CN110698363B - 一种2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，针对现有2‑(2,2‑二氟乙氧基)‑6‑(三氟甲基)苯磺酰氯合成路径较长、总产率较低的问题，本发明公开了一种2‑(2,2‑二氟乙氧基)‑6‑(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法，由式I化合物
与非亲核性锂试剂、二丙基二硫醚在非质子试剂中反应得式II化合物
然后由式II化合物在强碱试剂、铜催化剂、助催化剂存在下与二氟乙醇反应得式III化合物
再将式III化合物与N‑氯代丁二酰亚胺NCS、甲酸或乙酸、水和有机溶剂中氯磺化反应得到2‑(2,2‑二氟乙氧基)‑6‑(三氟甲基)苯磺酰氯。本发明的合成方法成本低，反应步骤少，操作方便，目标产物收率可稳定在83％以上。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法。
背景技术
五氟磺草胺(penoxsulam)是由美国陶氏益农公司(Dow AgroSciences)所开发的苗后用除草剂，化学名称为：3-(2,2-二氟乙氧基)-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-C]嘧啶-2-基)-α，α，α-三氟甲苯基-2-磺酰胺，属于三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂，通过抑制乙酰乳酸合成酶(ALS)而起作用，对多种稗草包括大龄稗草都有良好的防效，而且杀草谱很广，可用于水稻田防除稗草及一年生莎草和多种阔叶杂草。其合成方法为通过2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯与5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-胺在有机溶剂中经碱作用反应制备得到。其中陶氏益农公司在美国专利US20050215570中公开了2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法，制备过程如下：
但是上述制备过程的合成路线较为繁琐，反应步骤较多，总产率较低，且制备过程中涉及多种试剂使用，例如二氟乙氧基的引入需要使用价格昂贵的2，2-二氟碘乙烷作为试剂，因此成本较高。所以寻找合适的2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯合成方法，使其具有步骤少、合成产率高、成本低的优点，对于五氟磺草胺的市场化应用无疑具有积极意义。
发明内容
针对现有2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯合成路径较长，路线繁琐导致总产率较低的问题，本发明的目的在于提供一种2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法，涉及的反应步骤少，合成路线短，2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成产率高。
本发明提供如下的技术方案：
一种2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式I化合物与非亲核性锂试剂、二丙基二硫醚在非质子试剂中反应得式II化合物；
(2)将式II化合物在强碱试剂、铜催化剂、助催化剂存在下与二氟乙醇反应得式III化合物；
(3)将式III化合物与N-氯代丁二酰亚胺NCS、甲酸或乙酸、水和有机溶剂中氯磺化反应得到目标产物2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯。
在步骤(1)中所用非质子溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、环己烷、正己烷、正庚烷中的一种或者多种。
作为本发明方法的优选，步骤(1)中所述非亲核性锂试剂为二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基锂。
作为本发明方法的优选，式I化合物、非亲核性强碱锂试剂、二丙基二硫醚的摩尔比为1:1～1.2:1～1.5。
作为本发明方法的优选，步骤(1)的反应温度为-40～-120℃。步骤(1)进一步优选的反应温度为-78～-100℃。
作为本发明方法的优选，强碱试剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾和金属钠中的一种，助催化剂为甲酸酯，铜催化剂为CuI、CuBr和CuCl中的一种。甲酸酯优选为甲酸甲酯或者甲酸乙酯。
作为本发明方法的优选，式II化合物与强碱试剂、铜催化剂、助催化剂、二氟乙醇的摩尔比为1:1～5:0.01～0.3:0.5～3:1～100。
作为本发明方法的优选，步骤(2)的反应温度为80～130℃。步骤(2)进一步优选反应温度为100～130℃。
作为本方面方法的优选，步骤(3)中有机溶剂选自乙腈、乙醚、四氢呋喃、正己烷、环己烷、正庚烷中的至少一种。
作为本发明方法的优选，步骤(3)在0℃～70℃下反应1～48小时。步骤(3)进一步优选反应温度为10～50℃，反应时间10～36小时，式III化合物与NCS优选摩尔比为1:1～10。
本发明的2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法共经历三步操作即可实现。其中第一步以式I化合物为底物，先与二异丙基氨基锂或者六甲基二硅基胺基锂形成锂盐，然后原位与二丙基二硫醚反应得到式II化合物，然后将制备的式II化合物在碱存在下，通过铜催化剂、助催化剂甲酸甲酯或者甲酸乙酯的催化作用下，利用C-Br键的相对活性实现与二氟乙醇的醚化反应，从而制备得到式III化合物。然后将式III化合物与N-氯代丁二酰亚胺/乙酸/水在有机溶剂中或者与N-氯代丁二酰亚胺/甲酸/水在有机溶剂中反应得到目标产物。
本发明的2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯合成方法通过三步操作即可实现，反应步骤与US20050215570相比大为减少，反应路径更加简洁，2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的收率在83％以上，而且式I化合物的价格更加低廉，制备成本降低。
本发明的有益效果如下：
本发明的2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法所用原料价格低廉，成本低，反应步骤少，反应路径简洁，操作方便，2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的收率高，可以稳定在83％以上。
附图说明
图1是实施例1所得式II化合物的1H NMR谱图。
图2是实施例1所得式III化合物的1H NMR谱图。
图3是实施例1所得2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的1H NMR谱图。
具体实施方式
下面就本发明的具体实施方式作进一步说明。
如无特别说明，本发明中所采用的原料均可从市场上购得或是本领域常用的，如无特别说明，下述实施例中的方法均为本领域的常规方法。
实施例1：
式II化合物的合成：
向100mL圆底烧瓶中加入式I化合物4.5g(20mmol)，再加入THF 50mL，-78℃搅拌15min，然后逐滴加入二异丙基氨基锂11mL(22mmol)，搅拌45min，接着逐滴加入二丙基二硫醚3.3g(22mmol)，继续搅拌2h，反应后加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭，100mL乙酸乙酯萃取，有机层以无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物柱层析分离得到无色液体4.25g，即式II化合物，收率71％，1H NMR谱图见图1所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H)2.80(t,J＝7.4Hz,2H),1.56(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
式III化合物的合成：
在搅拌状态下将钠0.69g(30mmol)逐块加入40mL二氟乙醇中，直至钠完全消失。然后向反应瓶中加入CuBr 0.21g(1.49mmol)和1.48g甲酸乙酯(20mmol)，最后加入式II化合物3.0g(10mmol)，130℃下回流48h，将反应体系降温并加入水进行淬灭，甲基叔丁基醚稀释，过滤，然后有机层以无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离(PE/EA＝20:1)得到浅黄色液体2.04g，即为式III化合物，收率68％，1H NMR谱图见图2所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,2H),7.08(m,1H),6.23(tt,J＝55.0,4.0Hz,1H),4.30(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),1.62–1.53(m,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成：
向50mL反应瓶中加入NCS 3.90g(29.2mmol,5eq),接着加入20mL CH3CN和3mL H2O，然后加入式III化合物1.76g(5.9mmol)和1.77g AcOH(29.4mmol,5eq)，室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离(PE/EA＝10:1)得到白色固体1.62g，即2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯，收率85％，其1H NMR见图3所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),6.22(tt,J＝54.8,4.1Hz,1H),4.39(td,J＝12.4,4.1Hz,2H)。
实施例2：
式II化合物的合成：
向100mL圆底烧瓶中加入式I化合物4.5g(20mmol)，再加入乙醚50mL，-100℃下搅拌15min，然后逐滴加入六甲基二硅基胺基锂24mL(1M，24mmol)，搅拌45min，接着逐滴加入二丙基二硫醚3.0g(20mmol)，继续搅拌2h，反应后加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭，100mL乙酸乙酯萃取，有机层以无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物柱层析分离得到无色液体4.85g，即式II化合物，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H)2.80(t,J＝7.4Hz,2H),1.56(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
式III化合物的合成：
向100mL反应瓶中加入40mL二氟乙醇，然后加入叔丁醇钾1.12g(10mmol)，再加入CuBr0.014g(0.1mmol)和0.38g甲酸乙酯(5mmol)，最后加入式II化合物3.0g(10mmol)，100℃下回流48h，将反应体系降温并加入水进行淬灭，甲基叔丁基醚稀释，然后有机层以无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离(PE/EA＝20:1)得到浅黄色液体1.98g即式III化合物，收率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,2H),7.08(m,1H),6.23(tt,J＝55.0,4.0Hz,1H),4.30(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),1.62–1.53(m,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成：
向50mL反应瓶中加入NCS 4.68g(6eq)，接着加入20mL CH3CN和3mL H2O，然后加入式III化合物1.76g(5.9mmol)、甲酸1.36g(5eq)，10℃下搅拌反应36小时。加入饱和碳酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离(PE/EA＝10:1)得到白色固体1.66g，即2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯，收率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),6.22(tt,J＝54.8,4.1Hz,1H),4.39(td,J＝12.4,4.1Hz,2H)。
实施例3：
式II化合物的合成：
向100mL圆底烧瓶中加入式I化合物4.5g(20mmol)，再加入乙醚50mL,-40℃搅拌15min，然后逐滴加入LDA 10mL(20mmol)，搅拌45min，接着逐滴加入二丙基二硫醚4.5g(30mmol)，继续搅拌2h后加30mL饱和氯化铵溶液淬灭，100mL乙酸乙酯萃取，有机层以无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物柱层析分离得到无色液体4.77g，即式III化合物，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H)2.80(t,J＝7.4Hz,2H),1.56(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
式III化合物的合成：
向100mL反应瓶中加入40mL二氟乙醇，然后加入叔丁醇钠4.8g(50mmol),然后加入CuBr0.43g(3.0mmol)和2.27g甲酸乙酯(30mmol)，最后加入式II化合物3.0g(10mmol)，80℃下回流48h，将反应体系降温并加入水进行淬灭，甲基叔丁基醚稀释，然后有机层以无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离(PE/EA＝20:1)得到浅黄色液体2.07g，即式III化合物，收率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,2H),7.08(m,1H),6.23(tt,J＝55.0,4.0Hz,1H),4.30(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),1.62–1.53(m,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成：
向50mL反应瓶中加入5.46g NCS(7eq)，接着加入20mL二氯甲烷和3mL H2O，然后加入式III化合物(5.86mmol,1.76g)、AcOH(5eq，MW＝60.06，1.77g)，50℃下搅拌过夜。加入饱和碳酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离(PE/EA＝10:1)得到白色固体1.58g，即为2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯，收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),6.22(tt,J＝54.8,4.1Hz,1H),4.39(td,J＝12.4,4.1Hz,2H)。
Claims (6)
1.一种2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式I化合物与非亲核性锂试剂、二丙基二硫醚在非质子试剂中反应得式II化合物；
(2)将式II化合物在强碱试剂、铜催化剂、助催化剂存在下与二氟乙醇反应得式III化合物；
(3)将式III化合物与N-氯代丁二酰亚胺、甲酸或乙酸、水和有机溶剂中氯磺化反应得到目标产物2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯；
所述非亲核性锂试剂为二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基锂；
所述强碱试剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠和氢化钾中的一种；
步骤(1)的反应温度为-78～-120℃；
助催化剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯，铜催化剂为CuI、CuBr和CuCl中的一种。
2.根据权利要求1所述的2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法，其特征在于，式I化合物、非亲核性锂试剂、二丙基二硫醚的摩尔比为1:1～1.2:1～1.5。
3.根据权利要求1所述的2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法，其特征在于，式II化合物与强碱试剂、铜催化剂、助催化剂、二氟乙醇的摩尔比为1:1～5:0.01～0.3:0.5～3:1～100。
4.根据权利要求1所述的2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为80～130℃。
5.根据权利要求1所述的2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中有机溶剂选自乙腈、乙醚、四氢呋喃、正己烷、环己烷、正庚烷中的至少一种。
6.根据权利要求1或5所述的2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)在0℃～70℃下反应1～48小时。
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