KR100371590B1

KR100371590B1 - 2-클로로피리딘의 제조방법

Info

Publication number: KR100371590B1
Application number: KR10-2000-0007761A
Authority: KR
Inventors: 박외숙; 정재철
Original assignee: 주식회사 유니온 케미칼
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2000-02-18
Publication date: 2003-02-11
Also published as: KR20010081700A

Abstract

본 발명은 화학식(I)로 표시되는 2-클로로피리딘 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것으로 피리딘 1-옥사이드를 일반적인 유기용매에 용해한 후 포스포릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설푸닐 클로라이드,p-톨루엔설폰닐 클로라이드, 벤젠설폰닐 클로라이드, 메탄설폰닐 클로라이드와 같은 염소화제와 염기 존재하에 0℃∼사용된 용매의 비점 이하의 온도에서 반응하여 화학식(Ｉ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 루이스산을 촉매량 첨가함으로써 그 전환률과 선택성을 높일 수 있다.

(I)

본 발명은 저렴한 반응물질을 사용하여 간단한 반응공정으로 위치선택성이 우수한 목적화합물을 높은 수율로 제조할 수 있으므로 공업적 이용가능성에서 뛰어난 효과를 기대 할 수 있다.

Description

2-클로로피리딘의 제조방법{Process for the preparation of 2-chloropyridine}

본 발명은 의약품, 농약, 향료, 염료, 및 라텍스의 기초원료로 사용되고 있는 2번 위치에 클로로 원자가 치환된 피리딘 화합물들을 높은 위치선택성과 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

2-클로로피리딘 유도체의 제조방법은 염기성 유기 질소화합물 및 희석제의 존재하에 2-피콜린-1-옥사이드를 포스포릴 클로라이드와 반응시키는 방법 (J.Hetercyclic Chem, 18, 939, 1981)이 공지되어 있고 염기성 유기 질소 화합물 및 희석제의 존재하에 치환된 피리딘-1-옥사이드를 클로로포스포르산 에스테르 또는 클로로포스포르아마이드와 반응시키는 방법 (독일연방공화국 특허원 제P 38 39 332호,1988,11.22)도 공지되어 있다. 이러한 기존의 제조방법은 반응조건이 까다롭고, 수율이 저조할 뿐만 아니라 구조이성체인 2-치환 피리딘, 4-치환 피리딘 및 3-치환피리딘 유도체가 제조되는 단점이 있다. (구체적으로, 3-메틸피리딘-1- 옥사이드를 포스포릴클로라이드와 반응시키면 2-클로로-3-메틸피리딘, 4-클로로-3-메틸피리딘 및 3-클로로-5-메틸피리딘이 함께 수득되는 것으로 알려져 있다; Weissberger, Chemistry of Heterocyclic Compound, Pyridine and Itsderivatives, vol. 14, Supplement, Part 2, p. 112, Publisher John Wiley Sons, New York, 1974).

본 발명은 높은 위치 선택성과 고수율의 2-클로로피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 상대적으로 저렴한 출발물질인 피리딘 1-옥사이드와 일련의 염소화제를 염기존재하에서 반응하여 높은 선택성과 고수율로 목적화합물인 2-클로로피리딘을 용이하게 얻을 수 있었다. 또한 본 발명은 루이스산을 촉매량 사용함으로써 그 전환율과 위치선택성을 더욱 높일 수 있다.

본 발명의 목적은 저렴하고 손쉽게 구할 수 있는 원료를 이용하여 용이한 제조공정으로 2-클로로피리딘을 높은 위치선택성 및 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 다음에서 상세히 설명한다.

본 발명은 화학식 (Ⅰ)로 표시한 2-클로로피리딘의 합성방법을 제시하는 것으로, 피리딘 1-옥사이드를 일반적인 유기용매에 용해한 후 포스포릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설푸닐 클로라이드,p-톨루엔설폰닐 클로라이드, 벤젠설폰닐 클로라이드, 메탄설폰닐 클로라이드와 같은 염소화제와 염기 존재하에 0℃∼사용된 용매의 비점 이하의 온도에서 반응하여 화학식(Ｉ)의 화합물을 제조한다.

이를 반응식 1 에 나타내었다.

반응식 1

(I)

이들의 반응 메카니즘은 예를 들어 설명하면, 피리딘-1-옥사이드와 포스포릴 클로라이드와 반응하여 피리딘의 2位를 활성화 시킨 다음 클로로원자가 부가-제거반응(addition-elimination) 하여 목적화합물, 2-클로로피리딘이 제조되는 것으로 판단된다.

이를 반응식 2에 나타내었다.

반응식 2

또한 본 발명에서는 피리딘 1-옥사이드를 일반적인 유기용매에 용해한 후 포스포릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설푸닐 클로라이드,p-톨루엔설폰닐 클로라이드, 벤젠설폰닐 클로라이드, 메탄설폰닐 클로라이드에서 선택된 염소화제와 염기 존재하에 루이스산을 촉매량 첨가하고 실온교반 또는 환류한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 다음 생성물을 분리하여 99.9 % 의 높은 선택성으로 목적화합물인 2-클로로피리딘을 제조한다.

본 발명에 사용 될 수 있는 유기용매는 통상적으로 널리 사용되는 불활성 유기용매로서 톨루엔, 벤젠, 사이클로헥산, 석유에테르, 크실렌 및 테트랄린과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드 클로로포름, 사염화탄소 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화된 탄화수소, 디에틸 에테르, 클리콜 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 아세톤, 디메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 및 메틸 3급 부틸케톤과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트 및 디메틸 프탈레이드와 같은 에스테르, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드 및 디메틸 설폭사이드 및 테트라메틸렌 설폰을 포함한다.

이들중 바람직 하기로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 디메틸포름 아마이드이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 염기로서는 포타슘 카르보네이트, 소디움카르보네이트, 암모늄 카르보네이트 등과 같은 무기염기, 저급알킬아민(예 : 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 이소프로필아민), 저급디알킬아민(예 : 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 디이소프로필아민), 저급트리알킬아민(예 : 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민), 아닐린, N-메틸아닐린, N,N-디메틸아닐린, 알칼리금속의 저급알콕사이드(예 : 소디움 메톡사이드, 소디움에톡사이드, 소디움 부톡사이드, 소디움 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드,리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬 부톡사이드, 리튬 t-부톡사이드)등이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 루이스산으로서는, 염화알루미늄, 염화아연, 염화주석, 염화티타늄 및 기타 통상의 루이스산이다.

다음의 실시예에서 본 발명을 상세하게 설명하지만 본 발명이 다음의 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1:

피리딘-1-옥사이드 (7.7 g, 81 mmol)와 티오닐클로라이드 (11.6 g, 122 mmol)를 메틸렌클로라이드 (50 mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (11.6 g, 122 mmol)을 가한다음, 1시간동안 환류교반하였다. 반응혼합액을 실온으로 냉각한 후 물 (20mL)을 가한 후 유기층을 분리한 다음 수층을 5 % 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 후 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 연합한 유기층을 물로 2회 세척, 포화소금물로 1회 세척한 다음 건조하고 메틸렌클로라이드를 감압증류하여, 생성화합물 6.5 g (71 %)을 수득하였다. 이를 가스크로마토그래피에 따라 분석하면, 2-클로로피리딘 (76 %)과 4-클로로피리딘 (24 %)의 조성을 갖는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (dd,J= 4.74 Hz,J= 1.58 Hz, 1 H), 7.98 (ddd,J= 6.67 Hz,J= 4.78 Hz,J= 1.24 Hz, 1H), 7.60 (dd,J= 7.96 Hz,J= 0.71 Hz, 1 H), 7.52 (ddd,J= 7.37 Hz,J= 4.86 Hz,J= 0.71 Hz, 1 H)

¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 206.29, 150.83, 140.19, 125.31, 123.67

IR (ν_max, KBr) 3053, 1578, 764, 725

실시예 2:

피리딘-1-옥사이드 (9.5 g, 100 mmol)와 포스포릴 클로라이드 (18.4 g, 120 mmol) 을 클로로포름 (80 mL)에 용해시킨 후 포타시움카르보네이트 (16.6 g, 120 mmol)을 가한다음, 1시간동안 환류교반하였다. 반응혼합액을 실온으로 냉각한 후 물 (60 mL)을 가한후 유기층을 분리한다음 수층을 5 % 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 후 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 연합한 유기층을 물로 2회 세척, 포화소금물로 1회 세척한 다음 건조하고 메틸렌클로라이드를 감압증류하여, 2-클로로피리딘 (98.6 %)과 4-클로로피리딘 (1.4 %)의 조성을 갖는 혼합물 9.8 g (86 %)을 수득한다.

실시예 3:

피리딘-1-옥사이드 (7.6 g, 80 mmol)와 설푸릴 클로라이드 (16.2 g, 120 mmol) 을 메틸렌클로라이드 (60 mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (11.6 g, 120 mmol)을 가한다음, 1시간동안 환류교반하였다. 반응혼합액을 실온으로 냉각한 후 물 (40 mL)을 가한 후 유기층을 분리한 다음 수층을 5 % 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 후 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 연합한 유기층을 물로 2회 세척, 포화소금물로 1회 세척한 다음 건조하고 메틸렌클로라이드를 감압증류하여, 생성화합물 7.1 g (78 %)을 수득하였다. 이를 가스크로마토그래피에 따라 분석하면, 2-클로로피리딘 (71 %)과 4-클로로피리딘 (29 %)의 조성을 갖는다.

실시예 4:

피리딘-1-옥사이드 (9.5 g, 100 mmol)와 p-톨루엔설폰닐 클로라이드 (22.9 g, 120 mmol) 을 N,N-디메틸포름아마이드 (60 mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (11.6 g, 120 mmol)과 티타늄 클로라이드 (0.3 g)을 가한 다음, 1시간동안 환류교반하였다. 반응혼합액을 실온으로 냉각한 후 물 (60 mL)을 가한후 유기층을 분리한다음 수층을 5 % 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 후 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 연합한 유기층을 물로 2회 세척, 포화소금물로 1회 세척한 다음 건조하고 메틸렌클로라이드를 감압증류하여, 2-클로로피리딘 (99.9 %)과 4-클로로피리딘 (0.01 %)의 조성을 갖는 혼합물을 수득한다.

실시예 5:

피리딘-1-옥사이드 (9.5 g, 100 mmol)와 p-톨루엔설폰닐 클로라이드 (22.9 g, 120 mmol) 을 N,N-디메틸포름아마이드 (60 mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (11.6 g, 120 mmol)과 알루미늄 클로라이드 (0.3 g)을 가한 다음, 1시간동안 환류교반하였다. 반응혼합액을 실온으로 냉각한 후 물 (60 mL)을 가한후 유기층을 분리한다음 수층을 5 % 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 후 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 연합한 유기층을 물로 2회 세척, 포화소금물로 1회 세척한 다음 건조하고 메틸렌클로라이드를 감압증류하여, 2-클로로피리딘 (99.9 %)과 4-클로로피리딘 (0.01 %)의 조성을 갖는 혼합물 10.2 g (90 %)을 수득한다.

실시예 6:

피리딘-1-옥사이드 (9.5 g, 100 mmol)와 메탄설폰닐 클로라이드 (13.7 g, 120 mmol) 을 메틸렌클로라이드 (60 mL)에 용해시킨 후 포타시움카르본네이트 (16.6 g, 120 mmol)을 가한 다음, 1시간동안 환류교반하였다. 반응혼합액을 실온으로 냉각한 후 물 (60 mL)을 가한 후 유기층을 분리한 다음 수층을 5 % 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 후 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 연합한 유기층을 물로 2회 세척, 포화소금물로 1회 세척한 다음 건조하고 메틸렌클로라이드를 감압증류하여, 2-클로로피리딘 (90 %)과 4-클로로피리딘 (10 %)의 조성을 갖는 혼합물 9.9 g (87 %)을 수득한다.

실시예 7:

피리딘-1-옥사이드 (9.5 g, 100 mmol)와 벤젠설폰닐 클로라이드 (21.2 g, 120 mmol) 을 메틸렌클로라이드 (80 mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (11.6 g, 120 mmol)을 가한다음, 1시간동안 환류교반하였다. 반응혼합액을 실온으로 냉각한 후 물 (60 mL)을 가한 후 유기층을 분리한 다음 수층을 5 % 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 후 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 연합한 유기층을 물로 2회 세척, 포화소금물로 1회 세척한 다음 건조하고 메틸렌클로라이드를 감압증류하여, 2-클로로피리딘 (95.9 %)과 4-클로로피리딘 (4.1 %)의 조성을 갖는 혼합물 9.5 g(84 %)을 수득한다.

Claims

피리딘 1-옥사이드를 포타슘 카르보네이트, 소디움카르보네이트, 암모늄 카르보네이트등과 같은 무기염기, 저급알킬아민(예 : 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 이소프로필아민), 저급디알킬아민(예 : 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 디이소프로필아민), 저급트리알킬아민(예 : 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민), 아닐린, N-메틸아닐린, N,N-디메틸아닐린, 알칼리금속의 저급알콕사이드(예 : 소디움 메톡사이드, 소디움에톡사이드, 소디움 부톡사이드, 소디움 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬 부톡사이드, 리튬 t-부톡사이드)에서 선택된 염기 존재하에 유기용매에 용해한 후 0℃∼사용된 용매의 비점 이하의 온도에서 포스포릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설푸릴 클로라이드,p-톨루엔설폰닐 클로라이드, 벤젠설폰닐 클로라이드 및 메탄설폰닐 클로라이드에서 선택된 염소화제와 반응시켜서 화학식(Ｉ)의 화합물을 선택적으로 제조하는 방법.

(I)
삭제
피리딘 1-옥사이드를 포타슘 카르보네이트, 소디움카르보네이트, 암모늄 카르보네이트등과 같은 무기염기, 저급알킬아민(예 : 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 이소프로필아민), 저급디알킬아민(예 : 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 디이소프로필아민), 저급트리알킬아민(예 : 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민), 아닐린, N-메틸아닐린, N,N-디메틸아닐린, 알칼리금속의 저급알콕사이드(예 : 소디움 메톡사이드, 소디움에톡사이드, 소디움 부톡사이드, 소디움 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬 부톡사이드, 리튬 t-부톡사이드)에서 선택된 염기 존재하에 유기용매에 용해한 후 촉매량의 염화알루미늄, 염화아연, 염화주석, 염화티타늄에서 선택된 루이스산 존재하에 0℃∼사용된 용매의 비점 이하의 온도에서 포스포릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설푸릴 클로라이드,p-톨루엔설폰닐 클로라이드, 벤젠설폰닐 클로라이드 및 메탄설폰닐 클로라이드에서 선택된 염소화제와 반응시켜서 화학식(Ｉ)의 화합물을 선택적으로 제조하는 방법.

(I)
삭제