JP7138628B2 - ３－アリールプロピオンアミド化合物及び３－アリールプロピオン酸エステル化合物の製造方法 - Google Patents

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Description

本出願は２０１７年５月３１日に出願された日本国特許出願第２０１７－１０７５０６に対する優先権およびその利益を主張するものであり、その全内容は参照することにより本出願に組み込まれる。
本発明は、３－アリールプロピオンアミド化合物及び３－アリールプロピオン酸エステル化合物の製造方法等に関する。
特許文献１には、５－クロロ－４－エチル－６－［２－（４－トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジンが有害生物防除効力を有することが記載されている。５－クロロ－４－エチル－６－［２－（４－トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジンの製造法として、例えば特許文献１には、２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンと４，５－ジクロロ－６－エチルピリミジンとを反応させる方法が記載されている等、フェニルエチルアミン化合物は、医農薬中間体として有用である。
フェニルエチルアミン化合物の製造方法として、特許文献２には、第１工程で、フッ素含有アリールブロマイドを出発物質として、アクリルアミドとパラジウム触媒の存在下でヘック反応によりフッ素含有３－アリールアクリルアミド化合物を得、第２工程で、フッ素含有３－アリールアクリルアミド化合物を接触水添してフッ素含有３－アリールプロピオンアミド化合物を得、第３工程で臭素とアルカリ金属水酸化物によるホフマン転位反応でフッ素含有フェニルエチルアミン化合物を得る方法が記載されている。医農薬中間体として有用なフェニルエチルアミン化合物の製造において、３－アリールアクリルアミド化合物を効率的に製造することが望ましいが、特許文献２に記載の製造方法では、３－アリールアクリルアミド化合物を得るために、少なくともアリールブロマイドから２工程を必要とし、さらには高価なパラジウム触媒を用いる必要がある等、工業的な製造に適しているとは言い難い。
国際公開第２０１５／１４６８７０号 特開２００１－３９９３１号公報
本発明らは、有害生物防除効力を有するピリミジン化合物、並びに、その製造中間体である２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン及び医農薬中間体として有用なフェニルエチルアミン化合物、さらにはその製造中間体として有用な３－アリールプロピオンアミド化合物及び３－アリールプロピオン酸エステル化合物の工業的に実施可能な製造方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく検討した結果、
式（１）
Figure 0007138628000001
 （式中、Ｘは、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは、フッ素原子で置換されていてもよいアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルチオ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基、水素原子、フッ素原子、シアノ基、アルキルカルボニル基またはジアルキルアミノ基を表す。）
で示される化合物とアクリルアミドまたはアクリル酸エステルとを、金属触媒と還元剤の存在下で反応させて、一工程で３－アリールプロピオンアミド化合物または３－アリールプロピオン酸エステル化合物を得る方法を見出した。さらに３－アリールプロピオンアミド化合物のホフマン転位反応を行うことで、フェニルエチルアミン化合物を効率的、且つ、工業的に実施可能な方法で製造できることを見出した。
また、３－アリールプロピオン酸エステル化合物とホルムアミドとを、強塩基の存在下で反応させることによっても、３－アリールプロピオンアミド化合物を効率的に製造できることを見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 工程（ａ）：式（１）
Figure 0007138628000002
 （式中、Ｘは、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは、フッ素原子で置換されていてもよいアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルチオ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基、水素原子、フッ素原子、シアノ基、アルキルカルボニル基またはジアルキルアミノ基を表す。）
で示される化合物と、式（５）
Figure 0007138628000003
 （式中、Ｚは、ＮＨ2又はＯＲ2を表し、Ｒ2は、メチル基またはエチル基を表す。）
で示される化合物とを、ニッケル化合物及び亜鉛の存在下で反応させて、式（２）
Figure 0007138628000004
 （式中、Ｙ及びＺは前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を得る工程；
を含む式（２）で示される化合物の製造方法。
［２］ 工程（ａ－１）及び工程（ｂ）を含む式（２ａ）
Figure 0007138628000005
 （式中、Ｙは、フッ素原子で置換されていてもよいアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルチオ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基、水素原子、フッ素原子、シアノ基、アルキルカルボニル基またはジアルキルアミノ基を表す。）
で示される化合物の製造方法：
工程（ａ－１）：式（１）
Figure 0007138628000006
 （式中、Ｘは、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と式（５ｂ）
Figure 0007138628000007
 （式中、Ｒ2は、メチル基またはエチル基を表す。）
で示される化合物とを、ニッケル化合物及び亜鉛の存在下で反応させて、式（２ｂ）
Figure 0007138628000008
 （式中、Ｙ及びＲ2は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を得る工程；
工程（ｂ）：式（２ｂ）で示される化合物とホルムアミドとを、強塩基の存在下で反応させ、式（２ａ）で示される化合物を製造する工程。
［３］ 工程（ａ－２）又は工程（ｃ）を含み、かつ、工程（ｄ）を含む式（３）
Figure 0007138628000009
 （式中、Ｙは、フッ素原子で置換されていてもよいアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルチオ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基、水素原子、フッ素原子、シアノ基、アルキルカルボニル基またはジアルキルアミノ基を表す。）
で示される化合物の製造方法：
工程（ａ－２）：式（１）
Figure 0007138628000010
 （式中、Ｘは、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と、式（５ａ）
Figure 0007138628000011
 で示される化合物とを、ニッケル化合物及び亜鉛の存在下で反応させて、式（２ａ）
Figure 0007138628000012
 （式中、Ｙは前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を得る工程；
工程（ｃ）：［２］に記載の工程（ａ－１）及び工程（ｂ）；
工程（ｄ）：式（２ａ）で示される化合物をホフマン転位させる反応を含む、式（３）で示される化合物を得る工程。
［４］ 工程（ｄ）が、臭素または塩素と、アルカリ金属水酸化物との存在下、水中で行われる［３］に記載の製造方法。
［５］ 工程（ｄ）が、臭素または塩素と、アルカリ金属アルコラート化合物との存在下、式（６）
Figure 0007138628000013
 （式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基を表す。）
で示されるアルコール中で式（２ａ）で示される化合物をホフマン転位することにより、式（４）
Figure 0007138628000014
 （式中、Ｙ及びＲ1は、前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を得た後、
式（４）で示される化合物を、強酸の存在下で反応することで、式（３）で示される化合物を得る工程
である［３］に記載の製造方法。
［６］ Ｙが４－トリフルオロメチル基である［１］～［５］のいずれか１つに記載の製造方法。
［７］ Ｙが４－トリフルオロメチル基であり、
［３］～［５］のいずれか１つに記載の工程（ａ－２）又は工程（ｃ）を含み、かつ、工程（ｄ）を含み、さらに工程（ｅ）を含む式（８）
Figure 0007138628000015
 （式中、Ｒ3は、水素原子またはフッ素原子を表す。）
で示される化合物の製造方法：
工程（ｅ）：式（３ａ）
Figure 0007138628000016
 で示される化合物と式（７）
Figure 0007138628000017
 （式中、Ｒ3は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とを反応させて、式（８）で示される化合物を得る工程。
［８］ Ｎ－カルボメトキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン。
本発明により、有害生物防除効力を有するピリミジン化合物、並びに、その製造中間体である２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン及び医農薬中間体として有用なフェニルエチルアミン化合物、さらにはその製造中間体として有用な３－アリールプロピオンアミド化合物及び３－アリールプロピオン酸エステル化合物を工業的に実施可能な方法で製造することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
工程（ａ）について説明する。工程（ａ）では、式（１）で示される化合物と式（５）で示される化合物とを、ニッケル化合物及び亜鉛の存在下で反応させて、式（２）で示される化合物を得ることができる。
式（１）で示される化合物におけるＹで示される置換基は、工程（ａ）及び工程（ｂ）において、安定であり、反応を阻害しない置換基であれば特に限定されない。
Ｙで示される置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基等のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、トリフルオロメトキシメチル基等のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシアルキル基；チオメチル基、チオエチル基、チオプロピル基、チオトリフルオロメチル基等のフッ素原子で置換されていてもよいアルキルチオ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基等のフッ素原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；水素原子；フッ素原子；シアノ基；メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基等のアルキルカルボニル基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基等が挙げられ、電子求引性基であるフッ素原子、トリフルオロメチル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基が好ましい。
Ｙの置換位置は、Ｘに対して、２～４位のいずれでもよいが、好ましくは、３または４位、特に好ましくは、４位である。
式（１）で示される化合物としては、４－メチルクロロベンゼン、３－メチルクロロベンゼン、４－メチルブロモベンゼン、３－メチルブロモベンゼン、４－エチルクロロベンゼン、３－エチルクロロベンゼン、４－エチルブロモベンゼン、３－エチルブロモベンゼン、４－プロピルクロロベンゼン、３－プロピルクロロベンゼン、４－プロピルブロモベンゼン、３－プロピルブロモベンゼン、４－ブチルクロロベンゼン、３－ブチルクロロベンゼン、４－ブチルブロモベンゼン、３－ブチルブロモベンゼン、４－（フルオロメチル）クロロベンゼン、３－（フルオロメチル）クロロベンゼン、４－（フルオロメチル）ブロモベンゼン、３－（フルオロメチル）ブロモベンゼン、４－（ジフルオロメチル）クロロベンゼン、３－（ジフルオロメチル）クロロベンゼン、４－（ジフルオロメチル）ブロモベンゼン、３－（ジフルオロメチル）ブロモベンゼン、４－（トリフルオロメチル）クロロベンゼン、３－（トリフルオロメチル）クロロベンゼン、４－（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン、３－（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン；４－メトキシクロロベンゼン、３－メトキシクロロベンゼン、４－メトキシブロモベンゼン、３－メトキシブロモベンゼン、４－エトキシクロロベンゼン、３－エトキシクロロベンゼン、４－エトキシブロモベンゼン、３－エトキシブロモベンゼン、４－プロポキシクロロベンゼン、３－プロポキシクロロベンゼン、４－プロポキシブロモベンゼン、３－プロポキシブロモベンゼン、４－ブトキシクロロベンゼン、３－ブトキシクロロベンゼン、４－ブトキシブロモベンゼン、３－ブトキシブロモベンゼン、４－（トリフルオロメトキシ）クロロベンゼン、３－（トリフルオロメトキシ）クロロベンゼン、４－（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン、３－（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン；４－（メトキシメチル）クロロベンゼン、３－（メトキシメチル）クロロベンゼン、４－（メトキシメチル）ブロモベンゼン、３－（メトキシメチル）ブロモベンゼン、４－（エトキシメチル）クロロベンゼン、３－（エトキシメチル）クロロベンゼン、４－（エトキシメチル）ブロモベンゼン、３－（エトキシメチル）ブロモベンゼン、４－（トリフルオロメトキシメチル）クロロベンゼン、３－（トリフルオロメトキシメチル）クロロベンゼン、４－（トリフルオロメトキシメチル）ブロモベンゼン、３－（トリフルオロメトキシメチル）ブロモベンゼン；
４－（メチルチオ）クロロベンゼン、３－（メチルチオ）クロロベンゼン、４－（メチルチオ）ブロモベンゼン、３－（メチルチオ）ブロモベンゼン、４－（エチルチオ）クロロベンゼン、３－（エチルチオ）クロロベンゼン、４－（エチルチオ）ブロモベンゼン、３－（エチルチオ）ブロモベンゼン、４－（プロピルチオ）クロロベンゼン、３－（プロピルチオ）クロロベンゼン、４－（プロピルチオ）ブロモベンゼン、３－（プロピルチオ）ブロモベンゼン、４－（トリフルオロメチルチオ）クロロベンゼン、３－（トリフルオロメチルチオ）クロロベンゼン、４－（トリフルオロメチルチオ）ブロモベンゼン、３－（トリフルオロメチルチオ）ブロモベンゼン；４－（メチルスルホニル）クロロベンゼン、３－（メチルスルホニル）クロロベンゼン、４－（メチルスルホニル）ブロモベンゼン、３－（メチルスルホニル）ブロモベンゼン、４－（エチルスルホニル）クロロベンゼン、３－（エチルスルホニル）クロロベンゼン、４－（エチルスルホニル）ブロモベンゼン、３－（エチルスルホニル）ブロモベンゼン、４－（トリフルオロメチルスルホニル）クロロベンゼン、３－（トリフルオロメチルスルホニル）クロロベンゼン、４－（トリフルオロメチルスルホニル）ブロモベンゼン、３－（トリフルオロメチルスルホニル）ブロモベンゼン；クロロベンゼン、ブロモベンゼン；４－フルオロクロロベンゼン、３－フルオロクロロベンゼン、２－フルオロクロロベンゼン、４－フルオロブロモベンゼン、３－フルオロブロモベンゼン、２－フルオロブロモベンゼン；４－シアノクロロベンゼン、３－シアノクロロベンゼン、４－シアノブロモベンゼン、３－シアノブロモベンゼン；４－メチルカルボニルクロロベンゼン、３－メチルカルボニルクロロベンゼン、４－メチルカルボニルブロモベンゼン、３－メチルカルボニルブロモベンゼン、４－エチルカルボニルクロロベンゼン、３－エチルカルボニルクロロベンゼン、４－エチルカルボニルブロモベンゼン、３－エチルカルボニルブロモベンゼン、４－プロピルカルボニルクロロベンゼン、３－プロピルカルボニルクロロベンゼン、４－プロピルカルボニルブロモベンゼン、３－プロピルカルボニルブロモベンゼン；４－（ジメチルアミノ）クロロベンゼン、３－（ジメチルアミノ）クロロベンゼン、４－（ジメチルアミノ）ブロモベンゼン、３－（ジメチルアミノ）ブロモベンゼン、４－（ジエチルアミノ）クロロベンゼン、３－（ジエチルアミノ）クロロベンゼン、４－（ジエチルアミノ）ブロモベンゼン、３－（ジエチルアミノ）ブロモベンゼン等が挙げられる。
式（５）で示される化合物の使用量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、通常、１．０～５．０モル、好ましくは、１．５～３．０モルである。
ニッケル化合物としては、ニッケル塩が挙げられる。具体的には、塩化ニッケル、臭化ニッケル等のハロゲン化ニッケルが挙げられる。ニッケル化合物は、無水物でも水和物でも用いることができる。ニッケル化合物の水和物としては、例えば、塩化ニッケル六水和物及び臭化ニッケル三水和物が挙げられる。
ニッケル化合物の使用量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、通常、０．０１～０．５モル、好ましくは、０．０５～０．２モルである。
亜鉛は粉状のものが好ましく用いられる。
亜鉛の使用量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、通常、０．９～５モル、好ましくは、１．０～３．０モルである。
反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ピリジン、２－メチルピリジン、ピコリン、キノリン等の含窒素芳香族類；アセトニトリル、プロピルニトリル等のニトリル類；及びこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アミド類、含窒素芳香族類又はそれらの混合物が用いられる。
溶媒の使用量は、式（１）で示される化合物１重量部に対して、通常、１～１００重量部であり、好ましくは１～３０重量部である。
ニッケル化合物に配位性の化合物を添加することで、副生成物である式（１）で示される化合物におけるＸが水素原子に置換された化合物の生成を抑えることができ、式（２）で示される化合物の収率が向上する。
ニッケル化合物に配位性の化合物としては、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラエチルエチレンジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレンジアミン等のアルキルアミン類；トリフェニルホスフィン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン等のホスフィン類；ピリジン、２，２’－ビピリジル、フェナントロリン等の含窒素芳香族類等が挙げられる。ニッケル化合物として、ハロゲン化ニッケルを用いる場合、アルキルアミン類が好ましく用いられる。ニッケル化合物に配位性の化合物の使用量は、ニッケル化合物１モルに対して、通常、０．９～５モル、好ましくは、１．０～３．０モルである。
亜鉛の活性化のために、酸を反応開始時に加えてもよい。酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられるが、トリフルオロ酢酸が好ましい。酸の使用量は、亜鉛１モルに対して、通常、０．０００１～０．０１モルである。
反応温度は、通常、２０～１５０℃、好ましくは、４０～１００℃である。
反応時間は０．１～４８時間の範囲内である。
反応の実施態様としては、特に限定されないが、通常、ニッケル化合物、ニッケル化合物に配位性の化合物及び溶媒を混合した後、式（１）で示される化合物、式（５）で示される化合物及び亜鉛を加え、最後に、酸で反応を開始させる方法が用いられる。
反応終了後は、例えば、ニッケル化合物及び亜鉛をろ過して除去するか、塩酸等の強酸を加えることで亜鉛を水溶性化合物に変化させた後、有機溶媒で希釈し、水層を分離、さらに有機層を水洗後、有機溶媒を留去することで、式（２）で示される化合物を得ることができる。得られた化合物は、さらに蒸留やカラムクロマトグラフィー等で精製することもできる。
工程（ａ－１）について説明する。工程（ａ－１）では、式（１）で示される化合物と式（５ｂ）で示される化合物とを、ニッケル化合物及び亜鉛の存在下で反応させて、式（２ｂ）で示される化合物を得ることができる。
反応は、式（５）で示される化合物に代えて式（５ｂ）で示される化合物を用い、工程（ａ）に記載の方法と同様に実施することができるが、本反応では、水素イオン源をさらに添加することで、式（２ｂ）で示される化合物の収率が向上する。
水素イオン源としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ホルムアミド、アセトアミド、２－ピロリドン等のアミド類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類等が挙げられる。好ましくはメチルイソブチルケトンである。
水素イオン源の使用量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、通常、０．８～５．０モル、好ましくは、０．８～１．２モルである。
工程（ｂ）について説明する。工程（ｂ）では、式（２ｂ）で示される化合物とホルムアミドとを、強塩基の存在下で反応させて、式（２ａ）で示される化合物を得ることができる。
ホルムアミドの使用量は、式（２ｂ）で示される化合物１モルに対して、通常、０．９～１０モル、好ましくは、１．０～４モルである。
強塩基としては、例えば、アルカリ金属アルコラート化合物が挙げられる。アルカリ金属アルコラート化合物としては、リチウムメチラート、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート等のアルカリ金属メチラート；リチウムｎ－プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムｎ－プロポキシド等のアルカリ金属プロポキシド；リチウムｎ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、アルカリ金属メチラート、特に好ましくは、ナトリウムメチラートである。
強塩基、例えば、アルカリ金属アルコラート化合物の使用量は、式（２ｂ）で示される化合物１モルに対して、通常、１～１５モル、好ましくは、２～８モルである。
反応は、通常、アルコールを溶媒として用いて行われる。
溶媒として用いられるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ－ブチルアルコール等が挙げられる。
アルカリ金属アルコラート化合物のアルコール溶液を反応に用いてもよい。
溶媒の使用量は、式（２ｂ）で示される化合物１重量部に対して、通常、１～１００重量部、好ましくは１～３０重量部である。
反応温度は、通常、０～１００℃、好ましくは、２５～６０℃である。溶媒にｔ－ブチルアルコールを用いる場合の反応温度は、通常、２５～１００℃、好ましくは、２５～６０℃である。
反応時間は０．１～２４時間の範囲内である。
反応の実施態様としては、特に限定されないが、通常、式（２ｂ）で示される化合物、アルカリ金属アルコラート化合物及び溶媒を混合した後、ホルムアミドを加え、所望の温度に加熱する方法が用いられる。
反応終了後は、例えば、溶媒を留去した後、水と分液する有機溶媒で希釈、水で洗浄、抽出し、有機溶媒を留去することで、式（２ａ）で示される化合物を得ることができる。さらに蒸留やカラムクロマトグラフィー等で精製することもできる。
工程（ａ－２）について説明する。工程（ａ－２）では、式（１）で示される化合物と式（５ａ）で示される化合物とを、ニッケル化合物及び亜鉛の存在下で反応させて、式（２ａ）で示される化合物を得ることができる。
反応は、式（５）で示される化合物に代えて式（５ａ）で示される化合物を用い、工程（ａ）に記載の方法と同様に実施することができる。
工程（ｃ）について説明する。工程（ｃ）は、工程（ａ－１）及び工程（ｂ）からなる。
工程（ｄ）について説明する。工程（ｄ）は、式（２ａ）で示される化合物をホフマン転位させる反応を含み、式（３）で示される化合物を得ることができる。
ホフマン転位させる反応は、臭素又は塩素と塩基との存在下、水又はアルコールを溶媒として用いて実施することができる。具体的には、
（１）臭素又は塩素と、アルカリ金属水酸化物との存在下、水中で反応し、式（３）で示される化合物を得る、
（２）臭素又は塩素と、アルカリ金属アルコラート化合物との存在下、式（６）で示されるアルコール中で反応し、式（４）で示される化合物を得る、
方法が挙げられる。
（２）の方法では式（４）で示される化合物が得られるため、（２）の方法に引き続き、式（４）で示される化合物を強酸の存在下で反応することにより、式（３）で示される化合物を得ることができる。
まず、式（２ａ）で示される化合物を、臭素又は塩素と、アルカリ金属水酸化物との存在下、水中でホフマン転位させる反応を行い、式（３）で示される化合物を得る方法について説明する。
臭素又は塩素の使用量は、式（２ａ）で示される化合物１モルに対して、通常、０．９～３モル、好ましくは、１．０～１．５モルである。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。アルカリ金属水酸化物の使用量は、式（２ａ）で示される化合物１モルに対して、通常、１～１５モル、好ましくは、２～８モルである。
臭素又は塩素と、アルカリ金属水酸化物とを水中で混合することに代えて、次亜臭素酸又は次亜塩素酸のアルカリ金属塩、好ましくは次亜臭素酸ナトリウム又は次亜塩素酸ナトリウムを用いて反応を行うこともできる。次亜臭素酸ナトリウム又は次亜塩素酸ナトリウムの使用量は、臭素または塩素の使用量と同じである。
溶媒としては、水が用いられる。
水の使用量は、式（２ａ）で示される化合物１重量部に対して、通常、１～１００重量部であり、好ましくは１～３０重量部である。
反応温度は、通常、２０～１５０℃、好ましくは、４０～１２０℃である。
反応時間は０．１～２４時間の範囲内である。
反応の実施態様としては、特に限定されないが、通常、式（２ａ）で示される化合物、アルカリ金属水酸化物及び水を混合した後、臭素又は塩素を加え、所望の温度に加熱する方法が用いられる。
反応終了後は、例えば、有機溶媒で希釈、抽出し、有機溶媒を留去することで、式（３）で示される化合物を得ることができる。さらに蒸留やカラムクロマトグラフィー等で精製することもできる。
次に、式（２ａ）で示される化合物を、臭素又は塩素と、アルカリ金属アルコラート化合物との存在下、式（６）で示されるアルコール中でホフマン転位させる反応を行い、式（４）で示される化合物を得た後、式（４）で示される化合物を強酸の存在下で反応することで、式（３）で示される化合物を得る方法について説明する。
臭素又は塩素の使用量は、式（２ａ）で示される化合物１モルに対して、通常、０．９～３モル、好ましくは、１．０～１．５モルである。
アルカリ金属アルコラート化合物としては、リチウムメチラート、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート等のアルカリ金属メチラート；リチウムｎ－プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムｎ－プロポキシド等のアルカリ金属プロポキシド；リチウムｎ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属ブトキシド等が挙げられる。好ましくは、アルカリ金属メチラート、特に好ましくは、ナトリウムメチラートである。
アルカリ金属アルコラート化合物の使用量は、式（２ａ）で示される化合物１モルに対して、通常、１～１５モル、好ましくは、２～８モルである。
溶媒として用いられる式（６）で示されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等が挙げられる。
式（６）で示されるアルコールの使用量は、式（２ａ）で示される化合物の１重量部に対して、通常、１～１００重量部であり、好ましくは１～３０重量部である。
反応にはクロロベンゼン等の他の溶媒が存在していてもよい。
反応温度は、通常、２０～１５０℃、好ましくは、４０～１００℃である。
反応時間は０．１～２４時間の範囲内である。
反応の実施態様としては、特に限定されないが、通常、式（２ａ）で示される化合物、アルカリ金属アルコラート化合物及び式（６）で示されるアルコールを混合した後、臭素又は塩素を加え、所望の温度に加熱する方法が用いられる。
反応終了後は、例えば、アルコールを留去した後、水と分液する有機溶媒で希釈、水で洗浄、抽出し、有機溶媒を留去することで、式（４）で示される化合物を得ることができる。さらに蒸留やカラムクロマトグラフィー等で精製することもできる。
引き続き、式（４）で示される化合物を、強酸の存在下で反応させることにより、式（３）で示される化合物を得ることができる。
強酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。
強酸の使用量は、式（４）で示される化合物１モルに対して、通常、１～１５モル、好ましくは、２～８モルである。
反応に溶媒を使用する必要はないが、反応を阻害しないものであれば使用してもよい。
反応温度は、通常、２０～１５０℃、好ましくは、４０～１００℃である。
反応時間は０．１～１００時間の範囲内である。
反応の実施態様としては、好ましくは、式（４）で示される化合物、強酸及び必要に応じて溶媒を混合した後、所望の温度に加熱して、脱離したアルコールを反応容器から減圧あるいは常圧で留去する方法が用いられる。
反応終了後は、例えば、有機溶媒で希釈、アルカリ水で中和洗浄後、抽出し、有機溶媒を留去することで、式（３）で示される化合物を得ることができる。さらに蒸留やカラムクロマトグラフィー等で精製することもできる。
工程（ｅ）について説明する。式（３ａ）で示される化合物（即ち、２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン）と式（７）で示される化合物とを反応させて、式（８）で示される化合物を得ることができる。
式（７）で示される化合物は、市販品として入手可能である。また、例えば米国特許５５２３４０４号公報に記載の方法に準じて合成することもできる。
反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；トルエン、キシレン、クメン、モノクロロベンゼン、テトラリン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄化合物類；テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル、プロピルニトリル等のニトリル類；水；及びこれらの混合物が挙げられる。芳香族炭化水素類及びアミド類が好ましい。
溶媒の使用量は、式（３ａ）で示される化合物１重量部に対して、通常、１～１００重量部であり、好ましくは１～３０重量部である。
式（７）で示される化合物の使用量は、２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン１モルに対して、通常、０．５～３モル、好ましくは、０．８～１．５モルである。
本反応は、通常、塩基の存在下で行われる。
塩基としては、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムメチラート、カリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコラート類；トリエチルアミン、ジイソプルエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン等が挙げられる。
塩基の使用量は、式（７）で示される化合物１モルに対して、通常、１～５モルである。
反応は、相間移動触媒の存在下で行ってもよい。相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド等が挙げられる。相間移動触媒の使用量は、式（７）で示される化合物１モルに対して、０．０１～０．５モルである。
反応温度は、通常０℃～１５０℃、好ましくは０℃～１００℃の範囲内である。
反応時間は、０．１時間～４８時間の範囲内である。
反応終了後、例えば、水を加え、有機溶媒で抽出し、有機溶媒を留去することにより式（８）で示される化合物を単離することができる。さらに晶析やカラムクロマトグラフィーにより精製することもできる。
式（８）で示される化合物としては、５－クロロ－４－エチル－６－［２－（４－トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジン及び５－クロロ－４－（１－フルオロエチル）－６－［２－（４－トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジン等が挙げられる。
以下、本発明を実施例等により説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
高速液体クロマトグラフィー測定条件
・測定機器：島津製作所製 ＬＣ－２０ＡＤ
・移動相 A液：0.1％リン酸水溶液、B液：アセトニトリル
・カラム：SUMIPAX（登録商標） ODS Z-CLUE（住化分析センター製）
内径4.6mm、長さ100mm、粒子径3μm
・カラム温度：40℃
・流速：1.0 mL/min
・UV波長：265 nm
・注入量：5μl
・内部標準物質 フタル酸ジメチル
・タイムプログラム
Figure 0007138628000018
ガスクロマトグラフィー測定条件
・測定機器：島津製作所製 ＧＣ－２０１０
・カラム： ＤＢ－５ 長さ30m、内径250μm、膜厚1.00μm（アジレント・テクノロジー製）
・カラム温度：１５０℃から３２０℃まで１０℃／分で昇温後、３２０℃で１０分保持
・ヘリウムガス流速：1.0 mL/min
・注入量：1μl
（実施例１）
窒素雰囲気下、２００ｍｌ四つ口フラスコで、塩化ニッケル無水物５．７４ｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン５．１０ｇ及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド７９．２ｇを混合し、８０℃に昇温した。同温度で１時間撹拌した後、アクリルアミド２３．４ｇ及び４－クロロベンゾトリフルオリド４０．０ｇを加え、６０℃に冷却した。亜鉛末２８．７ｇを３０分間かけて加えた後、同温度で４８時間撹拌した。反応混合物の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアミドが７７％、４－クロロベンゾトリフルオリドが０．５％、原料が脱クロル化したトリフルオロメチルベンゼンが１３％であった。反応混合物を室温まで冷却し、１５℃に調温した２４％塩酸水１３１ｇに対して滴下した後、２時間撹拌した。得られた反応混合物に塩化ナトリウム３９．９ｇを加え、酢酸エチルとクロロベンゼンの２対１の混合溶媒１１８．８ｇで２回抽出した。得られた油層を水１１８．８ｇで洗浄後、高速液体クロマトグラフィーにて内部標準法で分析したところ、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアミドの収率は６９．４％であった。
（実施例２）
窒素雰囲気下、５０ｍｌシュレンク管で、塩化ニッケル無水物２３０ｍｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン２０７ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｇを混合し、８０℃に昇温した。同温度で１時間撹拌した後、アクリルアミド９５０ｍｇ及びクロロベンゼン１．０ｇを加え、６０℃に冷却した。亜鉛末１．１６ｇを加えた後、同温度で８時間撹拌した。反応混合物の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、３－フェニルプロピオンアミドが７３％、クロロベンゼンが２７％であった。反応混合物を室温まで冷却し、２４％塩酸水１０ｇを加えた後、２時間撹拌した。得られた反応混合物に塩化ナトリウム５ｇを加え、酢酸エチル１０ｇで２回抽出した。得られた油層を水１０ｇで洗浄後、溶媒を留去すると、３－フェニルプロピオンアミドが白色結晶として１．０２ｇ得られた。収率は７７．０％であった。
（実施例３）
窒素雰囲気下、５０ｍｌシュレンク管で、塩化ニッケル無水物１３２ｍｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン１１９ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．２ｇを混合し、８０℃に昇温した。同温度で１時間撹拌した後、アクリルアミド５４２ｍｇ及び３－トリフルオロメトキシクロロベンゼン１．０ｇを加え、６０℃に冷却した。亜鉛末６６６ｍｇを加えた後、同温度で８時間撹拌した。反応混合物の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオンアミドが３４％、３－トリフルオロメトキシクロロベンゼンが６６％であった。反応混合物を室温まで冷却し、２４％塩酸水１０ｇを加えた後、２時間撹拌した。得られた反応混合物に塩化ナトリウム５ｇを加え、酢酸エチル１０ｇで２回抽出した。得られた油層を水１０ｇで洗浄後、溶媒を留去すると、３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオンアミドが白色結晶として９９０ｍｇ得られた。収率は４１．０％であった。
（実施例４）
窒素雰囲気下、５０ｍｌシュレンク管で、塩化ニッケル無水物２００ｍｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン１８０ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．８ｇを混合し、８０℃に昇温した。同温度で１時間撹拌した後、アクリルアミド８２０ｍｇ及び２－フルオロクロロベンゼン１．０ｇを加え、６０℃に冷却した。亜鉛末１．０ｇを加えた後、同温度で８時間撹拌した。反応混合物の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、３－［２－（フルオロ）フェニル］プロピオンアミドが３％、２－フルオロクロロベンゼンが９７％であった。反応混合物を室温まで冷却し、２４％塩酸水１０ｇを加えた後、２時間撹拌した。得られた反応混合物に塩化ナトリウム５ｇを加え、酢酸エチル１０ｇで２回抽出した。得られた油層を水１０ｇで洗浄後、溶媒を留去すると、３－［２－（フルオロ）フェニル］プロピオンアミドが白色結晶として５１ｍｇ得られた。収率は４．０％であった。
（実施例５）
窒素雰囲気下、５００ｍｌ四つ口フラスコで、塩化ニッケル無水物５．８２ｇ、ピリジン１１．６ｇ及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１１６．４ｇを混合し、室温で５分間撹拌した。同温度で、アクリル酸エチル６６．５ｇ、４－クロロベンゾトリフルオリド４０．０ｇ、亜鉛末２９．０ｇ及びメチルイソブチルケトン１６．１ｇを順次加えた後、１００℃に加熱した。トリフルオロ酢酸０．２５ｇを加えた後に、同温度で６時間撹拌した。反応混合物の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エチルが６３％、４－クロロベンゾトリフルオリドが０．１％、原料が脱クロル化したトリフルオロメチルベンゼンが５．４％であった。反応混合物を室温まで冷却し、氷浴で冷やした２０％塩酸１６１．６ｇに対して滴下した後、濾過した。得られた濾液を４０℃に調温し、トルエン１２０ｇで２回抽出した。得られた油層を水４０．０ｇで洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた黄色オイルを高速液体クロマトグラフィーにて内部標準法で分析したところ、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エチルの収率は６８．８％であった。
（実施例６）
窒素雰囲気下、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エチル６６．０ｇ、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液４１．９ｇ及びホルムアミド１９．２ｇを混合し、５０℃に加熱した。同温度で４時間撹拌した後、ホルムアミドを６．２６ｇ追加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアミドが４７％、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エチルが２．７％であった。反応液を減圧濃縮後、１０％塩酸７６．０ｇで中和し、酢酸エチル１０２．６ｇで２回抽出した。得られた油層を減圧下で濃縮し、茶褐色の粗生成物６５．２ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにて内部標準法で分析したところ、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアミドの収率は９７．０％であった。
（実施例７）
窒素雰囲気下、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアミド５００ｍｇ及び２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液２．８ｇを混合し、水浴で冷却した。得られた混合物に臭素４１０ｍｇを滴下した後、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水１０ｇを加えた後、酢酸エチル１０ｇで２回抽出した。得られた油層を濃縮することで、薄黄色オイルを５１０ｍｇ得た。該オイルを1Ｈ－ＮＭＲとＧＣ－ＭＳで分析し、Ｎ－カルボメトキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンであると同定した。収率は９０％であった。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．５１（２Ｈ、ｄｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄｄ）、４．２４（１Ｈ、ｂｓ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、２．９８（２Ｈ、ｄｄ）、２．４１（２Ｈ、ｄｄ）。ＧＣ－ＭＳ：［Ｍ＋］２４７。
（実施例８）
窒素雰囲気下、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアミド３４．１ｇ及び２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液６８．６ｇを混合し、４５℃に加熱した。この混合物に、臭素３０．０ｇを滴下した後、同温度で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液４３．０ｇ及び硫酸０．４２ｇを加え、減圧下で濃縮した後、キシレン３０．９ｇで共沸脱水を行った。得られた濃縮物に、水３５．２ｇ及び硫酸１８．２ｇを加え、９５℃まで加熱した。同温度で保温開始後、８、１７、２８及び４８時間目にそれぞれ硫酸５．６ｇを追加し、計７０時間撹拌した。反応混合物の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンが９４．９％、Ｎ－カルボメトキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンが２．７％であった。反応混合物にクロロベンゼンを加えて室温まで冷却し、１４％水酸化ナトリウム水溶液２４６ｇに対して滴下した後、４０℃で分液した。得られた油層を水３０．９ｇで洗浄した後、油層を高速液体クロマトグラフィーにて内部標準法で分析したところ、２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの収率は７８％であった。
（実施例９）
窒素雰囲気下、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアミド２５．１ｇ、クロロベンゼン５０．２ｇ及び２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液５５．７ｇを混合し、４５℃に加熱した。この混合物に臭素２０．４ｇを滴下した後、同温度で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１５％亜硫酸ナトリウム水溶液２１．４ｇ及び硫酸１．７４ｇを加え、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物、水３０．１ｇ及び硫酸１７．３ｇを混合し、９５℃に加熱した。同温度で保温開始後、１０、２０及び３６時間目にそれぞれ硫酸５．８ｇを追加し、計５２時間撹拌した。反応混合物の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンが８８．４％、Ｎ－カルボメトキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンが６．８％であった。反応混合物にキシレン１００．３ｇを加えて室温まで冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液１７０．７ｇに対して滴下した後、６０℃で分液した。得られた油層を水２５．１ｇで洗浄した後、高速液体クロマトグラフィーにて内部標準法で分析したところ、２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの収率は６２％であった。
（実施例１０）
窒素雰囲気下、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアミド４．９ｇ及び２０％水酸化ナトリウム水溶液２７．５ｇの混合物に対して臭素４．０ｇを滴下し、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水１００ｇを加えた後、酢酸エチル１００ｇで２回抽出した。得られた油層を濃縮後、減圧蒸留することで、本留分として２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン１．９ｇ（収率４８％）を無色透明液体として得た。
（実施例１１）
窒素雰囲気下、２００ｍｌのセパラブルフラスコで、炭酸カリウム５．９ｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５．３ｇ及び水０．４ｇを混合し、６０℃に昇温した。得られた混合物に対し、２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン７．９ｇ及び４，５－ジクロロ－６－エチルピリミジン（３７重量％、キシレン溶液）２０．５ｇを同時且つ別々に滴下し、同温度で６時間撹拌した。得られた反応混合物、水３０．６ｇ及びキシレン１１．１ｇを混合し、５５℃で分液した。得られた油層を水１５．３ｇで２回洗浄した後に、蒸発晶析し、生じた固体を濾取した。得られた固体を水１５．３ｇで洗浄した後に、減圧下で乾燥し、５－クロロ－４－エチル－６－［２－（４－トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジン１１．６ｇ（収率８６％）を得た。
本発明により、有害生物防除効力を有するピリミジン化合物、並びに、その製造中間体である２－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]エチルアミン及び医農薬中間体として有用なフェニルエチルアミン化合物、さらにはその製造中間体として有用な３－アリールプロピオンアミド化合物及び３－アリールプロピオン酸エステル化合物を工業的に実施可能な方法で製造することができる。

Claims (8)

  1. 工程（ａ）：式（１）
    Figure 0007138628000019
     （式中、Ｘは、塩素原子を表し、Ｙは、フッ素原子で置換されていてもよいアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルチオ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基、水素原子、フッ素原子、シアノ基、アルキルカルボニル基またはジアルキルアミノ基を表す。）
    で示される化合物と、式（５）
    Figure 0007138628000020
     （式中、Ｚは、ＮＨ 2 を表す。）
    で示される化合物とを、ニッケル化合物及び亜鉛の存在下で反応させて、式（２）
    Figure 0007138628000021
     （式中、Ｙ及びＺは前記と同じ意味を表す。）
    で示される化合物を得る工程；
    を含む式（２）で示される化合物の製造方法。
  2. 工程（ａ－１）及び工程（ｂ）を含む式（２ａ）
    Figure 0007138628000022
     （式中、Ｙは、フッ素原子で置換されていてもよいアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルチオ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基、水素原子、フッ素原子、シアノ基、アルキルカルボニル基またはジアルキルアミノ基を表す。）
    で示される化合物の製造方法：
    工程（ａ－１）：式（１）
    Figure 0007138628000023
     （式中、Ｘは、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは前記と同じ意味を表す。）
    で示される化合物と式（５ｂ）
    Figure 0007138628000024
     （式中、Ｒ2は、メチル基またはエチル基を表す。）
    で示される化合物とを、ニッケル化合物及び亜鉛の存在下で反応させて、式（２ｂ）
    Figure 0007138628000025
     （式中、Ｙ及びＲ2は前記と同じ意味を表す。）
    で示される化合物を得る工程；
    工程（ｂ）：式（２ｂ）で示される化合物とホルムアミドとを、強塩基の存在下で反応させ、式（２ａ）で示される化合物を製造する工程。
  3. 工程（ａ－２）又は工程（ｃ）を含み、かつ、工程（ｄ）を含む式（３）
    Figure 0007138628000026
     （式中、Ｙは、フッ素原子で置換されていてもよいアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシアルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルチオ基、フッ素原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基、水素原子、フッ素原子、シアノ基、アルキルカルボニル基またはジアルキルアミノ基を表す。）
    で示される化合物の製造方法：
    工程（ａ－２）：式（１）
    Figure 0007138628000027
     （式中、Ｘは、塩素原子を表し、Ｙは前記と同じ意味を表す。）
    で示される化合物と、式（５ａ）
    Figure 0007138628000028
     で示される化合物とを、ニッケル化合物及び亜鉛の存在下で反応させて、式（２ａ）
    Figure 0007138628000029
     （式中、Ｙは前記と同じ意味を表す。）
    で示される化合物を得る工程；
    工程（ｃ）：請求項２に記載の工程（ａ－１）及び工程（ｂ）；
    工程（ｄ）：式（２ａ）で示される化合物をホフマン転位させる反応を含む、式（３）で示される化合物を得る工程。
  4. 工程（ｄ）が、臭素または塩素と、アルカリ金属水酸化物との存在下、水中で行われる請求項３に記載の製造方法。
  5. 工程（ｄ）が、臭素または塩素と、アルカリ金属アルコラート化合物との存在下、式（６）
    Figure 0007138628000030
     （式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基を表す。）
    で示されるアルコール中で式（２ａ）で示される化合物をホフマン転位することにより、式（４）
    Figure 0007138628000031
     （式中、Ｙ及びＲ1は、前記と同じ意味を表す。）
    で示される化合物を得た後、
    式（４）で示される化合物を、強酸の存在下で反応することで、式（３）で示される化合物を得る工程
    である請求項３に記載の製造方法。
  6. Ｙが４－トリフルオロメチル基である請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. Ｙが４－トリフルオロメチル基であり、
    請求項３～５のいずれか１項に記載の工程（ａ－２）又は工程（ｃ）を含み、かつ、工程（ｄ）を含み、さらに工程（ｅ）を含む式（８）
    Figure 0007138628000032
     （式中、Ｒ3は、水素原子またはフッ素原子を表す。）
    で示される化合物の製造方法：
    工程（ｅ）：式（３ａ）
    Figure 0007138628000033
     で示される化合物と式（７）
    Figure 0007138628000034
     （式中、Ｒ3は前記と同じ意味を表す。）
    で示される化合物とを反応させて、式（８）で示される化合物を得る工程。
  8. Ｎ－カルボメトキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン。
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