CN103554036A - 一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法，其反应选择性高，能有效避免取代反应中异构体和副产物的产生，进而提高了产品收率，并且产品易于纯化、质量优良。2-氯-4-取代嘧啶类化合物的结构式为：（）其制备方法包括以下步骤：步骤1：2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物与碱在反应溶剂一发生取代反应，得到中间产物2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物，2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物的结构式为：（）式中R、X和G与通式（

Description

一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及嘧啶类化合物的制备方法，具体为一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物是一类具有广泛生物活性的物质，在农药和医药研发领域中占有重要的地位，农用化学除草剂，医用止痛剂，抗癌药等药物以及染料大多数含有嘧啶类结构。
2-氯-4-取代嘧啶类化合物其结构式为：
Figure 295495DEST_PATH_IMAGE001
，
因其2位的氯原子化学性质活泼，可以进行取代和偶联等多种反应，从而可以制备出各种2-取代嘧啶类化合物，是一种重要的化学中间体，广泛应用与农药和医药领域。
关于2-氯-4-取代嘧啶类化合物的合成已有一些报道，如世界专利WO2006081388A2，WO2007042806A1，WO2007118859A1，WO2012145569A1以及文献Tetrahedron Vol. 48. No. 37, pp. 8117-8126.1992和Tetrahedron Letters 53 (2012) 5049–5055同时涉及了它的一种合成方法：
 ，
式中R为烷基或环烷基，X为O或N，4-氯-2-取代嘧啶化合物和2,4-二取代嘧啶化合物为反应副产物。
  该方法主要存在以下问题：2位的氯原子化学性质活泼，也会发生取代反应，反应的选择性较差，会生成4-氯-2-取代嘧啶化合物和2,4-二取代嘧啶化合物这两类副产物，导致2-氯-4-取代嘧啶化合物收率比较低，而且通常4-氯-2-取代嘧啶化合物跟产物的极性相似，分离纯化比较困难，影响产品质量。
发明内容
  针对上述问题，本发明提供了一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法，其反应选择性高，能有效避免取代反应中异构体和副产物的产生，进而提高了产品收率，并且产品易于纯化、质量优良。
一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法，所述2-氯-4-取代嘧啶类化合物的结构式为：
Figure 149499DEST_PATH_IMAGE001
 （
Figure 201310524397X100002DEST_PATH_IMAGE003
）
式中，G为氢、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氨基、酯基或卤素，
       X为O或N，
       R为烷基或环烷基，
其特征在于：起始原料为2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物，其结构式为：
Figure 255251DEST_PATH_IMAGE004
   （
Figure 334066DEST_PATH_IMAGE005
）
式中G与通式（
Figure 707409DEST_PATH_IMAGE003
）中的限定相同，
所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物与碱在反应溶剂一发生取代反应，得到中间产物2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物，2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物的结构式为：
 
Figure 201310524397X100002DEST_PATH_IMAGE006
   （）
式中R、X和G与通式（
Figure 803596DEST_PATH_IMAGE003
）中的限定相同，
步骤2：步骤1种所得中间产物2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物与反应溶剂二发生氯化反应，得到终产物2-氯-4-取代嘧啶类化合物。
其进一步特征在于：
步骤1中的反应溶剂一选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠，所述碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠；
步骤2中反应溶剂二选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃，氯化试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、磺酰氯、草酰氯。
所述以2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物为起始原料的化学反应路线如下：
Figure 686101DEST_PATH_IMAGE008
式中R、X和G与通式（
Figure 38585DEST_PATH_IMAGE003
）中的限定相同。
采用本发明的制备方法后，以2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物为起始原料经取代和氯化得到最终产物2-氯-4-取代嘧啶类化合物，整个过程操作方便，避免了4-氯-2-取代嘧啶化合物和2,4-二取代嘧啶化合物这两类副产物的产生，提高了产品收率，并且产品易于纯化，质量优良。
具体实施方式
  为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式具体介绍。
实施例1：
Figure 201310524397X100002DEST_PATH_IMAGE009
步骤1、制备化合物（2）：
将起始原料（1）23.2 克（0.1摩尔）溶于120 毫升甲醇中，0摄氏度下缓慢分批加入 4 克（0.1摩尔）氢氧化钠，加完后反应液慢慢升至室温，搅拌6小时，将反应液倒入200毫升冰水中，乙酸乙酯（200毫升）萃取3遍，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到20克白色固体（2），收率87%。LC-MS (ESI): m/z 229 (M+1)+。
步骤2、制备化合物（3）：
化合物（2）12.4克(54.3毫摩尔)溶于120毫升二氯甲烷中，冷却到0摄氏度，慢慢滴加磺酰氯73克（543毫摩尔）。滴完后反应液升温到室温，搅拌3小时，蒸掉溶剂后残留液倒入300毫升冰水中，用二氯甲烷（200毫升）萃取三遍，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品12克，用200-300目硅胶柱层析提纯，60-90度沸程石油醚：二氯甲烷=2：1，得到目标产物（3）9.2克，白色固体，收率78%，含量达97%。LC-MS (ESI): m/z 217 (M+1)+，219 (M+3)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明保护的范围之内。 

Claims (4)

1.一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法，所述2-氯-4-取代嘧啶类化合物的结构式为：
（
Figure 201310524397X100001DEST_PATH_IMAGE002
）
式中，G为氢、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氨基、酯基或卤素，
       X为O或N，
       R为烷基或环烷基，
其特征在于：起始原料为2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物，其结构式为：
（
Figure 551661DEST_PATH_IMAGE004
）
式中G与通式（
Figure 750561DEST_PATH_IMAGE002
）中的限定相同，
所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物与碱在反应溶剂一发生取代反应，得到中间产物2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物，2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物的结构式为：
Figure 201310524397X100001DEST_PATH_IMAGE005
（
Figure 796271DEST_PATH_IMAGE006
）
式中R、X和G与通式（
Figure 789635DEST_PATH_IMAGE002
）中的限定相同，
步骤2：步骤1种所得中间产物2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物与反应溶剂二发生氯化反应，得到终产物2-氯-4-取代嘧啶类化合物。
2.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中的所述反应溶剂一选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠，所述碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠。
3.根据权利要求2所述的一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中的所述反应溶剂二选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃，氯化试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、磺酰氯、草酰氯。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：以所述2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物为起始原料的化学反应路线如下：
Figure 419330DEST_PATH_IMAGE007
式中G为氢、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氨基、酯基或卤素，
       X为O或N，
       R为烷基或环烷基。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004060308A2 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
WO2007042806A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Ludwig Institute For Cancer Research Pyrimidine derivatives for the treatment of cancer
CN101613322A (zh) * 2009-07-28 2009-12-30 华中师范大学 一类含有嘧啶的手性芳氧苯氧丙酸酯类衍生物的合成与除草活性
US20130079338A1 (en) * 2011-09-26 2013-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B Antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004060308A2 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
WO2007042806A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Ludwig Institute For Cancer Research Pyrimidine derivatives for the treatment of cancer
CN101613322A (zh) * 2009-07-28 2009-12-30 华中师范大学 一类含有嘧啶的手性芳氧苯氧丙酸酯类衍生物的合成与除草活性
US20130079338A1 (en) * 2011-09-26 2013-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B Antagonists

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELIZABETBHA LLAD等: "Synthesis of Derivatives of Pyrimidine-5-carboxylic Acid", 《JACS》 *
GERSHON HERMAN等: "Pyrimidines. 8. Chlorination of 6-methyluracil with phosphorus oxychloride in the presence of trialkylamines", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 *
LING-LING YANG等: "Discovery of N6-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diamine derivatives as novel CK1 inhibitors using common-feature pharmacophore model based virtual screening and hit-to-lead optimization", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
YOUNG JIN HAM等: "The efficient one-step chlorination of methylsulfanyl group on pyrimidine ring system with sulfuryl chloride", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

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