CN103483201A

CN103483201A - 一种(r)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法

Info

Publication number: CN103483201A
Application number: CN201310413247.1A
Authority: CN
Inventors: 徐骏; 顾喜丰; 吴妤萱
Original assignee: CHEMFUTURE PHARMATECH (JIANGSU) Ltd
Current assignee: CHEMFUTURE PHARMATECH (JIANGSU) Ltd
Priority date: 2013-09-12
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2014-01-01

Abstract

本发明公开一种(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法。该方法包括如下步骤：(1)(S)-α,α-二苯基脯氨醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯在三乙胺催化下反应得到(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷；(2)所得(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯混合反应，得到(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛，(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛经还原得到(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇。采用本发明的方法能定向得到(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇而非消旋体，从而避免增加对消旋体进行拆分，节省成本，收率50%。

Description

一种(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法

技术领域

本发明涉及一种(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法。

背景技术

(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇是生物医药的重要中间体，具有广泛的生物活性，但是在自然界中分布很少，以往的化学合成方法往往具有合成路线长，原料价格昂贵，收率低等缺点，不适合工业化大规模生产，而且反应得到为消旋体，无法进行定向合成，需要对得到的消旋体进行拆分才能得到(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇。

发明内容

本发明的目的是克服现有(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇合成方法需要进行消旋体拆分的问题，提供一种无需拆分获得(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法。

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：

一种(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，包括如下步骤：

(1) (S)-α,α-二苯基脯氨醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯在三乙胺催化下反应得到(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷；

(2) 所得(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯混合反应，得到(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛，(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛还原得到(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇。

反应式如下：

。

进一步，所述(S)-α,α-二苯基脯氨醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比1：(1～1.7)，优选的为1：1.3。

进一步，所述三乙胺的摩尔用量为(S)-α,α-二苯基脯氨醇的1～1.5倍，优选为1.3倍。

进一步，所述(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯的摩尔比为1：(5～15)：(10～20)：(3～7)，优选的摩尔比为1：10：15：5。

进一步，(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯混合反应的温度为0～5℃。

进一步，用硼氢化钠还原(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛，硼氢化钠与(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷的摩尔比为(15-20):1，优选17:1。

进一步，所述(S)-α,α-二苯基脯氨醇的合成步骤包括：(a) (S)-脯氨酸与光气混合，反应得到(S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐；(b) 所得(S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐与苯基氯化镁反应得到(S)-α,α-二苯基脯氨醇。

Figure 2013104132471100002DEST_PATH_IMAGE004

进一步，所述(S)-脯氨酸与光气的摩尔比为1：(1～1.5)，优选为1：1.2。该步骤在30～40℃时反应30～45分钟。

(S)-脯氨酸与光气反应生成的中间化合物2不稳定，随即发生分子内的酸解，生成相应的环内酸酐，同时还会产生盐酸，因此，在步骤（a）中还按(S)-脯氨酸摩尔量的0.5～1.25倍加入三乙胺，优选按1：1加入。加入三乙胺后，反应温度控制在0～5℃，提高(S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的产率。

进一步，所述(S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐与苯基氯化镁的摩尔比为1：(2.5～3.5)，优选为1：3.2。反应温度控制在0～-20℃。

进一步，步骤(b)反应液中(S)-α,α-二苯基脯氨醇的分离：向反应液加入硫酸溶液，搅拌，过滤，滤渣用四氢呋喃洗涤，收集滤液和洗涤液，蒸除有机溶剂，残液降温至0～5℃，过滤，滤渣洗涤、烘干后，用四氢呋喃和氢氧化钠溶液溶解，所得溶液再用甲苯萃取，有机相水洗后，蒸除溶剂，即得到(S)-α,α-二苯基脯氨醇。

采用本发明的方法能定向得到(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇而非消旋体，从而避免增加对消旋体进行拆分，节省成本。

本发明中，化学结构中的缩写分别表示：Ph：苯基，TMS：三甲基硅基。

附图说明

图1为实施例1所得产物(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的HNMR图谱。

具体实施方式

实施例一

(1)将120.0g (1.042mol)(S)-脯氨酸加入1.2L四氢呋喃（THF）中，降温至15℃，缓慢滴加648 ml光气甲苯溶液（COCl₂1.93mol/L，1.25mol），搅拌1小时，然后升高温度至40℃，搅拌30分钟，然后降温至20℃，反应液减压蒸馏浓缩至160ml，加入四氢呋喃1.2L，然后降温至0℃，然后在15分钟内滴加145.2ml(1.042mol)的三乙胺，搅拌30分钟，过滤，滤渣用四氢呋喃洗涤，收集滤液和洗涤液，减压蒸馏除去溶剂，得到产物139.6g (S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（即化合物3），收率95%。

(2)将1.6L苯基氯化镁(3.2mol)的四氢呋喃溶液（2mol/L），降温至-10℃，缓慢滴加600mL (S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐(139.6g，0.99mol)的四氢呋喃溶液，滴完后，−15℃搅拌3小时，再升至0℃搅拌1小时。向反应液缓慢加入2.1L硫酸水溶液（2mol/L），保持0-5℃搅拌1小时，过滤反应液，滤渣用四氢呋喃洗涤（3 × 1L），收集滤液和滤渣洗涤液，减压蒸馏除去有机溶剂，剩下的水溶液冷却降温至0℃，搅拌1小时后过滤，保持0-5℃，滤渣用200mL水洗涤2次，再用360mL乙酸乙酯洗涤3次，所得固体烘干得到162g (S)-α,α-二苯基脯氨醇硫酸盐，再将得到的(S)-α,α-二苯基脯氨醇硫酸盐与536mL四氢呋喃和536mL的氢氧化钠水溶液(2mol/L)混合，搅拌直到固体溶解，然后滴加2.2L甲苯，搅拌30分钟后，呈两相，静置分层，上层溶液加入260mL水后，甲苯层析出，分离水相和有机相，有机相减压蒸馏除去甲苯溶剂后，得到浅棕色油状物128g，即为(S)-α,α-二苯基脯氨醇（即化合物4），收率51.1%。

(3)将(S)-α,α-二苯基脯氨醇128g(0.51mol)和三乙胺91.65mL(0.66mol)混合溶于300mL二氯甲烷后，降温至0℃，搅拌下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(简称TMSOTF)118.9mL(0.66mol)，滴完后缓慢升至室温，搅拌1小时，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，减压蒸馏除去有机相，得到产品(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷（即化合物5）96g，收率58.4%。

(4)将1L甲苯降温至0℃，加入(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷96g(0.30mol)，乙醛171.2g(2.95mol)，3-硝基苯甲酸49.2g(4.43mol)，搅拌5分钟，滴加溶于甲苯的硝基乙烯(0.05mol/L，1.49mol)，搅拌1小时，通过HNMR检测反应生成(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛（即化合物6），待反应充分，加入甲醇4L，然后缓慢加入硼氢化钠190g(5.02mol)，搅拌10分钟。在0 ℃下将反应液缓慢倒入3L氯化铵水溶液( 1 mol/L)中，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取，浓缩得到粗产品49.4g，用甲苯/石油醚重结晶后得到产品(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇（即化合物7）33.8g，收率86.0%。化合物7的HNMR谱图如图1，产物结构中含有六组氢原子，且其化学位移与产品结构吻合，化学位移在4.48ppm处的三重峰为4位NH₂的H峰，3.50ppm处的多重峰为2位CH的H峰，2.22ppm处的多重峰为1位CH₂的H峰，1.93ppm处的多重峰为4位CH₂的H峰，1.87ppm处的多重峰位3位CH₂的H峰，1.01处的多重峰位2位CH₃的H，1位OH的H峰未显现。

实施例二

(1)将12.0g (0.1mol)(S)-脯氨酸加入120ml四氢呋喃中，降温至20℃，缓慢滴加54 ml光气甲苯溶液（COCl₂1.93mol/L，0.1mol），搅拌0.5小时，然后升高温度至30℃，搅拌45分钟，然后降温至20℃，反应液减压蒸馏浓缩至16ml，加入四氢呋喃120ml，然后降温至5℃，然后在15分钟内滴加6.67ml(0.05mol)的三乙胺，搅拌30分钟，过滤，滤渣用四氢呋喃洗涤，收集滤液和洗液，减压蒸馏除去溶剂，得到产物11.9g (S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（即化合物3），收率80.9%。

(2)将106ml苯基氯化镁的四氢呋喃溶液（2mol/L，0.2mol），降温至-10℃，缓慢滴加51.15mL (S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐(11.9g，0.08mol)的四氢呋喃溶液，滴完后，−15℃搅拌3小时，再升至0℃搅拌1小时。向反应液缓慢加入179ml硫酸水溶液（2mol/L），保持0-5℃搅拌1小时，过滤反应液，滤渣用四氢呋喃洗涤（3 × 100mL），收集滤液和滤渣洗涤液，减压蒸馏除去有机溶剂，剩下的水溶液冷却降温至0℃，搅拌1小时后过滤，保持0-5℃，滤渣用200mL水洗涤2次，再用30mL乙酸乙酯洗涤3次，所得固体烘干得到13.7g (S)-α,α-二苯基脯氨醇硫酸盐，再将得到的(S)-α,α-二苯基脯氨醇硫酸盐与45ml四氢呋喃和45ml的氢氧化钠水溶液(2mol/L)混合，搅拌直到固体溶解，然后滴加186ml甲苯，搅拌30分钟后，呈两相，静置分层，上层溶液加入20mL水后，甲苯层析出，分离水相和有机相，有机相减压蒸馏除去甲苯溶剂后，得到浅棕色油状物9.9g，即为(S)-α,α-二苯基脯氨醇（即化合物4），收率46.4%。

(3)将(S)-α,α-二苯基脯氨醇9.9g(0.039mol)和三乙胺5.45mL(0.039mol)混合溶于25mL二氯甲烷后，降温至0℃，搅拌下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯7.07mL(0.039mol)，滴完后缓慢升至室温，搅拌1小时，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，减压蒸馏除去有机相，得到产品(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷（即化合物5）6.9g，收率54.3%。

(4)将145ml甲苯降温至0℃，加入(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷6.9g(0.0212mol)，乙醛6.15g(0.106mol)，3-硝基苯甲酸2.33g(0.212mol)，搅拌5分钟，滴加溶于甲苯的硝基乙烯(0.064mol，0.05mol/L)，搅拌1小时，通过HNMR检测反应生成(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛（即化合物6），待反应充分，加入甲醇300ml，然后缓慢加入硼氢化钠12g(0.32mol)，搅拌10分钟。在0 ℃下将反应液缓慢倒入200ml氯化铵水溶液( 1 mol/L)中，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩得到粗产品3.34g，用甲苯/石油醚重结晶后得到产品(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇（即化合物7）2.37g，收率83.9%。

实施例三

(1)将12.0g (0.1mol)(S)-脯氨酸加入120ml四氢呋喃中，降温至15℃，缓慢滴加81 ml光气甲苯溶液（COCl₂ 1.93mol/L，0.15mol），搅拌0.5小时，然后升高温度至40℃，搅拌30分钟，然后降温至15℃，反应液减压蒸馏浓缩至16ml，加入四氢呋喃120ml，然后降温至0℃，然后在15分钟内滴加16.68ml(0.125mol)的三乙胺，搅拌30分钟，过滤，滤渣用四氢呋喃洗涤，收集滤液和洗涤液，减压蒸馏除去溶剂，得到产物12.7g (S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（即化合物3），收率86.3%。

(2)将159ml苯基氯化镁的四氢呋喃溶液（2mol/L，0.315mol），降温至-10℃，缓慢滴加54.58mL (S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐(12.7g，0.09mol)的四氢呋喃溶液，滴完后，−15℃搅拌3小时，再升至0℃搅拌1小时。向反应液缓慢加入191ml硫酸水溶液（2mol/L），保持0-5℃搅拌1小时，过滤反应液，滤渣用四氢呋喃洗涤（3 × 100mL），收集滤液和滤渣洗涤液，减压蒸馏除去有机溶剂，剩下的水溶液冷却降温至0℃，搅拌1小时后过滤，保持0-5℃，滤渣用20mL水洗涤2次，再用30mL乙酸乙酯洗涤3次，所得固体烘干得到14g (S)-α,α-二苯基脯氨醇硫酸盐，再将得到的(S)-α,α-二苯基脯氨醇硫酸盐与45mL四氢呋喃和45mL的氢氧化钠水溶液(2mol/L)混合，搅拌直到固体溶解，然后滴加190ml甲苯，搅拌30分钟后，呈两相，静置分层，上层溶液加入20mL水后，甲苯层析出，分离水相和有机相，有机相减压蒸馏除去甲苯溶剂后，得到浅棕色油状物10.5g，即为(S)-α,α-二苯基脯氨醇（即化合物4），收率46.1%。

(3)将(S)-α,α-二苯基脯氨醇10.5g(0.042mol)和三乙胺8.67mL(0.06mol)混合溶于25mL二氯甲烷后，降温至0℃，搅拌下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯11.25mL(0.071mol)，滴完后缓慢升至室温，搅拌1小时，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，减压蒸馏除去有机相，得到产品(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷（即化合物5）7.1g，收率52.6%。

(4)将150ml甲苯降温至0℃，加入(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷7.1g(0.0218mol)，乙醛18.99g(0.22mol)，3-硝基苯甲酸4.79g(0.44mol)，搅拌5分钟，滴加溶于甲苯的硝基乙烯(0.153mol，0.05mol/L)，搅拌1小时，通过HNMR检测反应生成(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛（即化合物6），待反应充分，加入甲醇300ml，然后缓慢加入硼氢化钠16.55g(0.44mol)，搅拌10分钟。在0 ℃下将反应液缓慢倒入250ml氯化铵水溶液( 1 mol/L)中，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取，浓缩得到粗产品3.43g，用甲苯/石油醚重结晶后得到产品(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇（即化合物7）2.17g，收率74.7%。

Claims

1.一种(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-α,α-二苯基脯氨醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比1：(1～1.7)。

3.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述三乙胺的摩尔用量为(S)-α,α-二苯基脯氨醇的1～1.5倍。

4.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯的摩尔比为1：(5～15)：(10～20)：(3～7)。

5.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯混合反应的温度为5～-10℃。

6.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，用硼氢化钠还原(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛。

7.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-α,α-二苯基脯氨醇的合成步骤包括：(a) (S)-脯氨酸与光气混合，反应得到(S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐；(b) 所得(S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐与苯基氯化镁反应得到(S)-α,α-二苯基脯氨醇。

8.根据权利要求7所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-脯氨酸与光气的摩尔比为1：(1～1.5)。

9.根据权利要求7所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，步骤（a）还按(S)-脯氨酸摩尔量的0.5～1.25倍加入三乙胺。

10.根据权利要求7所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐与苯基氯化镁的摩尔比为1：(2.5～3.5)。