JP4326471B2 - 有機化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、不安定な有機化合物及び水を含む極性有機溶媒溶液の脱水方法に関する。

分子内にβ−ラクタム環を有する化合物（以下、「β−ラクタム化合物」という。）は、優れた抗菌活性を有する抗菌剤として有用である。これまでに、種々のβ−ラクタム化合物が抗菌剤として開発されており、さまざまなβ−ラクタム化合物が工業的規模で製造されている。
このβ−ラクタム化合物は、分子内にβ−ラクタム環を有することが特徴であるが、このβ−ラクタム環は、その置換基の種類、縮合環の種類、溶液の環境条件、例えば、熱、水の存在、酸又はアルカリ等の液性により分解する場合がある。そのため、β−ラクタム化合物を製造する場合には、製造工程における化合物の分解や副反応の進行を防止するために、極力温和な製造条件が選択される。
例えば、抗菌剤として有用なβ−ラクタム化合物（４）は、下記に示す反応によって製造することができる。

しかしながら、上記反応によってβ−ラクタム化合物を工業的規模で製造する場合には、得られる反応液から目的とするβ−ラクタム化合物（４）を単離する工程において、単離収率が著しく低下する場合があり問題となっていた。

本発明は、かかる実情の下になされたものであって、高い単離収率で目的物を効率よく単離することができるβ−ラクタム化合物等の有機化合物を製造する方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記反応によって得られた反応液から目的とするβ−ラクタム化合物（４）を単離する工程について、詳細に検討を加えた。その結果、β−ラクタム化合物（４）の単離収率が低下するのは、β−ラクタム化合物（４）を含む反応混合物からＴＨＦとともに水を留去する脱水工程において、留去によって液レベルが低下することで、反応槽の壁面に残留した高濃度の濃縮液が槽壁面での加熱により分解することが原因であると考えられた。
そこで、β−ラクタム化合物（４）を含む反応液からＴＨＦとともに水を留去する脱水工程において、反応液のレベルを一定にするためにＴＨＦを添加しながらＴＨＦ及び水を留去すると、β−ラクタム化合物（４）が分解して単離収率が低下することを防止できることを見出した。また、ＴＨＦから晶析溶媒であるエタノールへの溶媒置換を行なう際にも、エタノールを添加することにより反応液レベルを一定にしてＴＨＦを留去することで、高い単離収率で目的物を単離することができることを見出した。そして、この方法を一般化することにより、本発明を完成するに到った。
かくして本発明によれば、有機化合物及び水を含む極性有機溶媒溶液から水を留去することにより、水の濃度を所定値以下にする脱水工程を有する有機化合物の製造方法であって、該脱水工程が、極性有機溶媒を前記極性有機溶媒溶液に添加しながら、極性有機溶媒とともに水を留去する工程、又は極性有機溶媒を前記極性有機溶媒溶液に添加して、極性有機溶媒とともに水を留去する操作を複数回行なう工程であることを特徴とする有機化合物の製造方法が提供される。
本発明の製造方法は、好適には、前記脱水工程を行った後に、得られた溶液に有機化合物に対する貧溶媒を添加しながら、前記溶液から極性有機溶媒を留去することにより有機化合物を晶析させる晶析工程を有する。この場合、前記貧溶媒として、アルコール系溶媒を用いるのが好ましい。
本発明の製造方法においては、前記有機化合物が、β−ラクタム化合物であるのが好ましく、式（１）

（式中、Ａはβ−ラクタム環構造を有する縮合ヘテロ環基を表し、Ｂは、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロ環基を表す。）で表されるβ−ラクタム化合物であるのがより好ましい。
また、本発明の製造方法においては、前記極性有機溶媒溶液が、式（２）

（式中、Ａはβ−ラクタム環構造を有する縮合ヘテロ環基を表し、Ｍは、水素原子又は金属原子を表す。）で表される化合物に、極性有機溶媒中、式（３）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。また、Ｒ^１とＲ^２とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数３〜８の環を形成してもよい。また、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される４−ハロゲノメチルジオキソレノン化合物とを反応させて得られる反応液、又は該反応液を後処理して得られる溶液であるのが好ましい。
本発明を実施するための形態
以下、本発明の製造方法を詳細に説明する。
１）極性有機溶媒溶液
本発明の製造方法は、有機化合物及び水を含む極性有機溶媒溶液から、極性有機溶媒とともに水を留去する脱水工程を有する。
（ア）有機化合物
本発明の方法の対象となる有機化合物は特に制限されないが、水を含む有機溶媒中の長時間の熱虐待に対してその一部が分解する有機化合物、特に、有機溶媒に含まれる水の液性、具体的には、酸性又はアルカリ性等の条件下で、分解がより促進されるような有機化合物である。このような有機化合物に本発明の方法を好適に用いることができる。
本発明において、分解とは、もとの化合物と異なる構造を有する化合物に変化することをいい、置換基が脱離する場合、別の骨格に変換される場合、完全に骨格が崩壊する場合等を含むものとする。また、分解する割合は特に制限されず、もとの化合物の一部あるいは全部が分解する場合等を含む。特に、工業的に本発明の方法を適用する場合には、収率のほんの僅かな低下が最終製品の純度、製品の歩留まりに影響する。従って、０．１〜数％の有機化合物が分解する場合に本発明の方法を用いるのが好ましい。
有機化合物としては、例えば、分子内にβ−ラクタム環を有するβ−ラクタム化合物；テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、ｔ−ブトキシ基、１−エトキシエトキシ基、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリフェニルメトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基等の加水分解性保護基で保護された水酸基を有する化合物；アセタール化合物；ヘミアセタール化合物；分子内にＣ＝Ｎ結合を有する化合物；エノール性水酸基がアシル基で保護された基を有する化合物；等が挙げられる。
これらの中でも、β−ラクタム化合物の製造工程の一部として、本発明の方法を用いるのが好ましい。
β−ラクタム化合物は、β−ラクタム系抗菌剤の活性成分として知られている。β−ラクタム化合物は、分子内にβ−ラクタム環を有する化合物であれば、単環化合物、縮合環化合物など特に制限されない。また、β−ラクタム環に結合する置換基の種類や数にも制限されない。中でも、分子内にβ−ラクタム環を有する縮合ヘテロ環基をもつ化合物が好ましく、前記式（１）で表される化合物が特に好ましい。
前記式（１）中、Ａはβ−ラクタム環を有する縮合ヘテロ環基を表す。β−ラクタム環構造を有する縮合ヘテロ環基としては、例えば、次のものが挙げられる。

上記式中、ｒ^１及びｒ^４は、Ｇ^１で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又はＧ^１で置換されていてもよいベンゾイルアミノ基を表す。
ｒ^２、ｒ^３、ｒ^５、ｒ^６、ｒ^７及びｒ^８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｇ^１で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、Ｇ^１で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、Ｇ^１で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニル基、Ｇ^１で置換されていてもよい芳香族炭化水素基；又はＧ^１で置換されていてもよいヘテロ環基を表す。
前記ｒ^１〜ｒ^８のＧ^１で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基における炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
Ｇ^１で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基における炭素数２〜６のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
Ｇ^１で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニル基における炭素数２〜６のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、ｎ−プロピニル基、イソプロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
Ｇ^１で置換されていてもよい芳香族炭化水素基における芳香族炭化水素基としては，例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
また、Ｇ^１で置換されていてもよいヘテロ環基のヘテロ環基としては、環内に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を１〜４個含有する、５員又は６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環の基、又は縮合ヘテロ環の基が挙げられる。
その具体例としては、下記に示す（ｉ）５員飽和ヘテロ環基、（ｉｉ）５員不飽和ヘテロ環基、（ｉｉｉ）６員飽和ヘテロ環基、（ｉｖ）６員不飽和ヘテロ環基、（ｖ）縮合ヘテロ環基等が挙げられる。
（ｉ）５員飽和ヘテロ環基

（ｉｉ）５員不飽和ヘテロ環基

（ｉｉｉ）６員飽和ヘテロ環基

（ｉｖ）６員不飽和ヘテロ環基

（ｖ）縮合ヘテロ環基
キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル等のキノリニル基；イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、イソキノリン−８−イル等のイソキノリニル基；等。
前記Ｇ^１としては、例えば、水酸基；ニトロ基；シアノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などの炭素数１〜６のアルコキシ基；トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基などのトリアルキルシリルオキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基などの炭素数１〜６のアルキルチオ基；メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基などの炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基，ｎ−ブチルスルホニル基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニル基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基などの炭素数１〜６のアルキル基が置換したアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基などの炭素数１〜６のアルキル基が２個置換したアミノ基；アセチル基、プロピオニル基、プロピルカルボニル基などの炭素数１〜６のアルキルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基などの炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基；等が挙げられる。置換基Ｇ^１は、任意の位置に結合していてもよく、また、同一又は相異なる複数個が結合していてもよい。
前記式（１）中、Ｂは、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロ環基を表す。
前記置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜２０のアルキル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、４−メトキシブチル基等の酸素原子を有する置換基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基；メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基、３−メチルチオプロピル基、４−メチルチオブチル基等の硫黄原子を有する置換基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基；
ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基等の窒素原子を有する置換基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基；フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロペンチル基等のハロゲン原子で置換された炭素数１〜２０のアルキル基；等が挙げられる。
置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基の置換基、及び置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基の置換基としては、例えば、酸素原子を有する置換基、窒素原子を有する置換基、硫黄原子を有する置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。また、炭素数２〜２０のアルケニル基、又はアルキニル基としては、Ｇ^１で例示した同様の基を例示することができる。
前記置換基を有していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、４−メチルフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−クロロ−１−ナフチル基、６−メチル−２−ナフチル基などが挙げられる。
前記置換基を有していてもよいヘテロ環基としては、環内に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜４個含有するヘテロ環の基であれば、単環ヘテロ環の基でも、縮合ヘテロ環の基であってもよい。中でも、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜４個含有する５員ヘテロ環、６員ヘテロ環又は縮合ヘテロ環の基が好ましい。具体的には、前記ｒ^２、ｒ^３、ｒ^５、ｒ^６、ｒ^７及びｒ^８のヘテロ環基として例示したヘテロ環基と同様の基が挙げられる。
前記Ｂのヘテロ環基の置換基としては、例えば、ニトロ基；シアノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等の炭素数１〜６のアルキルチオ基；メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基等の炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基等の炭素数１〜６のアルキル基が１個置換したアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基等の炭素数１〜６のアルキル基が２個置換したアミノ基；アセチル基、プロピオニル基等の炭素数１〜６のアルキルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基；置換基を有していてもよいフェニルスルフィニル基；置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基；又は置換基を有していてもよいフェニルチオ基等が挙げられる。これらの置換基は、ヘテロ環の任意の位置に同一又は相異なって２種類以上が置換していてもよい。
前記フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基及びフェニルチオ基の置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等の炭素数１〜６のハロアルキル基；又は、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等の炭素数１〜６のハロアルコキシ基；等が挙げられる。
（イ）極性有機溶媒
本発明に用いる極性有機溶媒は、双極子モーメントをもつ分子からなる有機溶媒であれば特に制限されない。例えば、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ウレア系溶媒、エステル系溶媒、含硫黄系溶媒、ハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
その具体例としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸ホスホロアミド等のアミド系溶媒；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のウレア系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；クロロベンゼン、クロロトルエン、ジクロロトルエン、クロロキシレン等のハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒；等が挙げられる。前記極性有機溶媒溶液は、これら極性有機溶媒の２種以上を含有していてもよい。
これらの中でも、有機化合物及び水をともに溶解し、水とともに容易に蒸発留去できる極性有機溶媒が好ましい。このような極性有機溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒又はケトン系溶媒が挙げられる。これらの溶媒を使用した場合に、好ましく本発明の方法を適用でき、中でもエーテル系溶媒の使用がより好ましく、テトラヒドロフランの使用が特に好ましい。
（ウ）水
本発明に用いる極性有機溶媒溶液中に含まれる水の量（濃度）は特に制限されず、５０重量％以上等の多量の水分を含む場合にも適用することができる。多量の水を含む場合には、分液等の他の操作を用いて水分量を減少させてから、本発明の方法を用いるのが好ましい。
（エ）ハロゲン化合物
本発明の方法は、前記極性有機溶媒溶液に、有機化合物、水及び水又はアルコール系溶媒と接触して有機化合物の分解を促進する物質を生成する化合物が存在する場合に好適に用いることができる。有機化合物の分解を促進する物質としては、ハロゲン化合物が代表的である。
上記ハロゲン化合物としては、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン単体；金属塩化物、金属臭化物、金属ヨウ化物等の金属ハロゲン化合物；有機塩素化物、有機臭素化物、有機ヨウ化物等の有機ハロゲン化合物；等を例示することができる。本発明の方法は、これらのハロゲン化合物の中で、ヨウ素またはアルカリ金属ヨウ素化合物が系内に含まれている場合に、特に有効である。アルカリ金属ヨウ素化合物の例としては、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化第二鉄、ヨウ化亜鉛、ヨウ化第二銅等が挙げられる。
前記極性有機溶媒溶液は、有機化合物、及び水を含む極性有機溶媒溶液であれば特に制約されないが、極性有機溶媒中、前記式（２）で表される化合物と前記式（３）で表される４−ハロゲノメチルジオキソレノン化合物とを反応させて得られる反応液、又は該反応液を後処理（該反応液を水等で洗浄し、有機層を分取する等）を行って得られた溶液であるのが好ましい。本発明においては、より収率よく目的とする有機化合物を単離する場合に好適に用いることができる観点から、後者の溶液であるのが好ましい。
前記式（２）中、Ａは前記と同じ意味を表す。
Ｍは、水素原子；リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属；又は、銅（Ｉ）、銅（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、亜鉛（ＩＩ）、マンガン（ＩＩ）等の遷移金属；等を表す。また、Ｍが水素以外の原子である場合、式（２）で表される化合物は、無水物であっても、水和物であってもよい。
前記式（３）中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
前記炭素数１〜６のアルキル基及びフェニル基の置換基としては、ニトロ基；シアノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等炭素数１〜６のアルキルチオ基；メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等の炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基等の炭素数１〜６のアルキル基が１個置換したアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素数１〜６のアルキル基が２個置換したアミノ基；アセチル基、プロピオニル基等の炭素数１〜６のアルキルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基；Ｇ^２で置換されていてもよいフェニルスルフィニル基、Ｇ^２で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、Ｇ^２で置換されていてもよいフェニルチオ基等が挙げられる。
前記Ｇ^２としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；トリフルオロメチル基等の炭素数１〜６のハロアルキル基；トリフルオロメトキシ基等の炭素数１〜６のハロアルコキシ基；等が挙げられる。
また、Ｒ_１とＲ_２は互いに結合して、置換基を有していてもよい炭素数３〜８の環を形成してもよい。炭素数３〜８の環としては、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環等が挙げられる。前記環の置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチルチオ基、エチルチオ基等の炭素数１〜６のアルキルチオ基；ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基等の置換アミノ基；ニトロ基；シアノ基；等が挙げられる。また、これらの置換基は、任意の位置で、同一若しくは相異なって複数個が置換していてもよい。
これらのうち、Ｒ_１及びＲ_２としては、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、水素原子又はメチル基であるのが特に好ましい。
前記式（３）で表される４−ハロゲノメチルジオキソレノン化合物の好ましい具体例としては、次のものが挙げられる。

前記式（３）で表される４−ハロゲノメチルジオキソレノン化合物は、例えば、ＵＳＰ．４，４４８，７３２号公報に記載の方法等により製造し、入手することができる。
前記式（２）で表される化合物と前記式（３）で表される４−ハロゲノメチルジオキソレノン化合物との反応においては、反応を円滑に進行させ得るために相間移動触媒を添加してもよい。当該相間移動触媒の例には、４級アンモニウム塩、（例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）等のテトラアルキルアンモニウムクロリド；テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド等のテトラアルキルアンモニウムブロミド；ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（ＢＴＢＡＣ）、ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド等のベンジルトリアルキルアンモニウムハライドなど）などが含まれる。
前記反応において、前記式（２）中、Ｍが水素原子である場合（すなわち、式（２）の化合物がカルボン酸である場合）には、反応系に塩基を添加するのが好ましい。用いる塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が含まれる。
２）脱水工程
本発明は、前記極性有機溶媒溶液から極性有機溶媒とともに水を留去することにより、水の濃度が所定値以下である有機化合物の溶液を得るに際し、（ａ）極性有機溶媒を前記溶液に連続的に添加しながら、極性有機溶媒とともに水を留去する、又は（ｂ）極性有機溶媒の所定量を前記溶液に添加して、前記溶液から極性有機溶媒とともに水を留去する操作を複数回繰り返すことを特徴とする。前記（ａ）又は（ｂ）の操作方法を採用することにより、槽内の液レベルの変動が抑制され、高濃度の濃縮液が槽壁面に付着することが防止されることを見出した。その結果、高濃度の濃縮液が槽壁面で加熱されて分解するのを防止することができる。
脱水工程において添加する極性溶媒は、前記溶液に含まれる極性溶媒と同一であっても相異なるものであってもよい。その具体例としては、前記溶液に含まれる極性溶媒として列記したものと同様なものが挙げられる。
本発明においては、前記（ａ）及び（ｂ）のいずれの操作方法も採用できるが、脱水工程において溶液の液界面部分の位置（水平面）が変化すると、界面の下がった局部において必要以上に液残渣が加熱されて有機化合物の分解を促進する化合物が生成しやすくなり、その結果、有機化合物の分解が促進されやすくなる。従って、槽の加熱部分は、現状の液界面の位置とほぼ同一、また下位が好ましく、溶液の留去に伴う液界面部分の変化をなるべく少なくするために、極性有機溶媒の添加量は、留出する極性有機溶媒及び水の量（体積）とほぼ同体積とするのが好ましい。
脱水工程は、前記溶液を収容した槽中で行なうことができる。前記溶液が反応液の場合には、反応終了後、使用した反応槽中で連続的に脱水工程を行なうことができる。また、反応液を別の槽へ移送して脱水工程を行なうこともできる。
前記溶液から極性有機溶媒とともに水を留去するには、槽を所定温度に加熱すればよい。槽の加熱温度は、極性有機溶媒の種類にも依存する。槽の加熱温度が高いほど脱水工程の作業効率は向上するが、加熱温度があまりに高いと有機化合物の分解が促進されるおそれがある。従って、有機化合物の分解を抑制しつつ、効率よく極性有機溶媒及び水の留去を行なうには、減圧下に加熱して極力低い温度で極性有機溶媒及び水の留去を行なうのが好ましい。
脱水工程における溶液の加熱温度、槽内の減圧度は、用いる極性有機溶媒の沸点、有機化合物の熱安定性等により定めることができるが、通常、０〜８０℃、好ましくは１０〜７０℃、より好ましくは２０〜５０℃である。加熱するときの槽内部の圧力は、１〜１００ｋＰａ、好ましくは１０〜５０ｋＰａである。
また脱水工程は、槽に公知の蒸留装置を取り付けて行うのが好ましい。蒸留装置としては、留出する極性有機溶媒及び水を捕集することができるものであれば特に制約されず、例えば、配管、冷却管及び捕集器を有する蒸留装置を用いることができる。
脱水工程後の溶液中の水は、目的とする有機化合物を高い単離収率で得ることができる程度にまで除去されていればよいが、脱水工程後の溶液の水含有量は、脱水工程後の溶液全体に対して、通常４重量％以下、好ましくは３．５重量％以下である。脱水工程後の溶液の水含有量は、公知の水分測定装置（例えば、カールフィッシャー水分計など）により測定することができる。
３）晶析工程
次に、水の含有量が所定値以下となった溶液から、有機化合物を単離する。
有機化合物を単離する方法としては、例えば、（ｉ）脱水工程で得られた溶液から極性有機溶媒を留去して、残留物に晶析溶媒を添加して晶析する方法、（ｉｉ）前記脱水工程で得られた溶液に晶析溶媒を添加しながら、前記溶液から極性有機溶媒を留去することにより、有機化合物を晶析させる方法、（ｉｉｉ）該残留物に再結晶溶媒を添加して再結晶する方法、（ｉｖ）該残留物をカラムクロマトグラフィーの手法により精製する方法等が挙げられる。尚、晶析溶媒とは、有機化合物に対する溶解度が低く、好ましくは不純物に対する溶解度が大きい有機溶媒を表し、具体的には、再結晶に用いる溶媒（再結晶溶媒）、晶析させる有機化合物に対する溶解度がかなり低い溶媒（一般的に、貧溶媒と称される）等を例示することができる。また、貧溶媒、再結晶溶媒の区別は厳密なものではなく、場合によって使い分けるものとする。
これらの方法の中でも、（ｉ）又は（ｉｉ）の方法を採用するのが好ましく、（ｉｉ）の方法が特に好ましい。また、（ｉ）や（ｉｉ）の方法によれば、他の方法に比して晶析溶媒の使用量を削減することができる。
上記（ｉｉ）方法において、晶析溶媒を添加する方法としては、晶析溶媒の所定量を複数回に分けて添加する方法や、晶析溶媒の一定量を連続的に添加する方法が挙げられる。本発明においては、いずれの方法も採用することができるが、晶析工程において溶液量が減ると、液界面部分において溶液が局部的に濃縮されやすくなるため、溶液の液界面部分の位置を一定にすべく、晶析溶媒の添加量は、留出する極性有機溶媒量（体積）と略同体積とするのが好ましい。
用いる晶析溶媒としては、有機化合物の溶解度が低く、有機化合物が分解することなく安定に存在する溶媒であれば特に制約されないが、アルコール系溶媒の使用が好ましい。
アルコール系溶媒としては，例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数１〜６のアルコールが挙げられる。中でも、炭素数１〜３のアルコールの使用が好ましく、エタノールの使用が特に好ましい。
晶析工程は、前記脱水工程を行なった槽中で連続的に行なうこともできるが、脱水工程で得られた溶液を別の槽に移送して、別の槽中で行なうこともできる。
晶析工程は、槽を加熱することにより極性有機溶媒を蒸発除去することにより行なうことができる。槽の加熱温度は、極性有機溶媒の種類にもよるが、加熱温度が高いほど溶媒置換工程の作業効率は向上するものの、あまりに高い温度に加熱すると有機化合物の分解反応が進行しやすくなる。従って、極力低い温度で極性有機溶媒の留去を効率よく行なうためには、減圧下に加熱するのが好ましい。
晶析工程における溶液の温度は、通常、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜７０℃、より好ましくは２０℃〜５０℃である。加熱するときの槽内部の圧力は、１〜１００ｋＰａ、好ましくは５〜５０ｋＰａである。
晶析工程後の溶液中の極性有機溶媒の濃度は、通常５重量％以下、好ましくは３重量％以下、より好ましくは１重量％以下である。
極性有機溶媒の除去が終了した後、得られた溶液を１０℃以下、好ましくは０〜１０℃に冷却することにより、目的とする有機化合物を晶析することができる。晶析のための冷却時間は、通常、数十分から数時間である。
析出した有機化合物は濾過法により濾取する方法や、遠心分離機により晶析溶媒を除去する方法等により単離することができる。また、得られた有機化合物を、所望により再結晶又は晶析溶媒で洗浄してもよい。
以上のようにして、目的とする有機化合物を効率よく単離することができる。得られた有機化合物の構造は、ＩＲスペクトル、マススペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどにより確認することができる。

次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。本発明は下記実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例及び比較例において、出発原料として用いた（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−３−（２−（Ｒ）−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩２．５水和物は、特開昭６３−１６２６９４号公報記載の方法に従って製造した。

（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−３−（２−（Ｒ）−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩２．５水和物１１１．０ｇ（純度：９８．４％）、ヨウ化カリウム５．１５ｇ、炭酸水素ナトリウム２．６０ｇ及びＢＴＢＡＣ ３．８７ｇをＴＨＦ４６５ｍｌに混合し、そこへ、４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン５０．４８ｇ（純度：９７．２％）を添加し、３０℃で２時間、次いで、５５℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を水１５５ｍｌで１回、炭酸水素カリウムでｐＨ＝８に調整した２０％食塩水１５５ｍｌで２回洗浄した後、有機層を分取した。以上のようにして、式（５）で表されるβ−ラクタム化合物（以下、「化合物（５）」という。）、ヨウ素化合物、水及びＴＨＦを含むβ−ラクタム化合物の溶液（以下、「溶液Ａ」という。）５３４．７ｇを得た。高速液体カラムクロマトグラフィーによる定量分析の結果、目的とする化合物（５）が２２．４４重量％含まれていた（収率：９７．４％）。また、溶液Ａ中の水含有量は約４重量％であった。
上記で得た溶液Ａを１７．３〜１９．３ｋＰａに減圧し、温度を２０〜３２℃（バス温 ４０℃）として、ＴＨＦを留出させた。ＴＨＦが約９０ｍｌ留出した毎に新しいＴＨＦ９０ｍｌを溶液Ａに追加した。この操作を３回繰り返した。このようにして化合物（５）のＴＨＦ溶液を得た。得られた溶液は、化合物（５）の０．９リットル／モル溶液であり、溶液Ａに含まれる水含有量を測定したところ、０．４７重量％であった。
次に、溶液Ａを７５℃まで加温してＴＨＦを留出させ、化合物（５）の濃縮ＴＨＦ溶液（約０．２５リットル／モルＴＨＦ溶液）とした後、エタノール９５ｍｌを加えた。得られた溶液を撹拌して均一な溶液とし、１６〜２０ｋＰａに減圧して、２３〜４０℃（バス温：２３〜４０℃）でＴＨＦとエタノールを留去させた。このとき、溶液の体積が変わらないようにエタノールを一定速度で滴下し、溶液Ｂを得た。滴下したエタノール量は合計で１０５ｍｌであった。また、溶液Ｂは化合物（５）の１．２リットル／モル溶液であった。
次に、溶液Ｂを１５℃に３０分間冷却して、化合物（５）を晶析させた。析出した結晶を濾取し、冷エタノール１２ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を乾燥して化合物（５）の粗結晶３５．６５ｇを得た。このものの純度は９８．９％、収率は８８．７％であった。
化合物（５）の粗結晶をエタノール１８０ｍｌに懸濁させ、６０℃で１０分間加熱して、結晶を完全に溶解させた。この溶液を加圧濾過して得られた濾液を３０℃付近で３０分間保持した後、１０．６〜１３．３ｋＰａの減圧下、３０〜３５℃でエタノール８０ｍｌを留去させた。次いで、得られた溶液を１５℃で３０分間冷却して化合物（５）を晶析させた。晶析した結晶を濾取し、冷エタノール１３ｍｌで２回洗浄して、化合物（５）の結晶を得た。このものの純度は９９．５％、収率は８５．１％であった。

実施例１において、溶液Ａより減圧下ＴＨＦを留去する操作を、溶液Ａ付近まで届くノズルを通して、ＴＨＦを滴下しながら減圧留去する操作を行う以外、実施例１と同様に処理等を行った。実施例１とほぼ同等の結果が得られた。
（比較例１）
実施例２において、溶液ＡからＴＨＦを留去する工程において、ＴＨＦを連続添加することなく一度に添加した後、ＴＨＦの留去を行った。ＴＨＦを留去した後の溶液中の水分含有量は２重量％であった。その後、実施例１と同様の操作を行い、化合物（５）を単離した。実施例１で得た化合物（５）と同等の純度のものが得られたが、収率が８０％と低下した。
（比較例２）
比較例１において、ＴＨＦを留去する工程後、エタノールを連続添加することなく一度に添加した後、エタノール−ＴＨＦの留去を行う以外は、比較例１と同様の操作を行ない、化合物（５）を単離した。実施例１で得た化合物（５）と同等の純度のものが得られたが、収率が７０％と低下した。この場合に、母液中に収率が低下した分の化合物（５）が含まれていることがわかった。母液の溶媒組成を調べたところ、ＴＨＦが多く残存しており、化合物（５）がＴＨＦに溶解することから収率の低下につながったものと考えられた。一括して添加するエタノール量を３倍に増やし、同様の操作を行ったところ、純度、収率とも比較例１と同等の結果が得られたが、使用する溶媒量は増加した。

産業上の利用の可能性

本発明によれば、より短時間で極性有機溶媒溶液から水を除去することができるので、水を多く含んだ極性有機溶媒中で有機化合物が長時間加熱されて分解するのを防止でき、高い単離収率で有機化合物を効率よく単離することができる。また、晶析溶媒を添加しながら極性有機溶媒を留去させることにより、合計の晶析溶媒の使用量を少なくすることができ、製造コストの面からも有利である。

Claims (2)

1. 以下の工程を含むβ−ラクタム化合物の製造方法：
   式（２）：
   

   

   ［式中、Ａは、β−ラクタム環構造を有する縮合ヘテロ環基を表し、Ｍは、水素原子又は金属原子を表す］で表される化合物に、極性有機溶媒中、式（３）
   

   

   ［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、または、Ｒ^１とＲ^２とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数３〜８の環を形成してもよく、Ｘはハロゲン原子を表す］で表される４−ハロゲノメチルジオキソレノン化合物とを反応させて、該反応の反応液、又は該反応液を後処理して得られる溶液を極性有機溶媒溶液として得る工程；
   β−ラクタム化合物及び水を含む前記極性有機溶媒溶液から水を留去することにより、水の濃度を所定値以下にする脱水工程であって、該脱水工程が、極性有機溶媒を前記極性有機溶媒溶液に添加しながら、極性有機溶媒とともに水を留去する工程、又は極性有機溶媒を前記極性有機溶媒溶液に添加して、極性有機溶媒とともに水を留去する操作を複数回行う工程であり、前記極性有機溶媒溶液がさらにヨウ素化合物を含むことを特徴とする工程；および
   前記脱水工程を行った後に、得られた溶液に有機化合物に対する貧溶媒を添加しながら、前記溶液から極性有機溶媒を留去することにより、有機化合物を晶析する晶析工程であって、ここで前記極性有機溶媒溶液が、エーテル系溶媒であり、前記貧溶媒がエタノールである工程。
2. 前記ヨウ素化合物が、ヨウ素又は金属ヨウ化物であることを特徴とする請求項１に記載のβ−ラクタム化合物の製造方法。