JPH05501883A

JPH05501883A - アルコール―エステル分離のための保護ヒドロキシ方法

Info

Publication number: JPH05501883A
Application number: JP50740091A
Authority: JP
Inventors: ウォーレンボアズ，ネイル
Original assignee: イーストマンケミカルカンパニー
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1991-03-28
Publication date: 1993-04-08
Also published as: WO1991015471A1; EP0474853B1; CA2054773A1; DE69103361T2; EP0474853A1; DE69103361D1; CA2054773C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アルコール−エステル分離のための保護ヒドロキシ方法〔技術分野〕本発明は、ラセミ体エステルの酵素鏡像異性選択的加水分解又はラセミ体アルコールの酵素鏡像異性選択的エステル化し　から誘導できる混合物から、鏡像異性的に富化された化合物を製造する方法に関する。得られる鏡像異性的に富化された化合物には、他の化合物の出発物質としての多くの用途が見出されている。これらの化合物のあるものは、例えば２−デオキシ−〇−リポースの製造用に有用である。その他の化合物はロイコトリエン類の製造に有用である。

〔皆景技術〕

化学酵素合成は、反応系列で化学工程と生物触媒（ｂｉ。

ｃａｔａｌｙｔｉｃ）工程との両方を使用する製造上の戦略である。生物触媒的変換は、単離されたが又は生物学的系の一部としての酵素を使用することによって、一つの有機化合物を他のものに転化する。これらの生物触媒（酵素）は、原則的に全ての他の種類の触媒と同じである。しかしながら、酵素鏡像異性特異性のためのキラリティ（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）の誘導のような、これらの生物触媒が特に有用である状況がある。これらの酵素反応は、穏和な条件下で起こり、しばしば古典的化学プロセスよりも一層環境的に受け入れられリパーゼは最適の生物触媒に最も近いものである。これらは単離された細胞外酵素であり、その本来の機能はグリセリンエステルを加水分解することである。多くのものは、エステル加水分解のために、又は適切な条件下に、アルコールエステル化のための広範囲の基質受容性を有する。これらは容易に（しばしば安価に）入手でき、実験的に簡単であり、追加される補足因子（（ｏｆａｃｔｏｒ）を必要とせず、副生成物をもたらさない。当然のことながら、これらの酵素は、有機化学に於ける生物触媒的使用について最も徹底的に研究されてきた。

リパーゼ触媒作用反応用の二つの型の基質種類がある。メソ又はブロキラル基質は、第一の最も広範囲に研究された種類である。リパーゼ固有のキラリティは、（最適に）単一の鏡像異性体への１００％転化を与えるために、同じ分子で二つのプロキラル機能（エステル又はアルコール）の間を区別する。

基質の第二の種類はラセミ系であり、そこでは（最適には）二つの鏡像異性体の一つのみがリパーゼにより認識され加水分解（又はエステル化）され、生成物へ５０％転化し、反対の立体配置の出発物質が５０％回酸回収る。この混合物は鏡像異性体の差別化を完結するために物理的に分離しなくてはならない。アルコール部分よりも酸が目的である基質については、この分離は簡単な水性塩基の抽出によりしばしば可能である。

アルコールベースの基質は、アルコールとエステルとの間の総体的な物理的類似性のために最も挑戦的な分離の問題をもたらす。本発明が指向しているものはこの種の分離である。

光学活性のエポキシブタジェン（以下、ＥｐＢ）の化学酵素的合成は、容易に利用できるＥｐＢの原料が最近入手できるようになってきたので、潜在的に魅力のある製造方法である。ＥｐＢから誘導される光学的に純粋なＣ４シントンの、新規で簡単で効率的な製造は、多くの最近入手できるキラルシントンが天然原料からの利用可能性のために３個又は５個の炭素の主鎖を有するので、合成的に有用である。事実、キるジオール（１，２−ジヒドロキシ−３−ブテン）の製造用の主たる方法を構成する。

例えば、Ｓ−１，２−ジヒドロキシ−３−ブテン及び５−ＥｐＢへの初期のルートは、キラル出発物質としての０６Ｄ−マンニトール（２個の同一の炭素３個部分）に依存していた（Ｂａｅｒ、　Ｅ、；Ｆｉｓｃｈｅｒ、　Ｈ，０，Ｌ、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　１９３９年、１２８巻、４６３頁）。末端の（対称的）ジアセトニド（ｄｉａｃｅｔ。

ｎ１ｄｅ）の形成の後、隣接するジオールは、四酢酸鉛で酸化的に分割され、炭素３個のシントンＲ−グリセルアルデヒドの不安定なアセトニドの２分子を生成した。メチレントリフェニルホスホランとのウィティッヒ（ｗｉｔｔｉｇ）反応は、容易に脱保護されて光学的に活性なｌ、２−ジヒドロキシブテンになる１、２−ジヒドロキシブテンアセトニドを与えた。ジオールのモノトシル化及び塩基処理は、光学的に活性なＥｐＢを与えた（Ｃｒａｗｆｏｒｄ、　Ｒｊ、；Ｌｕｔｅｎｅｒ、　Ｓ、Ｂ、；Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ、　Ｒ，Ｄ、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　１９７６年、５４巻、３３６４頁）。

対応するＲ鏡像異性体は、数種のルートによりＬ−アスコルビン酸から製造される対掌体の炭素３個のシントンＳ−グリセルアルデヒドアセトニドから得られた。一連のアセトニド形成及びメチル化による最初の異なったヒドロキシル基の保護の後、オゾン分解及びリチウムアルミニウム水素化物処理は、Ｓ、Ｓ−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタン−１，２−アセトニドを与えた。四酢酸鉛の酸化分割により、所望のＳ−グリセルアルデヒドアセトニドが得られた。この物質は、光学的に活性なＲ−１，２−ジヒドロキシ−３−ブテン及び最終的にＲ− ＥｐＢに変換できる。

或いは、光学的に活性な１．２−ジヒドロキシ−３−ブテンは、キラ〜ルプールから得られる僅か炭素４個のシントンの一つである酒石酸から製造できる。アセトニドの製造及びカルボキシル基の還元の後、ギ酸導入再配列及び得られたギ酸塩の加水分解により、所望のジオールが得られた。これは光学活性ＥｐＢに変換できる。

全てのルートが合成上の問題を有する。上記の酸化工程は面倒であり、非常に毒性の（鉛）副生成物を作る。最初の二つのルートはまた、それ自体むしろ不安定な物質であるグリセルアルデヒドアセトニドの厄介なウィテイッヒオレフィン化を含む。加うるに、この二つのルートは、それぞれ、Ｄ−マンニトール及びＬ− アスコルビン酸のみが商業的に利用できるものであるため、単一の（しかし補足的な）鏡像異性体についてのみ利用できる。酒石酸からのルートは、再配列反応の間に１，４−ジヒドロキシ−２−ブテンが形成されるため複雑になる。所望の１．２−ジヒドロキシ−３−ブテンからのこの異性体の分離は簡単なことではない。

現実に、酒石酸からのルートのみが０４シントンを指向している。他の系列は主鎖延長による後からの思いつきとしてＣ４物質を与える。更に直接のアプローチである、相当するラセミＣ４出発物質からの光学活性なＣ４シントンの合成は、種々の有機分子の製造のための一層大きい多様性を与える。

従って、生物触媒技術を使用する（ラセミＥｐＢからの）光学活性なＥｐＢ及び誘導体の製造は、非常に興味が持たれるものである。この問題に対する鏡像異性選択性リパーゼ触媒の加水分解アプローチは、多くのＥｐＢ誘導体に於ける種々の酸素官能性の存在のために期待できると思われた。

ＥｐＢは多くのルートによりラセミ体エステルに転化できる。次いでこのエステルは、酵素的鏡像異性選択性加水分解に付され、鏡像異性的に富化されたアルコール及びエステルの混合物を作る。これらの化合物はクロマトグラフィー分離技術を使用して分離できるが、これは大スケール操作では実用的でない。残念ながら、前記のように、エステルからのアルコールの分離は、これらの化合物の物理的特性の類イ以性のために困難である。

即ち、本発明は、関連する光学的に活性なエステルから光学的に活性なアルコールを分離する問題を指向している。

〔発明の開示〕

本発明に従えば、鏡像異性的に富化されたアルコールと鏡像異性的に富化されたエステルとの第一の混合物から、鏡像異性的に富化されたアルコールを単離する方法であって、（ａ）前記混合物を前記アルコールのヒドロキシ官能基と反応し得る試薬と接触させて、光学的純度を損失させることなく、鏡像異性的に富化されたアルコールの塩基安定性誘導体と未反応のエステルとを含有する第二の混合物を製造し、（ｂ）前記第二の混合物を、前記エステルと反応し得る塩基と接触させて、前記アルコールの塩基安定性誘導体よりも揮発性である化合物を含有する第三の混合物を製造し、（ｃ）前記第三の混合物から前記連発性化合物を除去し、そして、（ｄ）前記アルコールの塩基安定性誘導体を、光学的純度を損失させることなく、鏡像異性的に富化されたアルコールへ転化して戻す工程を含んでなる方法が提供される。

本発明は、ラセミアセテートの酵素鏡像異性選択的加水分解又はラセミアルコールの酵素鏡像異性選択的エステル化（このラセミアセテート又はアルコールは、それぞれ、轡−キ３，４−エポキシー１−ブテンから形成される）により形成されるアルコール及びエステルを分離する際に特に有用である。即ち、本発明は、１−了り−ルスルホネートー２−ヒドロキシ−３−ブテン及び１−アリールスルホネート−２−アシルオキシ−３−ブテンを含有する混合物から、鏡像異性的に富化された１−アリールスルホネート−２−ヒドロキシ−３−ブテンを単離するのに特に有用である。

好ましい態様に於いて、この混合物は下記式により表される。

（式中、各Ｒは請求核性、塩基性、及び穏和な酸性条件に対して安定な基であり、独立にＨ１直鎖若しくは分岐鎖の置換若しくは非置換のアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、窒素を含有しない複素アリール（ｈ　ｅ　ｔ　ｅ　ｒｏａｒｙｌ）若しくは置換複素アリール又はハロゲンから選択される。

上記の置換基は、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シア八アリールチオ、アルキルチオから選択できる。

Ｘは、ハロゲン（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、り又は、Ｐ−）ルエンスルホネート、フェニルスルホネート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、４−クロロ−３−二トロベンゼンスルホネート、２，５−ジクロロベンゼンスルホネート、５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホネート、２．４−ジニトロベンゼンスルホネート、Ｐ−ヨードベンゼンスルホネート、１−ナフタレンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、０−二トロベンゼンスルホネート、ｍ−ニトロベンゼンスルボネート、ｐ−ニトロベンゼンスルホネート、２−チオフェンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどから選択される。）本発明方法の第一工程に於いて、前記混合物は、混合物のアルコールのヒドロキシ官能基と反応する試薬と反応させて、光学的純度を損失させることなく、ヒドロキシ基を保護し、それにより塩基安定性の誘導体を作る。この第一工程で結合される保護基は、２−テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、Ｌ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２．２−）リクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、２−（３−ブロモテトラヒドロピラニル）基、２−テトラヒドロチオピラニル基、４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基、４−（４−メトキシテトラヒドロチオピラニル）基、４−（４−メトキシテトラヒドロチオピラニル）−３，Ｓ−ジオキシド基、２−テトラヒドロフラニル基、１−（１−メチル −１〜メトキシエチル）基又は１−（１−イソプロポキシエチル）基のような塩基安定性保護基である。好ましい試薬は、２−テトラヒドロピラニル保護基を生成するようなジヒドロピランである。

保護されたアルコールを形成するための反応は、光学的純度を損失させることなく、アルコールが保護されるような条件下で行われる。保ｉ基が置換反応によりアルコールに結合される場合、典型的な反応条件は、１−アリールスルボネート −２−ヒドロキシ−３−ブテンと、少なくとも等モル量（実質的な過剰も受容できる）の保護基前駆体とからなる反応混合物を、１種又はそれ以上の非求核性塩基の等個物の存在下で穏和に加熱することからなる。約２５°Ｃ〜約１００℃の範囲内の反応温度が典型的に使用される。避けるべき条件には、アリール性の炭素−酸素結合の分割になり得る強酸性条件、例えば約０のｐＨが含まれる。

オレフィン付加により保護基が導入される場合、典型的な反応条件は、保護すべき化合物を、少なくとも等モル量（実質的な過剰も受容できる）のヒドロキシ保護基の前駆体とを、触媒量の、中程度乃至強度の有機酸若しくは無機酸又はそれらの塩の存在下に、非プロトン性溶剤（例えば、環式及び非環式エーテル、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素など）中で接触させることからなる。

本発明方法の第二工程に於いて、第一工程で形成された保護されたアルコール及びエステルを含有する混合物を、前記エステルと反応し得る塩基と接触させて、この方法の次の工程で除去できる更に揮発性の物質を生成せしめる。例えば、１ −トシルオキシ−２−アセトキシ−３−ブテンは、炭酸カリウム及びエチレングリコールでの処理によりエポキシブタジェンに転化できる。このエポキシブタジェンは、保護されたアルコールよりもかなり揮発性であり、この方法の第三工程で蒸留により容易に除去できる。

本発明のこの第二工程のために有用な塩基には、構造式：ＭＯＦ（又はＭ’　（ＯＨ）ｚ　（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｍ′はアルカリ土類金属である）の金属水酸化物又は構造式二Ｍｔ　（ＣＣｈ　）、ＭＨ（ＣＯｓ　）及びＭ’　（Ｃｏ：ｌ）（式中、Ｍ及びＭ′は上記定義の通りである）の金属炭酸塩が含まれる。

本発明で使用するために特に好ましい塩基は、アルカリ金属炭酸塩例えば、炭酸カリウムである。

エステルからのエポキシド、例えばＥｐＢの生成は、この混合物を上記のような塩基と接触させることにより行われる。

典型的な条件には、約−２０°Ｃ〜約１５０°Ｃの範囲内の反応温度が含まれる。塩基のエステルに対する比率は約等モルであるか又はそれより大きい。反応は任意に、約２〜４個の炭素原子を有するポリヒドロキシ含有溶剤のような適当な溶剤の存在下で行うことができる。上記のように、好ましい溶剤はエチレングリコールである。

この方法の最後の工程で、保護されたアルコールを酸加水分解によりアルコールに転化し戻すことができる。塩基安定性ヒドロキシ保護基を除去するために十分な酸加水分解条件は、典型的には保護されたアルコールを、少なくとも触媒量の有機酸、鉱酸若しくはルイス酸又はそれらの塩と、プロトン溶剤中で、約２５° Ｃ〜約１００°Ｃの範囲内の温度で、このアルコールを実質的に完全に脱保護させるに十分な時間接触させることからなる。これは典型的には約０．５時間〜約４８時間の範囲内である。得られるヒドロキシートシラートは、再結晶化により実質的な光学的純粋さにまで精製することができる。

即ち、本発明の方法は、その好ましい態様に於いて、下記の反応系で示すことができる。

本発明は、光学的に活性なエステルから光学的に活性なアルコールを分離する方法に関する。この種類の典型的な混合物の製造を記載する。この方法に於いて、ＥｐＢを先ずラセミアセテートに転化する０次いでこのアセテートを、酵素加水分解に付して所望の出発物質を製造する。しかしながら、特別の混合物と同様に所望の混合物を得る方法は、その最大の面に於いてそれ自体本発明に対して限定的ではないことが理解されたい。記載したルートは単に好ましいルートである。

酵素加水分解に有用なラセミエステル出発基質は、二つのルートによりＥＰＢから製造できる。効率良くするために、容易に分子内置換して光学的活性のＥｐＢを形成することができる１−アルコキシ置換基として、トシラート基を選択した。更に、トシル化グリセリン誘導体の酵素加水分解が報告されている（Ｈａｍａｇｕｃｈｉ、　Ｓ−；０ｂａｓｈｉ、　Ｔ、；Ｗａｔａｎａｂｅ、　Ｋ、著、Ａｇｒｉｃ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、１９８６年、５０巻、１６２９頁）。トシラート以外の基は、その他の考慮が更に重要になったとき使用できる。

また、１−トシルオキシ−２−アセトキシ−３−ブテン基質は、それが普通のリパーゼによって高いＲ−鏡像異性選択率で加水分解でき、光学的活性のＥｐＢへの速いルートを与えるので好ましい。

ラセミアセテート基質は二つの方法の一つにより製造した。

ジオールルートは、ＥＰＢを水と中性条件下で又は酸触媒作用を使用して反応させることにより製造できる１、２−ジヒドロキシ−３−ブテンラセミ体で開始した。ジオールをピリジン中で４°Ｃでｐ−トルエンスルホニルクロライド（ｐ　 −Ｔｓｃｌ）で処理し、約１０％の相当するジトシラートで汚染されている所望のモノトシラートを得た。このモノトシラートは選択的に結晶化でき、純粋なモノトシラートが６１％収率で得られた。ヒドロキシトシラートを通常の条件下（Ａｃ。

０、Ｅｔ、Ｎ、ＣＨｔ　Ｃ１□）でアセチル化して、アセトキシートシラート（所望のラセミアセテート）を９３％の収率で得た。ジオールルートを下記に示す。

或いは、１−ヒドロキシ−２−アセトキシ−３−ブテンを与えるために、アセトキシートシラートは、ＥｐＢと酢酸とのパラジウム（０）触媒作用下の最初の反応により製造できた。通常の条件下（ｐ−ＴｓＣＩ、Ｅｔ、Ｎ、ＣＨｚ　ｃｘｚ　。

８８％）平のトシル化は、所望の生成物を与えた。しかしながら、モノアセテート物質の異性体不一致（蒸留精製の間のアセチル移動）及び二つの中間物の位置異性体の非分離性は、望まない異性体が酵素加水分解を複雑にするので、重要な問題をもたらした。従って、前者（ジオール）の製造が好ましい。

次の工程で、リパーゼの存在下にラセミエステルを加水分解した。（便利なリパーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓｊから誘導されるリパーゼＳＡＭ−Ｘ＠及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅ　ａｃｉａから誘導されるリパーゼＰＳ−３０＠であり、両者はＡｍａｎｏ　ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａＩ　Ｅｎｚｙｍｅ　Ｃｏｒｒ＋ｐａｎｙから市販されている。）ラセミエステルの酵素鏡像異性選択的加水分解は、少量（例えば、５０ｎ＋ｇ粗リパーゼ７０．１モルラセミエステル）のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのリパーゼ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅ　ａｃｉａからのリパーゼだけを使用して進行する。この反応は、ｐＨ７の燐酸塩緩衝水溶液中の乳剤として、自動滴定条件（’ｐＨスタンド」、終点ｐＨ７，ｏｏ）下で行うことができ、この反応に続いて１．０ＯＯＮ　ＮａＯＨの取り込みを行う。反応を約５０％転化で停止し、光学活性なアルコールのＲ−鏡像異性体及び未反応のＳ−エステルを得ることができる。加水分解のＲ−選択率は非常に高く、２００と３００との間のＲ対Ｓ加水分解速度比（Ｅ値）で、高い光学的純度〔両方とも〉８０％鏡像異性過剰（ｅｅ））で両方の鏡像異性体を得る。このことは、「鏡像異性的に富化された」により意味されることである。（Ｅ値は、（ａ　）　Ｃｈｅｎ、　Ｃ，Ｓ、；Ｆｕｊｉ＋５ｏｔｏ、　Ｙ、；Ｇｉｒｄａｕｋａｓ、　ｃ、；ｓｉｈ、　Ｃ，Ｊ、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８２年、１０４巻、７２９４頁又は（ｂ　）　Ｃｈｅｎ、　Ｃ，Ｓ、；Ｗｕ、　Ｓ、Ｈｏ；Ｇｉｒｄａｕｋａｓ、　Ｇ、；Ｓｉｈ、　Ｃ，Ｊ。

Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　１９８７年、１０９巻、２８１２頁に記載された方法に従って測定される。）同じ方法で、「実質的に光学的に純粋な」は〉９８％ｅｅを意味する。

或いは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　Ｎｏｖｏ　ｓｐ。

ＡＴＣＣ２１８０８から単離されるリパーゼが使用でき、３００を超えるＥ値で同じ立体配置選択率を与える。

溶液又は十分分散したエマルジョンは、酵素加水分解反応を成功させるために重要である。ある例では、光学的活性アルコールと光学的活性エステルとの混合物は、加水分解が完結する前に望ましくないゲルを形成し、反応を早期に終結させた。９：１のｐｉ（７の緩衝液：テトラヒドロフラン溶剤混合物はこの問題を回避し、鏡像異性選択率を犠牲にすることなく（２５４以下のＥ値が観察された）、更に速い加水分解反応（係数２で増加した速度）も、もたらした、酵素加水分解は下記に示される。

ＯＡｃ　ｐＨ７緩衝液 °１゛告　び　、　ロク　＼　” ジｊ≧ゴロ１追Ｅ　Ｂへの　の浜■ ＥｐＢ　（２５０ｇ）を８００ｍＬの水に添加し、次いでｌ。

ｇの酸樹脂を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。

触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を蒸留（６０〜６５° Ｃ／１ｍｍ）１．、て、３．４−ジヒドロキシーブドー１−エンを８５％の収率で得た。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：５．９　（ｍ、ＬＨ）；５，４〜５．２　（ｍ、２Ｈ）；４．２５　（ｍ、ＩＨ）；３．７　（ｍ、ｌＨ）；３．５　（ｍ。

ＬＨ）；２．３　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。ＩＲ（ＣＣ１，）：　３６００．３４９９　（ｂｒｏａｄ）、２９００．２８８０ｃｍ−’。

Ｍｓ　：８７，７０，５７，４２，３１．２９ｍ／ｅ。

１−　シルオキシ−２−ビロキシー３−ブーンーセミエステル　ジオールルート１．２−ジヒドロキシ−３−ブテン（２０，ＯＯｇ；０゜２２７モル；１．０５当量）をピリジン（２００ｓＬ）中に溶解した。反応混合物を水浴中で冷却し、そしてｐ−トルエンスルホニルクロライド（ｐ−ＴｓＣＩ）（４１，ｌ１ｇ；０゜２１６モル）を３０分間に亘って４回に分けて添加した。十分に混合した後、反応混合物を４℃で１８時間静置し、その初の体積の約半分にまでｆ！４縮し、次いでエーテル（２００ｏ＋Ｌ）で希釈した。混合物を水（１００ｓＬ）で、洗液が酸性になるまで水冷した３Ｎ　ＨＣＩ　（２Ｘ１００ｍＬ）で、そして飽和重炭酸ナトリウム（１（ｌｏｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ，）した後、溶剤を除去して、４１．７３ｇの所望の化合物と相当するジートシラートとの９１：９１合物（’ＨＮＭＲ分析）を得た。粗生成物は一２０°Ｃで数日間かかって固化した。これを、ヘキサン（１００ｓＬ）の添加及び−２０°Ｃへの冷却により塩化メチレン（５０＋ｎＬ）から再結晶し、ＴＬＣ分析により純粋であった所望の化合物の二つの取得物（合計３３．３３ｇ；６１％）を得た。融点３８〜４４℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３　）：　７．８００　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；　７．３５６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．１９Ｈｚ）；５．７５１　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝５．３８．１０．４６．１６．５５Ｈｚ）；５．３７８　（ＬＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝１７．０５Ｈｚ）；５．２４７　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１０．４８）１ｚ）；４．３９６　（ＩＨ，ｍ）；４．０６６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．３９，１０．２０Ｈｚ）；３．９０６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．４１，１０．２２Ｈｚ）；２．４５１（３Ｈ，ｓ）；２．２７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈ２）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　３５２０　（ｓ、ｂ）；　１６５０　（ｗ）；１６００　（ｓ）；１３５０　（ｓ）；１１７０　（ｓ）、燃焼分析：理論値−Ｃ，５４，５３，Ｈ，５，８２；Ｎ、Ｏ０実測値−Ｃ，５４，８４；Ｈ，５，８６；Ｎ、　＜０．３゜１−）シルオキシ−２−アセトキシ−３−ブーン上記で得たトシラート（２５，ＯＯｇ；０．１０３モル）を塩化メチレン（１２５■Ｌ）中に溶解し、０°Ｃに冷却した。

トリエチルアミン（２１，５ｍＬ、；０，１５５モル；１．５当量）を添加し、次いで無水酢酸（１１，７ｍＬ；０．１２４モル；１．２当量）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、２゜５日後に出発物質のトシラートはＴＬＣ分析により観察されなかった。混合物をエーテル（２５０ｓＬ）中に注ぎ、水（２Ｘ５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（５０ａ＋Ｌ）で洗浄し、乾＠　（ＭｇＳＯ，）ｌ、、そして濃縮した。この粗生成物をｐＨ７の燐酸塩緩衝液（１００ｓＬ）と共に攪拌して過剰の無水酢酸の全てを加水分解し、そしてエーテル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。−緒にしたエーテル抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、そして濃縮して、２７．５１ｇ　（９３％）のアセテート生成物を得た。　’ＨＮＭＲ（３００Ｍｌ（ｚ　、ＣＤＣｌ３　）：　７゜７８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２６Ｈｚ）；７，３５５　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ）；５．７１０　（１８，ｄｄｄ、Ｊ＝６゜２３．１０．５４，１７．０５Ｈｚ）；５．３９６　（ＩＨ，ｍ）；５．３２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．７２Ｈｚ）；５．２７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．６３８２）；４．０９　（２Ｈ，ｍ）；２．４５３　（３Ｈ，ｓ）；２．０１７　（３Ｈ，ｓ）。

ＩＲに−トフィルム、ｃｍ−’）：１７４０　（ｓ）；１６４５　（ｗ）；１６００　（ｍ）；１３６０　（ｓ）；１１７５　（ｓ）。

この方法により、光学的に活性なＲ−（＋）−アルコール（（α）　Ｄ２０＋７．　１４°　（ｃ、１．０３６、メタノール））は、Ｒ−（＋）−エステル（（ α）Ｄ”＋５．３０’　（ｃ。

１．２４６、メタノール））を与えた。

ＳＡＭ−ｎ　した−セミエスールの　、址１１ユ選訳五皿水分照上記のラセミエステル（２５，７６ｇ；９０．６ミリモル）とｐＨ７の燐酸塩緩衝液（９０ｇ）とを−緒にし、ｐＨスタンド条件（自動滴定−ｐ）１７．００終点）下で激しく攪拌した。ｐｌ＋が７．ＯＯで安定化したとき、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　工Ｉｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのリパーゼ（ＳＡＭ、ＩＩ）（５０ｍｇ）を添加した。混合物をｐＦｌスタット条件下で１５時間攪拌し、その時点で４５．５４ｍＬの１．０ＯＯＮ　ＮａＯＨが消費された。混合物を塩化メチレン（３Ｘ　１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａｚ　ＳＯ＝　）　し、そして濃縮して、２３．４７ｇ（９８％物質回収）のアルコールとエステルとの混合物を得た。

一部（約３５０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー処理（工：２の酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して、Ｒ−アルコール（１４８ｍｇ；９２％ｅｅ）及びＳ −エステル（１９５ｍｇ；９４％ｅｅ）を得た。鏡像異性的過剰は、Ｄａｌｅ　ｅｔ　ａｌ。

Ｊ、Ｑｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、　１９６９年、３３巻、２５４３頁に記載された方法とＷ（Ｉｕの方法を使用して測定した。

Ｒ−アルコール：　（ｃｒ）Ｄ”°＋７゜１４°　（ｃ、１．０３６、メタノール）Ｓ−エステル：　〔α〕Ｄ２°−５，２９″’　（Ｃ，１，３２４、メタノール）その他の全ての性質は、アルコール及びエステルについて前記した通りである。

ｅ　ｍｏｎａｓ　Ｎｏｖｏ　ｓ　ＡＴＣＣ２Ｐｓ　ｕｄ。

１８０８か゛のリパーゼ　したーセミエステルの　、性゛　・　” 上記のようにして製造したラセミエステル（１，４２ｇ；５．００ミリモル）とｐＨ７の燐酸塩緩衝液（２０ｇ）とを−緒にし、ｐＨスタット（自動滴定−ｐＨ７，ｏｏ終点）条件下で激しく攪拌した。ｐＨが７．００で安定化したとき、Ｐｓ　ｅｕｄｏｍｏｎａｓ　Ｎｏｖｏ　ｓｐ、ＡＴＣＣ２１８０８からのリパーゼの硫酸アンモニウム懸濁液（１，ＯＯｍＬ）を添加した。混合物をｐｌ（スタット条件下で４時間攪拌し、その時点で２．４７１ｓＬの１．０ＯＯＮ　ＮａＯＨが消費された（４９．４％転化）。混合物を塩化メチレン（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、そして濃縮した。粗生成物を、溶離液として３：１のへキサン：酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、６７０ｎ＋ｇ（４７％；９２％ｅｅ）のＳ−エステル及び４４７ＩＩｇ（３７％；９８％ｅｅ）のＲ−アルコール（１個のオーバーラツプ留分）を得た。鏡像異性的過剰は、Ｄａｌｅ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９６９年、３３巻、２５４３頁に記載された方法と類似の方法を使用して測定した。

Ｒ−アルコール：　（ｃｒ）Ｄ”＋７．１４°　（ｃ、１．０３６、メタノール）Ｓ−Ｘｔ、テ／Ｉ／：　（ａ）Ｄ”−５，２９°　（ｃ、１．３２４、メタノール）アルコール及びエステルの全ての性質は、前記した通りである。

Ｒ−アルコールのオレフィンの還元で、相当する（−）−１，２−ブタンジオールモノトシラートが得られた。この化合物は、Ｒ−（−）立体配置を有することが知られている（Ｈａｍａｇｕｃｈｉ、　ｅｔ　ａｌ、　Ａｇｒｉ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ溜、　５０巻、１６２９頁（１９８６年））。

下記の例を本発明の一層の理解のために示す。

貫ＢＲ−１−シルオキシ−２−２−一トーヒドロピーニルオキシ　−３−ブテン　び５−１−トシルオキシ−２−アセトキシ−３−ブー７の　人　のＬｊ告方迭八へ素加水分解からのＲ−１−）シルオキシ−２−ヒドロキシ−３−ブテン及び５ −１−トシルオキシ−２−アセトキシ−３−ブテンの■：１混合物を、塩化メチレン（１２５ｓ＋ｌ、）に溶解した。ジヒドロビラン（７，８９ＩＩＬ；８７．４ミリモル；２当量）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その時点でＴＬＣ分析はアルコールを示さなかった。濃縮後、ＴＬＣ分析はアルコールへの部分的な逆戻りを示し、それで粗生成物を上記の条件に再び付した。２時間後、ＴＬＣによってアルコールは観察されなかった。反応混合物をエーテル（２００ｓＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜　）　シ、そして！縮して、Ｒ−１−）シルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−ブテン及び未変化のエステルの混合物（少量の副生成物を有する）２８．８２ｇ　（１０８％）を得た。

立失旦酵素加水分解からのアルコール及びエステルの１＝１混合物（それぞれ、２７５ＩＩ１ｇ；０．５２３ミリモル）を、エーテル（２，５ｍＬ）に熔解した。ジヒドロビラン（９５μＬ；１゜０４６ミリモル；２当量）を添加し、次いで約１ｍｇ（約０゜０１当りのピリジニウムＰ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）を添加した。反応混合物を室温でＴＬＣ分析がアルコールの完全な消費を示すまで（ −夜）攪拌した。反応混合物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ：＋　（２Ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、そして濃縮して、ＴＬＣ及び’ＨＮＭＲ分析で純粋な、Ｒ−１−）シルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−ブテン及び５−１−トシルオキシ−２−アセトキシ− ３−ブテンの混合物３２６ｍｇ（１０２％）を得た。Ｒ−１−トシルオキシ−２ −（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−ブテン：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３　）：　７．８０２，７．７８１　（２Ｈ，２Ｘｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ；Ｊ’　＝７．９５Ｈｚ）ｉ７．３３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ）；５．７５１，５゜５８８　（ＩＨ，２Ｘｄｄｄ、、Ｊ＝７．０９，１０．１３，１７．３４Ｈｚ）；　５．３７５〜５．１９０　（２Ｈ，ｍ）；４゜７２４．４．６５０　（ＩＨ，２Ｘｔ、Ｊ＝３．１５Ｈｚ；Ｊ’＝３．０５Ｈｚ）；４．３３６　（ＬＨ，ｂｒ　ｑ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ）；４．０２　（２Ｈ，ｍ）；３．８３　（ＩＨ，ｍ）；３゜４３　（ＩＨ，ｍ）；２．４４５　（３Ｈ，ｓ）；　１．Ｅｌ−１゜４　（６Ｈ，ｍ）。ＩＲ（−一トフィルム、ｃｗ−’）：１６００（ｍ）；　１３６０　（ｓ）；　１１７５　（ｓ）。１−トシルオキシ −２−アセトキシ−３−ブテンの全ての性質は、前記した通りである。

５−１−エポキシ−３−ブテン　Ｓ−Ｅ　Ｂ　、Ｒ−１−トシルオキシ−２−２ −−）−ヒドロピラニルオキシ　−３−ブテン上記のようにして製造したテトラヒドロビランエーテル及びアセテートの１＝１混合物（それぞれ、６．９５ｇ；１１゜４ミリモル）を、エチレングリコール（２２ａ＋Ｌ）に部分的に溶解し、全ての揮発物質を真空下に除去した。炭酸カリウム（ｆ、８９ｇ；１３．７ミリモル：１．２当量）を添加し、反応容器を密閉し、室温で１．５時間攪拌して、アセテートを完全に消費させた（ＴＬＣ分析）。次いで、５−ＥｐＢを約５ＩＩＩＩＨｇで室温で反応混合物から直接蒸留し、 −７８°Ｃに冷却した受器内に捕集した。共蒸留された水層を物理的に除去して、真正な（ラセミ）ＥｐＢと分光学的に同一であった５−ＥｐＢを４３９ｍｇ（５５％；ラセミエステルからの総数率２６％）を得た。残留反応混合物をエーテル（５０ｓ＋Ｌ）で希釈し、水（３Ｘ３０１１Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、Ｒ−１〜トシルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−ブテン３．７１ｇ　（１００％；ラセミエステルから５０％）を得た。５−ＥｐＢ：　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３　）：　５．５２２　（２Ｈ，ｍ）；５．２９８　（２Ｈ，ｍ）；３．３４５　（ＩＨ，ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝３．１５Ｈｚ）；２．９６７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４．４３Ｈ２）；２．６５７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．３１．５．１７Ｈｚ）。（α、ｌ　Ｄ ”＋２０．２’　（ｃ、０．８７２、ヘンタン）。

Ｒ−１−トシルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−ブテンの全ての性質は、前記した通りである。

アルコール　るためのＴＨＰエー−ルの　”上記で回収されたＴＨＰエーテル（３，３６ｇ；１０．３ミリモル）をメタノール（１５ｓＬ）に溶解し、濃塩酸（５滴、触媒）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その時点でＴＬＣ分析は残留するＲ−１−トシルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−ブテンを示さなかった０反応混合物をエーテル（７５ｓＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯｚ　（２Ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、そして−ａ縮して、少量のジヒドロピラン誘導副生成物を含む、アルコールＲ−１ −）シルオキシ−２−（２−ヒドロキシ）−３−ブテン（約、９２％ｅｅ）を２．７１ｇ（１１０％；ラセミエステルから５５％）得た。このアルコールは、この時点でこれをエーテル（５ｍＬ／ｇ）に溶解し、ヘキサン（１０ｍＬ／ｇ）を添加し、そして室温で放置することにより再結晶できた。−回の再結晶で不純物は除去され、実質的に光学的に純粋のアルコール、融点５９〜６０°Ｃが、ラセミエステルからの総収率約３５〜４０％で得られた。Ｒ−１−トシルオキシ−２ −（２−ヒドロキシ）−３−ブテンの全てのアキラル性質は前記の通りである。

〔α）Ｄ”＋７．９８゜（ｃ、１．　０４、メタノール）。

７・レコール−エス〒Ｉし分１謙＾ｎ衿っｍεＩｒｆｉ４う弓ｋＡ要　約　書方法は、鏡像異性的に富化されたアルコールと鏡像異性的に富化されたエステルとの第一の混合物がら、鏡像異性的に富化されたアルコールを単離するために開示される。この方法は、（ａ）前記混合物を該アルコールのヒドロキシ官能基と反応し得る試薬と接触させて、光学的純度を損失させることなく、鏡像異性的に富化されたアルコールの塩基安定性誘導体と未反応のエステルとを含有する第二の混合物を製造し、（ｂ）前記第二混合物を、エステルと反応し得る塩基と接触させて、前記アルコールの塩基安定性誘導体よりも揮発性である化合物を含有する第三の混合物を製造し、（ｃ）前記第三の混合物から揮発性化合物を除去し、そして、（ｄ）前記アルコールの塩基安定性誘導体を、光学的純度を損失させることなく、前記鏡像異性的に富化されたアルコールへ転化して戻す工程を含む。

τ脇腫審−央

Claims

【特許請求の範囲】

１．鏡像異性的に富化されたアルコールと鏡像異性的に富化されたエステルとの第一の混合物から、鏡像異性的に富化されたアルコールを単離する方法であって、（ａ）前記混合物を前記アルコールのヒドロキシ官能基と反応し得る試薬と接触させて、光学的純度を損失させることなく、鏡像異性的に富化されたアルコールの塩基安定性誘導体と未反応のエステルとを含有する第二の混合物を製造し、（ｂ）前記第二の混合物を、前記エステルと反応し得る塩基と接触させて、前記アルコールの塩基安定性誘導体よりも揮発性である化合物を含有する第三の混合物を製造し、（ｃ）前記第三の混合物から揮発性化合物を除去し、そして、（ｄ）前記アルコールの塩基安定性誘導体を、光学的純度を損失させることなく、鏡像異性的に富化されたアルコールへ転化して戻す工程を含んでなる方法。
２．該混合物が、構造： ▲数式、化学式、表等があります▼＋▲数式、化学式、表等があります▼（式中、各Ｒは、求核性、塩基性及び酸性条件に対して安定な基であり、独立にＨ、直鎖若しくは分岐鎖の置換若しくは非置換のアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、窒素を含有しない複素アリール若しくは置換複素アリール又はハロゲンから選択される）により表される請求の範囲第１項記載の方法。
３．前記スルホネートエステルがｐ−トルエンスルホネート、フェニルスルホネート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホネート、２，５−ジクロロベンゼンスルホネート、５−ジメチルアミノ−１− ナフタレンスルホネート、２，４−ジニトロベンゼンスルホネート、ｐ−ヨードベンゼンスルホネート、１−ナフタレンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ｏ−ニトロベンゼンスルホネート、ｍ−ニトロベンゼンスルホネート、ｐ −ニトロベンゼンスルホネート、２−チオフェンスルホネート、メタンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される請求の範囲第２項記載の方法。
４．前記第一混合物がラセミエステルの酵素鏡像異性選択的加水分解により製造される請求の範囲第１項記載の方法。
５．前記ラセミエステルがエポキシブタジエンから誘導される請求の範囲第４項記載の方法。
６．前記アルコールのヒドロキシ官能基と反応し得る該試薬が２−テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２ークロロエトキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、２−（３−ブロモテトラヒドロピラニル）基、２−テトラヒドロチオピラニル基、４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基、４−（４−メトキシテトラヒドロチオピラニル）基、４−（４−メトキシテトラヒドロチオピラニル）−Ｓ，Ｓ−ジオキシド基、２− テトラヒドロフラニル基、１−（１−メチル−１−メトキシエチル）基又は１− （１−イソプロポキシエチル）基からなる群から選択された保護基になる請求の範囲第１項記載の方法。
７．前記第一の混合物が１−トシルオキシ−２−ヒドロキシ−３−ブテンと１− トシルオキシ−２−アセトキシ−３−ブテンとの混合物である請求の範囲第１項記載の方法。
８．工程（ｂ）で形成された前記揮発性化合物がエポキシブタジエンである請求の範囲第７項記載の方法。
９．工程（ｂ）で使用される前記塩基が炭酸カリウムである請求の範囲第７項記載の方法。
１０．前記アルコールのアルコール官能基と反応し得る試薬がジヒドロピランである請求の範囲第７項記載の方法。