CN110862303A - 一种精异丙甲草胺的制备方法 - Google Patents

一种精异丙甲草胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种精异丙甲草胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：甲醇与(R)‑环氧丙烷反应得到(R)‑1‑甲氧基‑2‑丙醇，使其与磺酰氯化合物反应得到式I所示化合物，式I所示化合物与2‑甲基‑6‑乙基苯胺反应得到S‑(‑)‑N‑(R‑甲基‑2'‑羟乙基)‑2‑甲基‑6‑乙基苯胺，再使其与氯乙酰氯发生反应，得到(S)‑异丙甲草胺。本方法合成路线短，反应步骤少，避免使用昂贵的手性不对称氢化催化剂和高压、氢化的危险生产工序，简单实用，生产收率高，具有良好的工业化前景。

Description

一种精异丙甲草胺的制备方法
技术领域
本发明属于除草剂合成技术领域，涉及一种精异丙甲草胺的制备方法。
背景技术
精异丙甲草胺是由汽巴-嘉基公司即现在的先正达公司开发并推广的氯乙酰胺类高效除草剂。它是有机杂环类高效、低毒、高选择性的内吸型除草剂。该产品具有优异的性能和出色的药效，原因之一就是因为其自身的手性结构以及该手性结构异构体所表现的超高效活性。由于手性合成该产品的难度较大，长期以来，该产品的主要市场和生产供应由先正达独家占据。为了能够进入并分享该产品的生产和供应市场，该除草剂的合成工艺路线成为了国内企业以及研究机构的研究热点。
合成精异丙甲草胺目前主要有以下几种合成方法：拆分法、利用旋光试剂法以及定向合成法。
方法一：拆分法，其合成路线如下：
Figure BDA0002267925620000021
拆分的原理是对N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯进行化学或酶动力学拆分，再进行还原、酰基化、甲基化等得到S-异丙甲草胺。从原子经济的角度上讲，该方法首先要合成消旋体异丙甲草胺，然后通过拆分至少要丢弃占据含量一半的R-异构体异丙甲草胺。因此产品原料以及制备工艺成本较高，经济性差。
方法二：手性原料合成法，其合成路线如下：
Figure BDA0002267925620000031
手性原料合成法具体是利用D-乳酸甲酯或D-乳酸乙酯为原料先与对甲苯磺酰氯反应生成R-2-对甲苯磺酰氧基丙酸酯，再与2-甲基-6-乙基苯胺反应得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯，然后与还原剂硼氢化钠反应得到S-㈠-N-(r-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺，进一步与氯乙酰氯酰化，最后甲基化得到(S)-异丙甲草胺；整个过程无需拆分，但合成路线长，由于酰基化的选择性等问题使总收率低，工业化生产的成本高。
方法三：亚胺的不对称加氢合成法，其合成路线如下：
Figure BDA0002267925620000032
该方法是目前研究和采用较多的合成路线，主要是以2,6-甲基乙基苯胺和甲氧基丙酮为原料，合成亚胺后在手性催化剂的作用下进行不对称加氢，再通过酰化反应得到精异丙甲草胺，技术难点是手性催化剂的合成或选择，合适的手性催化剂的选择是产品产率的保证，但目前均存在手性含量低、整体收率不高等情况，并且高压氢化也存在生产的安全性问题，严重制约着产品工业化推广利用。
因此，在本领域，期望开发一种简单且成本低廉、整体收率高的精异丙甲草胺的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种精异丙甲草胺的制备方法，该方法合成路线短、操作简单、整体收率高、成本低，适合于工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种精异丙甲草胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)甲醇与(R)-环氧丙烷反应得到(R)-1-甲氧基-2-丙醇，反应式如下：
Figure BDA0002267925620000041
(2)步骤(1)得到的(R)-1-甲氧基-2-丙醇与磺酰氯化合物
Figure BDA0002267925620000042
反应生成式I所示化合物，反应式如下：
Figure BDA0002267925620000043
(3)步骤(2)得到的式I所示化合物与2-甲基-6-乙基苯胺反应得到S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺，反应式如下：
Figure BDA0002267925620000051
(4)步骤(3)得到的S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺与氯乙酰氯发生反应，得到(S)-异丙甲草胺，反应式如下：
Figure BDA0002267925620000052
其中R1为C1-C5烷基或者取代或未取代的苯基。
本发明的制备方法中以便宜易得的(R)-环氧丙烷为手性起始原材料，经过所述简单的四步反应得到产物，其合成路线短，并且工艺副反应少，合成收率高，产品质量好，便于纯化，避免使用价格昂贵的手性不对称氢化催化剂，原材料易得、价格低廉，适用于工业化批量生产。
优选地，步骤(1)所述甲醇与(R)-环氧丙烷的摩尔比为1.0:1.0-10.0:1.0，例如1.0:1.0、1.5:1.0、2.0:1.0、2.5:1.0、3.0:1.0、3.5:1.0、3.8:1.0、4.0:1.0、4.5:1.0、5.0:1.0、5.5:1.0、6.0:1.0、6.5:1.0、7.0:1.0、7.5:1.0、8.0:1.0、8.5:1.0、9.0:1.0、10.0:1.0等，优选3.0:1.0-5.0:1.0。
在步骤(1)中甲醇既作为反应试剂也作为反应的溶剂。
优选地，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行；所述碱性物质优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱性物质的用量为(R)-环氧丙烷质量的1-8％，例如1％、1.3％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％或8％。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为20℃-100℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃，优选60℃-70℃。
优选地，步骤(1)所述反应的时间为5-20小时，例如5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、15小时、17小时、19小时或20小时等，优选8-15小时。
在本发明中，步骤(2)所述磺酰氯化合物
Figure BDA0002267925620000061
中R1为C1-C5烷基(C1、C2、C3、C4或C5烷基)或者取代或未取代的苯基。
优选地，步骤(2)所述磺酰氯化合物
Figure BDA0002267925620000062
中，R1为甲基、对甲基苯基、间硝基苯苯基或对硝基苯基。即相对应的所述磺酰氯化合物为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯。
优选地，步骤(2)所述(R)-1-甲氧基-2-丙醇再与磺酰氯化合物
Figure BDA0002267925620000063
的摩尔比为1:0.8-1:3.0，例如1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8或1:3，优选1:1-1:1.2。
步骤(2)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质优选三乙胺。
优选地，所述碱性物质与(R)-1-甲氧基-2-丙醇的摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0，例如1.0:1.0、1.05:1.0、1.1:1.0、1.15:1.0、1.2:1.0、1.25:1.0、1.3:1.0、1.35:1.0、1.4:1.0、1.45:1.0或1.5:1.0。
优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或DMF中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为-10℃～40℃，例如-10℃、-8℃、-5℃、-3℃、0℃、2℃、5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。
优选地，步骤(2)所述反应的时间为3-10小时，例如3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
优选地，步骤(3)所述式I所示化合物与2-甲基-6-乙基苯胺的摩尔比为0.8:1.0-3.0:1.0，例如0.8:1.0、0.9:1.0、1.0:1.0、1.2:1.0、1.5:1.0、1.8:1.0、2.0:1.0、2.2:1.0、2.5:1.0、2.8:1.0或3.0:1.0，优选1.0:1.0-1.5:1.0。
优选地，步骤(3)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)所述反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯或DMF中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)所述反应的温度为30-100℃，例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，优选50-80℃。
优选地，步骤(3)所述反应的时间为10-20小时，例如10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时或20小时。
优选地，步骤(4)所述S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为0.8:1.0-1.2:1.0，例如0.8:1.0、0.85:1.0、0.9:1.0、0.95:1.0、1.0:1.0、1.1:1.0或1.2:1.0等。
优选地，步骤(4)所述反应的温度为-5℃-50℃，例如-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，优选0-15℃。
优选地，步骤(4)所述反应的时间为8-20小时，例如8小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时或20小时，优选10-15小时。
优选地，步骤(4)所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯或DMF中的任意一种或至少两种的组合。
作为本发明的优选技术方案，所述精异丙甲草胺的制备方法具体包括以下步骤：
(1)摩尔比为1.0:1.0-10.0:1.0的甲醇与(R)-环氧丙烷在碱性物质存在下，于20℃-100℃反应5-20小时得到(R)-1-甲氧基-2-丙醇；
(2)步骤(1)得到的(R)-1-甲氧基-2-丙醇与磺酰氯化合物
Figure BDA0002267925620000081
以摩尔比1:0.8-1:3.0，在-10℃～40℃下反应5-20小时，生成式I所示化合物；
(3)步骤(2)得到的式I所示化合物与2-甲基-6-乙基苯胺以摩尔比0.8:1.0-3.0:1.0，在碱性物质存在下于30-100℃下反应6-12小时，得到S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺；
(4)步骤(3)得到的S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺与氯乙酰氯以摩尔比0.8:1.0-1.2:1.0，在-5℃～50℃下反应8-20小时，得到(S)-异丙甲草胺；
其中R1为C1-C5烷基或者取代或未取代的苯基。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法合成路线短，工艺副反应少，合成收率高，产品质量好，便于纯化，并且反应条件温和，反应安全性高，避免了现有技术中一些方法中反应危险性高、环保压力大的缺点，并且可以避免使用价格昂贵的手性不对称氢化催化剂，原材料易得、价格低廉，适用于工业化批量生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下制备方法制备精异丙甲草胺，具体包括以下步骤：
(1)甲醇256克(8摩尔)与甲醇钠10.8克(0.2摩尔)室温搅拌混合溶解。然后滴加(R)-环氧丙烷116克(2摩尔)。反应放热。控制滴加速度使得温度不高于35℃。约1.5小时滴加完毕。缓慢加热至回流。保持温和回流反应12小时。冷却至室温，加入醋酸调pH值至中性。然后常压蒸馏回收过量的甲醇至干，再减压蒸馏得到产品(R)-1-甲氧基-2-丙醇155.72克，纯度99.26％(GC检测)，收率86.51％(对(R)-环氧丙烷计)。
(2)室温下二氯甲烷250毫升与(R)-1-甲氧基-2-丙醇90克(1.0摩尔)，三乙胺121.2克(1.2摩尔)搅拌混合，冷却至0℃，滴加对甲苯磺酰氯210.6克(1.1摩尔)与300毫升二氯甲烷的混合液。反应放热，控制滴加速度使得温度不高于5℃。约2小时滴加完毕。撤去冷冻，自然升温至室温反应2小时。反应液依次用200毫升饱和碳酸氢钠溶液、200毫升5％稀盐酸溶液和200毫升纯净水洗涤。无水硫酸钠干燥，常压浓缩除去二氯甲烷溶剂至干。高真空蒸馏得油状产物产品223.38克，含量98.17％，收率91.54％。
(3)上步反应产物244克(1.0摩尔)加入300毫升DMF，氢氧化钠40克(1.0摩尔)。加热至40℃，滴加121.5克2-甲基-6-乙基苯胺(0.9摩尔)与150毫升DMF混合液。约1小时滴加完毕。然后升温至65℃反应8小时。TLC检测原材料2-甲基-6-乙基苯胺反应完全。反应液冷却至室温，倒入500毫升冰水中，二氯甲烷萃取3次，每次500毫升。合并萃取液，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液常压蒸馏除去溶剂至干。高真空蒸馏产物得到S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺173.65克，含量98.74％，收率合计92.93％。
(4)103.8克S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺(0.5摩尔)与500毫升甲苯室温搅拌混合，加入63.6克碳酸钠(0.6摩尔)然后冷却至5℃，缓慢滴加物料氯乙酰氯62克(0.55摩尔)与200毫升甲苯混合溶液。2小时滴毕。关闭冷冻，自然升温至室温下反应3小时。TLC检测，反应完毕，后加500mL的水搅拌30分钟，然后静置分层。有机层用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸馏浓缩溶剂至干，得到最终油状物目标产物精异丙甲草胺131.27克。含量98.21％(GC)，取样HPLC分析ee值，为98.36％ee，收率为92.38％。
结构表征数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.14～1.17(m，3H)，1.24-1.27(m，3H)，2.24(m,3H)，2.59～2.62(m，2H)，3.26～3.28(m，3H)，3.5(s，lH)，3.61～3.62(m，2H)，3.74(s，1H)，4.24(s，1H)，7.15(s，lH),7.23～7.27(m，2H)。
实施例2
在本实施例中，通过以下制备方法制备精异丙甲草胺，具体包括以下步骤：
(1)甲醇208克(6.5摩尔)与氢氧化钠12克(0.3摩尔)室温搅拌混合。然后滴加(R)-环氧丙烷116克(2摩尔)。反应放热。控制滴加速度使得温度不高于35℃。约1小时滴加完毕。缓慢加热至65℃。保温反应15小时。冷却至室温，加入稀盐酸调PH值至中性。然后常压蒸馏回收过量的甲醇至干，再减压蒸馏产品(R)-1-甲氧基-2-丙醇158.63克，纯度99.19％(GC检测)，收率88.13％(对(R)-环氧丙烷计)
(2)室温下二氯甲烷250毫升与(R)-1-甲氧基-2-丙醇90克(1.0摩尔)，三乙胺121.2克(1.2摩尔)搅拌混合，冷却0-5℃，滴加甲磺酰氯126克(1.1摩尔)与100毫升二氯甲烷的混合液。反应放热，控制滴加速度使得温度不高于5℃。约2小时滴加完毕。撤去冷冻，自然升温至室温反应2小时。反应液依次用200毫升饱和碳酸氢钠溶液、200毫升5％稀盐酸溶液和200毫升纯净水洗涤。无水硫酸钠干燥，常压浓缩除去二氯甲烷溶剂至干。高真空蒸馏产品，得154.22克油状产物。含量97.89％，收率91.80％。
(3)上步反应产品168克(1.0摩尔)，与500毫升甲苯，叔丁醇钾112.1克(1.0摩尔)搅拌混合。加热至50℃，滴加135克2-甲基-6-乙基苯胺(1.0摩尔)与100毫升甲苯混合液。约1.5小时滴加完毕。然后升温至70℃反应10小时。TLC检测原材料2-甲基-6-乙基苯胺反应完全。反应液冷却至室温，水洗两次，每次500毫升水。无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂至干。高真空蒸馏产物得到S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺178.72克，含量98.65％，收率合计86.17％。
(4)103.8克S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺(0.5摩尔)与400毫升二氯甲烷室温搅拌混合，加入29.7克甲醇钠(0.55摩尔)然后冷却至10℃，缓慢滴加物料氯乙酰氯62克(0.55摩尔)与100毫升二氯甲烷混合溶液。1.5小时滴毕。关闭冷冻，自然升温至室温下反应2小时。TLC检测，反应完毕，后加500mL的水搅拌30分钟，然后静置分层。有机层用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸馏浓缩溶剂至干，得到最终油状物目标产物精异丙甲草胺128.16克。含量98.37％(GC)，取样HPLC分析ee值，为98.29％ee.收率为90.41％。
实施例2同样利用核磁氢谱对得到的产物进行了表征，验证了产物精异丙甲草胺结构的正确性。
在本发明中，如上实施例中所述ee值检测利用Waters液相色谱法，其检测条件如下：
Waters液相色谱：
检测器：Waters 996PAD检测器
手性柱：AY-H 4.6x250nm，5μm
流动相：95％正已烷：5％乙醇
流速：1.0mL/min，20min
波长：230nm
e.e＝(S-R)/(S+R)*100％。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种精异丙甲草胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)甲醇与(R)-环氧丙烷反应得到(R)-1-甲氧基-2-丙醇，反应式如下：
Figure FDA0002267925610000011
(2)步骤(1)得到的(R)-1-甲氧基-2-丙醇与磺酰氯化合物
Figure FDA0002267925610000012
反应生成式I所示化合物，反应式如下：
Figure FDA0002267925610000013
(3)步骤(2)得到的式I所示化合物与2-甲基-6-乙基苯胺反应得到S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺，反应式如下：
Figure FDA0002267925610000014
(4)步骤(3)得到的S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺与氯乙酰氯发生反应，得到(S)-异丙甲草胺，反应式如下：
Figure FDA0002267925610000015
其中R1为C1-C5烷基或者取代或未取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述甲醇与(R)-环氧丙烷的摩尔比为1.0:1.0-10.0:1.0，优选3.0:1.0-5.0:1.0。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行；所述碱性物质优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的一种或至少两种的组合；
优选地，所述碱性物质的用量为(R)-环氧丙烷质量的1-8％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为20℃-100℃，优选60℃-80℃；
优选地，步骤(1)所述反应的时间为5-20小时，优选8-15小时。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述磺酰氯化合物
Figure FDA0002267925610000021
中，R1为甲基、对甲基苯基、间硝基苯苯基或对硝基苯基；
优选地，步骤(2)所述(R)-1-甲氧基-2-丙醇再与磺酰氯化合物
Figure FDA0002267925610000022
的摩尔比为1:0.8-1:3.0，优选1:1-1:1.2。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质优选三乙胺；
优选地，所述碱性物质与(R)-1-甲氧基-2-丙醇的摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0；
优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或DMF中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)所述反应的温度为-10℃～40℃；
优选地，步骤(2)所述反应的时间为3-10小时。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述式I所示化合物与2-甲基-6-乙基苯胺的摩尔比为0.8:1.0-3.0:1.0，优选1.0:1.0-1.5:1.0。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)所述反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯或DMF中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)所述反应的温度为30℃-100℃，优选50℃-80℃；
优选地，步骤(3)所述反应的时间为6-12小时。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为0.8:1.0-1.2:1.0；
优选地，步骤(4)所述反应的温度为-5℃～50℃，优选0-15℃；
优选地，步骤(4)所述反应的时间为8-20小时，优选10-15小时；
优选地，步骤(4)所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯或DMF中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)摩尔比为1.0:1.0-10.0:1.0的甲醇与(R)-环氧丙烷在碱性物质存在下，于20℃-100℃反应5-20小时得到(R)-1-甲氧基-2-丙醇；
(2)步骤(1)得到的(R)-1-甲氧基-2-丙醇与磺酰氯化合物
Figure FDA0002267925610000031
以摩尔比1:0.8-1:3.0，在-10℃～40℃下反应5-20小时，生成式I所示化合物；
(3)步骤(2)得到的式I所示化合物与2-甲基-6-乙基苯胺以摩尔比0.8:1.0-3.0:1.0，在碱性物质存在下于30-100℃下反应6-12小时，得到S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺；
(4)步骤(3)得到的S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺与氯乙酰氯以摩尔比0.8:1.0-1.2:1.0，在-5℃～50℃下反应8-20小时，得到(S)-异丙甲草胺；
其中R1为C1-C5烷基或者取代或未取代的苯基。
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