KR20050046804A - 유기 화합물의 제조방법 - Google Patents

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닛뽕소다 가부시키가이샤
다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 유기 화합물 및 물을 포함하는 극성 유기 용매 용액으로부터 물을 증류 제거함으로써, 물의 농도를 소정치 이하로 하는 탈수 공정을 갖는 유기 화합물의 제조 방법으로서, 극성 유기 용매를 용액에 첨가하면서, 극성 유기 용매와 함께 물을 증류 제거하는 공정, 또는 용액에 극성 유기 용매를 첨가하여 극성 유기 용매와 함께 물을 증류 제거하는 조작을 복수회 행하는 탈수 공정을 갖는 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 유기 화합물 및 물, 경우에 따라 물 등과 접촉하여 유기 화합물의 분해를 촉진하는 물질을 생성하는 화합물을 포함하는 극성 유기 용매 용액으로부터, 높은 단리 수율로 목적물을 효율적으로 단리할 수 있는 유기 화합물의 제조도 제공한다.

Description

유기 화합물의 제조방법{PROCESSES FOR PREPARATION OF ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은, 불안정한 유기 화합물 및 물을 함유하는 극성 유기 용매 용액의 탈수방법에 관한 것이다.
분자 내에 β-락탐환을 갖는 화합물 (이하, 「β-락탐 화합물」 이라고 한다) 는, 우수한 항균 활성을 갖는 항균제로서 유용하다. 지금까지, 여러 가지의 β-락탐 화합물이 항균제로서 개발되어 있고, 여러가지의 β-락탐 화합물이 공업적 규모로 제조되어 있다.
이 β-락탐 화합물은, 분자 내에 β-락탐환을 갖는 것이 특징이지만, 이 β-락탐환은, 그 치환기의 종류, 축합환의 종류, 용액의 환경조건, 예를 들어, 열, 물의 존재, 산 또는 알칼리 등의 액성에 의해 분해하는 경우가 있다. 그 때문, β-락탐 화합물을 제조하는 경우에는, 제조 공정에서의 화합물의 분해나 부반응의 진행을 방지하기 위해서, 최대한 온화한 제조 조건이 선택된다.
예를 들어, 항균제로서 유용한 β-락탐 화합물 (4) 은, 하기에 나타내는 반응에 의해서 제조할 수 있다.
그러나, 상기 반응에 의해서 β-락탐 화합물을 공업적 규모로 제조하는 경우에는, 얻어지는 반응액으로부터 목적으로 하는 β-락탐 화합물 (4) 을 단리하는 공정에서, 단리 수율이 현저하게 저하되는 경우가 있어 문제로 되어 있었다.
발명의 개시
본 발명은, 이러한 실정 하에 이루어진 것으로서, 높은 단리 수율로 목적물을 효율적으로 단리할 수 있는 β-락탐 화합물 등의 유기 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자등은, 상기 반응에 의해 얻어진 반응액으로부터 목적으로 하는 β-락탐 화합물 (4) 을 단리하는 공정에 대해서 상세히 검토를 거듭하였다. 그 결과, β-락탐 화합물 (4) 의 단리 수율이 저하되는 것은, β-락탐 화합물 (4) 를 함유하는 반응혼합물로부터 THF 와 함께 물을 증류 제거하는 탈수 공정에 있어서, 증류 제거에 의해서 액 레벨이 저하됨으로써, 반응조의 벽면에 잔류된 고농도의 농축액이 조 벽면에서의 가열에 의해 분해되는 것이 원인인 것으로 생각되었다.
그래서, β-락탐 화합물 (4) 을 함유하는 반응액으로부터 THF 와 함께 물을 증류 제거하는 탈수 공정에 있어서, 반응액의 레벨을 일정하게 하기 위해 THF를 첨가하면서 THF 및 물을 증류 제거하면, β-락탐 화합물 (4) 이 분해되어 단리 수율이 저하되는 것을 방지할 수 있는 것을 발견하였다. 또한, THF 로부터 정석 (晶析) 용매인 에탄올로의 용매 치환을 실시하는 때에도, 에탄올을 첨가함으로써 반응액 레벨을 일정하게 하여 THF 를 증류 제거함으로써, 높은 단리 수율로 목적물을 단리할 수 있는 것을 발견하였다. 그리고, 이 방법을 일반화함으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이렇게 하여 본 발명에 의하면, 유기 화합물 및 물을 함유하는 극성 유기 용매 용액으로부터 물을 증류 제거함으로써, 물의 농도를 소정치 이하로 하는 탈수 공정을 갖는 유기 화합물의 제조방법으로서, 그 탈수 공정이, 극성 유기 용매를 상기 극성 유기 용매 용액에 첨가하면서, 극성 유기 용매와 함께 물을 증류 제거하는 공정, 또는 극성 유기 용매를 상기 극성 유기 용매 용액에 첨가하여, 극성 유기 용매와 함께 물을 증류 제거하는 조작을 복수회 실시하는 공정인 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법은, 바람직하게는, 상기 탈수 공정을 한 후에, 얻어진 용액에 유기 화합물에 대한 빈(貧)용매를 첨가하면서, 상기 용액으로부터 극성 유기 용매를 증류 제거함으로써 유기 화합물을 정석시키는 정석 공정을 갖는다. 이 경우, 상기 빈용매로서 알코올계 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 상기 유기 화합물이, β-락탐 화합물인 것이 바람직하고, 식 (1)
(식 중, A 는 β-락탐환 구조를 갖는 축합 헤테로환 기를 나타내고, B 는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2∼20 의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2∼20 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로환 기를 나타낸다) 로 표시되는 β-락탐 화합물인 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 제조방법에 있어서는, 상기 극성 유기 용매 용액이, 식 (2)
(식 중, A 는 β-락탐환 구조를 갖는 축합 헤테로환 기를 나타내고, M 은 수소원자 또는 금속원자를 나타낸다) 로 표시되는 화합물에, 극성 유기 용매 중, 식 (3)
(식 중, R1 및 R2 는 각각 독립하여, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼6 의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기를 나타낸다. 또한, R1 과 R2 가 결합하여, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3∼8 의 환을 형성해도 된다. 또, X 는 할로겐원자를 나타낸다) 로 표시되는 4-할로게노메틸디옥소레논 화합물을 반응시켜 얻어지는 반응액, 또는 그 반응액을 후처리하여 얻어지는 용액인 것이 바람직하다.
발명을 실시하기 위한 형태
이하, 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.
1) 극성 유기 용매 용액
본 발명의 제조방법은, 유기 화합물 및 물을 함유하는 극성 유기 용매 용액으로부터, 극성 유기 용매와 함께 물을 증류 제거하는 탈수 공정을 갖는다.
(가) 유기 화합물
본 발명의 방법의 대상이 되는 유기 화합물은 특별히 제한되지 않지만, 물을 함유하는 유기 용매 중의 장시간의 열 학대에 대하여 그 일부가 분해되는 유기 화합물, 특히, 유기 용매에 함유되는 물의 액성, 구체적으로는, 산성 또는 알칼리성 등의 조건 하에서, 분해가 보다 촉진되는 유기 화합물이다. 이러한 유기 화합물에 본 발명의 방법을 바람직하게 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 분해란, 원래의 화합물과 다른 구조를 갖는 화합물로 변화하는 것을 말하고, 치환기가 탈리되는 경우, 별도의 골격으로 변환되는 경우, 완전히 골격이 붕괴되는 경우 등을 포함하는 것으로 한다. 또한, 분해되는 비율은 특별히 제한되지 않고, 원래의 화합물의 일부 혹은 전부가 분해되는 경우 등을 포함한다. 특히, 공업적으로 본 발명의 방법을 적용하는 경우에는, 수율의 아주 약간의 저하가 최종 제품의 순도, 제품의 수율에 영향을 준다. 따라서, 0.1∼수% 의 유기 화합물이 분해되는 경우에 본 발명의 방법을 이용하는 것이 바람직하다.
유기 화합물로서는, 예를 들어, 분자 내에 β-락탐환을 갖는 β-락탐 화합물; 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, t-부톡시기, 1-에톡시에톡시기, 아세톡시기, 트리메틸실릴옥시기, 트리페닐메톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기 등의 가수분해성 보호기로 보호된 수산기를 갖는 화합물; 아세탈 화합물; 헤미아세탈 화합물; 분자 내에 C=N 결합을 갖는 화합물; 에놀성 수산기가 아실기로 보호된 기를 갖는 화합물 등을 들 수 있다.
이들 중에서도, β-락탐 화합물의 제조 공정의 일부로서, 본 발명의 방법을 이용하는 것이 바람직하다.
β-락탐 화합물은, β-락탐계 항균제의 활성성분으로서 알려져 있다. β-락탐 화합물은, 분자 내에 β-락탐환을 갖는 화합물이면, 단환 화합물, 축합환 화합물 등 특별히 제한되지 않는다. 또한, β-락탐환에 결합하는 치환기의 종류나 수에도 제한되지 않는다. 그 중에서도, 분자 내에 β-락탐환을 갖는 축합 헤테로환 기를 갖는 화합물이 바람직하고, 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물이 특히 바람직하다.
상기 식 (l) 중, A 는 β-락탐환을 갖는 축합 헤테로환 기를 나타낸다. β-락탐환 구조를 갖는 축합 헤테로환 기로서는, 예를 들어, 다음의 것을 들 수 있다.
상기 식 중, r1 및 r4 는 G1 로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼6 의 알킬기 또는 G1 로 치환되어 있어도 되는 벤조일아미노기를 나타낸다.
r2, r3, r5, r6, r7 및 r8 은 각각 독립하여, 수소원자, G1 로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼6 의 알킬기, G1 로 치환되어 있어도 되는 탄소수 2∼6 의 알케닐기, G1 로 치환되어 있어도 되는 탄소수 2∼6 의 알키닐기, G1 로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄화수소기; 또는 G1 로 치환되어 있어도 되는 헤테로환 기를 나타낸다.
상기 r1∼r8 의 G1 로 치환되어 있어도 되는 탄소수 l∼6 의 알킬기에 있어서의 탄소수 1∼6 의 알킬기로서는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다.
G1 로 치환되어 있어도 되는 탄소수 2∼6 의 알케닐기에서의 탄소수 2∼6 의 알케닐기로서는, 예를 들어, 비닐기, n-프로페닐기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
G1 로 치환되어 있어도 되는 탄소수 2∼6 의 알키닐기에서의 탄소수 2∼6 의 알키닐기로서는, 예를 들어, 에티닐기, n-프로피닐기, 이소프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
G1 로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄화수소기에서의 방향족 탄화수소기로서는, 예를 들어, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다.
또한, G1 로 치환되어 있어도 되는 헤테로환 기의 헤테로환 기로서는, 환 내에 산소원자, 질소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1종의 헤테로원자를 1∼4개 함유하는 5원 또는 6원의 포화 혹은 불포화의 헤테로환의 기, 또는 축합 헤테로환의 기를 들 수 있다.
그 구체예로서는, 하기에 나타내는 (i) 5원 포화 헤테로환 기, (ii) 5원 불포화 헤테로환 기, (iii) 6원 포화 헤테로환 기, (iv) 6원 불포화 헤테로환 기, (v) 축합 헤테로환 기 등을 들 수 있다.
(i) 5원 포화 헤테로환 기
(ii) 5원 불포화 헤테로환 기
(iii) 6원 포화 헤테로환 기
(iv) 6원 불포화 헤테로환 기
(v) 축합 헤테로환 기
퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일 등의 퀴놀리닐기; 이소퀴놀린-l-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 이소퀴놀린-8-일 등의 이소퀴놀리닐기 등.
상기 G1 로는, 예를 들어, 수산기; 니트로기; 시아노기; 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등의 탄소수 1∼6 의 알콕시기; 트리메틸실릴옥시기, 트리에틸실릴옥시기, t-부틸디메틸실릴옥시기 등의 트리알킬실릴옥시기; 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기; 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, n-프로필술피닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬술피닐기; 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, n-부틸술포닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬술포닐기; 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬기가 치환된 아미노기; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬기가 2개 치환된 아미노기; 아세틸기, 프로피오닐기, 프로필카르보닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬카르보닐기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로필카르보닐기, t-부틸카르보닐기 등의 탄소수 l∼6 의 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 치환기 G1 은, 임의의 위치에 결합하고 있어도 되고, 또한, 동일 또는 상이한 복수개가 결합하고 있어도 된다.
상기 식 (l) 중, B 는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 l∼20 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2∼20 의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2∼20 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로환 기를 나타낸다.
상기 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기 등의 탄소수 1∼20 의 알킬기; 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기, 4-메톡시부틸기 등의 산소원자를 갖는 치환기로 치환된 탄소수 l∼20 의 알킬기; 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 2-메틸티오에틸기, 3-메틸티오프로필기, 4-메틸티오부틸기 등의 황원자를 갖는 치환기로 치환된 탄소수 1∼20 의 알킬기;
디메틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 2-디메틸아미노에틸기 등의 질소원자를 갖는 치환기로 치환된 탄소수 1∼20 의 알킬기; 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디플루오로메틸기기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 헵타플루오로프로필기, 퍼플루오로부틸기, 퍼플루오로펜틸기 등의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼20 의 알킬기 등을 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2∼20 의 알케닐기의 치환기, 및 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2∼20 의 알키닐기의 치환기로서는, 예를 들어, 산소원자를 갖는 치환기, 질소원자를 갖는 치환기, 황원자를 갖는 치환기, 할로겐원자 등을 들 수 있다. 또한, 탄소수 2∼20 의 알케닐기, 또는 알키닐기로서는, G1 로 예시한 동일한 기를 예시할 수 있다.
상기 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기로서는, 예를 들어, 페닐기, 4-메틸페닐기, 2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 3-메톡시페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-클로로-1-나프틸기, 6-메틸-2-나프틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로환 기로서는, 환 내에 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 l∼4개 함유하는 헤테로환의 기이면, 단환 헤테로환의 기이어도 축합 헤테로환의 기이어도 된다. 그 중에서도, 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1∼4개 함유하는 5원 헤테로환, 6원 헤테로환 또는 축합 헤테로환의 기가 바람직하다. 구체적으로는, 상기 r2, r3, r5, r6, r7 및 r8 의 헤테로환 기로서 예시한 헤테로환 기와 동일한 기를 들 수 있다.
상기 B 의 헤테로환 기의 치환기로서는, 예를 들어, 니트로기; 시아노기; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자; 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등의 탄소수 l∼6 의 알콕시기; 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, t-부틸티오기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기; 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, n-프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기, n-부틸술피닐기, t-부틸술피닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬술피닐기; 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, t-부틸술포닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬술포닐기; 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬기가 l개 치환된 아미노기; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 에틸메틸아미노기, 메틸프로필아미노기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬기가 2개 치환된 아미노기; 아세틸기, 프로피오닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬카르보닐기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알콕시카르보닐기; 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐술피닐기; 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐술포닐기; 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐티오기 등을 들 수 있다. 이들 치환기는, 헤테로환의 임의의 위치에 동일하거나 다르게 2 종류 이상이 치환되어 있어도 된다.
상기 페닐술피닐기, 페닐술포닐기 및 페닐티오기의 치환기로서는, 예를 들어, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 l∼6 의 알킬기; 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등의 탄소수 1∼6 의 할로알킬기; 또는, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기 등의 탄소수 1∼6 의 할로알콕시기 등을 들 수 있다.
(나) 극성 유기 용매
본 발명에 사용하는 극성 유기 용매는, 쌍극자 모멘트를 갖는 분자로 이루어지는 유기 용매이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 에테르계 용매, 케톤계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 우레아계 용매, 에스테르계 용매, 함황계 용매, 할로겐화 방향족 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다.
그 구체예로서는, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, l,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸인산포스포로아미드 등의 아미드계 용매; 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등의 우레아계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산 n-프로필 등의 에스테르계 용매; 디메틸술폭시드, 술포란 등의 함황계 용매; 클로로벤젠, 클로로톨루엔, 디클로로톨루엔, 클로로자일렌 등의 할로겐화 방향족 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다. 상기 극성 유기 용매 용액은, 이들 극성 유기 용매의 2종 이상을 함유하고 있어도 된다.
이들 중에서도, 유기 화합물 및 물을 함께 용해하여, 물과 함께 용이하게 증발 증류 제거할 수 있는 극성 유기 용매가 바람직하다. 이러한 극성 유기 용매로서는, 예를 들어, 에테르계 용매 또는 케톤계 용매를 들 수 있다. 이들 용매를 사용한 경우에, 바람직하게 본 발명의 방법을 적용할 수 있고, 그 중에서도 에테르계 용매의 사용이 보다 바람직하고, 테트라히드로푸란의 사용이 특히 바람직하다.
(다) 물
본 발명에 사용하는 극성 유기 용매 용액 중에 함유되는 물의 양 (농도) 는 특별히 제한되지 않고, 50 중량% 이상 등의 다량의 수분을 함유하는 경우에도 적용할 수 있다. 다량의 물을 포함하는 경우에는 분액 등의 다른 조작을 사용하여 수분량을 감소시킨 다음, 본 발명의 방법을 이용하는 것이 바람직하다.
(라) 할로겐 화합물
본 발명의 방법은 상기 극성 유기 용매 용액에, 유기 화합물, 물 및 물 또는 알코올계 용매와 접촉하여 유기 화합물의 분해를 촉진하는 물질을 생성하는 화합물이 존재하는 경우에 바람직하게 사용할 수 있다. 유기 화합물의 분해를 촉진하는 물질로서는 할로겐 화합물이 대표적이다.
상기 할로겐 화합물로서는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 단체; 금속염화물, 금속브롬화물, 금속요오드화물 등의 금속할로겐 화합물; 유기 염소화물, 유기 브롬화물, 유기 요오드화물 등의 유기 할로겐 화합물 등을 예시할 수 있다. 본 발명의 방법은 이들 할로겐 화합물 중에서, 요오드 또는 알칼리금속요오드 화합물이 계 내에 포함되어 있는 경우에 특히 유효하다. 알칼리금속요오드 화합물의 예로서는 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화마그네슘, 요오드화칼슘, 요오드화제2철, 요오드화아연, 요오드화제2구리 등을 들 수 있다.
상기 극성 유기 용매 용액은 유기 화합물, 및 물을 포함하는 극성 유기 용매 용액이면 특별히 제약되지 않지만, 극성 유기 용매 중, 상기 식 (2) 로 표시되는 화합물과 상기 식 (3) 으로 표시되는 4-할로게노메틸디옥소레논 화합물을 반응시켜 얻어지는 반응액, 또는 그 반응액을 후처리 (그 반응액을 물 등으로 세정하여 유기층을 분취하는 등) 를 행하여 얻어진 용액인 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서는 보다 수율 좋게 목적으로 하는 유기 화합물을 단리하는 경우에 바람직하게 사용할 수 있는 관점에서, 후자의 용액인 것이 바람직하다.
상기 식 (2) 중, A 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
M 은 수소원자; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속; 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토금속; 또는 구리 (I), 구리 (II), 코발트 (II), 코발트 (III), 철 (II), 철(III), 아연 (II), 망간 (II) 등의 전이금속 등을 나타낸다. 또한, M 이 수소 이외의 원자인 경우, 식 (2) 로 표시되는 화합물은 무수물이어도 되고, 수화물이어도 된다.
상기 식 (3) 중, R1 및 R2 는 각각 독립하여, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼6 의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기를 나타낸다.
탄소수 1∼6 의 알킬기로서는 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1∼6 의 알킬기 및 페닐기의 치환기로서는 니트로기; 시아노기; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등의 탄소수 1∼6 의 알콕시기; 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, t-부틸티오기 등 탄소수 1∼6 의 알킬티오기; 메틸술피닐기, 에틸술피닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬술피닐기; 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, t-부틸술포닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬술포닐기; 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬기가 1개 치환된 아미노기; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬기가 2개 치환된 아미노기; 아세틸기, 프로피오닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬카르보닐기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알콕시카르보닐기; G2 로 치환되어 있어도 되는 페닐술피닐기, G2 로 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐기, G2 로 치환되어 있어도 되는 페닐티오기 등을 들 수 있다.
상기 G2 로서는 예를 들어, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬기; 트리플루오로메틸기 등의 탄소수 1∼6 의 할로알킬기; 트리플루오로메톡시기 등의 탄소수 1∼6 의 할로알콕시기 등을 들 수 있다.
또한, R1 과 R2 는 서로 결합하여 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3∼8 의 환을 형성해도 된다. 탄소수 3∼8 의 환으로서는 시클로펜텐환, 시클로헥센환, 시클로헵텐환, 시클로옥텐환 등을 들 수 있다. 상기 환의 치환기로서는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등의 탄소수 1∼6 의 알콕시기; 불소원자, 염소원자 등의 할로겐 원자; 메틸티오기, 에틸티오기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기; 디메틸아미노기, 아세틸아미노기 등의 치환아미노기; 니트로기; 시아노기 등을 들 수 있다. 또한, 이들 치환기는 임의의 위치에서, 동일 또는 상이하게 복수개가 치환되어 있어도 된다.
이들 중에서, R1 및 R2 로서는 수소원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기가 바람직하고, 수소원자 또는 메틸기인 것이 특히 바람직하다.
상기 식 (3) 으로 표시되는 4-할로게노메틸디옥소레논 화합물의 바람직한 구체예로서는 다음과 같은 것을 들 수 있다.
상기 식 (3) 으로 표시되는 4-할로게노메틸디옥소레논 화합물은 예를 들어, USP. 4,448,732호 공보에 기재된 방법 등에 의해 제조하여 입수할 수 있다.
상기 식 (2) 로 표시되는 화합물과 상기 식 (3) 으로 표시되는 4-할로게노메틸디옥소레논 화합물의 반응에 있어서는 반응을 원활하게 진행시키기 위해 상간 이동 촉매를 첨가해도 된다. 당해 상간 이동 촉매의 예에는 4급 암모늄염, (예를 들어, 테트라메틸암모늄클로리드, 테트라에틸암모늄클로리드, 테트라프로필암모늄클로리드, 테트라부틸암모늄클로리드 (TBAC) 등의 테트라알킬암모늄클로리드; 테트라메틸암모늄브로미드, 테트라프로필암모늄브로미드, 테트라부틸암모늄브로미드 등의 테트라알킬암모늄브로미드; 벤질트리메틸암모늄클로리드, 벤질트리메틸암모늄브로미드, 벤질-트리-n-부틸암모늄클로리드 (BTBAC), 벤질-트리-n-부틸암모늄브로미드 등의 벤질트리알킬암모늄할라이드 등) 등이 포함된다.
상기 반응에 있어서, 상기 식 (2) 중, M 이 수소원자인 경우 (즉, 식 (2) 의 화합물이 카르복시산인 경우) 에는 반응계에 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 사용하는 염기의 예에는 수산화 나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 알칼리 토금속수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속탄산수소염; 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속탄산염; 수소화나트륨, 수소화칼슘 등의 금속수소화물; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 마그네슘메톡시드, 마그네슘에톡시드 등의 금속알콕시드; 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기가 포함된다.
2) 탈수 공정
본 발명은 상기 극성 유기 용매 용액으로부터 극성 유기 용매와 함께 물을 증류 제거함으로써, 물의 농도가 소정치 이하인 유기 화합물의 용액을 얻을 때에, (a) 극성 유기 용매를 상기 용액에 연속적으로 첨가하면서, 극성 유기 용매와 동시에 물을 증류 제거하거나, 또는 (b) 극성 유기 용매의 소정량을 상기 용액에 첨가하여, 상기 용액으로부터 극성 유기 용매와 함께 물을 증류 제거하는 조작을 복수회 반복하는 것을 특징으로 한다. 상기 (a) 또는 (b) 의 사용 방법을 채용함으로써, 조 내의 액 레벨의 변동이 억제되어, 고농도의 농축액이 조 벽면에 부착되는 것이 방지되는 것을 알아냈다. 그 결과, 고농도의 농축액이 조 벽면에서 가열되어 분해되는 것을 방지할 수 있다.
탈수 공정에 있어서 첨가하는 극성 용매는 상기 용액에 포함되는 극성 용매와 동일해도 되고 상이해도 된다. 그 구체예로서는 상기 용액에 포함되는 극성용매로서 열거한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는 상기 (a) 및 (b) 중 어느 조작 방법이나 채용할 수 있지만, 탈수 공정에서 용액의 액 계면 부분의 위치 (수평면) 가 변화되면, 계면이 내려간 국부에 있어서 필요 이상으로 액 잔사가 가열되어 유기 화합물의 분해를 촉진하는 화합물이 생성되기 쉬워져, 그 결과 유기 화합물의 분해가 촉진되기 쉬워진다. 따라서, 조의 가열 부분은 현상의 액 계면의 위치와 거의 동일, 또한 하위가 바람직하고, 용액의 증류 제거에 수반되는 액 계면 부분의 변화를 되도록이면 적게 하기 위해서, 극성 유기 용매의 첨가량은 유출되는 극성 유기 용매 및 물의 양 (체적) 과 거의 같은 체적으로 하는 것이 바람직하다.
탈수 공정은 상기 용액을 수용한 조 내에서 실시할 수 있다. 상기 용액이 반응액인 경우에는 반응 종료 후, 사용한 반응조 내에서 연속적으로 탈수 공정을 실시할 수 있다. 또한, 반응액을 별도의 조에 이송하여 탈수 공정을 실시할 수도 있다.
상기 용액으로부터 극성 유기 용매와 함께 물을 증류 제거하기 위해서는 조를 소정 온도로 가열하면 된다. 조의 가열 온도는 극성 유기 용매의 종류에 따라서도 달라진다. 조의 가열 온도가 높을수록 탈수 공정의 작업 효율은 향상되지만, 가열 온도가 너무 높으면 유기 화합물의 분해가 촉진될 우려가 있다. 따라서, 유기 화합물의 분해를 억제하면서, 효율적으로 극성 유기 용매 및 물의 증류 제거를 실시하기 위해서는 감압 하에 가열하여 최대한 낮은 온도에서 극성 유기 용매 및 물의 증류 제거를 실시하는 것이 바람직하다.
탈수 공정에서의 용액의 가열 온도, 조 내의 감압도는 사용하는 극성 유기 용매의 비점, 유기 화합물의 열안정성 등에 따라 정할 수 있지만, 통상, 0∼80℃, 바람직하게는 10∼70℃, 보다 바람직하게는 20∼50℃ 이다. 가열할 때의 조 내부의 압력은 1∼100kPa, 바람직하게는 10∼50kPa 이다.
또한 탈수 공정은 조에 공지된 증류 장치를 부착하여 실시하는 것이 바람직하다. 증류 장치로서는 유출되는 극성 유기 용매 및 물을 포집할 수 있는 것이면 특별히 제약되지 않고, 예를 들어, 배관, 냉각관 및 포집기를 갖는 증류 장치를 사용할 수 있다.
탈수 공정 후의 용액 중의 물은 목적으로 하는 유기 화합물을 높은 단리 수율로 얻을 수 있는 정도로까지 제거되어 있으면 되지만, 탈수 공정 후의 용액의 수함유량은 탈수 공정 후의 용액 전체에 대하여, 통상 4중량% 이하, 바람직하게는 3.5중량% 이하이다. 탈수 공정 후의 용액의 수함유량은 공지된 수분 측정 장치 (예를 들어, 컬피셔 수분계 등) 에 의해 측정할 수 있다.
3) 정석 공정
다음에, 물의 함유량이 소정치 이하로 된 용액으로부터, 유기 화합물을 단리한다.
유기 화합물을 단리하는 방법으로서는 예를 들어, (i) 탈수 공정에서 얻어진 용액으로부터 극성 유기 용매를 증류 제거하여, 잔류물에 정석 용매를 첨가하여 정석하는 방법, (ii) 상기 탈수 공정에서 얻어진 용액에 정석 용매를 첨가하면서, 상기 용액으로부터 극성 유기 용매를 증류 제거함으로써, 유기 화합물을 정석시키는 방법, (iii) 그 잔류물에 재결정 용매를 첨가하여 재결정하는 방법, (iv) 그 잔류물을 칼럼 크로마토그래피의 수법에 의해 정제하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 정석 용매란, 유기 화합물에 대한 용해도가 낮고, 바람직하게는 불순물에 대한 용해도가 큰 유기 용매를 나타내고, 구체적으로는 재결정에 사용하는 용매 (재결정용매), 정석시키는 유기 화합물에 대한 용해도가 상당히 낮은 용매 (일반적으로, 빈용매라고 불린다) 등을 예시할 수 있다. 또한, 빈용매, 재결정 용매의 구별은 엄밀한 것은 아니고, 경우에 따라 구별지어 사용하는 것으로 한다.
이들 방법 중에서도, (i) 또는 (ii) 의 방법을 채용하는 것이 바람직하고, (ii) 의 방법이 특히 바람직하다. 또한, (i) 이나 (ii) 의 방법에 따르면, 다른 방법에 비하여 정석 용매의 사용량을 삭감할 수 있다.
상기 (ii) 방법에 있어서, 정석 용매를 첨가하는 방법으로서는 정석 용매의 소정량을 복수회로 나누어 첨가하는 방법이나, 정석 용매의 일정량을 연속적으로 첨가하는 방법을 들 수 있다. 본 발명에서는 어느 방법이나 채용할 수 있지만, 정석 공정에 있어서 용액량이 줄어들면, 액 계면 부분에 있어서 용액이 국부적으로 농축되기 쉬워지기 때문에, 용액의 액 계면 부분의 위치를 일정하게 하기 위해, 정석 용매의 첨가량은 유출되는 극성 유기 용매량 (부피) 과 거의 동일한 체적으로 하는 것이 바람직하다.
사용하는 정석 용매로서는 유기 화합물의 용해도가 낮고, 유기 화합물이 분해되지 않고 안정적으로 존재하는 용매이면 특별히 제약되지 않지만, 알코올계 용매의 사용이 바람직하다.
알코올계 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, t-부틸알코올 등의 탄수소 1∼6 의 알코올을 들 수 있다. 그 중에서도, 탄소수 1∼3 의 알코올의 사용이 바람직하고, 에탄올의 사용이 특히 바람직하다.
정석 공정은 상기 탈수 공정을 실시한 조 내에서 연속적으로 실시할 수도 있지만, 탈수 공정에서 얻어진 용액을 별도의 조에 이송하여, 별도의 조 내에서 실시할 수도 있다.
정석 공정은 조를 가열함으로써 극성 유기 용매를 증발 제거함으로써 실시할 수 있다. 조의 가열 온도는 극성 유기 용매의 종류에 따라 달라지기도 하는데, 가열 온도가 높을수록 용매 치환 공정의 작업 효율은 향상되지만, 너무 높은 온도로 가열하면 유기 화합물의 분해 반응이 진행되기 쉬워진다. 따라서, 최대한 낮은 온도로 극성 유기 용매의 증류 제거를 효율적으로 실시하기 위해서는 감압 하에 가열하는 것이 바람직하다.
정석 공정에 있어서의 용액의 온도는 통상, 0℃∼80℃, 바람직하게는 10℃∼70℃, 보다 바람직하게는 20℃∼50℃ 이다. 가열할 때의 조 내부의 압력은 1∼100kPa, 바람직하게는 5∼50kPa 이다.
정석 공정 후의 용액 중의 극성 유기 용매의 농도는 통상 5중량% 이하, 바람직하게는 3중량% 이하, 보다 바람직하게는 1중량% 이하이다.
극성 유기 용매의 제거가 종료된 후, 얻어진 용액을 10℃ 이하, 바람직하게는 0∼10℃ 로 냉각함으로써, 목적으로 하는 유기 화합물을 정석할 수 있다. 정석을 위한 냉각 시간은 통상, 수 십분∼수 시간이다.
석출된 유기 화합물은 여과법에 의해 여과 채취하는 방법이나, 원심 분리기에 의해 정석 용매를 제거하는 방법 등에 의해 단리할 수 있다. 또한, 얻어진 유기 화합물을, 원하는 바에 따라 재결정 또는 정석 용매로 세정해도 된다.
이상과 같이 하여, 목적으로 하는 유기 화합물을 효율적으로 단리할 수 있다. 얻어진 유기 화합물의 구조는 IR 스펙트럼, 매스 스펙트럼, 1H-NMR 스펙트럼의 측정, 가스 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
다음에, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 본 발명은 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
또, 이하의 실시예 및 비교예에 있어서, 출발 원료로서 사용한 (5R,6S)-6-(1-(R)-히드록시에틸)-7-옥소-3-(2-(R)-테트라히드로푸릴)-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산의 나트륨염 2.5수화물은 일본 공개특허공보 소63-162694호에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.
(실시예 1)
(5R,6S)-6-(1-(R)-히드록시에틸)-7-옥소-3-(2-(R)-테트라히드로푸릴)-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산의 나트륨염 2.5수화물 111.0g (순도: 98.4%), 요오드화칼륨 5.15g, 탄산수소나트륨 2.60g 및 BTBAC 3.87g 을 THF 465㎖ 에 혼합하고, 거기에, 4-클로로메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌 50.48g (순도: 97.2%) 을 첨가하여, 30℃ 2시간, 이어서 55℃ 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물 155㎖ 에서 1회, 탄산수소칼륨으로 pH=8 로 조정한 20% 식염수 155㎖ 에서 2회 세정한 후, 유기층을 분취하였다. 이상과 같이 하여, 식 (5) 로 표시되는 β-락탐 화합물 (이하, 「화합물 (5)」 라고 한다), 요오드 화합물, 물 및 THF 를 포함하는 β-락탐 화합물의 용액 (이하, 「용액 A」 라고 한다) 534.7g 을 얻었다. 고속 액체 칼럼 크로마토그래피에 의한 정량 분석의 결과, 목적으로 하는 화합물 (5) 이 22.44 중량% 포함되어 있었다 (수율: 97.4%). 또한, 용액 A 중의 수함유량은 약 4중량% 이었다.
상기에서 얻은 용액 A 를 17.3∼19.3kPa 로 감압하고, 온도를 20∼32℃ (배스 온도 40℃) 로 하여 THF 를 유출시켰다. THF 가 약 90 ㎖ 유출될 때마다 새로운 THF 90㎖ 를 용액 A 에 추가하였다. 이 조작을 3회 반복하였다. 이렇게 하여 화합물 (5) 의 THF 용액을 얻었다. 얻어진 용액은 화합물 (5) 의 0.9리터/몰 용액이고, 용액 A 에 포함되는 수함유량을 측정한 바, 0.47중량% 이었다.
다음에, 용액 A 를 75℃ 까지 가온시켜 THF 를 유출시키고, 화합물 (5) 의 농축 THF 용액 (약 0.25리터/몰 THF 용액) 으로 한 후, 에탄올 95㎖ 를 첨가하였다. 얻어진 용액을 교반하여 균일한 용액으로 하고, 16∼20kPa 로 감압하여, 23∼40℃ (배스 온도: 23∼40℃) 에서 THF와 에탄올을 증류 제거시켰다. 이 때, 용액의 체적이 변하지 않도록 에탄올을 일정 속도로 적하하여 용액 B 를 얻었다. 적하한 에탄올량은 합계로 105㎖ 이었다. 또한, 용액 B 는 화합물 (5) 의 1.2리터/몰 용액이었다.
다음에, 용액 B 를 15℃ 로 30분간 냉각하여 화합물 (5) 을 정석시켰다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 냉에탄올 12㎖ 에서 2회 세정하였다. 얻어진 결정을 건조시켜 화합물 (5) 의 조결정 35.65g 을 얻었다. 이것의 순도는 98.9%, 수율은 88.7% 이었다.
화합물 (5) 의 조결정을 에탄올 180㎖ 에 현탁시키고, 60℃ 에서 10분간 가열하여 결정을 완전히 용해시켰다. 이 용액을 가압 여과하여 얻어진 여과액을 30℃ 부근에서 30분간 유지한 후, 10.6∼13.3kPa 의 감압 하, 30∼35℃ 에서 에탄올 80㎖ 를 증류 제거시켰다. 이어서, 얻어진 용액을 15℃ 에서 30분간 냉각하여 화합물 (5) 을 정석시켰다. 정석된 결정을 여과 채취하고, 냉에탄올 13㎖ 로 2회 세정하여 화합물 (5) 의 결정을 얻었다. 이것의 순도는 99.5%, 수율은 85.1% 이었다.
(실시예 2)
실시예 1 에 있어서, 용액 A 로부터 감압 하 THF 를 증류 제거하는 조작을, 용액 A 부근까지 닿는 노즐을 통해서, THF 를 적하하면서 감압 증류 제거하는 조작을 행하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 처리 등을 하였다. 실시예 1 과 거의 동등한 결과가 얻어졌다.
(비교예 1)
실시예 2 에 있어서, 용액 A 로부터 THF 를 증류 제거하는 공정에 있어서, THF 를 연속 첨가하지 않고 한번에 첨가한 후, THF 를 증류 제거하였다. THF 를 증류 제거한 후의 용액 중의 수분 함유량은 2중량% 이었다. 그 후, 실시예 1 과 동일한 조작을 하여 화합물 (5) 을 단리하였다. 실시예 1 에서 얻은 화합물 (5) 과 동등한 순도의 것이 얻어졌지만, 수율이 80% 로 저하되었다.
(비교예 2)
비교예 1 에서, THF 를 증류 제거하는 공정 후, 에탄올을 연속 첨가하지 않고 한번에 첨가한 후, 에탄올-THF 를 증류 제거하는 것 이외에는 비교예 1 과 동일한 조작을 행하여 화합물 (5) 을 단리하였다. 실시예 1 에서 얻은 화합물 (5) 과 동등한 순도의 것이 얻어졌지만, 수율이 70% 로 저하되었다. 이 경우에, 모액 중에 수율이 저하된 만큼의 화합물 (5) 이 포함되어 있음을 알 수 있었다. 모액의 용매 조성을 조사한 바, THF 가 많이 잔존하고 있고, 화합물 (5) 이 THF 에 용해되는 점에서 수율의 저하로 이어진 것으로 생각되었다. 일괄해서 첨가하는 에탄올량을 3배로 늘려, 동일한 조작을 한 바, 순도, 수율 모두 비교예 1 과 동등한 결과가 얻어졌지만, 사용하는 용매량은 증가하였다.
본 발명에 의하면, 보다 단시간에 극성 유기 용매 용액으로부터 물을 제거할 수 있으므로, 물을 많이 함유한 극성 유기 용매 중에서 유기 화합물이 장시간 가열되어 분해되는 것을 방지할 수 있고, 높은 단리 수율로 유기 화합물을 효율적으로 단리할 수 있다. 또한, 정석 용매를 첨가하면서 극성 유기 용매를 증류 제거시킴으로써, 합계의 정석 용매의 사용량을 적게 할 수 있어, 제조 비용면에서도 유리하다.

Claims (10)

  1. 유기 화합물 및 물을 포함하는 극성 유기 용매 용액으로부터 물을 증류 제거함으로써, 물의 농도를 소정치 이하로 하는 탈수 공정을 갖는 유기 화합물의 제조 방법으로서, 그 탈수 공정이, 극성 유기 용매를 상기 극성 유기 용매 용액에 첨가하면서, 극성 유기 용매와 함께 물을 증류 제거하는 공정, 또는 극성 유기 용매를 상기 극성 유기 용매 용액에 첨가하여, 극성 유기 용매와 함께 물을 증류 제거하는 조작을 복수회 실시하는 공정인 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 극성 유기 용매 용액이 물 또는 알코올계 용매와 접촉하여 산성 물질을 생성하는 할로겐 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 할로겐 화합물이 요오드 화합물인 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 요오드 화합물이 요오드 또는 금속요오드화물인 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 극성 유기 용매 용액이 에테르계 용매 또는 케톤계 용매의 용액인 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 탈수 공정을 행한 후에, 얻어진 용액에 유기 화합물에 대한 빈용매를 첨가하면서, 상기 용액으로부터 극성 유기 용매를 증류 제거함으로써, 유기 화합물을 정석하는 정석 공정을 갖는 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 빈용매로서 알코올계 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 화합물이 β-락탐 화합물인 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 화합물이 식 (1)
    (식 중, A 는 β-락탐환 구조를 갖는 축합 헤테로환기를 나타내고, B 는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2∼20 의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2∼20 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로환기를 나타낸다) 로 표시되는 β-락탐 화합물인 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 극성 유기 용매 용액이 식 (2)
    (식 중, A 는 β-락탐환 구조를 갖는 축합 헤테로환기를 나타내고, M 은 수소원자 또는 금속원자를 나타낸다) 로 표시되는 화합물에, 극성 유기 용매 중, 식(3)
    (식 중, R1 및 R2 는 각각 독립하여, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄수소 1∼6 의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기를 나타낸다. 또한, R1 과 R2 가 결합하여, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄수소 3∼8 의 환을 형성해도 된다. 또, X 는 할로겐원자를 나타낸다) 로 표시되는 4-할로게노메틸디옥소레논 화합물을 반응시켜 얻어지는 반응액, 또는 그 반응액을 후처리하여 얻어지는 용액인 것을 특징으로 하는 유기 화합물의 제조 방법.
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