CN110799490B - 3－芳基丙酰胺化合物及3－芳基丙酸酯化合物的制造方法 - Google Patents

3－芳基丙酰胺化合物及3－芳基丙酸酯化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有有害生物防除效力的嘧啶化合物、以及作为其制造中间体的2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺及作为医药农药中间体而言有用的苯基乙胺化合物、以及作为其制造中间体而言有用的3－芳基丙酰胺化合物及3－芳基丙酸酯化合物的工业上能够实施的制造方法。通过使以式(1)表示的化合物与丙烯酰胺或丙烯酸酯在金属催化剂和还原剂的存在下反应，可以在一个工序中有效地并且以工业上能够实施的方法制造3－芳基丙酰胺化合物或3－芳基丙酸酯化合物。(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示可以由氟原子取代的烷基、氢原子、氟原子、氰基、烷基羰基或二烷基氨基等。)

Description

3－芳基丙酰胺化合物及3－芳基丙酸酯化合物的制造方法
技术领域
本申请对2017年5月31日申请的日本专利申请第2017－107506主张优先权及其利益，将其全部内容通过参照引入本申请中。
本发明涉及3－芳基丙酰胺化合物及3－芳基丙酸酯化合物的制造方法等。
背景技术
专利文献1中记载，5－氯－4－乙基－6－[2－(4－三氟甲基苯基)乙基氨基]嘧啶具有有害生物防除效力。作为5－氯－4－乙基－6－[2－(4－三氟甲基苯基)乙基氨基]嘧啶的制造方法，例如有专利文献1中记载的使2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺与4，5－二氯－6－乙基嘧啶反应的方法等，苯基乙胺化合物作为医药农药中间体而言是有用的。
作为苯基乙胺化合物的制造方法，在专利文献2中记载有如下的方法，即，第一工序中，以含氟芳基溴化物作为起始物质，在丙烯酰胺和钯催化剂的存在下利用Heck反应得到含氟3－芳基丙烯酰胺化合物，第二工序中，对含氟3－芳基丙烯酰胺化合物进行接触氢化而得到含氟3－芳基丙酰胺化合物，第三工序中，利用基于溴与碱金属氢氧化物的霍夫曼重排反应得到含氟苯基乙胺化合物。在作为医药农药中间体而言有用的苯基乙胺化合物的制造中，期望有效地制造3－芳基丙烯酰胺化合物，然而在专利文献2中记载的制造方法中，为了获得3－芳基丙烯酰胺化合物，至少从芳基溴化物开始需要2个工序，还需要使用昂贵的钯催化剂等，很难说适于工业化制造。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/146870号
专利文献2：日本特开2001－39931号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明人等的课题在于，提供具有有害生物防除效力的嘧啶化合物、以及作为其制造中间体的2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺及作为医药农药中间体而言有用的苯基乙胺化合物、以及作为其制造中间体而言有用的3－芳基丙酰胺化合物及3－芳基丙酸酯化合物的工业上能够实施的制造方法。
用于解决问题的方法
本发明人等为了解决上述课题进行了研究，结果发现如下的方法，即，
使以式(1)表示的化合物与丙烯酰胺或丙烯酸酯在金属催化剂和还原剂的存在下反应，可以利用一个工序获得3－芳基丙酰胺化合物或3－芳基丙酸酯化合物。
[化1]
Figure BDA0002293499490000021
(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示可以由氟原子取代的烷基、可以由氟原子取代的烷氧基、可以由氟原子取代的烷氧基烷基、可以由氟原子取代的烷硫基、可以由氟原子取代的烷基磺酰基、氢原子、氟原子、氰基、烷基羰基或二烷基氨基。)
此外发现通过进行3－芳基丙酰胺化合物的霍夫曼重排反应，可以利用有效的、并且工业上能够实施的方法制造苯基乙胺化合物。
另外发现，通过使3－芳基丙酸酯化合物与甲酰胺在强碱的存在下反应，也可以有效地制造3－芳基丙酰胺化合物。
即，本发明如下所示。
[1]一种以式(2)表示的化合物的制造方法，
该制造方法包括工序(a)：使以式(1)表示的化合物与以式(5)表示的化合物在镍化合物及锌的存在下反应而得到以式(2)表示的化合物的工序。
[化2]
Figure BDA0002293499490000031
(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示可以由氟原子取代的烷基、可以由氟原子取代的烷氧基、可以由氟原子取代的烷氧基烷基、可以由氟原子取代的烷硫基、可以由氟原子取代的烷基磺酰基、氢原子、氟原子、氰基、烷基羰基或二烷基氨基。)
[化3]
Figure BDA0002293499490000032
(式中，Z表示NH2或OR2，R2表示甲基或乙基。)
[化4]
Figure BDA0002293499490000033
(式中，Y及Z表示与上述相同的含义。)
[2]一种以式(2a)表示的化合物的制造方法，该制造方法包括工序(a－1)及工序(b)，
[化5]
Figure BDA0002293499490000034
(式中，Y表示可以由氟原子取代的烷基、可以由氟原子取代的烷氧基、可以由氟原子取代的烷氧基烷基、可以由氟原子取代的烷硫基、可以由氟原子取代的烷基磺酰基、氢原子、氟原子、氰基、烷基羰基或二烷基氨基。)
工序(a－1)：使以式(1)表示的化合物与以式(5b)表示的化合物在镍化合物及锌的存在下反应而得到以式(2b)表示的化合物的工序；
[化6]
Figure BDA0002293499490000041
(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示与上述相同的含义。)
[化7]
Figure BDA0002293499490000042
(式中，R2表示甲基或乙基。)
[化8]
Figure BDA0002293499490000043
(式中，Y及R2表示与上述相同的含义。)
工序(b)：使以式(2b)表示的化合物与甲酰胺在强碱的存在下反应而制造以式(2a)表示的化合物的工序。
[3]一种以式(3)表示的化合物的制造方法，该制造方法包括工序(a－2)或工序(c)，并且包括工序(d)，
[化9]
Figure BDA0002293499490000051
(式中，Y表示可以由氟原子取代的烷基、可以由氟原子取代的烷氧基、可以由氟原子取代的烷氧基烷基、可以由氟原子取代的烷硫基、可以由氟原子取代的烷基磺酰基、氢原子、氟原子、氰基、烷基羰基或二烷基氨基。)
工序(a－2)：使以式(1)表示的化合物与以式(5a)表示的化合物在镍化合物及锌的存在下反应而得到以式(2a)表示的化合物的工序；
[化10]
Figure BDA0002293499490000052
(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示与上述相同的含义。)
[化11]
Figure BDA0002293499490000053
[化12]
Figure BDA0002293499490000054
(式中，Y表示与上述相同的含义。)
工序(c)：[2]中记载的工序(a－1)及工序(b)；
工序(d)：包括使以式(2a)表示的化合物发生霍夫曼重排的反应的、得到以式(3)表示的化合物的工序。
[4]根据[3]中记载的制造方法，其中，工序(d)在溴或氯、与碱金属氢氧化物的存在下、且在水中进行。
[5]根据[3]中记载的制造方法，其中，工序(d)是如下的工序，即，在溴或氯与碱金属醇盐化合物的存在下、且在以式(6)表示的醇中使以式(2a)表示的化合物发生霍夫曼重排，由此得到以式(4)表示的化合物后，使以式(4)表示的化合物在强酸的存在下反应，由此得到以式(3)表示的化合物。
[化13]
R1OH   (6)
(式中，R1表示甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。)
[化14]
Figure BDA0002293499490000061
(式中，Y及R1表示与上述相同的含义。)
[6]根据[1]～[5]中任一项记载的制造方法，其中，Y为4－三氟甲基。
[7]一种以式(8)表示的化合物的制造方法，该制造方法中，Y为4－三氟甲基，该制造方法包括[3]～[5]中任一项记载的工序(a－2)或工序(c)，并且包括工序(d)，还包括工序(e)。
[化15]
Figure BDA0002293499490000062
(式中，R3表示氢原子或氟原子。)
工序(e)：使以式(3a)表示的化合物与以式(7)表示的化合物反应而得到以式(8)表示的化合物的工序。
[化16]
Figure BDA0002293499490000071
[化17]
Figure BDA0002293499490000072
(式中，R3表示与上述相同的含义。)
[8]N－羰基甲氧基－2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺。
发明效果
根据本发明，可以利用工业上能够实施的方法来制造具有有害生物防除效力的嘧啶化合物、以及作为其制造中间体的2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺及作为医药农药中间体而言有用的苯基乙胺化合物、以及作为其制造中间体而言有用的3－芳基丙酰胺化合物及3－芳基丙酸酯化合物。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
对工序(a)进行说明。工序(a)中，使以式(1)表示的化合物与以式(5)表示的化合物在镍化合物及锌的存在下反应，可以得到以式(2)表示的化合物。
以式(1)表示的化合物中的以Y表示的取代基，只要是在工序(a)及工序(b)中稳定、且不阻碍反应的取代基，就没有特别限定。
作为以Y表示的取代基，可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等可以由氟原子取代的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基等可以由氟原子取代的烷氧基；甲氧基甲基、乙氧基甲基、三氟甲氧基甲基等可以由氟原子取代的烷氧基烷基；硫甲基、硫乙基、硫丙基、硫三氟甲基等可以由氟原子取代的烷硫基；甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟甲基磺酰基等可以由氟原子取代的烷基磺酰基；氢原子；氟原子；氰基；甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等烷基羰基；二甲基氨基、二乙基氨基等二烷基氨基等，优选作为吸电子性基团的氟原子、三氟甲基、烷基羰基、烷基磺酰基。
Y的取代位置相对于X可以是2～4位的任意一个，优选为3或4位，特别优选为4位。
作为以式(1)表示的化合物，可以举出4－甲基氯苯、3－甲基氯苯、4－甲基溴苯、3－甲基溴苯、4－乙基氯苯、3－乙基氯苯、4－乙基溴苯、3－乙基溴苯、4－丙基氯苯、3－丙基氯苯、4－丙基溴苯、3－丙基溴苯、4－丁基氯苯、3－丁基氯苯、4－丁基溴苯、3－丁基溴苯、4－(氟甲基)氯苯、3－(氟甲基)氯苯、4－(氟甲基)溴苯、3－(氟甲基)溴苯、4－(二氟甲基)氯苯、3－(二氟甲基)氯苯、4－(二氟甲基)溴苯、3－(二氟甲基)溴苯、4－(三氟甲基)氯苯、3－(三氟甲基)氯苯、4－(三氟甲基)溴苯、3－(三氟甲基)溴苯；4－甲氧基氯苯、3－甲氧基氯苯、4－甲氧基溴苯、3－甲氧基溴苯、4－乙氧基氯苯、3－乙氧基氯苯、4－乙氧基溴苯、3－乙氧基溴苯、4－丙氧基氯苯、3－丙氧基氯苯、4－丙氧基溴苯、3－丙氧基溴苯、4－丁氧基氯苯、3－丁氧基氯苯、4－丁氧基溴苯、3－丁氧基溴苯、4－(三氟甲氧基)氯苯、3－(三氟甲氧基)氯苯、4－(三氟甲氧基)溴苯、3－(三氟甲氧基)溴苯；4－(甲氧基甲基)氯苯、3－(甲氧基甲基)氯苯、4－(甲氧基甲基)溴苯、3－(甲氧基甲基)溴苯、4－(乙氧基甲基)氯苯、3－(乙氧基甲基)氯苯、4－(乙氧基甲基)溴苯、3－(乙氧基甲基)溴苯、4－(三氟甲氧基甲基)氯苯、3－(三氟甲氧基甲基)氯苯、4－(三氟甲氧基甲基)溴苯、3－(三氟甲氧基甲基)溴苯；
4－(甲硫基)氯苯、3－(甲硫基)氯苯、4－(甲硫基)溴苯、3－(甲硫基)溴苯、4－(乙硫基)氯苯、3－(乙硫基)氯苯、4－(乙硫基)溴苯、3－(乙硫基)溴苯、4－(丙硫基)氯苯、3－(丙硫基)氯苯、4－(丙硫基)溴苯、3－(丙硫基)溴苯、4－(三氟甲硫基)氯苯、3－(三氟甲硫基)氯苯、4－(三氟甲硫基)溴苯、3－(三氟甲硫基)溴苯；4－(甲基磺酰基)氯苯、3－(甲基磺酰基)氯苯、4－(甲基磺酰基)溴苯、3－(甲基磺酰基)溴苯、4－(乙基磺酰基)氯苯、3－(乙基磺酰基)氯苯、4－(乙基磺酰基)溴苯、3－(乙基磺酰基)溴苯、4－(三氟甲基磺酰基)氯苯、3－(三氟甲基磺酰基)氯苯、4－(三氟甲基磺酰基)溴苯、3－(三氟甲基磺酰基)溴苯；氯苯、溴苯；4－氟氯苯、3－氟氯苯、2－氟氯苯、4－氟溴苯、3－氟溴苯、2－氟溴苯；4－氰基氯苯、3－氰基氯苯、4－氰基溴苯、3－氰基溴苯；4－甲基羰基氯苯、3－甲基羰基氯苯、4－甲基羰基溴苯、3－甲基羰基溴苯、4－乙基羰基氯苯、3－乙基羰基氯苯、4－乙基羰基溴苯、3－乙基羰基溴苯、4－丙基羰基氯苯、3－丙基羰基氯苯、4－丙基羰基溴苯、3－丙基羰基溴苯；4－(二甲基氨基)氯苯、3－(二甲基氨基)氯苯、4－(二甲基氨基)溴苯、3－(二甲基氨基)溴苯、4－(二乙基氨基)氯苯、3－(二乙基氨基)氯苯、4－(二乙基氨基)溴苯、3－(二乙基氨基)溴苯等。
以式(5)表示的化合物的使用量相对于以式(1)表示的化合物1摩尔通常为1.0～5.0摩尔，优选为1.5～3.0摩尔。
作为镍化合物，可以举出镍盐。具体而言，可以举出氯化镍、溴化镍等卤化镍。镍化合物无论以无水物还是水合物使用都可以。作为镍化合物的水合物，例如可以举出氯化镍六水合物及溴化镍三水合物。
镍化合物的使用量相对于以式(1)表示的化合物1摩尔通常为0.01～0.5摩尔，优选为0.05～0.2摩尔。
锌优选使用粉状的锌。
锌的使用量相对于以式(1)表示的化合物1摩尔通常为0.9～5摩尔，优选为1.0～3.0摩尔。
反应通常在溶剂中进行。
作为溶剂，例如可以举出四氢呋喃、2－甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、叔丁基甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类；N，N－二甲基乙酰胺、N，N－二甲基甲酰胺、N－甲基吡咯烷酮等酰胺类；吡啶、2－甲基吡啶、甲基吡啶、喹啉等含氮芳香族类；乙腈、丙腈等腈类；以及它们的混合物。优选使用酰胺类、含氮芳香族类或它们的混合物。
溶剂的使用量相对于以式(1)表示的化合物1重量份通常为1～100重量份，优选为1～30重量份。
通过向镍化合物中添加配位性的化合物，可以抑制作为副产物的以式(1)表示的化合物中的X被氢原子取代的化合物的生成，以式(2)表示的化合物的收率提高。
作为对于镍化合物为配位性的化合物，例如可以举出N，N，N’，N’－四甲基乙二胺、N，N，N’，N’－四乙基乙二胺、三甲胺、三乙胺、N，N，N’，N’－四甲基丙二胺等烷基胺类；三苯基膦、1，2－双(二苯基膦基)乙烷、1，3－双(二苯基膦基)丙烷等膦类；吡啶、2，2’－联吡啶、菲咯啉等含氮芳香族类等。在使用卤化镍作为镍化合物的情况下，优选使用烷基胺类。对于镍化合物为配位性的化合物的使用量相对于镍化合物1摩尔通常为0.9～5摩尔，优选为1.0～3.0摩尔。
为了锌的活化，可以在反应开始时加入酸。作为酸，可以举出乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸等，优选三氟乙酸。酸的使用量相对于锌1摩尔通常为0.0001～0.01摩尔。
反应温度通常为20～150℃，优选为40～100℃。
反应时间为0.1～48小时的范围内。
作为反应的实施方式，没有特别限定，通常使用如下的方法，即，在将镍化合物、对于镍化合物为配位性的化合物及溶剂混合后，加入以式(1)表示的化合物、以式(5)表示的化合物及锌，最后，利用酸使反应开始。
反应结束后，例如过滤除去镍化合物及锌，或通过加入盐酸等强酸而使锌变为水溶性化合物后，用有机溶剂稀释，分离水层，再对有机层进行水洗后，蒸馏除去有机溶剂，由此可以得到以式(2)表示的化合物。所得的化合物也可以进一步利用蒸馏、柱层析等进行纯化。
对工序(a－1)进行说明。工序(a－1)中，使以式(1)表示的化合物与以式(5b)表示的化合物在镍化合物及锌的存在下反应，可以得到以式(2b)表示的化合物。
反应可以替代以式(5)表示的化合物而使用以式(5b)表示的化合物，与工序(a)中记载的方法同样地实施，但本反应中通过还添加氢离子源，来提高以式(2b)表示的化合物的收率。
作为氢离子源，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类；甲酰胺、乙酰胺、2－吡咯烷酮等酰胺类；丙酮、甲基异丁基酮等酮类等。优选为甲基异丁基酮。
氢离子源的使用量相对于以式(1)表示的化合物1摩尔通常为0.8～5.0摩尔，优选为0.8～1.2摩尔。
对工序(b)进行说明。工序(b)中，使以式(2b)表示的化合物与甲酰胺在强碱的存在下反应，可以得到以式(2a)表示的化合物。
甲酰胺的使用量相对于以式(2b)表示的化合物1摩尔通常为0.9～10摩尔，优选为1.0～4摩尔。
作为强碱，例如可以举出碱金属醇盐化合物。作为碱金属醇盐化合物，可以举出甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾等碱金属甲醇盐；正丙醇锂、异丙醇钠、正丙醇钾等碱金属丙醇盐；正丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属丁醇盐等，优选为碱金属甲醇盐，特别优选为甲醇钠。
强碱、例如碱金属醇盐化合物的使用量相对于以式(2b)表示的化合物1摩尔通常为1～15摩尔，优选为2～8摩尔。
反应通常使用醇作为溶剂来进行。
作为用作溶剂的醇，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。
也可以将碱金属醇盐化合物的醇溶液用于反应。
溶剂的使用量相对于以式(2b)表示的化合物1重量份通常为1～100重量份，优选为1～30重量份。
反应温度通常为0～100℃，优选为25～60℃。作为溶剂使用叔丁醇时的反应温度通常为25～100℃，优选为25～60℃。
反应时间为0.1～24小时的范围内。
作为反应的实施方式，没有特别限定，通常使用如下的方法，即，在将以式(2b)表示的化合物、碱金属醇盐化合物及溶剂混合后，加入甲酰胺，加热到所期望的温度。
反应结束后，例如在蒸馏除去溶剂后，用与水分液的有机溶剂稀释，用水清洗，萃取，蒸馏除去有机溶剂，由此可以得到以式(2a)表示的化合物。也可以进一步利用蒸馏、柱层析等进行纯化。
对工序(a－2)进行说明。工序(a－2)中，使以式(1)表示的化合物与以式(5a)表示的化合物在镍化合物及锌的存在下反应，可以得到以式(2a)表示的化合物。
反应可以替代以式(5)表示的化合物而使用以式(5a)表示的化合物，与工序(a)中记载的方法同样地实施。
对工序(c)进行说明。工序(c)包括工序(a－1)及工序(b)。
对工序(d)进行说明。工序(d)包括使以式(2a)表示的化合物发生霍夫曼重排的反应，可以得到以式(3)表示的化合物。
发生霍夫曼重排的反应可以在溴或氯与碱的存在下、使用水或醇作为溶剂来实施。具体而言，可以举出如下的方法：
(1)在溴或氯与碱金属氢氧化物的存在下、在水中进行反应，得到以式(3)表示的化合物；
(2)在溴或氯与碱金属醇盐化合物的存在下、在以式(6)表示的醇中进行反应，得到以式(4)表示的化合物。
由于(2)的方法中可以得到以式(4)表示的化合物，因此接着(2)的方法，使以式(4)表示的化合物在强酸的存在下进行反应，由此可以得到以式(3)表示的化合物。
首先，对如下的方法进行说明，即，进行使以式(2a)表示的化合物在溴或氯与碱金属氢氧化物的存在下、在水中发生霍夫曼重排的反应，得到以式(3)表示的化合物。
溴或氯的使用量相对于以式(2a)表示的化合物1摩尔通常为0.9～3摩尔，优选为1.0～1.5摩尔。
作为碱金属氢氧化物，可以举出氢氧化锂、氢氧化钠及氢氧化钾。碱金属氢氧化物的使用量相对于以式(2a)表示的化合物1摩尔通常为1～15摩尔，优选为2～8摩尔。
也可以替代将溴或氯与碱金属氢氧化物在水中混合的做法，而使用次溴酸或次氯酸的碱金属盐、优选使用次溴酸钠或次氯酸钠进行反应。次溴酸钠或次氯酸钠的使用量与溴或氯的使用量相同。
使用水作为溶剂。
水的使用量相对于以式(2a)表示的化合物1重量份通常为1～100重量份，优选为1～30重量份。
反应温度通常为20～150℃，优选为40～120℃。
反应时间为0.1～24小时的范围内。
作为反应的实施方式，没有特别限定，通常使用如下的方法，即，在将以式(2a)表示的化合物、碱金属氢氧化物及水混合后，加入溴或氯，加热到所期望的温度。
反应结束后，例如用有机溶剂稀释、萃取，蒸馏除去有机溶剂，由此可以得到以式(3)表示的化合物。也可以进一步利用蒸馏、柱层析等进行纯化。
下面对如下的方法进行说明，即，进行使以式(2a)表示的化合物在溴或氯与碱金属醇盐化合物的存在下、在以式(6)表示的醇中发生霍夫曼重排的反应，得到以式(4)表示的化合物后，使以式(4)表示的化合物在强酸的存在下进行反应，由此得到以式(3)表示的化合物。
溴或氯的使用量相对于以式(2a)表示的化合物1摩尔通常为0.9～3摩尔，优选为1.0～1.5摩尔。
作为碱金属醇盐化合物，可以举出甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾等碱金属甲醇盐；正丙醇锂、异丙醇钠、正丙醇钾等碱金属丙醇盐；正丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属丁醇盐等。优选为碱金属甲醇盐，特别优选为甲醇钠。
碱金属醇盐化合物的使用量相对于以式(2a)表示的化合物1摩尔通常为1～15摩尔，优选为2～8摩尔。
作为用作溶剂的以式(6)表示的醇，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等。
以式(6)表示的醇的使用量相对于以式(2a)表示的化合物的1重量份通常为1～100重量份，优选为1～30重量份。
在反应中也可以存在氯苯等其他溶剂。
反应温度通常为20～150℃，优选为40～100℃。
反应时间为0.1～24小时的范围内。
作为反应的实施方式，没有特别限定，通常使用如下的方法，即，在将以式(2a)表示的化合物、碱金属醇盐化合物及以式(6)表示的醇混合后，加入溴或氯，加热到所期望的温度。
反应结束后，例如在蒸馏除去醇后，用与水分液的有机溶剂稀释，用水清洗、萃取，蒸馏除去有机溶剂，由此可以得到以式(4)表示的化合物。也可以进一步利用蒸馏、柱层析等进行纯化。
接着，使以式(4)表示的化合物在强酸的存在下反应，由此可以得到以式(3)表示的化合物。
作为强酸，可以举出盐酸、硫酸、磷酸等。
强酸的使用量相对于以式(4)表示的化合物1摩尔通常为1～15摩尔，优选为2～8摩尔。
虽然在反应中无需使用溶剂，但只要是不阻碍反应的溶剂，则也可以使用。
反应温度通常为20～150℃，优选为40～100℃。
反应时间为0.1～100小时的范围内。
作为反应的实施方式，优选使用如下的方法，即，在将以式(4)表示的化合物、强酸及根据需要使用的溶剂混合后，加热到所期望的温度，将脱离下来的醇在减压或常压条件下从反应容器中蒸馏除去。
反应结束后，例如用有机溶剂稀释，用碱水溶液进行中和清洗后，萃取，蒸馏除去有机溶剂，由此可以得到以式(3)表示的化合物。也可以进一步利用蒸馏、柱层析等进行纯化。
对工序(e)进行说明。使以式(3a)表示的化合物(即2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺)与以式(7)表示的化合物反应，可以得到以式(8)表示的化合物。
以式(7)表示的化合物可以作为市售品获取。另外，例如也可以依照美国专利5523404号公报中记载的方法合成。
反应通常在溶剂中进行。
作为溶剂，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；甲苯、二甲苯、异丙苯、一氯代苯、四氢化萘等芳香族烃类；己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷等烃类；二甲亚砜、环丁砜等含硫化合物类；四氢呋喃、2－甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、叔丁基甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类；N，N－二甲基乙酰胺、N，N－二甲基甲酰胺、N－甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈、丙腈等腈类；水；以及它们的混合物。优选芳香族烃类及酰胺类。
溶剂的使用量相对于以式(3a)表示的化合物1重量份通常为1～100重量份，优选为1～30重量份。
以式(7)表示的化合物的使用量相对于2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺1摩尔通常为0.5～3摩尔，优选为0.8～1.5摩尔。
本反应通常在碱的存在下进行。
作为碱，可以举出氢化钠等碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸盐；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等金属醇盐类；三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二氮杂双环十一烯等有机胺等。
碱的使用量相对于以式(7)表示的化合物1摩尔通常为1～5摩尔。
反应也可以在相转移催化剂的存在下进行。作为相转移催化剂，可以举出四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵等。相转移催化剂的使用量相对于以式(7)表示的化合物1摩尔为0.01～0.5摩尔。
反应温度通常为0℃～150℃，优选为0℃～100℃的范围内。
反应时间为0.1小时～48小时的范围内。
反应结束后，例如加入水，用有机溶剂萃取，蒸馏除去有机溶剂，由此可以分离出以式(8)表示的化合物。也可以进一步利用析晶、柱层析进行纯化。
作为以式(8)表示的化合物，可以举出5－氯－4－乙基－6－[2－(4－三氟甲基苯基)乙基氨基]嘧啶及5－氯－4－(1－氟乙基)－6－[2－(4－三氟甲基苯基)乙基氨基]嘧啶等。
实施例
以下，利用实施例等对本发明进行说明，然而本发明并不仅限定于这些例子。
高效液相色谱测定条件
·测定设备：岛津制作所制LC－20AD
·流动相A液：0.1％磷酸水溶液、B液：乙腈
·色谱柱：SUMIPAX(注册商标)ODS Z-CLUE(住化分析中心制)
内径4.6mm、长度100mm、粒径3μm
·柱温：40℃
·流速：1.0mL/min
·UV波长：265nm
·注入量：5μl
·内标物邻苯二甲酸二甲酯
·时间程序
[表1]
时间(分钟) B浓度(％)
0 0
40 100
50 100
50.1 5
60 5
气相色谱测定条件
·测定设备：岛津制作所制GC－2010
·色谱柱：DB－5长度30m、内径250μm、膜厚1.00μm(Agilent Technology制)
·柱温：以10℃/分钟从150℃升温到320℃后、在320℃保持10分钟
·氦气流速：1.0mL/min
·注入量：1μl
(实施例1)
在氮气气氛下，在200ml四口烧瓶中，将氯化镍无水物5.74g、N，N，N’，N’－四甲基乙二胺5.10g及N，N－二甲基甲酰胺79.2g混合，升温到80℃。在相同温度下搅拌1小时后，加入丙烯酰胺23.4g及4－氯三氟甲苯40.0g，冷却到60℃。用30分钟加入锌末28.7g后，在相同温度下搅拌48小时。将反应混合物的一部分取样，利用气相色谱面积百分率法进行分析，其结果是，3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酰胺为77％，4－氯三氟甲苯为0.5％，原料脱氯化而得的三氟甲苯为13％。将反应混合物冷却到室温，向调温为15℃的24％盐酸水溶液131g滴加后，搅拌2小时。向所得的反应混合物中加入氯化钠39.9g，用乙酸乙酯与氯苯的2比1的混合溶剂118.8g进行2次萃取。将所得的油层用水118.8g清洗后，利用高效液相色谱以内标法进行分析，其结果为，3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酰胺的收率为69.4％。
(实施例2)
在氮气气氛下，在50ml舒伦克管中，将氯化镍无水物230mg、N，N，N’，N’－四甲基乙二胺207mg及N，N－二甲基甲酰胺2g混合，升温到80℃。在相同温度下搅拌1小时后，加入丙烯酰胺950mg及氯苯1.0g，冷却到60℃。加入锌末1.16g后，在相同温度下搅拌8小时。将反应混合物的一部分取样，利用气相色谱面积百分率法进行分析，其结果为，3－苯基丙酰胺为73％，氯苯为27％。将反应混合物冷却到室温，加入24％盐酸水溶液10g后，搅拌2小时。向所得的反应混合物中加入氯化钠5g，用乙酸乙酯10g进行2次萃取。将所得的油层用水10g清洗后，蒸馏除去溶剂，结果以白色晶体的形式得到3－苯基丙酰胺1.02g。收率为77.0％。
(实施例3)
在氮气气氛下，在50ml舒伦克管中，将氯化镍无水物132mg、N，N，N’，N’－四甲基乙二胺119mg及N，N－二甲基甲酰胺1.2g混合，升温到80℃。在相同温度下搅拌1小时后，加入丙烯酰胺542mg及3－三氟甲氧基氯苯1.0g，冷却到60℃。加入锌末666mg后，在相同温度下搅拌8小时。将反应混合物的一部分取样，利用气相色谱面积百分率法进行分析，其结果为，3－[3－(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺为34％，3－三氟甲氧基氯苯为66％。将反应混合物冷却到室温，加入24％盐酸水溶液10g后，搅拌2小时。向所得的反应混合物中加入氯化钠5g，用乙酸乙酯10g进行2次萃取。将所得的油层用水10g清洗后，蒸馏除去溶剂，结果以白色晶体的形式得到3－[3－(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺990mg。收率为41.0％。
(实施例4)
在氮气气氛下，在50ml舒伦克管中，将氯化镍无水物200mg、N，N，N’，N’－四甲基乙二胺180mg及N，N－二甲基甲酰胺1.8g混合，升温到80℃。在相同温度下搅拌1小时后，加入丙烯酰胺820mg及2－氟氯苯1.0g，冷却到60℃。加入锌末1.0g后，在相同温度下搅拌8小时。将反应混合物的一部分取样，利用气相色谱面积百分率法进行分析，其结果为，3－[2－(氟)苯基]丙酰胺为3％，2－氟氯苯为97％。将反应混合物冷却到室温，加入24％盐酸水溶液10g后，搅拌2小时。向所得的反应混合物中加入氯化钠5g，用乙酸乙酯10g进行2次萃取。将所得的油层用水10g清洗后，蒸馏除去溶剂，结果以白色晶体的形式得到3－[2－(氟)苯基]丙酰胺51mg。收率为4.0％。
(实施例5)
在氮气气氛下，在500ml四口烧瓶中，将氯化镍无水物5.82g、吡啶11.6g及N，N－二甲基甲酰胺116.4g混合，在室温下搅拌5分钟。在相同温度下，依次加入丙烯酸乙酯66.5g、4－氯三氟甲苯40.0g、锌末29.0g及甲基异丁基酮16.1g后，加热到100℃。加入三氟乙酸0.25g后，在相同温度下搅拌6小时。将反应混合物的一部分取样，利用气相色谱面积百分率法进行分析，其结果为，3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯为63％，4－氯三氟甲苯为0.1％，原料脱氯化而得的三氟甲苯为5.4％。将反应混合物冷却到室温，向用冰浴冷却了的20％盐酸161.6g滴加后，进行过滤。将所得的滤液调温为40℃，用甲苯120g进行2次萃取。将所得的油层用水40.0g清洗后，在减压下浓缩。对所得的黄色油利用高效液相色谱以内标法进行分析，其结果为，3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯的收率为68.8％。
(实施例6)
在氮气气氛下，将3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯66.0g、28％甲醇钠甲醇溶液41.9g及甲酰胺19.2g混合，加热到50℃。在相同温度下搅拌4小时后，追加甲酰胺6.26g，再搅拌1小时。将反应混合物的一部分取样，利用气相色谱面积百分率法进行分析，其结果为，3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酰胺为47％，3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯为2.7％。将反应液减压浓缩后，用10％盐酸76.0g中和，用乙酸乙酯102.6g进行2次萃取。将所得的油层在减压下浓缩，得到棕色的粗产物65.2g。利用高效液相色谱以内标法进行分析，其结果为，3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酰胺的收率为97.0％。
(实施例7)
在氮气气氛下，将3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酰胺500mg及28％甲醇钠甲醇溶液2.8g混合，用水浴冷却。向所得的混合物中滴加溴410mg后，在60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，加入水10g后，用乙酸乙酯10g进行2次萃取。通过浓缩所得的油层，得到淡黄色油510mg。利用1H－NMR和GC－MS分析该油，鉴定为N－羰基甲氧基－2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺。收率为90％。
1H－NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.51(2H，dd)、7.30(2H，dd)、4.24(1H，bs)、3.18(3H，s)、2.98(2H，dd)、2.41(2H，dd)。GC－MS：[M+]247。
(实施例8)
在氮气气氛下，将3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酰胺34.1g及28％甲醇钠甲醇溶液68.6g混合，加热到45℃。向该混合物中滴加溴30.0g后，在相同温度搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，加入饱和亚硫酸钠水溶液43.0g及硫酸0.42g，在减压下浓缩后，用二甲苯30.9g进行共沸脱水。向所得的浓缩物中，加入水35.2g及硫酸18.2g，加热到95℃。在相同温度下开始保温后，在第8、17、28及48小时分别追加硫酸5.6g，共计搅拌70小时。将反应混合物的一部分取样，利用气相色谱面积百分率法进行分析，其结果为，2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺为94.9％，N－羰基甲氧基－2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺为2.7％。向反应混合物中加入氯苯并冷却到室温，向14％氢氧化钠水溶液246g滴加后，在40℃进行分液。将所得的油层用水30.9g清洗后，对油层利用高效液相色谱以内标法进行分析，其结果为，2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺的收率为78％。
(实施例9)
在氮气气氛下，将3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酰胺25.1g、氯苯50.2g及28％甲醇钠甲醇溶液55.7g混合，加热到45℃。向该混合物中滴加溴20.4g后，在相同温度下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温后，加入15％亚硫酸钠水溶液21.4g及硫酸1.74g，在减压下浓缩。将所得的浓缩物、水30.1g及硫酸17.3g混合，加热到95℃。在相同温度下开始保温后，在第10、20及36小时分别追加硫酸5.8g，共计搅拌52小时。将反应混合物的一部分取样，利用气相色谱面积百分率法进行分析，其结果为，2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺为88.4％，N－羰基甲氧基－2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺为6.8％。向反应混合物中加入二甲苯100.3g并冷却到室温，向20％氢氧化钠水溶液170.7g滴加后，在60℃进行分液。将所得的油层用水25.1g清洗后，利用高效液相色谱以内标法进行分析，其结果为，2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺的收率为62％。
(实施例10)
在氮气气氛下，对于3－[4－(三氟甲基)苯基]丙酰胺4.9g及20％氢氧化钠水溶液27.5g的混合物滴加溴4.0g，在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，加入水100g后，用乙酸乙酯100g进行2次萃取。通过在浓缩所得的油层后进行减压蒸馏，以无色透明液体的形式得到作为主馏分的2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺1.9g(收率48％)。
(实施例11)
在氮气气氛下，在200ml的可拆式烧瓶中，将碳酸钾5.9g、N，N－二甲基甲酰胺15.3g及水0.4g混合，升温到60℃。对于所得的混合物，同时并且分别滴加2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺7.9g及4，5－二氯－6－乙基嘧啶(37重量％、二甲苯溶液)20.5g，在相同温度下搅拌6小时。将所得的反应混合物、水30.6g及二甲苯11.1g混合，在55℃进行分液。将所得的油层用水15.3g清洗2次后，蒸发析晶，过滤收集所产生的固体。将所得的固体用水15.3g清洗后，在减压下干燥，得到5－氯－4－乙基－6－[2－(4－三氟甲基苯基)乙基氨基]嘧啶11.6g(收率86％)。
产业上的可利用性
根据本发明，可以用工业上能够实施的方法制造具有有害生物防除效力的嘧啶化合物、以及作为其制造中间体的2－[4－(三氟甲基)苯基]乙胺及作为医药农药中间体而言有用的苯基乙胺化合物、以及作为其制造中间体而言有用的3－芳基丙酰胺化合物及3－芳基丙酸酯化合物。

Claims (6)

1.一种以式(2)表示的化合物的制造方法，该制造方法包括下述工序(a)：
使以式(1)表示的化合物与以式(5)表示的化合物在卤化镍、烷基胺及锌的存在下反应而得到以式(2)表示的化合物的工序；
Figure FDA0004116594550000011
式(1)中，X表示氯原子，Y表示甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、三氟甲氧基甲基、硫甲基、硫乙基、硫丙基、硫三氟甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟甲基磺酰基、氢原子、氟原子、氰基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、二甲基氨基或者二乙基氨基；
Figure FDA0004116594550000012
式(5)中，Z表示NH2；
Figure FDA0004116594550000013
式(2)中，Y及Z表示与上述相同的含义，
所述烷基胺为N，N，N’，N’－四甲基乙二胺、N，N，N’，N’－四乙基乙二胺或者N，N，N’，N’－四甲基丙二胺。
2.一种以式(3)表示的化合物的制造方法，该制造方法包括工序(a－2)，并且包括工序(d)；
Figure FDA0004116594550000021
式(3)中，Y表示甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、三氟甲氧基甲基、硫甲基、硫乙基、硫丙基、硫三氟甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟甲基磺酰基、氢原子、氟原子、氰基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、二甲基氨基或者二乙基氨基；
工序(a－2)：使以式(1)表示的化合物与以式(5a)表示的化合物在卤化镍、烷基胺及锌的存在下反应而得到以式(2a)表示的化合物的工序；
Figure FDA0004116594550000022
式(1)中，X表示氯原子，Y表示与上述相同的含义；
Figure FDA0004116594550000023
式(2a)中，Y表示与上述相同的含义，
所述烷基胺为N，N，N’，N’－四甲基乙二胺、N，N，N’，N’－四乙基乙二胺或者N，N，N’，N’－四甲基丙二胺；
工序(d)：包括使以式(2a)表示的化合物发生霍夫曼重排的反应的、得到以式(3)表示的化合物的工序。
3.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
工序(d)在碱金属氢氧化物与溴或氯的存在下、且在水中进行。
4.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
工序(d)是如下的工序，即，在碱金属醇盐化合物与溴或氯的存在下、且在以式(6)表示的醇中使以式(2a)表示的化合物发生霍夫曼重排，由此得到以式(4)表示的化合物后，使以式(4)表示的化合物在强酸的存在下进行反应，由此得到以式(3)表示的化合物；
R1OH    (6)
式(6)中，R1表示甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；
Figure FDA0004116594550000031
式(4)中，Y及R1表示与上述相同的含义。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，
Y为4-三氟甲基。
6.一种以式(8)表示的化合物的制造方法，其中，
Y为4-三氟甲基，
所述制造方法包括权利要求2～4中任一项所述的工序(a-2)，并且包括工序(d)，还包括工序(e)；
Figure FDA0004116594550000032
式(8)中，R3表示氢原子或氟原子；
工序(e)：使以式(3a)表示的化合物与以式(7)表示的化合物反应而得到以式(8)表示的化合物的工序；
Figure FDA0004116594550000041
式(7)中，R3表示与上述相同的含义。
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