CN114656388B - 一种制备氟苯尼考中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种简单易行的合成氟苯尼考关键中间体(R,R)(氮丙啶‑2‑基)(4‑(甲砜基)苯基)甲醇(化合物A)的方法，该方法操作简单，条件温和，大幅度降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于生物制药和生物化工技术领域，具体涉及一种氟苯尼考关键中 间体的制备方法。
背景技术
氟苯尼考又称氟甲砜霉素，其结构式如下所示：
其是一种动物专用的广谱抗生素，主要用于治疗牛、猪、鸡鸭、鱼等动物 的细菌性疾病。氟苯尼考结构与甲砜霉素相似，但抗菌活性是甲砜霉素的10 倍之多；并且抗菌广谱性及不良反应方面明显优于甲砜霉素。目前氟苯尼考已 经成为动物类的主要抗菌药物。鉴于其优良的药效，其应用前景非常广阔。因 此氟苯尼考的合成一直受到很大的重视。
目前工业制备氟苯尼考主要是以对甲砜基苯甲醛、甘氨酸等为起始原料， 通过缩合、酯化、拆分等步骤制备得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯(D-乙酯)。 再在D-乙酯为原料的基础上，通过还原、与苄腈反应制备噁唑啉、Ishikawa试 剂作用下氟化、水解以及二氯乙酰化等步骤制得，反应流程如下：
目前的氟苯尼考的工业化生产路线在氟化反应步骤需要使用当量的Ishikawa试剂，这类试剂氟原子利用率比较低，成本比较高，对设备的腐蚀性 也比较大。综上所述，现有的氟苯尼考生产路线存在生产成本高、环境污染严 重等缺陷，因此寻找更合适的工业化生产路线是很有价值的。
有鉴于此，化学工作者发展了一些不对称合成氟苯尼考的方法。最近有专 利报道了利用对(氮丙啶-2-基)(4-(甲砜基)苯基)甲酮进行还原得到相应的醇中间 体，再利用氮丙啶三元环在酸性环境容易开环的性质合成氟苯尼考。例如：专 利(CN102827042 A、CN103936638 A、CN 106316898 A)报道了利用氮杂环丙 烷在三乙胺的氢氟酸盐或者氟化钾的作用下开环制备氟苯尼考，反应流程如下所示：
该方法中，氟原子的利用率高，对环境污染小。但是此方法底物氮杂环丙 烷存在合成成本高、步骤多等缺点，导致此方法很难实现工业化。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种简单易行的合成氟苯尼考关键中 间体(R,R)(氮丙啶-2-基)(4-(甲砜基)苯基)甲醇(化合物A)的新方法，该方法 操作简单，条件温和，大幅度降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产：
所述化合物A具有如下结构：
本发明提供一种合成氟苯尼考中间体的方法，其特征在于，以化合物B为 原料，在酰胺水解酶的存在下，制备得到化合物A，所述化合物A、化合物B 的结构及反应流程如下：
其中化合物B可以参考文献(Chemical Research in Chinese Universities，2001 年03期，第271-275页)合成获得。
该反应涉及水解并成环反应，酰胺水解后，氮上的孤对电子进攻与OMs 基团相连的碳，使得-OMs基团离去，完成成环反应。但是，传统的化学水解 反应中，需要强酸或者强碱的条件，而化合物B中的离去基团-OMs在该条件下不稳定，导致后续的成环反应难以获得理想的收率，副反应众多。
本方法在酰胺水解的同时完成环化反应，反应条件比较温和，上述水解酶 催化的水解中，产品的手性能很好的保持。
进一步的，所述酰胺水解酶的商品名为YH1413；
进一步的，所述反应的溶剂为磷酸缓冲液；
进一步的，所述方法的pH值为7-8，反应过程中通过添加碱维持pH值稳 定。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描 述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中 的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实 施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：合成化合物(R,R)(氮丙啶-2-基)(4-(甲砜基)苯基)甲醇(化合 物A)
在500mL反应瓶中加入0.05M的磷酸缓冲液(pH＝7.5)400g，在搅拌下 加入36.5g化合物B，控制体系温度至35℃，搅拌均匀，在搅拌下一次性加 入1g酰胺水解酶酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH1413)。 开始搅拌反应，反应过程用2mol/L氢氧化钠控制反应的PH＝7.5-8.0,20小时后取样HPLC检测，转化率98％以上，反应结束。体系中加入300mL乙酸乙酯， 搅拌1小时，过滤(硅藻土助滤除酶)。滤液分层取有机层，水层用乙酸乙酯萃 取(3×100mL)，合并有机相，干燥脱溶得到粗品18g。通过柱层析得到纯 品14克，收率61.6％。
以上所述仅为本发明的示例性实施例，并非因此限制本发明专利保护范 围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间 接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (3)
1.一种合成氟苯尼考中间体的方法，其特征在于，以化合物B为原料，在酰胺水解酶的存在下，制备得到中间体化合物A，所述化合物A、化合物B的结构及反应流程如下：
所述酰胺水解酶的商品名为YH1413。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂为磷酸缓冲液。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的pH值为7-8，反应过程中通过添加碱维持pH值稳定。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |