CN105198796B - 一种合成s‑1‑[(s)‑2‑(3,4,5‑三甲氧苯基)丁酰基]哌啶‑2‑羧酸的方法 - Google Patents

一种合成s‑1‑[(s)‑2‑(3,4,5‑三甲氧苯基)丁酰基]哌啶‑2‑羧酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成S‑1‑[(S)‑2‑(3,4,5‑三甲氧苯基)丁酰基]哌啶‑2‑羧酸的方法。采用消旋的2‑(3,4,5‑三甲氧苯基)丁酸与手性的S‑哌啶‑2‑羧酸甲酯发生缩合和水解后得到非对映异构体(R,S)‑型Ⅱ’和(S,S)‑型Ⅱ，利用该非对映异构体酸与手性的R‑苯乙胺成盐速度的差别，成功地将非对映异构体进行了有效成盐拆分分离，成盐后加入酸，将拆分剂去除后得到所需要构型的(S,S)‑型化合物Ⅱ。母液加碱回流后，又可以将非需要的构型再次转变成非对映异构体原料，循环利用。

Description

一种合成S-1-[(S)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酰基]哌啶-2- 羧酸的方法
技术领域
本发明涉及一种合成S-1-[(S)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酰基]哌啶-2-羧酸的方法，属于生物有机合成领域。
背景技术
1993年，Schreiber和Crabtree小组将化学和生物学结合，发现了人工胞内受体和细胞渗透配体之间发生二聚，此后基于配体参与的免疫亲和重组蛋白多聚化生物开关的设计、合成和利用逐渐成为研究热点，寻找和发展可以进行多聚化的新型分子结构也引起生物化学家的极大兴趣。
S-1-[(S)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酰基]哌啶-2-羧酸(CAS:195202-29-6)作为多聚化生物试剂AP20187的关键中间体，仅有少数几篇文献进行了该化合物合成方法的报道。
该化合物的文献和专利(WO2012/103279A2)合成方法如下：
方法一：消旋的2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酸先采用(-)-辛克尼定在乙腈中进行多次成盐拆分后，得到对映纯(S)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酸，然后再与S-哌啶-2-羧酸甲酯反应后得到。该方法的缺点为(-)-辛克尼定价格昂贵，拆分后另一半原料无法利用，存在浪费，同时缩合产物需要柱层析纯化，限制了该方法进一步放大，无法满足市场需求。
方法二：3,4,5-三甲氧苯乙酸先采与伪麻黄碱形成酰胺，然后在六甲基二硅氨基锂条件下与碘乙烷反应，分离形成的非对映异构体，随后加入酸将伪麻黄碱单元去掉得到(S)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酸。该方法的缺点为手性助剂伪麻黄碱属于管制类原料，购买困难。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明采用消旋的2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酸与手性的S-哌啶-2-羧酸甲酯发生缩合和水解后得到非对映异构体(R,S)-型Ⅱ’和(S,S)-型Ⅱ，利用该非对映异构体酸与手性的R-苯乙胺成盐速度的差别，成功地将非对映异构体进行了有效成盐拆分分离，成盐后加入酸，将拆分剂去除后得到所需要构型的(S,S)-型化合物Ⅱ。母液加入碱回流后，又可以将非需要的构型再次转变成非对映异构体原料，循环利用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种合成S-1-[(S)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酰基]哌啶-2-羧酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步、2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酸I与1-1.2当量S-哌啶-2-甲酸甲酯在1-1.2当量2-氯-1-甲基碘代吡啶存在下，二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中发生缩合反应，水洗，有机层加入1.2-2.0当量无机碱水解得到非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’混合物，收率72-74％；
第二步、在非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’混合物中加入乙酸乙酯，控制温度在20-30℃下，保持均匀速度滴加0.48-0.52当量R-α-苯乙胺的乙酸乙酯溶液，滴加结束后，保温继续反应1-2小时，过滤得到固体Ⅲ，滤液用于下一步反应中，将固体Ⅲ加入盐酸和乙酸乙酯后，搅拌溶解分层，有机层旋干得到(S,S)-型产物Ⅱ，收率39-42％；
第三步、将第二步中过滤得到的滤液蒸干后，加入四氢呋喃和有机碱回流反应2-5小时，降温，10-15％盐酸中和后，分出有机层蒸干再次得到非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’，收率82-87％，(S,S)-型Ⅱ和(R,S)型Ⅱ’作为第二步中的原料循环利用。
进一步地，在上述技术方案中，第一步加入的无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案中，第二步在分层后水相中加入氢氧化钠或氢氧化钾后，分层乙酸乙酯萃取蒸干后又可得到R-α-苯乙胺，作为第二步中的拆分试剂循环利用。
进一步地，在上述技术方案中，第三步有机碱选自二异丙基氨基锂、叔丁醇钾或2,2,6,6-四甲基哌啶锂。
发明的有益效果
本发明方法采用了廉价易得的R-α-苯乙胺替换了价格昂贵的(-)-辛克尼定，同时将拆分步骤后移，拆分后利用成盐后可以将产物进一步提纯的优势避免了柱层析纯化，降低了成本，提高了操作合成效率。
拆分后非需要构型的异构体还可以通过加碱进一步转化为原料再次进行循环拆分，同时拆分剂也可以经过简单的碱化处理后再次利用，整个工艺更加经济适用，绿色环保,可以有效实现百克以上规模的合成。
具体实施方式
实施例1
非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’混合物的合成：
氮气保护下，在反应瓶内依次加入2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酸I(12.7克，0.05摩尔)、S-哌啶-2-甲酸甲酯(8.6克，0.06摩尔)和2-氯-1-甲基碘代吡啶(15.3克，0.06摩尔),随后再加入二氯甲烷220毫升，室温搅拌反应16小时。缩合结束后，120毫升水洗两次，有机层加入约1.5当量1M氢氧化钾调PH为14，室温搅拌反应，水解结束后，滴加8％盐酸水溶液调PH＝3-4，分层，二氯甲烷层蒸馏后得到非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’混合物14.2克，HNMR换算收率72％；
(S,S)-型Ⅱ的合成：
氮气保护下，在反应瓶内加入上述第一步非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’混合物14.2克和80毫升乙酸乙酯，控制温度在20-30℃下，保持均匀速度滴加R-α-苯乙胺(2.1克，0.48当量)的乙酸乙酯(20毫升)溶液，滴加结束后，保温继续反应2小时，过滤得到固体Ⅲ，滤液蒸干后用于外消旋化，将固体Ⅲ加入10％盐酸水溶液和150毫升乙酸乙酯，搅拌30分钟，此过程中固体很快溶解，静置分层，有机层旋干得到5.5克类白色固体(S,S)-型Ⅱ，HNMR(CDCl3,400MHz):6.43(s,2H),5.36(d,1H),3.58-3.82(m,11H),2.85(m,1H),2.26(m,1H),2.08(m,1H),1.61-1.75(m,4H),1.39(m,2H),0.87-0.94(m,3H)；收率42％,熔点：172-174℃。
(R,S)-型Ⅱ’构型的外消旋化：
氮气保护下，在反应瓶内依次加入第二步蒸干的滤液、180毫升无水四氢呋喃和2.5当量叔丁醇钾回流反应2小时，降至室温，采用10％盐酸调节PH＝3-4，分出有机层，饱和食盐水洗涤两次，减压蒸干溶剂后再次得到6.6克非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’，收率85％，(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’作为第二步中的原料可以循环利用。
实施例2
非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’混合物的合成：
氮气保护下，在反应瓶内依次加入2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酸I(12.7克，0.05摩尔)、S-哌啶-2-甲酸甲酯(8.6克，0.06摩尔)和2-氯-1-甲基碘代吡啶(15.3克，0.06摩尔),随后再加入1,2-二氯乙烷220毫升，室温搅拌反应16小时。缩合结束后，120毫升水洗两次，有机层加入约1.5当量1M氢氧化钠调PH为14，室温搅拌反应，水解结束后，滴加8％盐酸水溶液调PH＝3-4，分层，1,2-二氯乙烷层蒸馏后得到非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’混合物13.8克，HNMR换算收率74％；
(S,S)-型Ⅱ的合成：
氮气保护下，在反应瓶内加入上述第一步非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’混合物13.8克和80毫升乙酸乙酯，控制温度在20-30℃下，保持均匀速度滴加R-α-苯乙胺(2.2克，0.50当量)的乙酸乙酯(20毫升)溶液，滴加结束后，保温继续反应1.5小时，过滤得到固体Ⅲ，滤液蒸干后用于外消旋化，将固体Ⅲ加入8％盐酸水溶液和120毫升乙酸乙酯，搅拌30分钟，此过程中固体很快溶解，静置分层，有机层旋干得到5.4克类白色固体(S,S)-型Ⅱ，HNMR(CDCl3,400MHz):6.43(s,2H),5.36(d,1H),3.58-3.82(m,11H),2.85(m,1H),2.26(m,1H),2.08(m,1H),1.61-1.75(m,4H),1.39(m,2H),0.87-0.94(m,3H)；收率40％,熔点：173-174℃。
(R,S)-型Ⅱ’构型的外消旋化：
氮气保护下，在反应瓶内依次加入第二步蒸干的滤液、180毫升无水四氢呋喃和2.5当量二异丙基氨基锂回流反应2小时，降至室温，采用10％盐酸调节PH＝3-4，分出有机层，饱和食盐水洗涤两次，减压蒸干溶剂后再次得到6.6克非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’，收率82％，(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’作为第二步中的原料可以循环利用。
以上，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种合成S-1-[(S)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酰基]哌啶-2-羧酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步、2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酸I与1-1.2当量S-哌啶-2-甲酸甲酯，在1-1.2当量2-氯-1-甲基碘代吡啶存在下，二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中发生缩合反应，水洗，有机层加入1.2-2.0当量无机碱水解得到非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’混合物，收率72-74％；
第二步、在非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’混合物中加入乙酸乙酯，控制温度在20-30℃下，保持均匀速度滴加0.48-0.52当量R-α-苯乙胺的乙酸乙酯溶液，滴加结束后，保温继续反应1-2小时，过滤得到固体Ⅲ，滤液用于下一步反应中，将固体Ⅲ加入盐酸和乙酸乙酯后，搅拌溶解分层，有机层旋干得到(S,S)-型Ⅱ，收率39-42％；
第三步、将第二步中过滤得到的滤液蒸干后，加入四氢呋喃和有机碱回流反应2-5小时，降温，10-15％盐酸中和后，分出有机层蒸干再次得到非对映异构体(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’，收率82-87％，(S,S)-型Ⅱ和(R,S)-型Ⅱ’作为第二步中的原料循环利用；
所述第三步中，有机碱选自二异丙基氨基锂、叔丁醇钾或2,2,6,6-四甲基哌啶锂。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第一步中，加入的无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第二步中，在分层后水相中加入氢氧化钠或氢氧化钾后，分层乙酸乙酯萃取蒸干后又可得到R-α-苯乙胺，作为第二步中的拆分试剂循环利用。
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