CN111825581A - 以三氟甲基亚磺酰氯合成三氟甲硫基化合物的方法 - Google Patents

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胡江婷
易文斌
刘杰
张纯
杜康
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Nanjing University of Science and Technology
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides

Abstract

本发明公开了一种以三氟甲基亚磺酰氯合成三氟甲硫基化合物的方法，其步骤为：以炔烃/芳香类化合物和三氟甲基亚磺酰氯为原料，以N,N‑二甲基甲酰胺作为溶剂，于90±5℃下充分反应，反应结束后冷却至室温，萃取，减压蒸馏，反应混合物经柱层析分离提纯，得到所述的三氟甲硫基化产物。本发明工艺简单安全，反应转化率高，所使用的原料经济实惠，三废少环境友好，无需催化剂和还原剂，成本低。

Description

以三氟甲基亚磺酰氯合成三氟甲硫基化合物的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及三氟甲基亚磺酰氯与炔烃/芳香类化合物合成三氟甲硫基化合物的方法。
背景技术
三氟甲硫基是有机化学中疏水亲酯性最强的官能团之一，药物分子引入三氟甲硫基后通常能增强药物分子的脂溶性，增加其穿透细胞膜的能力，直接增进化合物的跨膜吸收，同时三氟甲硫基的强吸电子能力能够增强药物分子的代谢稳定性。含三氟甲硫基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到了广泛的应用。例如，抗球虫兽药Toltrazuril、杀虫剂Vaniliprole和兴奋剂Tiflorex等都含有三氟甲硫基。因此，开发有效的方法来引入三氟甲基成为近年来人们研究的热点。传统方法是通过间接引入，即对含硫化合物(如硫醇、硫醚和二硫化物)的三氟甲硫基化和卤交换法。多年来，以CF3SCl和CF3SSCF3等为基础的高活性、剧毒的CF3S试剂已被引入作为三氟甲硫基化试剂。稳定易得的CF3SO2Na(Langlois试剂)是近年来利用还原和催化条件原位生成CF3S的亲电三氟甲硫基化试剂。最近，在亲电三氟甲基硫基化反应中引入了三氟甲基亚磺酰氯(CF3SOCl)，使用的是三苯基膦或亚磷酸二乙脂。
文献1(H.Chachignon,M.Maeno,H.Kondo,N.Shibata,D.Cahard,Novel Use ofCF3SO2Cl for the Metal-Free Electrophilic Trifluoromethylthiolation[J],Org.Lett.2016,18,2467-2470)公开了在2016年以三甲基膦为还原剂，使用三甲基磺酰氯作为三氟甲硫基源，实现了吲哚衍生物的区域选择性三氟甲硫基化反应。这是一个不含任何金属的直接反应过程，也适用于其他氮杂环、烯胺和烯氧硅烷，大多产物产率在60％至70％。
Figure BDA0002030723810000011
文献2(Y.Yang,L.Xu,S.Yu,X.Liu,Y.Zhang,D.A.Vicic,Triphenylphosphine-Mediated DeoxygenativeReduction of CF3SO2Na and Its Application forTrifluoromethylthiolation of Aryl Iodides[J],Chem.Eur.J.2016,22,858-863)报导了使用CF3SO2Na经三苯基膦介导的脱氧还原制取了CuSCF3，这种方法所需条件温和，其CuSCF3中间体可直接用于(杂)芳基碘的三氟甲基硫醇化反应，操作简单，原子利用率高，大多数产物产率可达80％以上。
Figure BDA0002030723810000021
文献3(X.Zhao,T.Li,B.Yang,D.Qiu,K.Lu,Transition-metal-freetrifluoromethylthiolation and difluoromethylthiolation of thiols withtrifluoromethanesulfonyl chloride and difluoromethanesulfonyl chloride，Tetrahedron 2017,73,3112)提到了三苯基膦介导的无金属三氟甲基硫醇和二氟甲基硫醇在室温下通过CF3SO2Cl和CHF2SO2Cl合成三氟甲基二硫代二硫化物和二氟甲基硫醚，所用试剂和反应条件温和，所有产物产率约为40％至95％。
Figure BDA0002030723810000022
但是以上三种方法存在如下一些弊端：
(1)某些含氟试剂会产生严重的环境问题，同时也会有安全上的问题；
(2)大多需要多步反应才能完成，工艺复杂、效率低。
(3)需要使用催化剂或/和还原剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、低毒性、低成本、无催化剂和无还原剂以三氟甲基亚磺酰氯(CF3SOCl)与炔烃/芳香类化合物合成三氟甲硫基化合物的方法。
实现本发明的技术方案是：一种以三氟甲基亚磺酰氯合成三氟甲硫基化合物的方法，包括如下步骤：
在N2保护下，以炔烃/芳香类化合物(A)和三氟甲基亚磺酰氯(B)为原料，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，于90±5℃下充分反应，反应结束后冷却至室温，萃取，减压蒸馏，反应混合物经柱层析分离提纯，得到所述的三氟甲硫基化产物C。
Figure BDA0002030723810000031
式(A)和式(C)中，R1为3-甲基；R2选自4-苯基或4-环己基。
优选的，炔烃/芳香类化合物和三氟甲基亚磺酰氯的摩尔比为1：3。
优选的，DMF与炔烃/芳香类化合物的摩尔比为1：5。
优选的，于90±5℃下充分反应6h以上。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：
(1)避免使用危险底物，三废少，环境友好。
(2)不使用催化剂和还原剂，降低了成本。
(3)采用廉价的原料。
(4)反应步骤简单，转换率高，反应所需的条件容易达到，易分离纯化得到产品纯度高。
附图说明
图1是1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的1H NMR图。
图2是1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的13C NMR图。
图3是1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的19F NMR图。
图4是4-苯基-1-三氟甲硫基苯1H NMR图。
图5是4-苯基-1-三氟甲硫基苯19F NMR图。
图6是4-环己基-1-三氟甲硫基苯1H NMR图。
图7是4-环己基-1-三氟甲硫基苯19F NMR图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面通过具体的实施例来具体说明本发明的技术方案。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0002030723810000041
实施例1
在N2保护下，加入3-甲基苯乙炔(1.16g，10mmol)和三氟甲基亚磺酰氯(4.57g,30mmol),加入26.00mLDMF，密闭条件下加热至90℃，恒温搅拌6h，充分反应后冷却至室温，反应液经二氯甲烷和水混合物萃取3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液)，分离得到所述1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔产物，产率为62％。
1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的1H NMR见图1，1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的13C NMR见图2，1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的19F NMR见图3。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23–7.18(m,2H),7.17–7.07(m,2H),2.24(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ138.30(s),132.75(s),131.90(s),130.68(s),130.67(s),129.63(d,J＝77.3Hz),128.39(s),126.93(s),121.38(s),101.57(s),66.25(s),21.17(s).
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-43.63(s).。
实施例2
在N2保护下，加入联苯(1.54g，10mmol)和三氟甲基亚磺酰氯(4.57g,30mmol)，加入26mLDMF，密闭条件下加热至90℃，恒温搅拌6h，充分反应后冷却至室温，反应液经二氯甲烷和水混合物萃取3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液)，分离得到所述4-苯基-1-三氟甲硫基苯，产率为82％。
4-苯基-1-三氟甲硫基苯1H NMR见图4，4-苯基-1-三氟甲硫基苯19F NMR见图5。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H).。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-42.08(s)
实施例3
在N2保护下，加入4-环己基苯(1.6g，10mmol)和三氟甲基亚磺酰氯(4.57g,30mmol),加入26mLDMF，密闭条件下加热至90℃，恒温搅拌6h，充分反应后冷却至室温，反应液经二氯甲烷和水混合物萃取3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液)，分离得到所述4-环己基-1-三氟甲硫基苯，产率为80％。
4-环己基-1-三氟甲硫基苯1H NMR见图6，4-环己基-1-三氟甲硫基苯19F NMR见图7。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),2.54(s,1H),1.87(s,4H),1.41(t,J＝10.6Hz,4H),1.27(d,J＝3.8Hz,2H).
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-42.40(s)。
上述实施例不以任何方式限制本发明，凡是采用等同替换或等效变换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种以三氟甲基亚磺酰氯合成三氟甲硫基化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
在N2保护下，以炔烃/芳香类化合物A和三氟甲基亚磺酰氯B为原料，以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，于90±5℃下充分反应，反应结束后冷却至室温，萃取，减压蒸馏，反应混合物经柱层析分离提纯，得到所述的三氟甲硫基化产物C，
Figure 213997DEST_PATH_IMAGE001
式A和式C中，R1为3-甲基；R2选自4-苯基或4-环己基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，炔烃/芳香类化合物和三氟甲基亚磺酰氯的摩尔比为1：3。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，N,N-二甲基甲酰胺与炔烃/芳香类化合物的摩尔比为1：5。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，于90±5℃下充分反应6h以上。
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