KR20200014305A - 3-아릴 프로피온 아미드 화합물 및 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물의 제조 방법 - Google Patents

3-아릴 프로피온 아미드 화합물 및 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유해 생물 방제 효력을 가진 피리미딘 화합물과, 그 제조 중간체인 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민 및 의농약 중간체로 유용한 페닐 에틸 아민 화합물, 추가로는 그 제조 중간체로 유용한 3-아릴 프로피온 아미드 화합물 및 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물의 공업적으로 실시 가능한 제조 방법을 제공한다. 식 (1) (식에서, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, Y는 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 알킬 카르보닐기 또는 디 알킬 아미노기 등을 나타낸다)로 표시되는 화합물과 아크릴 아미드 또는 아크릴산 에스테르를 금속 촉매와 환원제의 존재 하에서 반응시킴으로써, 3-아릴 프로피온 아미드 화합물 또는 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물을 하나의 공정으로 효율적이면서도 공업적으로 실시 가능한 방법으로 제조 가능하다.

Description

3-아릴 프로피온 아미드 화합물 및 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물의 제조 방법
본 출원은 2017년 5월 31일에 출원된 일본 특허출원 제2017-107506호에 대한 우선권 및 그 이익을 주장하는 것으로, 그 모든 내용은 참조하는 것에 의해 본 출원에 통합된다.
본 발명은 3-아릴 프로피온 아미드 화합물 및 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물의 제조 방법 등에 관한 것이다.
특허문헌 1에는 5-클로로-4-에틸-6-[2-(4-트리 플루오로 메틸 페닐)에틸 아미노]피리미딘이 유해 생물 방제 효력을 가진 것이 기재되어 있다. 5-클로로-4-에틸-6-[2-(4-트리 플루오로 메틸 페닐)에틸 아미노]피리미딘의 제조법으로서, 예를 들면, 특허문헌 1에는 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민과 4, 5-디 클로로-6-에틸 피리미딘을 반응시키는 방법이 기재되어 있는 등, 페닐 에틸 아민 화합물은 의농약(醫農藥) 중간체로서 유용하다.
페닐 에틸 아민 화합물의 제조 방법으로서, 특허문헌 2에는, 제1공정에서 불소 함유 아릴 브로마이드를 출발 물질로 하여, 아크릴 아미드와 팔라듐 촉매의 존재 하에서 헤크(Heck) 반응에 의해 불소 함유 3-아릴 아크릴 아미드 화합물을 얻고, 제2공정에서 불소 함유 3-아릴 아크릴 아미드 화합물을 접촉수 첨가하여 불소 함유 3-아릴 프로피온 아미드 화합물을 얻고, 제3공정에서 브롬과 알칼리 금속 수산화물에 의한 호프만 전위 반응으로 불소 함유 페닐 에틸 아민 화합물을 얻는 방법이 기재되어 있다. 의농약 중간체로서 유용한 페닐 에틸 아민 화합물의 제조에 있어서, 3-아릴 아크릴 아미드 화합물을 효율적으로 제조하는 것이 바람직하지만, 특허문헌 2에 기재된 제조 방법에서는, 3-아릴 아크릴 아미드 화합물을 얻기 위하여, 적어도 아릴 브로마이드로부터 두 공정을 필요로 하고, 추가로는 고가인 팔라듐 촉매를 사용할 필요가 있는 등, 공업적인 제조에 적합하다고는 말하기 어렵다.
국제 공개 제2015/146870호 일본 공개특허 제2001-39931호 공보
본 발명들은, 유해 생물 방제 효력을 가진 피리미딘 화합물과, 그 제조 중간체인 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민 및 의농약 중간체로서 유용한 페닐 에틸 아민 화합물, 추가로는 그 제조 중간체로서 유용한 3-아릴 프로피온 아미드 화합물 및 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물의 공업적으로 실시 가능한 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 검토한 결과,
식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00001
(1)
(식에서, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, Y는 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 티오기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 술포닐기, 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 알킬 카르보닐기 또는 디 알킬 아미노기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물과 아크릴 아미드 또는 아크릴산 에스테르를, 금속 촉매와 환원제의 존재 하에서 반응시켜, 하나의 공정에서 3-아릴 프로피온 아미드 화합물 또는 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물을 얻는 방법을 찾아냈다. 추가로 3-아릴 프로피온 아미드 화합물의 호프만 전위 반응을 행하는 것으로, 페닐 에틸 아민 화합물을 효율적이면서도 공업적으로 실시 가능한 방법으로 제조 가능한 것을 찾아냈다.
또한, 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물과 포름 아미드를 강염기의 존재 하에서 반응시키는 것에 의해서도, 3-아릴 프로피온 아미드 화합물을 효율적으로 제조 가능한 것을 찾아냈다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
[1] 공정 (a) : 식 (1)
[화학식 2]
Figure pct00002
(1)
(식에서, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, Y는 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 티오기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 술포닐기, 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 알킬 카르보닐기 또는 디 알킬 아미노기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물과 식 (5)
[화학식 3]
Figure pct00003
(5)
(식에서, Z는 NH2 또는 OR2를 나타내고, R2는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을, 니켈 화합물 및 아연의 존재 하에서 반응시켜 식 (2)
[화학식 4]
Figure pct00004
(2)
(식에서, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
을 포함한 식 (2)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
[2] 공정 (a-1) 및 공정 (b)를 포함하는 식 (2a)
[화학식 5]
Figure pct00005
(2a)
(식에서, Y는 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 티오기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 술포닐기, 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 알킬 카르보닐기 또는 디 알킬 아미노기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물의 제조 방법:
공정 (a-1) : 식 (1)
[화학식 6]
Figure pct00006
(1)
(식에서, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, Y는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
로 표시되는 화합물과 식 (5b)
[화학식 7]
Figure pct00007
(5b)
(식에서 R2는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을, 니켈 화합물 및 아연의 존재 하에서 반응시켜 식 (2b)
[화학식 8]
Figure pct00008
(2b)
(식에서, Y 및 R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
공정 (b) : 식 (2b)로 표시되는 화합물과 포름 아미드를 강염기의 존재 하에서 반응시켜, 식 (2a)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정.
[3] 공정 (a-2) 또는 공정 (c)를 포함하고, 또한, 공정 (d)를 포함하는 식 (3)
[화학식 9]
Figure pct00009
(3)
(식에서, Y는 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 티오기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 술포닐기, 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 알킬 카르보닐기 또는 디 알킬 아미노기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물의 제조 방법 :
공정 (a-2) : 식 (1)
[화학식 10]
Figure pct00010
(1)
(식에서, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, Y는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
로 표시되는 화합물과 식 (5a)
[화학식 11]
Figure pct00011
(5a)
로 표시되는 화합물을, 니켈 화합물 및 아연의 존재 하에서 반응시켜, 식 (2a)
[화학식 12]
Figure pct00012
(2a)
(식에서, Y는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
공정 (c) : [2]에 기재된 공정 (a-1) 및 공정 (b);
공정 (d) : 식 (2a)로 표시되는 화합물을 호프만 전위시키는 반응을 포함하고, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
[4] 공정 (d)가, 브롬 또는 염소와, 알칼리 금속 수산화물의 존재 하, 수중에서 행해지는 [3]에 기재된 제조 방법.
[5] 공정 (d)가, 브롬 또는 염소와, 알칼리 금속 알코올 레이트 화합물의 존재 하에서 식 (6)
[화학식 13]
Figure pct00013
(6)
(식에서 R1은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소 프로필기 또는 부틸기를 나타낸다)
으로 표시되는 알코올 내에서 식 (2a)로 표시되는 화합물을 호프만 전위하는 것에 의해 식 (4)
[화학식 14]
Figure pct00014
(4)
(식에서, Y 및 R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을 얻은 후,
식 (4)로 표시되는 화합물을 강산의 존재 하에서 반응하는 것으로, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정
인 [3]에 기재된 제조 방법.
[6] Y가 4-트리 플루오로 메틸기인 [1]~[5] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[7] Y가 4-트리 플루오로 메틸기이며,
[3]~[5] 중 어느 하나에 기재된 공정 (a-2) 또는 공정 (c)를 포함하고, 또한, 공정 (d)를 포함하고, 추가로 공정 (e)를 포함한 식 (8)
[화학식 15]
Figure pct00015
(8)
(식에서, R3은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타낸다)
로 표시되는 화합물의 제조 방법 :
공정 (e) : 식 (3a)
[화학식 16]
Figure pct00016
(3a)
로 표시되는 화합물과 식 (7)
[화학식 17]
Figure pct00017
(7)
(식에서, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (8)로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
[8] N-카르보 메톡시-2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민.
본 발명에 따라, 유해 생물 방제 효력을 가진 피리미딘 화합물과, 그 제조 중간체인 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민 및 의농약 중간체로 유용한 페닐 에틸 아민 화합물, 추가로는 그 제조 중간체로 유용한 3-아릴 프로피온 아미드 화합물 및 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물을 공업적으로 실시 가능한 방법으로 제조하는 것이 가능하다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
공정 (a)에 대하여 설명한다. 공정 (a)에서는, 식 (1)로 표시되는 화합물과 식 (5)로 표시되는 화합물을, 니켈 화합물 및 아연의 존재 하에서 반응시켜, 식 (2)로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다.
식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서 Y로 표시되는 치환기는, 공정 (a) 및 공정 (b)에 있어서 안정적이며, 반응을 저해하지 않는 치환기라면 특별히 한정되지 않는다.
Y로 표시되는 치환기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 플루오로 메틸기, 디 플루오로 메틸기, 트리 플루오로 메틸기 등의 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 트리 플루오로 메톡시기 등의 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시기; 메톡시 메틸기, 에톡시 메틸기, 트리 플루오로 메톡시 메틸기 등의 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시 알킬기; 티오 메틸기, 티오 에틸기, 티오 프로필기, 티오 트리 플루오로 메틸기 등의 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 티오기; 메틸 술포닐기, 에틸 술포닐기, 트리 플루오로 메틸 술포닐기 등의 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 술포닐기; 수소 원자; 불소 원자; 시아노기; 메틸 카르보닐기, 에틸 카르보닐기, 프로필 카르보닐기 등의 알킬 카르보닐기; 디 메틸 아미노기, 디 에틸 아미노 기 등의 디 알킬 아미노기 등을 들 수 있고, 전자 구인성(電子 求引性)기인 불소 원자, 트리 플루오로 메틸기, 알킬 카르보닐기, 알킬 술포닐기가 바람직하다.
Y의 치환 위치는, X에 대해 2~4위 중 어느 것이어도 좋지만, 바람직하게는 3 또는 4위, 특히 바람직하게는 4위이다.
식 (1)로 표시되는 화합물로는, 4-메틸 클로로 벤젠, 3-메틸 클로로 벤젠, 4-메틸 브로모 벤젠, 3-메틸 브로모 벤젠, 4-에틸 클로로 벤젠, 3-에틸 클로로 벤젠, 4-에틸 브로모 벤젠, 3-에틸 브로모 벤젠, 4-프로필 클로로 벤젠, 3-프로필 클로로 벤젠, 4-프로필 브로모 벤젠, 3-프로필 브로모 벤젠, 4-부틸 클로로 벤젠, 3-부틸 클로로 벤젠, 4-부틸 브로모 벤젠, 3-부틸 브로모 벤젠, 4-(플루오로 메틸)클로로 벤젠, 3-(플루오로 메틸)클로로 벤젠, 4-(플루오로 메틸)브로모 벤젠, 3-(플루오로 메틸)브로모 벤젠, 4-(디 플루오로 메틸)클로로 벤젠, 3-(디 플루오로 메틸)클로로 벤젠, 4-(디 플루오로 메틸)브로모 벤젠, 3-(디 플루오로 메틸)브로모 벤젠, 4-(트리 플루오로 메틸)클로로 벤젠, 3-(트리 플루오로 메틸)클로로 벤젠, 4-(트리 플루오로 메틸)브로모 벤젠, 3-(트리 플루오로 메틸)브로모 벤젠; 4-메톡시 클로로 벤젠, 3-메톡시 클로로 벤젠, 4-메톡시 브로모 벤젠, 3-메톡시 브로모 벤젠, 4-에톡시 클로로 벤젠, 3-에톡시 클로로 벤젠, 4-에톡시 브로모 벤젠, 3-에톡시 브로모 벤젠, 4-프로폭시 클로로 벤젠, 3-프로폭시 클로로 벤젠, 4-프로폭시 브로모 벤젠, 3-프로폭시 브로모 벤젠, 4-부톡시 클로로 벤젠, 3-부톡시 클로로 벤젠, 4-부톡시 브로모 벤젠, 3-부톡시 브로모 벤젠, 4-(트리 플루오로 메톡시)클로로 벤젠, 3-(트리 플루오로 메톡시)클로로 벤젠, 4-(트리 플루오로 메톡시)브로모 벤젠, 3-(트리 플루오로 메톡시)브로모 벤젠; 4-(메톡시 메틸)클로로 벤젠, 3-(메톡시 메틸)클로로 벤젠, 4-(메톡시 메틸)브로모 벤젠, 3-(메톡시 메틸)브로모 벤젠, 4-(에톡시 메틸)클로로 벤젠, 3-(에톡시 메틸)클로로 벤젠, 4-(에톡시 메틸)브로모 벤젠, 3-(에톡시 메틸)브로모 벤젠, 4-(트리 플루오로 메톡시 메틸)클로로 벤젠, 3-(트리 플루오로 메톡시 메틸)클로로 벤젠, 4-(트리 플루오로 메톡시 메틸)브로모 벤젠, 3-(트리 플루오로 메톡시 메틸)브로모 벤젠; 4-(메틸 티오)클로로 벤젠, 3-(메틸 티오)클로로 벤젠, 4-(메틸 티오)브로모 벤젠, 3-(메틸 티오)브로모 벤젠, 4-(에틸 티오)클로로 벤젠, 3-(에틸 티오)클로로 벤젠, 4-(에틸 티오)브로모 벤젠, 3-(에틸 티오)브로모 벤젠, 4-(프로필 티오)클로로 벤젠, 3-(프로필 티오)클로로 벤젠, 4-(프로필 티오)브로모 벤젠, 3-(프로필 티오)브로모 벤젠, 4-(트리 플루오로 메틸 티오)클로로 벤젠, 3-(트리 플루오로 메틸 티오)클로로 벤젠, 4-(트리 플루오로 메틸 티오)브로모 벤젠, 3-(트리 플루오로 메틸 티오)브로모 벤젠; 4-(메틸 술포닐)클로로 벤젠, 3-(메틸 술포닐)클로로 벤젠, 4-(메틸 술포닐)브로모 벤젠, 3-(메틸 술포닐)브로모 벤젠, 4-(에틸 술포닐)클로로 벤젠, 3-(에틸 술포닐)클로로 벤젠, 4-(에틸 술포닐)브로모 벤젠, 3-(에틸 술포닐 )브로모 벤젠, 4-(트리 플루오로 메틸 술포닐)클로로 벤젠, 3-(트리 플루오로 메틸 술포닐)클로로 벤젠, 4-(트리 플루오로 메틸 술포닐)브로모 벤젠, 3-(트리 플루오로 메틸 술포닐)브로모 벤젠; 클로로 벤젠, 브로모 벤젠; 4-플루오로 클로로 벤젠, 3-플루오로 클로로 벤젠, 2-플루오로 클로로 벤젠, 4-플루오로 브로모 벤젠, 3-플루오로 브로모 벤젠, 2-플루오로 브로모 벤젠; 4-시아노 클로로 벤젠, 3-시아노 클로로 벤젠, 4-시아노 브로모 벤젠, 3-시아노 브로모 벤젠; 4-메틸 카르보닐 클로로 벤젠, 3-메틸 카르보닐 클로로 벤젠, 4-메틸 카르보닐 브로모 벤젠, 3-메틸 카르보닐 브로모 벤젠, 4-에틸 카르보닐 클로로 벤젠, 3-에틸 카르보닐 클로로 벤젠, 4-에틸 카르보닐 브로모 벤젠, 3-에틸 카르보닐 브로모 벤젠, 4-프로필 카르보닐 클로로 벤젠, 3-프로필 카르보닐 클로로 벤젠, 4-프로필 카르보닐 브로모 벤젠, 3-프로필 카르보닐 브로모 벤젠; 4-(디 메틸 아미노)클로로 벤젠, 3-(디 메틸 아미노)클로로 벤젠, 4-(디 메틸 아미노)브로모 벤젠, 3-(디 메틸 아미노)브로모 벤젠, 4-(디 에틸 아미노)클로로 벤젠, 3-(디 에틸 아미노)클로로 벤젠, 4-(디 에틸 아미노)브로모 벤젠, 3-(디 에틸 아미노)브로모 벤젠 등을 들 수 있다.
식 (5)로 표시되는 화합물의 사용량은, 식 (1)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 1.0~5.0몰, 바람직하게는 1.5~3.0몰이다.
니켈 화합물로는 니켈 염을 들 수 있다. 구체적으로는, 염화 니켈, 브롬화 니켈 등의 할로겐화 니켈을 들 수 있다. 니켈 화합물은 무수물로도 수화물로도 이용하는 것이 가능하다. 니켈 화합물의 수화물로는 예를 들면, 염화 니켈 6수화물 및 브롬화 니켈 3수화물을 들 수 있다.
니켈 화합물의 사용량은, 식 (1)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 일반적으로 0.01~0.5몰, 바람직하게는 0.05~0.2몰이다.
아연은 가루 형태의 것이 바람직하게 사용된다.
아연의 사용량은, 식 (1)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 일반적으로 0.9~5몰, 바람직하게는 1.0~3.0몰이다.
반응은 일반적으로 용매 내에서 행해진다.
용매로는 예를 들면, 테트라 하이드로 퓨란, 2-메틸 테트라 하이드로 퓨란, 시클로 펜틸 메틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 모노 그라임, 디 그라임 등의 에테르류; N, N-디 메틸 아세트 아미드, N, N-디 메틸 포름 아미드, N-메틸 피 롤리돈 등의 아미드류; 피리딘, 2-메틸 피리딘, 피콜린, 키놀린 등의 질소 함유 방향족류; 아세토 니트릴, 프로필 니트릴 등의 니트릴류; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게는, 아미드류, 질소 함유 방향족류 또는 이들의 혼합물이 사용된다.
용매의 사용량은, 식 (1)로 표시되는 화합물 1중량부에 대하여 일반적으로 1~100중량부이며, 바람직하게는 1~30중량부이다.
니켈 화합물에 배위성의 화합물을 첨가하는 것으로, 부생성물인 식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서 X가 수소 원자로 치환된 화합물의 생성을 억제하는 것이 가능하고, 식 (2)로 표시되는 화합물의 수율이 향상된다.
니켈 화합물에 배위성의 화합물로는, 예를 들면, N, N, N', N'-테트라 메틸 에틸렌 디 아민, N, N, N', N'-테트라 에틸 에틸렌 디 아민, 트리 메틸 아민, 트리 에틸 아민, N, N, N', N'-테트라 메틸 프로필렌 디 아민 등의 알킬 아민류; 트리 페닐 포스핀, 1, 2-비스(디 페닐 포스피노)에탄, 1, 3-비스(디 페닐 포스피노)프로판 등의 포스핀류; 피리딘, 2, 2'-비 피리딜, 페난트롤린 등의 질소 함유 방향족류 등을 들 수 있다. 니켈 화합물로서, 할로겐화 니켈을 사용하는 경우, 알킬 아민류가 바람직하게 사용된다. 니켈 화합물에 배위성 화합물의 사용량은, 니켈 화합물 1몰에 대하여 일반적으로 0.9~5몰, 바람직하게는 1.0~3.0몰이다.
아연의 활성화를 위하여, 산을 반응 개시 시에 가하여도 좋다. 산으로는 아세트산, 트리 플루오로 아세트산, 염산, 황산 등을 들 수 있지만, 트리 플루오로 아세트산이 바람직하다. 산의 사용량은, 아연 1몰에 대하여 일반적으로 0.0001~0.01몰이다.
반응 온도는, 일반적으로 20~150℃, 바람직하게는 40~100℃이다.
반응 시간은 0.1~48시간의 범위 내이다.
반응의 실시 형태로는, 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 니켈 화합물, 니켈 화합물에 배위성의 화합물 및 용매를 혼합한 후, 식 (1)로 표시되는 화합물, 식 (5)로 표시되는 화합물 및 아연을 가하고, 마지막으로 산에 반응을 개시시키는 방법이 이용된다.
반응 종료 후는, 예를 들면, 니켈 화합물 및 아연을 여과하여 제거하거나, 염산 등의 강산을 가하는 것으로 아연을 수용성 화합물로 변화시킨 후, 유기 용매로 희석하여 물의 층을 분리시키고, 추가로 유기층을 물세척 후, 유기 용매를 잔류 제거함으로써 식 (2)로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다. 얻어진 화합물은 추가로 증류나 칼럼 크로마토 그래피 등으로 정제하는 것도 가능하다.
공정 (a-1)에 대하여 설명한다. 공정 (a-1)에서는, 식 (1)로 표시되는 화합물과 식 (5b)로 표시되는 화합물을, 니켈 화합물 및 아연의 존재 하에서 반응시켜, 식 (2b)로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다.
반응은, 식 (5)로 표시되는 화합물에 대신하여 식 (5b)로 표시되는 화합물을 이용하고, 공정 (a)에 기재된 방법과 동일하게 실시하는 것이 가능하지만, 본 반응에서는 수소 이온원을 추가로 첨가하는 것으로, 식 (2b)로 표시되는 화합물의 수율이 향상된다.
수소 이온원으로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류; 포름 아미드, 아세트 아미드, 2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세톤, 메틸 이소 부틸 케톤 등의 케톤류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸 이소 부틸 케톤이다.
수소 이온원의 사용량은, 식 (1)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 일반적으로 0.8~5.0몰, 바람직하게는 0.8~1.2몰이다.
공정 (b)에 대하여 설명한다. 공정 (b)에서는 식 (2b)로 표시되는 화합물과 포름 아미드를 강염기의 존재 하에서 반응시켜, 식 (2a)로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다.
포름 아미드의 사용량은 식 (2b)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 일반적으로 0.9~10몰, 바람직하게는 1.0~4몰이다.
강염기로는 예를 들면, 알칼리 금속 알코올 레이트 화합물을 들 수 있다. 알칼리 금속 알코올 레이트 화합물로는, 리튬 메틸 레이트, 나트륨 메틸 레이트, 칼륨 메틸 레이트 등의 알칼리 금속 메틸 레이트; 리튬 n-프로폭시드, 나트륨 이소 프로폭시드, 칼륨 n-프로폭시드 등의 알칼리 금속 프로폭시드; 리튬 n-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 부톡시드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 메틸 레이트, 특히 바람직하게는 나트륨 메틸 레이트이다.
강염기, 예를 들면, 알칼리 금속 알코올 레이트 화합물의 사용량은, 식 (2b)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 일반적으로 1~15몰, 바람직하게는 2~8몰이다.
반응은 일반적으로 알코올을 용매로 사용하여 행해진다.
용매로 사용되는 알코올로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소 프로필 알코올, 부탄올, t-부틸 알코올 등을 들 수 있다.
알칼리 금속 알코올 레이트 화합물의 알코올 용액을 반응에 이용하여도 좋다.
용매의 사용량은, 식 (2b)로 표시되는 화합물 1중량부에 대하여 일반적으로 1~100중량부, 바람직하게는 1~30중량부이다.
반응 온도는, 일반적으로 0~100℃, 바람직하게는 25~60℃이다. 용매로 t-부틸 알코올을 이용하는 경우의 반응 온도는, 일반적으로 25~100℃, 바람직하게는 25~60℃이다.
반응 시간은 0.1~24시간의 범위 내이다.
반응의 실시 형태로는, 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 식 (2b)로 표시되는 화합물, 알칼리 금속 알코올 레이트 화합물 및 용매를 혼합한 후, 포름 아미드를 가하여 소망하는 온도로 가열하는 방법이 이용된다.
반응 종료 후에는, 예를 들면, 용매를 잔류 제거한 후, 물과 분액하는 유기 용매로 희석하며, 물로 세정하여 추출하고, 유기 용매를 잔류 제거하는 것으로, 식 (2a)로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다. 추가로 증류나 칼럼 크로마토 그래피 등으로 정제하는 것이 가능하다.
공정 (a-2)에 대하여 설명한다. 공정 (a-2)에서는 식 (1)로 표시되는 화합물과 식 (5a)로 표시되는 화합물을, 니켈 화합물 및 아연의 존재 하에서 반응시켜, 식 (2a)로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다.
반응은, 식 (5)로 표시되는 화합물을 대신하여 식 (5a)로 표시되는 화합물을 이용하여 공정 (a)에 기재된 방법과 동일하게 실시하는 것이 가능하다.
공정 (c)에 대하여 설명한다. 공정 (c)는 공정 (a-1) 및 공정 (b)로 이루어진다.
공정 (d)에 대하여 설명한다. 공정 (d)는, 식 (2a)로 표시되는 화합물을 호프만 전위시키는 반응을 포함하며, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다.
호프만 전위시키는 반응은, 브롬 또는 염소와 염기의 존재 하에서, 물 또는 알코올을 용매로 이용하여 실시하는 것이 가능하다. 구체적으로는,
(1) 브롬 또는 염소와, 알칼리 금속 수산화물의 존재 하, 수중에서 반응하여 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는다,
(2) 브롬 또는 염소와, 알칼리 금속 알코올 레이트 화합물의 존재 하에서, 식 (6)으로 표시되는 알코올 내에서 반응하여, 식 (4)로 표시되는 화합물을 얻는 방법을 들 수 있다.
(2)의 방법에서는 식 (4)로 표시되는 화합물이 얻어지기 때문에, (2)의 방법에 이어서, 식 (4)로 표시되는 화합물을 강산의 존재 하에서 반응함으로써, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다.
우선, 식 (2a)로 표시되는 화합물을, 브롬 또는 염소와, 알칼리 금속 수산화물의 존재 하, 수중에서 호프만 전위시키는 반응을 행하여, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 방법에 대하여 설명한다.
브롬 또는 염소의 사용량은, 식 (2a)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 일반적으로 0.9~3몰, 바람직하게는 1.0~1.5몰이다.
알칼리 금속 수산화물로는, 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨을 들 수 있다. 알칼리 금속 수산화물의 사용량은 식 (2a)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 1~15몰, 바람직하게는 2~8몰이다.
브롬 또는 염소와, 알칼리 금속 수산화물을 수중에서 혼합하는 것을 대신하여, 하이포 브롬산 또는 하이포 염소산의 알칼리 금속염, 바람직하게는 하이포 브롬산 나트륨 또는 하이포 염소산 나트륨을 이용하여 반응을 행하는 것도 가능하다. 하이포 브롬산 나트륨 또는 하이포 염소산 나트륨의 사용량은, 브롬 또는 염소의 사용량과 같다.
용매로는, 물이 이용된다.
물의 사용량은, 식 (2a)로 표시되는 화합물 1중량부에 대하여, 일반적으로 1~100중량부이고, 바람직하게는 1~30중량부이다.
반응 온도는, 일반적으로 20~150℃, 바람직하게는 40~120℃이다.
반응 시간은, 0.1~24 시간의 범위 내이다.
반응의 실시 형태로는, 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 식 (2a)로 표시되는 화합물, 알칼리 금속 수산화물 및 물을 혼합한 후, 브롬 또는 염소를 가하여 소망하는 온도로 가열하는 방법이 이용된다.
반응 종료 후에는, 예를 들면, 유기 용매로 희석, 추출하고, 유기 용매를 잔류 제거하는 것으로, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다. 추가로 증류나 칼럼 크로마토 그래피 등으로 정제하는 것도 가능하다.
다음으로, 식 (2a)로 표시되는 화합물을, 브롬 또는 염소와, 알칼리 금속 알코올 레이트 화합물의 존재 하, 식 (6)으로 표시되는 알코올 내에서 호프만 전위시키는 반응을 행하여, 식 (4)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 식 (4)로 표시되는 화합물을 강산의 존재 하에서 반응하는 것으로, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 방법에 대하여 설명한다.
브롬 또는 염소의 사용량은, 식 (2a)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 0.9~3몰, 바람직하게는 1.0~1.5몰이다.
알칼리 금속 알코올 레이트 화합물로는, 리튬 메틸 레이트, 나트륨 메틸 레이트, 칼륨 메틸 레이트 등의 알칼리 금속 메틸 레이트; 리튬 n-프로폭시드, 나트륨 이소 프로폭시드, 칼륨 n-프로폭시드 등의 알칼리 금속 프로폭시드; 리튬 n-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 부톡시드 등을 들 수 있다. 바람직하게는 알칼리 금속 메틸 레이트, 특히 바람직하게는 나트륨 메틸 레이트이다.
알칼리 금속 알코올 레이트 화합물의 사용량은, 식 (2a)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 1~15몰, 바람직하게는 2~8몰이다.
용매로 이용되는 식 (6)으로 표시되는 알코올로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소 프로필 알코올, 부탄올 등을 들 수 있다.
식 (6)으로 표시되는 알코올의 사용량은, 식 (2a)로 표시되는 화합물의 1중량부에 대하여, 일반적으로 1~100중량부이며, 바람직하게는 1~30중량부이다.
반응에는 클로로 벤젠 등의 기타 용매가 존재하고 있어도 좋다.
반응 온도는, 일반적으로 20~150℃, 바람직하게는 40~100℃이다.
반응 시간은, 0.1~24시간의 범위 내이다.
반응의 실시 형태로는, 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 식 (2a)로 표시되는 화합물, 알칼리 금속 알코올 레이트 화합물 및 식 (6)으로 표시되는 알코올을 혼합한 후, 브롬 또는 염소를 가하여 소망하는 온도로 가열하는 방법이 이용된다.
반응 종료 후에는, 예를 들면, 알코올을 잔류 제거한 후, 물과 분액하는 유기 용매로 희석하고, 물로 세정하여 추출하고, 유기 용매를 잔류 제거하는 것으로, 식 (4)로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다. 추가로 증류나 칼럼 크로마토 그래피 등으로 정제하는 것이 가능하다.
이어서, 식 (4)로 표시되는 화합물을, 강산의 존재 하에서 반응시키는 것에 의해, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다.
강산으로는, 염산, 황산, 인산 등을 들 수 있다.
강산의 사용량은, 식 (4)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 1~15몰, 바람직하게는 2~8몰이다.
반응에 용매를 사용할 필요는 없지만, 반응을 저해하지 않는 것이라면 사용하여도 좋다.
반응 온도는, 일반적으로 20~150℃, 바람직하게는 40~100℃이다.
반응 시간은 0.1~100시간의 범위 내이다.
반응의 실시 형태로는, 바람직하게는 식 (4)로 표시되는 화합물, 강산 및 필요에 따라 용매를 혼합한 후, 소망하는 온도로 가열하고, 탈리한 알코올을 반응 용기로부터 감압 혹은 통상 압력으로 잔류 제거하는 방법이 이용된다.
반응 종료 후에는, 예를 들면, 유기 용매로 희석하고, 알칼리 수로 중화 세정 후, 추출하여 유기 용매를 잔류 제거하는 것으로, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다. 추가로 증류나 칼럼 크로마토 그래피 등으로 정제하는 것이 가능하다.
공정 (e)에 대하여 설명한다. 식 (3a)로 표시되는 화합물(즉, 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민)과 식 (7)로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (8)로 표시되는 화합물을 얻는 것이 가능하다.
식 (7)로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하다. 또한, 예를 들면, 미국 특허 제5523404호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성하는 것도 가능하다.
반응은 일반적으로 용매 내에서 행해진다.
용매로는, 메탄올, 에탄올, 이소 프로판올 등의 알코올류; 톨루엔, 크실렌, 큐멘, 모노 클로로 벤젠, 테트랄린 등의 방향족 탄화수소류; 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 시클로 헥산 등의 탄화수소류; 디 메틸 술폭시드, 술포란 등의 유황 함유 화합물류; 테트라 하이드로 퓨란, 2-메틸 테트라 하이드로 퓨란, 시클로 펜틸 메틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 모노 그라임, 디 그라임 등의 에테르류; N, N-디 메틸 아세트 아미드, N, N-디 메틸 포름 아미드, N-메틸 피롤리돈 등의 아미드류; 아세토 니트릴, 프로필 니트릴 등의 니트릴류; 물; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 방향족 탄화수소류 및 아미드류가 바람직하다.
용매의 사용량은, 식 (3a)로 표시되는 화합물 1중량부에 대하여, 일반적으로 1~100중량부이며, 바람직하게는 1~30중량부이다.
식 (7)로 표시되는 화합물의 사용량은, 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민 1몰에 대하여, 일반적으로 0.5~3몰, 바람직하게는 0.8~1.5몰이다.
본 반응은, 일반적으로 염기의 존재 하에서 행해진다.
염기로는, 수소화 나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등의 탄산염; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등의 알칼리 금속 수산화물; 나트륨 메틸 레이트, 나트륨 에틸 레이트, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 메틸 레이트, 칼륨 에틸 레이트, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알코올 레이트류; 트리 에틸 아민, 디 이소플 에틸 아민, 피리딘, 디 아자비 시클로 운데 센 등의 유기 아민 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 (7)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 1~5몰이다.
반응은 상간 이동 촉매의 존재 하에서 행해져도 좋다. 상간 이동 촉매로는, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드, 트리 에틸 벤질 암모늄 클로라이드 등을 들 수 있다. 상간 이동 촉매의 사용량은, 식 (7)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.01~0.5몰이다.
반응 온도는, 일반적으로 0℃~150℃, 바람직하게는 0℃~100℃의 범위 내이다.
반응 시간은 0.1시간~48시간의 범위 내이다.
반응 종료 후, 예를 들면, 물을 가하여 유기 용매로 추출하고, 유기 용매를 잔류 제거하는 것에 의해 식 (8)로 표시되는 화합물을 단리하는 것이 가능하다. 추가로 결정화나 칼럼 크로마토 그래피로 정제하는 것이 가능하다.
식 (8)로 표시되는 화합물로는, 5-클로로-4-에틸-6-[2-(4-트리 플루오로 메틸 페닐)에틸 아미노]피리미딘 및 5-클로로-4-(1-플루오로 에틸)-6-[2-(4-트리 플루오로 메틸 페닐)에틸 아미노]피리미딘 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예 등에 따라 설명하지만, 본 발명은 이러한 예만으로 한정되는 것은 아니다.
고속 액체 크로마토 그래피 측정 조건
· 측정 기기 : 시마즈 제작소 제조 LC-20AD
· 이동상(移動相) A액 : 0.1% 인산 수용액, B액 : 아세토 니트릴
· 칼럼 : SUMIPAX(등록 상표) ODS Z-CLUE(스미카 분석 센터 제조)
내경 4.6mm, 길이 100mm, 입자 직경 3μm
· 칼럼 온도 : 40℃
· 유속 : 1.0mL/min
· UV 파장 : 265nm
· 주입량 : 5μl
· 내부 표준 물질 프탈산 디 메틸
· 타임 프로그램
시간(분) B conc(%)
0 0
40 100
50 100
50.1 5
60 5
가스 크로마토 그래피 측정 조건
· 측정 기기 : 시마즈 제작소 제조 GC-2010
· 칼럼 : DB-5 길이 30m, 내경 250μm, 막 두께 1.00μm (애질런트·테크놀로지 제조)
· 칼럼 온도 : 150℃에서 320℃까지 10℃/min으로 승온 후, 320℃에서 10분 유지
· 헬륨 가스 유속 : 1.0mL/min
· 주입량 : 1μl
(실시예 1)
질소 분위기 하에서, 200ml 4구 플라스크에, 염화 니켈 무수물 5.74g, N, N, N', N'-테트라 메틸 에틸렌 디 아민 5.10g 및 N, N-디 메틸 포름 아미드 79.2g을 혼합하고, 80℃로 승온하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 아크릴 아미드 23.4g 및 4-클로로 벤조 트리 플루오리드 40.0g을 가하여 60℃로 냉각하였다. 아연 분말 28.7g을 30분간에 걸쳐서 가한 후, 동일 온도에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 샘플링 하여, 가스 크로마토 그래피 면적 백분율법으로 분석한 결과, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온 아미드가 77%, 4-클로로 벤조 트리 플루오리드가 0.5%, 원료가 탈 클로로화 한 트리 플루오로 메틸 벤젠이 13%였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 15℃로 온도 조절한 24% 염산수 131g에 대하여 적하 한 후, 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 염화나트륨 39.9g을 가하고, 아세트산 에틸과 클로로 벤젠의 2대 1의 혼합 용매 118.8g으로 2회 추출하였다. 얻어진 유층을 물 118.8g으로 세정 후, 고속 액체 크로마토 그래피로 내부 표준법으로 분석한 결과, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온 아미드의 수율은 69.4%였다.
(실시예 2)
질소 분위기 하에서, 50ml 슈렌크 관에서 염화 니켈 무수물 230mg, N, N, N', N'-테트라 메틸 에틸렌 디 아민 207mg 및 N, N-디 메틸 포름 아미드 2g을 혼합하고 80℃로 승온하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 아크릴 아미드 950mg 및 클로로 벤젠 1.0g을 가하고 60℃로 냉각하였다. 아연 분말 1.16g을 가한 후, 동일 온도에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 샘플링 하여 가스 크로마토 그래피 면적 백분율법으로 분석한 결과, 3-페닐 프로피온 아미드가 73%, 클로로 벤젠이 27%였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 24% 염산수 10g을 가한 후, 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 염화나트륨 5g을 가하고, 아세트산 에틸 10g으로 2회 추출하였다. 얻어진 유층을 물 10g으로 세정 후, 용매를 잔류 제거하면, 3-페닐 프로피온 아미드가 백색 결정으로서 1.02g 얻어졌다. 수율은 77.0%였다.
(실시예 3)
질소 분위기 하, 50ml 슈렌크 관에서, 염화 니켈 무수물 132mg, N, N, N', N'-테트라 메틸 에틸렌 디 아민 119mg 및 N, N-디 메틸 포름 아미드 1.2g을 혼합하고 80℃로 승온하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 아크릴 아미드 542mg 및 3-트리 플루오로 메톡시 클로로 벤젠 1.0g을 가하고 60℃로 냉각하였다. 아연 분말 666mg을 가한 후, 동일 온도에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 샘플링 하여 가스 크로마토 그래피 면적 백분율법으로 분석한 결과, 3-[3-(트리 플루오로 메톡시)페닐]프로피온 아미드가 34%, 3-트리 플루오로 메톡시 클로로 벤젠이 66%였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 24% 염산수 10g을 가한 후, 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 염화나트륨 5g을 가하고, 아세트산 에틸 10g으로 2회 추출하였다. 얻어진 유층을 물 10g으로 세정 후, 용매를 잔류 제거하면, 3-[3-(트리 플루오로 메톡시)페닐]프로피온 아미드가 백색 결정으로서 990mg 얻어졌다. 수율은 41.0%였다.
(실시예 4)
질소 분위기 하, 50ml 슈렌크 관에서, 염화 니켈 무수물 200mg, N, N, N', N'-테트라 메틸 에틸렌 디 아민 180mg 및 N, N-디 메틸 포름 아미드 1.8g을 혼합하고, 80℃로 승온하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 아크릴 아미드 820mg 및 2-플루오로 클로로 벤젠 1.0g을 가하고, 60℃로 냉각하였다. 아연 분말 1.0g을 가한 후, 동일 온도에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 샘플링 하여 가스 크로마토 그래피 면적 백분율법으로 분석한 결과, 3-[2-(플루오로)페닐]프로피온 아미드가 3%, 2-플루오로 클로로 벤젠이 97%였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 24% 염산수 10g을 가한 후, 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 염화나트륨 5g을 가하고, 아세트산 에틸 10g으로 2회 추출하였다. 얻어진 유층을 물 10g으로 세정 후, 용매를 잔류 제거하면, 3-[2-(플루오로)페닐]프로피온 아미드가 백색 결정으로서 51mg 얻어졌다. 수율은 4.0%였다.
(실시예 5)
질소 분위기 하, 500ml 4구 플라스크에서, 염화 니켈 무수물 5.82g, 피리딘 11.6g 및 N, N-디 메틸 포름 아미드 116.4g을 혼합하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 동일 온도에서, 아크릴산 에틸 66.5g, 4-클로로 벤조 트리 플루오리드 40.0g, 아연 분말 29.0g 및 메틸 이소 부틸 케톤 16.1g을 순차적으로 가한 후, 100℃로 가열하였다. 트리 플루오로 아세트산 0.25g을 가한 후에, 동일 온도에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 샘플링 하여, 가스 크로마토 그래피 면적 백분율법으로 분석한 결과, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온산 에틸이 63%, 4-클로로 벤조 트리 플루오리드가 0.1%, 원료가 탈 클로로화 한 트리 플루오로 메틸 벤젠이 5.4%였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 얼음 욕조에서 냉각한 20% 염산 161.6g에 대하여 적하한 후, 여과하였다. 얻어진 여과액을 40℃로 온도 조절하고, 톨루엔 120g으로 2회 추출하였다. 얻어진 유층을 물 40.0g으로 세정한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 황색 오일을 고속 액체 크로마토 그래피로 내부 표준법으로 분석한 결과, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온산 에틸의 수율은 68.8%였다.
(실시예 6)
질소 분위기 하, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온산 에틸 66.0g, 28% 나트륨 메틸 레이트 메탄올 용액 41.9g 및 포름 아미드 19.2g을 혼합하고, 50℃로 가열하였다. 동일 온도에서 4시간 교반한 후, 포름 아미드를 6.26g 추가하고, 추가로 1시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 샘플링 하여 가스 크로마토 그래피 면적 백분율법으로 분석한 결과, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온 아미드가 47%, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온산 에틸이 2.7%였다. 반응액을 감압 농축 후, 10% 염산 76.0g으로 중화하고, 아세트산 에틸 102.6g으로 2회 추출하였다. 얻어진 유층을 감압 하에서 농축하고, 다갈색의 거친 생성물 65.2g을 얻었다. 고속 액체 크로마토 그래피로 내부 표준법으로 분석한 결과, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온 아미드의 수율은 97.0%였다.
(실시예 7)
질소 분위기 하, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온 아미드 500mg 및 28% 나트륨 메틸 레이트 메탄올 용액 2.8g을 혼합하고, 수욕에서 냉각하였다. 얻어진 혼합물에 브롬 410mg을 적하한 후, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 10g을 가한 후, 아세트산 에틸 10g으로 2회 추출하였다. 얻어진 유층을 농축하는 것으로, 엷은 황색 오일을 510mg 얻었다. 해당 오일을 1H-NMR과 GC-MS로 분석하고, N-카르보 메톡시-2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민인 것으로 밝혀졌다. 수율은 90%였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.51(2H, dd), 7.30(2H, dd), 4.24(1H, bs), 3.18(3H, s), 2.98(2H, dd), 2.41(2H, dd). GC-MS : [M+] 247.
(실시예 8)
질소 분위기 하, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온 아미드 34.1g 및 28% 나트륨 메틸 레이트 메탄올 용액 68.6g을 혼합하고, 45℃로 가열하였다. 이 혼합물에 브롬 30.0g을 적하한 후, 동일 온도에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 아황산 나트륨 수용액 43.0g 및 황산 0.42g을 가하여 감압 하에서 농축한 후, 크실렌 30.9g으로 공비 탈수를 행하였다. 얻어진 농축물에 물 35.2g 및 황산 18.2g을 가하고, 95℃까지 가열하였다. 동일 온도로 보온 개시 후, 8, 17, 28 및 48시간 마다 각각 황산 5.6g을 추가하고, 총 70시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 샘플링 하여 가스 크로마토 그래피 면적 백분율법으로 분석한 결과, 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민이 94.9%, N-카르보 메톡시-2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민이 2.7%였다. 반응 혼합물에 클로로 벤젠을 가하여 실온까지 냉각하고, 14% 수산화 나트륨 수용액 246g에 대하여 적하한 후, 40℃에서 분액하였다. 얻어진 유층을 물 30.9g으로 세정한 후, 유층을 고속 액체 크로마토 그래피로 내부 표준법으로 분석한 결과, 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민의 수율은 78%였다.
(실시예 9)
질소 분위기 하, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온 아미드 25.1g, 클로로 벤젠 50.2g 및 28% 나트륨 메틸 레이트 메탄올 용액 55.7g을 혼합하고, 45℃로 가열하였다. 이 혼합물에 브롬 20.4g을 적하한 후, 동일 온도에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 15% 아황산 나트륨 수용액 21.4g 및 황산 1.74g을 가하여 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축물, 물 30.1g 및 황산 17.3g을 혼합하고, 95℃로 가열하였다. 동일 온도로 보온 개시 후, 10, 20 및 36시간 마다 각각 황산 5.8g을 추가하고, 총 52시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 샘플링 하여 가스 크로마토 그래피 면적 백분율법으로 분석한 결과, 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민이 88.4%, N-카르보 메톡시-2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민이 6.8%였다. 반응 혼합물에 크실렌 100.3g을 가하여 실온까지 냉각하고, 20% 수산화 나트륨 수용액 170.7g에 대하여 적하한 후, 60℃에서 분액하였다. 얻어진 유층을 물 25.1g으로 세정한 후, 고속 액체 크로마토 그래피로 내부 표준법으로 분석한 결과, 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민의 수율은 62%였다 .
(실시예 10)
질소 분위기 하, 3-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]프로피온 아미드 4.9g 및 20% 수산화 나트륨 수용액 27.5g의 혼합물에 대하여 브롬 4.0g을 적하하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 100g을 가한 후, 아세트산 에틸 100g으로 2회 추출하였다. 얻어진 유층을 농축 후, 감압 증류하는 것으로, 본 유분(留分)으로 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민 1.9g(수율 48%)을 무색 투명 액체로 얻었다.
(실시예 11)
질소 분위기 하, 200ml의 분리 플라스크에서, 탄산 칼륨 5.9g, N, N-디 메틸 포름 아미드 15.3g 및 물 0.4g을 혼합하고, 60℃로 승온하였다. 얻어진 혼합물에 대하여, 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민 7.9g 및 4, 5-디 클로로-6-에틸 피리미딘(37 중량%, 크실렌 용액) 20.5g을 동시에 또한 별도로 적하하고, 동일 온도에서 6시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물, 물 30.6g 및 크실렌 11.1g을 혼합하여 55℃에서 분액하였다. 얻어진 유층을 물 15.3g으로 2회 세정한 후, 증발 결정화하여 생성된 고체를 여취(濾取)하였다. 얻어진 고체를 물 15.3g으로 세정한 후에, 감압 하에서 건조하여 5-클로로-4-에틸-6-[2-(4-트리 플루오로 메틸 페닐)에틸 아미노]피리미딘 11.6g(수율 86%)을 얻었다.
[산업상 이용 가능성]
본 발명에 따라, 유해 생물 방제 효력을 가진 피리미딘 화합물과, 그 제조 중간체인 2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민 및 의농약 중간체로서 유용한 페닐 에틸 아민 화합물, 추가로는 그 제조 중간체로서 유용한 3-아릴 프로피온 아미드 화합물 및 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물을 공업적으로 실시 가능한 방법으로 제조하는 것이 가능하다.

Claims (8)

  1. 공정 (a) : 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00018
    (1)
    (식에서, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, Y는 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 티오기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 술포닐기, 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 알킬 카르보닐기 또는 디 알킬 아미노기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물과 식 (5)
    [화학식 2]
    Figure pct00019
    (5)
    (식에서, Z는 NH2 또는 OR2를 나타내고, R2는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을, 니켈 화합물 및 아연의 존재 하에서 반응시켜 식 (2)
    [화학식 3]
    Figure pct00020
    (2)
    (식에서, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
    을 포함한 식 (2)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  2. 공정 (a-1) 및 공정 (b)를 포함하는 식 (2a)
    [화학식 4]
    Figure pct00021
    (2a)
    (식에서, Y는 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 티오기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 술포닐기, 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 알킬 카르보닐기 또는 디 알킬 아미노기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    공정 (a-1) : 식 (1)
    [화학식 5]
    Figure pct00022
    (1)
    (식에서, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, Y는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물과 식 (5b)
    [화학식 6]
    Figure pct00023
    (5b)
    (식에서 R2는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을, 니켈 화합물 및 아연의 존재 하에서 반응시켜 식 (2b)
    [화학식 7]
    Figure pct00024
    (2b)
    (식에서, Y 및 R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
    공정 (b) : 식 (2b)로 표시되는 화합물과 포름 아미드를 강염기의 존재 하에서 반응시켜, 식 (2a)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정.
  3. 공정 (a-2) 또는 공정 (c)를 포함하고, 또한, 공정 (d)를 포함하는 식 (3)
    [화학식 8]
    Figure pct00025
    (3)
    (식에서, Y는 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알콕시 알킬기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 티오기, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬 술포닐기, 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 알킬 카르보닐기 또는 디 알킬 아미노기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물의 제조 방법 :
    공정 (a-2) : 식 (1)
    [화학식 9]
    Figure pct00026
    (1)
    (식에서, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, Y는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물과 식 (5a)
    [화학식 10]
    Figure pct00027
    (5a)
    로 표시되는 화합물을, 니켈 화합물 및 아연의 존재 하에서 반응시켜, 식 (2a)
    [화학식 11]
    Figure pct00028
    (2a)
    (식에서, Y는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
    공정 (c) : 제2항에 기재된 공정 (a-1) 및 공정 (b);
    공정 (d) : 식 (2a)로 표시되는 화합물을 호프만 전위시키는 반응을 포함하고, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
  4. 제3항에 있어서, 공정 (d)가, 브롬 또는 염소와, 알칼리 금속 수산화물의 존재 하, 수중에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서, 공정 (d)가, 브롬 또는 염소와, 알칼리 금속 알코올 레이트 화합물의 존재 하에서, 식 (6)
    [화학식 12]
    Figure pct00029
    (6)
    (식에서 R1은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소 프로필기 또는 부틸기를 나타낸다)
    로 표시되는 알코올 내에서 식 (2a)로 표시되는 화합물을 호프만 전위하는 것에 의해, 식 (4)
    [화학식 13]
    Figure pct00030
    (4)
    (식에서, Y 및 R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을 얻은 후,
    식 (4)로 표시되는 화합물을 강산의 존재 하에서 반응하는 것으로, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정
    인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 4-트리 플루오로 메틸기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. Y가 4-트리 플루오로 메틸기이며,
    제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 공정 (a-2) 또는 공정 (c)를 포함하고, 또한, 공정 (d)를 포함하고, 추가로 공정 (e)를 포함한 식 (8)
    [화학식 14]
    Figure pct00031
    (8)
    (식에서, R3은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물의 제조 방법 :
    공정 (e) : 식 (3a)
    [화학식 15]
    Figure pct00032
    (3a)
    로 표시되는 화합물과 식 (7)
    [화학식 16]
    Figure pct00033
    (7)
    (식에서, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (8)로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
  8. N-카르보 메톡시-2-[4-(트리 플루오로 메틸)페닐]에틸 아민.
KR1020197035416A 2017-05-31 2018-05-30 3-아릴 프로피온 아미드 화합물 및 3-아릴 프로피온산 에스테르 화합물의 제조 방법 KR20200014305A (ko)

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