62 (d, J=9 Hz, 1H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ44.1, 55.1 (d), 66.7, 69.8 (d), 82.8(d), 127.0, 127.6, 140.0, 148.4, 164.2；ESIMS: m/z (M+Na⁺) 380.0。

R₁为二苯甲基时，合成路线如下：

实施例9：

合成化合物1-二苯甲基-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶：250 ml三口瓶中加入2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮（5.0 g，17 mmol），二氯甲烷100 ml，搅拌溶解，室温下滴加二苯甲胺（3.1 g，17 mmol）、三乙胺（3.6 g，36 mmol）和二氯甲烷50 ml的混合溶液，室温下反应3小时，TLC检测反应完全，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，得到浅黄色固体5.2g，HPLC检测含量96.4%。

实施例10：

合成化合物(R)-[(R)-1-二苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇: 1000 ml高压反应釜中依次加入1-二苯甲基基-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶（7.2 g，20 mmol），异丙醇（200 ml），叔丁醇钾/叔丁醇溶液（1 mol/l，32 ml，32 mmol）及催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]（0.2 g，0.18 mmol），反应釜中空气用氢气置换2-3次后在50个大气压氢气下，加热至40 ℃反应16 h，HPLC检测反应完全，硅藻土垫层过滤，浓缩后剩余物得7.2 g 目标产物，HPLC检测：97%，乙酸乙酯/石油醚（1/10， v/v）重结晶后ee值为82.3%。再用乙酸乙酯/正己烷（1/5，v/v）重结晶后得白色固体3.8 g，ee值：98.7%，de值：99.4%。Mp 253-255 ℃; [a]²⁰ _D = 36.8(c =0.50，CH₃OH)。

实施例11：

合成化合物(R)-[(R)-1-二苯甲基基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇：250 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-二苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇（18.5 g，50mmol），甲醇/四氢呋喃的混和溶剂130 ml（甲醇/四氢呋喃 = 1/1,v/v），搅拌溶解，冰水混合浴冷却至0 ℃，加入氧化剂Oxone（32.1 g，70 mmol），保持0 ℃下搅拌反应5小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入500 ml烧杯中，加入100 ml水稀释后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，静置30分钟，过滤，水洗，干燥得白色固体16.5 g。HPLC检测含量97.6%。Mp 214-216 ℃; [a]²⁰ _D=42.1(c=0.50，CH₃OH)。

实施例12：

合成(1R, 2S)-2-(二苯甲基氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇: 500 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-二苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇(11.8 g, 30 mmol), 四丁基硫酸氢胺(10.1 g, 30 mmol) ，KF.2H₂O(5.6 g, 60 mmol )，乙腈200 mL，搅拌溶解，加热至回流反应6小时，TLC检测反应完全。除去溶剂后加入水50 ml，二氯甲烷100 ml，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷得到白色固体9.6 g。HPLC检测含量98.1%。Mp 146–148 ℃; [a]²⁰ _D=-50.8(c=1.10, CHCl₃)。

实施例13：

合成化合物氟苯尼考：500 ml反应瓶中加入(1R, 2S)-2-(二苯甲基氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇（8.3 g，20.0 mmol）、100 ml乙醇、0.25 ml浓盐酸、5%的 Pd/C（0.60 g，5%质量比），常压通入氢气，20 ℃反应2小时，TLC检测反应完全，过滤，滤液除去溶剂后加入10 ml无水甲醇、二氯乙酸乙酯（15.7 g，100 mmol）、三乙胺（4.04 g，40.0 mmol），30 ℃反应6小时，TLC检测反应完全。除去溶剂得到粗品6.7g，乙醇重结晶得到产品氟苯尼考5.8 g，白色固体。Mp 152.7–154.5 ℃; [a]²⁰ _D = -17.9 (c= 5, DMF)。

R₁为三苯甲基时，合成路线如下：

实施例14：

合成化合物1-三苯甲基-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶：1L三口瓶中加入2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮（29.4 g，100 mmol），二氯甲烷500 ml，搅拌溶解，室温下滴加三苯甲胺（25.9 g，100 mmol）、三乙胺（21.2 g，210mmol）和二氯甲烷100 ml的混合溶液，室温下反应3小时，TLC检测反应完全，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，得到浅黄色固体38.6g，HPLC检测含量97.5%。

实施例15：

合成化合物(R)-[(R)-1-三苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇: 1000 ml高压反应釜中依次加入1-三苯甲基-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶（8.7 g，20 mmol），异丙醇（200 ml），叔丁醇钾/叔丁醇溶液（1 mol/l，32 ml，32 mmol）及催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]（0.2 g，0.18 mmol），反应釜中空气用氢气置换2-3次后在50个大气压氢气下，加热至30 ℃反应16 h，HPLC检测反应完全，硅藻土垫层过滤，浓缩后剩余物得8.0 g 目标产物，HPLC检测：97%，乙酸乙酯/石油醚（1/10， v/v）重结晶后ee值为86.7%。再用乙酸乙酯/正己烷（1/5，v/v）重结晶后得白色固体3.8 g，ee值：98.2%，de值：99.1%。Mp 278-281 ℃; [a]²⁰ _D = 28.8(c= 0.50，CH₃OH)。

实施例16：

合成化合物(R)-[(R)-1-三苯甲基基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇：250 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-三苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇（21.9g，50mmol），甲醇/四氢呋喃的混和溶剂160 ml（甲醇/四氢呋喃 = 1/1,v/v），搅拌溶解，冰水混合浴冷却至0 ℃，加入氧化剂Oxone（32.1 g，70 mmol），保持0 ℃下搅拌反应5小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入500 ml烧杯中，加入200 ml水稀释后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，静置30分钟，过滤，水洗，干燥得白色固体18.8 g。HPLC检测含量98.4%。Mp 232-235 ℃; [a]²⁰ _D = 36.3(c=0.50，CH₃OH)。

实施例17：

合成(1R, 2S)-2-(三苯甲基氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇: 1L三口瓶中加入(R)-[(R)-1-三苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇(18.8 g, 40 mmol), 四丁基硫酸氢胺(13.4g, 40 mmol) ，KF.2H₂O(7.4g, 80 mmol )，乙腈350 mL，搅拌溶解，加热至回流反应6小时，TLC检测反应完全。除去溶剂后加入水100 ml，二氯甲烷150 ml，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷得到白色固体16.5 g。HPLC检测含量98.6%。Mp 185–188 ℃; [a]²⁰ _D = -50.8(c =1.10, CHCl₃)。

实施例18：

合成化合物氟苯尼考：500 ml反应瓶中加入(1R, 2S)-2-(三苯甲基氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇（12.1g，24.7mmol）、200 ml乙醇、0.5 ml浓盐酸、5%的 Pd/C（1.0 g，5%质量比），常压通入氢气，20 ℃反应2小时，TLC检测反应完全，过滤，滤液除去溶剂后加入10 ml无水甲醇、二氯乙酸乙酯（19.4 g，123.5 mmol）、三乙胺（5.0g，49.4 mmol），30 ℃反应6小时，TLC检测反应完全。除去溶剂得到粗品7.6g，乙醇重结晶得到产品氟苯尼考6.4 g，白色固体。Mp 153–154 ℃; [a]²⁰ _D = -17.6 (c= 5, DMF)。

R₁为对甲苯磺酰基时，合成路线如下：

实施例19：

合成化合物1-对甲苯磺酰基-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶：1L三口瓶中加入2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮（58.8 g，200 mmol），二氯甲烷700 ml，搅拌溶解，室温下滴加对甲基苯磺酰胺（34.2 g，200 mmol）、三乙胺（42.4g，420mmol）和二氯甲烷100 ml的混合溶液，50度下反应3小时，TLC检测反应完全，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，得到浅黄色固体63.6g，HPLC检测含量98.2%。

实施例20：

合成化合物(R)-[(R)-1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇: 1000 ml高压反应釜中依次加入1-对甲苯磺酰基-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶（6.9 g，20 mmol），异丙醇（200 ml），叔丁醇钾/叔丁醇溶液（1 mol/l，32 ml，32 mmol）及催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]（0.2 g，0.18 mmol），反应釜中空气用氢气置换2-3次后在50个大气压氢气下，加热至50 ℃反应16 h，HPLC检测反应完全，硅藻土垫层过滤，浓缩后剩余物得6.3 g 目标产物，HPLC检测：97.4%，乙酸乙酯/石油醚（1/10， v/v）重结晶后ee值为87.2%。再用乙酸乙酯/正己烷（1/5，v/v）重结晶后得白色固体3.2 g，ee值：99.1%，de值：99.3%。Mp 265-267 ℃; [a]²⁰ _D = 32.2(c =0.50，CH₃OH)。

实施例21：

合成化合物(R)-[(R)-1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇：250 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇（14.0g，40mmol），甲醇/四氢呋喃的混和溶剂150 ml（甲醇/四氢呋喃 = 1/1,v/v），搅拌溶解，冰水混合浴冷却至0 ℃，加入氧化剂Oxone（23.8 g，52 mmol），保持0 ℃下搅拌反应5小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入500 ml烧杯中，加入200 ml水稀释后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，静置30分钟，过滤，水洗，干燥得白色固体12.6 g。HPLC检测含量98.6%。Mp 212-214 ℃; [a]²⁰ _D = 38.4(c=0.50，CH₃OH)。

实施例22：

合成(1R, 2S)-2-(对甲苯磺酰基氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇: 1L三口瓶中加入(R)-[(R)-1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇(7.6 g, 20 mmol), 四丁基硫酸氢胺(6.7g, 20 mmol) ，KF.2H₂O(3.7g, 40 mmol )，乙腈160 mL，搅拌溶解，加热至回流反应6小时，TLC检测反应完全。除去溶剂后加入水60 ml，二氯甲烷150 ml，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷得到白色固体6.3g。HPLC检测含量98.8%。Mp 205–208 ℃; [a]²⁰ _D = -43.8(c= 1.10, CHCl₃)。

实施例23：

合成化合物氟苯尼考：500 ml反应瓶中室温下加入50 ml无水乙醇、金属钠块（1.9g，75.8mmol），待钠块消失后，室温下滴加(1R, 2S)-2-(对甲苯磺酰基氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇（15.2g，37.9mmol）溶于50ml乙醇溶液，滴完后升温至50度反应3小时，TLC检测反应完全，加100ml水淬灭后，过滤，固体烘干后加入30 ml无水甲醇、二氯乙酸乙酯（29.5 g，189.5mmol）、三乙胺（7.6g，75.8 mmol），30 ℃反应6小时，TLC检测反应完全。除去溶剂得到粗品12.2g，乙醇重结晶得到产品氟苯尼考10.5 g，白色固体。Mp 152–154 ℃; [a]²⁰ _D = -17.8 (c =5, DMF)。

Claims

1.氟苯尼考的手性合成方法，其特征在于：（1）将三氯化铝、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在-5-10 ℃之间滴加苯甲硫醚，0-50 ℃下反应得到3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（2）将3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在-5-10 ℃之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40 ℃下反应得到2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（3）将2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮、R₁-NH₂、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30 ℃反应得到1-R₁-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶；（4）将1- R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]、叔丁醇钾溶解在异丙醇或叔丁醇中，20-60个氢气大气压的条件下0-50 ℃反应，反应结束后重结晶得到 (R)-[(R)-1- R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；（5）将(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾加入到甲醇/四氢呋喃混合溶剂中，-10-20 ℃下反应得到(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；（6）(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与二水氟化钾和四丁基硫酸氢铵在乙腈中，回流反应得到(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；（7）将(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇溶解乙醇中加入硫酸或盐酸、5%的 Pd/C，常压氢化、0-30 ℃下反应1-6小时得到氟苯尼考胺，氟苯尼考胺与二氯乙酸甲酯或乙酯、三乙胺在0-30 ℃下、无水甲醇中反应2-10小时得到氟苯尼考；其中R1为苄基、二苯甲基、三苯甲基或对甲苯磺酰基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中3-氯丙酰氯、三氯化铝、苯甲硫醚的摩尔比为：1:1.0-1.6:1.0-1.5，反应时间1-4小时；步骤（2）中3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮与溴的摩尔比为1:1.0-1.3，反应时间0.5-5小时；步骤（3）中2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮与R₁-NH₂摩尔比为1:1.0-1.2，2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮与三乙胺的摩尔比为2.0-2.4，反应时间2-6小时。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中溴的二氯甲烷或氯仿溶液浓度为0.02-0.5 mol/l。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（4）中1-R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]和叔丁醇钾的摩尔比为1:0.001-0.02:1.2-2.0，反应时间6-24小时；重结晶依次采用体积比为1:5-12的乙酸乙酯/石油醚溶剂和体积比为1:2-8的乙酸乙酯/正己烷溶剂。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（5）中(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾的摩尔比为1:1.2-2.0，甲醇/四氢呋喃混合溶剂的体积比为1:0.2-5；反应时间3-10小时；步骤（6）中(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与二水氟化钾摩尔比为1:1.5-4.0，(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与四丁基硫酸氢铵摩尔比为1:0.5-3.0；反应时间4-12小时。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇与5%的Pd/C的质量比为1:0.02-0.1，(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇与二氯乙酸甲酯或乙酯的摩尔比为1:3.0-6.0。