JPWO2014034957A1 - （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
下記工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含み、かつ工程（ｃ）より前に、水を反応系に混合することを特徴とする、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法。工程（ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程工程（ｂ）：得られた混合物を冷却する工程工程（ｃ）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程
Description
本発明は、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法等に関する。
特許文献１に、式（１）
で示される（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンが植物病害防除効果を有する農園芸用殺菌剤の合成中間体として有用であることが記載されており、その製造方法として、メタノール中、式（２）
で示される１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン（ラセミ体）をＤ−酒石酸で光学分割する方法が記載されている。ただし、特許文献１には、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを製造するときに水を混合することは記載されていない。
従来の方法では、高い光学純度で（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得るために、光学分割により得られた塩の再結晶を繰り返す必要があり、そのため、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの収率も低く、工業的に十分満足し得る方法とは言えなかった。
本発明は以下の発明を含む。
［１］ 下記工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含み、かつ工程（ｃ）より前に、水を反応系に混合することを特徴とする、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法。
工程（ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程
工程（ｂ）：得られた混合物を冷却する工程
工程（ｃ）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程
［２］ 水の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、０．０１重量部〜０．１５重量部である［１］に記載の製造方法。
［３］ 工程（ｂ）における冷却速度が、１℃／時間〜１０℃／時間である［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］ 工程（ａ）におけるＤ−酒石酸の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、０．３モル〜０．７モルである［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ 工程（ａ）における混合温度が、２０℃〜７０℃である［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ 工程（ａ）におけるメタノールの使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、０．５重量部〜３重量部である［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ 工程（ａ）が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールの混合物に、Ｄ−酒石酸を加え、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程である［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ 工程（ａ）において、さらに、メタノール以外の溶媒を混合する［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］ 工程（ｂ）における冷却後の温度が、−２０℃〜３０℃である［１］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］ 工程（ａ）と（ｂ）の間に、さらに、メタノールを留去する工程を含む［１］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］ ［１］〜［１０］のいずれかに記載の製造方法により、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を得、
得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合して、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得ることを特徴とする（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法。
［１２］ 下記工程（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ’）を含む（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法。
工程（ａ’）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程
工程（ｂ’）：得られた混合物を、１℃／時間〜１０℃／時間の冷却速度で冷却する工程
工程（ｃ’）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程
［１３］ 工程（ｂ’）における冷却速度が、１℃／時間〜８℃／時間である［１２］に記載の製造方法。
［１４］ 工程（ｂ’）における冷却速度が、３℃／時間〜６℃／時間である［１２］に記載の製造方法。
［１５］ 工程（ａ’）におけるＤ−酒石酸の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、０．３モル〜０．７モルである［１２］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］ 工程（ａ’）における混合温度が、２０℃〜７０℃である［１２］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。
［１７］ 工程（ｂ’）における冷却後の温度が、−２０℃〜３０℃である［１２］〜［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］ 工程（ａ’）におけるメタノールの使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、０．５重量部〜３重量部である［１２］〜［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［１９］ 工程（ａ’）において、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールの混合物に、Ｄ−酒石酸を加える［１２］〜［１８］のいずれかに記載の製造方法。
［２０］ 工程（ａ’）において、さらに、メタノール以外の溶媒を混合する［１２］〜［１９］のいずれかに記載の製造方法。
［２１］工程（ａ’）と（ｂ’）の間に、さらに、メタノールを留去する工程を含む［１２］〜［２０］のいずれかに記載の製造方法。
［２２］ ［１２］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法により、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を得、
得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合して、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得ることを特徴とする（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法。
［２３］ （Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物。
［１］ 下記工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含み、かつ工程（ｃ）より前に、水を反応系に混合することを特徴とする、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法。
工程（ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程
工程（ｂ）：得られた混合物を冷却する工程
工程（ｃ）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程
［２］ 水の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、０．０１重量部〜０．１５重量部である［１］に記載の製造方法。
［３］ 工程（ｂ）における冷却速度が、１℃／時間〜１０℃／時間である［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］ 工程（ａ）におけるＤ−酒石酸の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、０．３モル〜０．７モルである［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ 工程（ａ）における混合温度が、２０℃〜７０℃である［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ 工程（ａ）におけるメタノールの使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、０．５重量部〜３重量部である［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ 工程（ａ）が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールの混合物に、Ｄ−酒石酸を加え、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程である［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ 工程（ａ）において、さらに、メタノール以外の溶媒を混合する［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］ 工程（ｂ）における冷却後の温度が、−２０℃〜３０℃である［１］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］ 工程（ａ）と（ｂ）の間に、さらに、メタノールを留去する工程を含む［１］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］ ［１］〜［１０］のいずれかに記載の製造方法により、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を得、
得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合して、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得ることを特徴とする（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法。
［１２］ 下記工程（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ’）を含む（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法。
工程（ａ’）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程
工程（ｂ’）：得られた混合物を、１℃／時間〜１０℃／時間の冷却速度で冷却する工程
工程（ｃ’）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程
［１３］ 工程（ｂ’）における冷却速度が、１℃／時間〜８℃／時間である［１２］に記載の製造方法。
［１４］ 工程（ｂ’）における冷却速度が、３℃／時間〜６℃／時間である［１２］に記載の製造方法。
［１５］ 工程（ａ’）におけるＤ−酒石酸の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、０．３モル〜０．７モルである［１２］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］ 工程（ａ’）における混合温度が、２０℃〜７０℃である［１２］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。
［１７］ 工程（ｂ’）における冷却後の温度が、−２０℃〜３０℃である［１２］〜［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］ 工程（ａ’）におけるメタノールの使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、０．５重量部〜３重量部である［１２］〜［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［１９］ 工程（ａ’）において、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールの混合物に、Ｄ−酒石酸を加える［１２］〜［１８］のいずれかに記載の製造方法。
［２０］ 工程（ａ’）において、さらに、メタノール以外の溶媒を混合する［１２］〜［１９］のいずれかに記載の製造方法。
［２１］工程（ａ’）と（ｂ’）の間に、さらに、メタノールを留去する工程を含む［１２］〜［２０］のいずれかに記載の製造方法。
［２２］ ［１２］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法により、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を得、
得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合して、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得ることを特徴とする（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法。
［２３］ （Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物。
本発明の製造方法によれば、高い光学純度で（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを、収率よく製造することができ、工業的にも有利である。
本発明の第１の製造方法は、
下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含み、かつ工程（ｃ）より前に水を反応系に混合することを特徴とする、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法である。
工程（ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程
工程（ｂ）：得られた混合物を冷却する工程
工程（ｃ）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程
本発明の第２の製造方法は、
下記工程（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ’）を含む（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法である。
工程（ａ’）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程
工程（ｂ’）：得られた混合物を、１℃／時間〜１０℃／時間の冷却速度で冷却する工程
工程（ｃ’）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程。
まず、工程（ａ）について説明する。
工程（ａ）における１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、下記式（２）で表される。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの光学純度に特に制限はないが、通常、光学純度が０〜５０％ｅｅ程度の１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンが挙げられ、好ましくは０〜２０％ｅｅの１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンが挙げられる。
１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），５１４（１９６６）に記載の方法によって製造することができる。
Ｄ−酒石酸としては、通常、市販されているものが挙げられる。
Ｄ−酒石酸の使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、通常０．３モル〜０．７モルであり、０．４〜０．６モルが好ましく、０．４５〜０．５５モルがより好ましい。
メタノールの使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常０．５〜３重量部であり、好ましくは０．６〜２重量部であり、より好ましくは０．８〜２重量部である。
水は、工程（ｃ）より前であればいつでも混合してもよいが、工程（ａ）で混合することが好ましい。水を混合することにより、工程（ｃ）における濾過性が改善される。
水の使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常０．０１〜０．１５重量部であり、０．０１〜０．１重量部が好ましい。
工程（ａ）は、メタノールに加えて、必要に応じて、水、並びにメタノール及び水以外の溶媒の存在下で実施されてもよく、そのような溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等のメタノール以外のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、アセトニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、および、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒が挙げられる。これら溶媒は組み合わせてもよく、メタノール及び水以外の溶媒の合計使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常１０重量部以下である。
工程（ａ）は、好ましくは１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールと水とを混合することにより実施される。混合温度は、通常２０℃〜７０℃であり、好ましくは３０℃〜５０℃である。
混合順序は、例えば、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを、一度に混合してもよいし、Ｄ−酒石酸とメタノールとを混合した後、得られる混合物に、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを加えてもよい。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに、Ｄ−酒石酸とメタノールとの混合物を加えてもよい。また、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールとを混合し、得られる混合物に、Ｄ−酒石酸を加えてもよい。中でも、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールとの混合物に、Ｄ−酒石酸を加えることが好ましい。
工程（ａ）で、水を混合する場合、混合順序は、例えば、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールと水とを、一度に混合してもよいし、Ｄ−酒石酸とメタノールと水とを混合した後、得られる混合物に、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを加えてもよい。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに、Ｄ−酒石酸とメタノールと水との混合物を加えてもよいし、Ｄ−酒石酸とメタノールと１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを混合した後、得られる混合物に、水を加えてもよい。また、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールと水とを混合し、得られる混合物に、Ｄ−酒石酸を加えてもよい。中でも、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールと水との混合物に、Ｄ−酒石酸を加えることが好ましい。
添加は、一括で行ってもよいが、分割して行ってもよい。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールとの混合物に、Ｄ−酒石酸を加える場合、Ｄ−酒石酸は、一括で添加してもよいが、分割して添加することが好ましい。
１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合することにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物が得られる。メタノールの使用量や混合温度により、生成した（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の一部が混合物中に析出する場合がある。
（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、下記式（１）で表される。
工程（ａ）の後に、工程（ａ）で得られた混合物から、メタノール及び必要に応じてメタノール以外の溶媒の一部を除去する工程を含めてもよい。除去は、通常、得られた混合物を減圧濃縮することにより行われる。メタノール及び必要に応じてメタノール以外の溶媒の一部の除去後、工程（ａ）で得られた混合物の残渣に、メタノール、水並びにメタノール及び水以外の溶媒を加えてもよい。
続いて、工程（ｂ）について説明する。工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた混合物を冷却する工程である。
冷却後の温度は、工程（ａ）における混合温度よりも低い温度であり、−２０℃〜３０℃が好ましく、−１０℃〜２０℃がより好ましい。
冷却速度は、通常、１℃／時間〜１０℃／時間であり、かかる冷却速度で工程（ａ）で得られた混合物を冷却することにより、高い光学純度で（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の結晶が析出する。冷却速度は、好ましくは１℃／時間〜８℃／時間であり、より好ましくは３℃／時間〜６℃／時間である。
水は工程（ｂ）において混合してもよい。工程（ａ）で得られた混合物を冷却しながら水を混合してもよいし、冷却を一度止めて水を混合し、再度冷却してもよいし、工程（ｂ）の後に、水を混合してもよい。水を混合することにより工程（ｃ）における濾過性が改善される。
工程（ｂ）の後に、工程（ｂ）で得られた混合物から、メタノール及び必要に応じてメタノール以外の溶媒の一部を除去する工程を含めてもよい。除去方法としては、工程（ａ）の後に、メタノール及び必要に応じてメタノール以外の溶媒の一部を除去する方法と同様である。
続いて、工程（ｃ）について説明する。工程（ｃ）は、工程（ｂ）で冷却された混合物から、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程である。
該メタノール和物の取り出しは、通常得られた混合物を濾過することにより行われる。濾過方法は制限されない。
取り出したメタノール和物は、通常、メタノール、水並びに前記のメタノール及び水以外の溶媒からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒で洗浄し、必要に応じて乾燥すればよい。
（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物は、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液と混合することにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得ることができる。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられ、アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウムが挙げられる。
アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液の使用量は、工程（ａ）で用いたＤ−酒石酸１モルに対して、アルカリ金属換算で、通常０．５モル〜３モルである。
混合温度は、通常１０℃〜８０℃である。
アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液中のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の濃度は、混合後の水層のｐＨが、９以上であることが好ましく、ｐＨ１０〜１４であることがより好ましい。
混合は、有機溶媒の存在下に実施されてもよい。有機溶媒としては、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、および、酢酸エチル等のエステル溶媒が挙げられる。有機溶媒の使用量は、実用的には、メタノール和物１重量部に対して１０重量部以下である。
混合順序は、例えば、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液と、必要に応じて有機溶媒とを一度に混合してもよいし、メタノール和物及び必要に応じて有機溶媒との混合物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合してもよい。また、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液、及び必要に応じて有機溶媒との混合物に、メタノール和物を加えてもよい。中でも、有機溶媒とアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液との混合物にメタノール和物を加えることが好ましい。
混合終了後、例えば、得られた混合物を分液することにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを取り出すことができる。
次に、工程（ａ’）について説明する。
工程（ａ’）は、工程（ａ）と同様の工程である。
工程（ｂ’）は、工程（ａ）で得られた混合物に代えて工程（ａ’）で得られた混合物を用いること、及び冷却速度が１℃／時間〜１０℃／時間であることを除いては工程（ｂ）と同様の工程である。
工程（ｃ’）は、工程（ｂ）で得られた混合物に代えて工程（ｂ’）で得られた混合物を用いることを除いて工程（ｃ）と同様の工程である。
下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含み、かつ工程（ｃ）より前に水を反応系に混合することを特徴とする、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法である。
工程（ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程
工程（ｂ）：得られた混合物を冷却する工程
工程（ｃ）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程
本発明の第２の製造方法は、
下記工程（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ’）を含む（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法である。
工程（ａ’）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程
工程（ｂ’）：得られた混合物を、１℃／時間〜１０℃／時間の冷却速度で冷却する工程
工程（ｃ’）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程。
まず、工程（ａ）について説明する。
工程（ａ）における１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、下記式（２）で表される。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの光学純度に特に制限はないが、通常、光学純度が０〜５０％ｅｅ程度の１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンが挙げられ、好ましくは０〜２０％ｅｅの１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンが挙げられる。
Ｄ−酒石酸としては、通常、市販されているものが挙げられる。
Ｄ−酒石酸の使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、通常０．３モル〜０．７モルであり、０．４〜０．６モルが好ましく、０．４５〜０．５５モルがより好ましい。
メタノールの使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常０．５〜３重量部であり、好ましくは０．６〜２重量部であり、より好ましくは０．８〜２重量部である。
水は、工程（ｃ）より前であればいつでも混合してもよいが、工程（ａ）で混合することが好ましい。水を混合することにより、工程（ｃ）における濾過性が改善される。
水の使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常０．０１〜０．１５重量部であり、０．０１〜０．１重量部が好ましい。
工程（ａ）は、メタノールに加えて、必要に応じて、水、並びにメタノール及び水以外の溶媒の存在下で実施されてもよく、そのような溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等のメタノール以外のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、アセトニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、および、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒が挙げられる。これら溶媒は組み合わせてもよく、メタノール及び水以外の溶媒の合計使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常１０重量部以下である。
工程（ａ）は、好ましくは１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールと水とを混合することにより実施される。混合温度は、通常２０℃〜７０℃であり、好ましくは３０℃〜５０℃である。
混合順序は、例えば、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを、一度に混合してもよいし、Ｄ−酒石酸とメタノールとを混合した後、得られる混合物に、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを加えてもよい。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに、Ｄ−酒石酸とメタノールとの混合物を加えてもよい。また、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールとを混合し、得られる混合物に、Ｄ−酒石酸を加えてもよい。中でも、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールとの混合物に、Ｄ−酒石酸を加えることが好ましい。
工程（ａ）で、水を混合する場合、混合順序は、例えば、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールと水とを、一度に混合してもよいし、Ｄ−酒石酸とメタノールと水とを混合した後、得られる混合物に、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを加えてもよい。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに、Ｄ−酒石酸とメタノールと水との混合物を加えてもよいし、Ｄ−酒石酸とメタノールと１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを混合した後、得られる混合物に、水を加えてもよい。また、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールと水とを混合し、得られる混合物に、Ｄ−酒石酸を加えてもよい。中でも、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールと水との混合物に、Ｄ−酒石酸を加えることが好ましい。
添加は、一括で行ってもよいが、分割して行ってもよい。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールとの混合物に、Ｄ−酒石酸を加える場合、Ｄ−酒石酸は、一括で添加してもよいが、分割して添加することが好ましい。
１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合することにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物が得られる。メタノールの使用量や混合温度により、生成した（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の一部が混合物中に析出する場合がある。
（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、下記式（１）で表される。
続いて、工程（ｂ）について説明する。工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた混合物を冷却する工程である。
冷却後の温度は、工程（ａ）における混合温度よりも低い温度であり、−２０℃〜３０℃が好ましく、−１０℃〜２０℃がより好ましい。
冷却速度は、通常、１℃／時間〜１０℃／時間であり、かかる冷却速度で工程（ａ）で得られた混合物を冷却することにより、高い光学純度で（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の結晶が析出する。冷却速度は、好ましくは１℃／時間〜８℃／時間であり、より好ましくは３℃／時間〜６℃／時間である。
水は工程（ｂ）において混合してもよい。工程（ａ）で得られた混合物を冷却しながら水を混合してもよいし、冷却を一度止めて水を混合し、再度冷却してもよいし、工程（ｂ）の後に、水を混合してもよい。水を混合することにより工程（ｃ）における濾過性が改善される。
工程（ｂ）の後に、工程（ｂ）で得られた混合物から、メタノール及び必要に応じてメタノール以外の溶媒の一部を除去する工程を含めてもよい。除去方法としては、工程（ａ）の後に、メタノール及び必要に応じてメタノール以外の溶媒の一部を除去する方法と同様である。
続いて、工程（ｃ）について説明する。工程（ｃ）は、工程（ｂ）で冷却された混合物から、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程である。
該メタノール和物の取り出しは、通常得られた混合物を濾過することにより行われる。濾過方法は制限されない。
取り出したメタノール和物は、通常、メタノール、水並びに前記のメタノール及び水以外の溶媒からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒で洗浄し、必要に応じて乾燥すればよい。
（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物は、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液と混合することにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得ることができる。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられ、アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウムが挙げられる。
アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液の使用量は、工程（ａ）で用いたＤ−酒石酸１モルに対して、アルカリ金属換算で、通常０．５モル〜３モルである。
混合温度は、通常１０℃〜８０℃である。
アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液中のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の濃度は、混合後の水層のｐＨが、９以上であることが好ましく、ｐＨ１０〜１４であることがより好ましい。
混合は、有機溶媒の存在下に実施されてもよい。有機溶媒としては、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、および、酢酸エチル等のエステル溶媒が挙げられる。有機溶媒の使用量は、実用的には、メタノール和物１重量部に対して１０重量部以下である。
混合順序は、例えば、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液と、必要に応じて有機溶媒とを一度に混合してもよいし、メタノール和物及び必要に応じて有機溶媒との混合物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合してもよい。また、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液、及び必要に応じて有機溶媒との混合物に、メタノール和物を加えてもよい。中でも、有機溶媒とアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液との混合物にメタノール和物を加えることが好ましい。
混合終了後、例えば、得られた混合物を分液することにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを取り出すことができる。
次に、工程（ａ’）について説明する。
工程（ａ’）は、工程（ａ）と同様の工程である。
工程（ｂ’）は、工程（ａ）で得られた混合物に代えて工程（ａ’）で得られた混合物を用いること、及び冷却速度が１℃／時間〜１０℃／時間であることを除いては工程（ｂ）と同様の工程である。
工程（ｃ’）は、工程（ｂ）で得られた混合物に代えて工程（ｂ’）で得られた混合物を用いることを除いて工程（ｃ）と同様の工程である。
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０８．９重量部（純度：９１．９重量％）、Ｄ−酒石酸４２．８重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）およびメタノール１０８．６重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに１重量部対して、１．０９重量部）を混合した。得られた混合物を６０℃まで昇温して、溶液を得た。
得られた溶液を５３℃まで冷却した。溶液に少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を添加し、同温度で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で１０℃まで冷却し、１０℃で、さらに１０時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン２１８．８重量部、ヘプタン２１７．３重量部で順次洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物７９．９重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．６／２．４であった。
（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｄ６−ジメチルスルホキシド）
δ（ｐｐｍ）６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），３．２４−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｓ）
実施例２
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０８．８重量部（純度：９１．９重量％）およびメタノール１０８．８重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して１．０９重量部）を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸４３．２重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）を１０分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で２４時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で１０℃まで冷却し、１０℃で、さらに１０時間攪拌した。得られた混合物を減圧濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン２１７．６重量部で２回、ヘプタン１０８．８重量部で１回順次洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８２．２重量部を得た。
該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．５／２．５であった。
実施例３
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン５４．４重量部ｇ（純度：９１．９重量％）、メタノール５４．４重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して１．０９重量部）およびトルエン５４．４重量部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸２１．６重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）を１０分割して、１０分の７を１０分間隔で加えた。少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を加えて、１０分間攪拌した後、Ｄ−酒石酸の残りの１０分の３を１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で１時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で１０℃まで冷却し、１０℃で、さらに１０時間攪拌した。得られた混合物を減圧濾過し、結晶を取り出した。このとき、濾過比抵抗は６０ｋＰａにおいて３．７７×１０１０ｍ／ｋｇであり、圧縮性指数は０．６４であった。取り出した結晶を、氷冷したトルエン１０８．８重量部で３回洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物４２．６重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９６．０／４．０であった。
実施例４
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１６．８１重量部（純度：９５．１重量％）、Ｄ−酒石酸６．８４重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）およびメタノール１６．８１重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して１．０５重量部）を混合した。得られた混合物を６０℃まで昇温し、溶液を得た。
得られた溶液を５３℃まで冷却した。溶液に少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を添加し、同温度で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で１０℃まで冷却し、１０℃で、さらに１２時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン３３．０重量部で２回、ヘプタン１６．０重量部で順次洗浄した。洗浄後の結晶とトルエン３６．２重量部とを混合し、得られたスラリーに、１５重量％水酸化ナトリウム水溶液２８．１重量部を滴下した。得られた混合物を１時間攪拌した後、静置し、分液した。得られた有機層を水２４．１重量部で洗浄した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン６．８０重量部を得た。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量を液体クロマトグラフィー内部標準法で分析したところ、９０．７重量％であり、回収率は３８．６％であった。また、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により、光学純度を分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．６／２．４であった。
実施例５
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０５．３重量部（純度：９４．９重量％）、メタノール６３．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．６３重量部）、水４．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．０４重量部）およびトルエン７４．９重量部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸１７．３重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．２０モル）を加え、溶液を得た。得られた溶液に少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を加えて、１時間攪拌した後、Ｄ−酒石酸２５．９重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．３０モル）を６分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに１０時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン２００．０重量部で３回洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８０．９重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．５／２．５であった。
実施例６
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０５．３重量部（純度：９４．９重量％）、メタノール６３．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．６３重量部）、水４．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．０４重量部）およびトルエン７４．９重量部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸１２．９重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．１５モル）を加え、溶液を得た。得られた溶液に少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を加えて、１時間攪拌した後、Ｄ−酒石酸３０．２重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．３５モル）を７分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに４時間半攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。このとき、濾過比抵抗は６０ｋＰａにおいて２．６１×１０９ｍ／ｋｇであり、圧縮性指数は０．２６であった。取り出した結晶を、氷冷したメタノールとトルエンの１：９（重量比）の混合溶媒７０．０重量部で１回、氷冷したトルエン１００．０重量部で１回、順次洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８４．２重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．１／２．９であった。
トルエン８５．７重量部、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液８１．５重量部、水８１．５重量部を混合した溶液に、上記で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８４．２重量部を６分割して１０分間隔で加えた。１時間攪拌した後、静置し、分液した。得られた有機層を水８５．７重量部で洗浄した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン６０．１重量部を得た。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量を液体クロマトグラフィー内部標準法で分析したところ、６７．９重量％であり、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン（ラセミ体）からの回収率は４０．８％であった。また、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により、光学純度を分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．１／２．９であった。
実施例７
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０５．３重量部（純度：９４．９重量％）、メタノール６３．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．６３重量部）、水４．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．０４重量部）およびトルエン７４．９重量部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸１２．９重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．１５モル）を加え、溶液を得た。得られた溶液に少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を加えて、１時間攪拌した後、Ｄ−酒石酸３０．２重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．３５モル）を７分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに９時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したメタノールとトルエンの１：９（重量比）の混合溶媒７０．０重量部で１回洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８４．６重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９５．５／４．５であった。
実施例８
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン５４．４重量部（純度：９１．９重量％）、およびトルエン４３．５重量部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、水４．４重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに１重量部に対して０．０９重量部）とメタノール３９．２重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．７８重量部）との混合溶液にＤ−酒石酸２１．６重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）を溶解させた溶液を、０℃に保温しながら４時間かけて滴下した。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で１０℃まで冷却し、１０℃で、さらに３時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン１０８．８重量部で３回洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物３８．９重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９８．６／１．４であった。
実施例９
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０５．３重量部（純度：９４．９重量％）およびメタノール２００．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して２．０重量部）を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸４３．２重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）を１８分割して、１０分間隔で加えた。少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を加えて、１５分間攪拌した後、得られた混合物を減圧濃縮し、メタノール１０９．１重量部を留去した。
４０℃で２時間攪拌した後、メタノール９．１重量部を加えた。さらに、トルエン９８．０重量部を２時間で滴下した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに３時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン２００．０重量部で３回洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８０．２重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９６．２／３．８であった。
実施例１
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０８．９重量部（純度：９１．９重量％）、Ｄ−酒石酸４２．８重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）およびメタノール１０８．６重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに１重量部対して、１．０９重量部）を混合した。得られた混合物を６０℃まで昇温して、溶液を得た。
得られた溶液を５３℃まで冷却した。溶液に少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を添加し、同温度で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で１０℃まで冷却し、１０℃で、さらに１０時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン２１８．８重量部、ヘプタン２１７．３重量部で順次洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物７９．９重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．６／２．４であった。
（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｄ６−ジメチルスルホキシド）
δ（ｐｐｍ）６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），３．２４−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｓ）
実施例２
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０８．８重量部（純度：９１．９重量％）およびメタノール１０８．８重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して１．０９重量部）を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸４３．２重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）を１０分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で２４時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で１０℃まで冷却し、１０℃で、さらに１０時間攪拌した。得られた混合物を減圧濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン２１７．６重量部で２回、ヘプタン１０８．８重量部で１回順次洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８２．２重量部を得た。
該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．５／２．５であった。
実施例３
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン５４．４重量部ｇ（純度：９１．９重量％）、メタノール５４．４重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して１．０９重量部）およびトルエン５４．４重量部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸２１．６重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）を１０分割して、１０分の７を１０分間隔で加えた。少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を加えて、１０分間攪拌した後、Ｄ−酒石酸の残りの１０分の３を１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で１時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で１０℃まで冷却し、１０℃で、さらに１０時間攪拌した。得られた混合物を減圧濾過し、結晶を取り出した。このとき、濾過比抵抗は６０ｋＰａにおいて３．７７×１０１０ｍ／ｋｇであり、圧縮性指数は０．６４であった。取り出した結晶を、氷冷したトルエン１０８．８重量部で３回洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物４２．６重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９６．０／４．０であった。
実施例４
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１６．８１重量部（純度：９５．１重量％）、Ｄ−酒石酸６．８４重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）およびメタノール１６．８１重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して１．０５重量部）を混合した。得られた混合物を６０℃まで昇温し、溶液を得た。
得られた溶液を５３℃まで冷却した。溶液に少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を添加し、同温度で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で１０℃まで冷却し、１０℃で、さらに１２時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン３３．０重量部で２回、ヘプタン１６．０重量部で順次洗浄した。洗浄後の結晶とトルエン３６．２重量部とを混合し、得られたスラリーに、１５重量％水酸化ナトリウム水溶液２８．１重量部を滴下した。得られた混合物を１時間攪拌した後、静置し、分液した。得られた有機層を水２４．１重量部で洗浄した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン６．８０重量部を得た。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量を液体クロマトグラフィー内部標準法で分析したところ、９０．７重量％であり、回収率は３８．６％であった。また、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により、光学純度を分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．６／２．４であった。
実施例５
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０５．３重量部（純度：９４．９重量％）、メタノール６３．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．６３重量部）、水４．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．０４重量部）およびトルエン７４．９重量部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸１７．３重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．２０モル）を加え、溶液を得た。得られた溶液に少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を加えて、１時間攪拌した後、Ｄ−酒石酸２５．９重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．３０モル）を６分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに１０時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン２００．０重量部で３回洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８０．９重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．５／２．５であった。
実施例６
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０５．３重量部（純度：９４．９重量％）、メタノール６３．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．６３重量部）、水４．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．０４重量部）およびトルエン７４．９重量部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸１２．９重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．１５モル）を加え、溶液を得た。得られた溶液に少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を加えて、１時間攪拌した後、Ｄ−酒石酸３０．２重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．３５モル）を７分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに４時間半攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。このとき、濾過比抵抗は６０ｋＰａにおいて２．６１×１０９ｍ／ｋｇであり、圧縮性指数は０．２６であった。取り出した結晶を、氷冷したメタノールとトルエンの１：９（重量比）の混合溶媒７０．０重量部で１回、氷冷したトルエン１００．０重量部で１回、順次洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８４．２重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．１／２．９であった。
トルエン８５．７重量部、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液８１．５重量部、水８１．５重量部を混合した溶液に、上記で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８４．２重量部を６分割して１０分間隔で加えた。１時間攪拌した後、静置し、分液した。得られた有機層を水８５．７重量部で洗浄した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン６０．１重量部を得た。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量を液体クロマトグラフィー内部標準法で分析したところ、６７．９重量％であり、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン（ラセミ体）からの回収率は４０．８％であった。また、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により、光学純度を分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．１／２．９であった。
実施例７
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０５．３重量部（純度：９４．９重量％）、メタノール６３．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．６３重量部）、水４．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．０４重量部）およびトルエン７４．９重量部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸１２．９重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．１５モル）を加え、溶液を得た。得られた溶液に少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を加えて、１時間攪拌した後、Ｄ−酒石酸３０．２重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．３５モル）を７分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに９時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したメタノールとトルエンの１：９（重量比）の混合溶媒７０．０重量部で１回洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８４．６重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９５．５／４．５であった。
実施例８
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン５４．４重量部（純度：９１．９重量％）、およびトルエン４３．５重量部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、水４．４重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに１重量部に対して０．０９重量部）とメタノール３９．２重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して０．７８重量部）との混合溶液にＤ−酒石酸２１．６重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）を溶解させた溶液を、０℃に保温しながら４時間かけて滴下した。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で１０℃まで冷却し、１０℃で、さらに３時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン１０８．８重量部で３回洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物３８．９重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９８．６／１．４であった。
実施例９
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１０５．３重量部（純度：９４．９重量％）およびメタノール２００．０重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して２．０重量部）を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸４３．２重量部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．５０モル）を１８分割して、１０分間隔で加えた。少量の（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の種晶を加えて、１５分間攪拌した後、得られた混合物を減圧濃縮し、メタノール１０９．１重量部を留去した。
４０℃で２時間攪拌した後、メタノール９．１重量部を加えた。さらに、トルエン９８．０重量部を２時間で滴下した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに３時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を取り出した。取り出した結晶を、氷冷したトルエン２００．０重量部で３回洗浄した。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物８０．２重量部を得た。該メタノール和物を、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）により分析したところ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９６．２／３．８であった。
本発明の製造方法によれば、高い光学純度で（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを、収率よく製造することができ、工業的にも有利である。
Claims (23)
- 下記工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含み、かつ工程（ｃ）より前に、水を反応系に混合することを特徴とする、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法。
工程（ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程
工程（ｂ）：得られた混合物を冷却する工程
工程（ｃ）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程 - 水の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、０．０１重量部〜０．１５重量部である請求項１に記載の製造方法。
- 工程（ｂ）における冷却速度が、１℃／時間〜１０℃／時間である請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
- 工程（ａ）におけるＤ−酒石酸の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、０．３モル〜０．７モルである請求項１〜請求項３のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ａ）における混合温度が、２０℃〜７０℃である請求項１〜請求項４のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ａ）におけるメタノールの使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、０．５重量部〜３重量部である請求項１〜請求項５のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ａ）が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールの混合物に、Ｄ−酒石酸を加え、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程である請求項１〜請求項６のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ａ）において、さらに、メタノール以外の溶媒を混合する請求項１〜請求項７のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ｂ）における冷却後の温度が、−２０℃〜３０℃である請求項１〜請求項８のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ａ）と（ｂ）の間に、さらに、メタノールを留去する工程を含む請求項１〜請求項９のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法により、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を得、
得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合して、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得ることを特徴とする（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法。 - 下記工程（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ’）を含む（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の製造方法。
工程（ａ’）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を含む混合物を得る工程
工程（ｂ’）：得られた混合物を、１℃／時間〜１０℃／時間の冷却速度で冷却する工程
工程（ｃ’）：（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を取り出す工程 - 工程（ｂ’）における冷却速度が、１℃／時間〜８℃／時間である請求項１２に記載の製造方法。
- 工程（ｂ’）における冷却速度が、３℃／時間〜６℃／時間である請求項１２に記載の製造方法。
- 工程（ａ’）におけるＤ−酒石酸の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、０．３モル〜０．７モルである請求項１２〜請求項１４のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ａ’）における混合温度が、２０℃〜７０℃である請求項１２〜請求項１５のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ｂ’）における冷却後の温度が、−２０℃〜３０℃である請求項１２〜請求項１６のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ａ’）におけるメタノールの使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、０．５重量部〜３重量部である請求項１２〜請求項１７のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ａ’）において、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールの混合物に、Ｄ−酒石酸を加える請求項１２〜請求項１８のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ａ’）において、さらに、メタノール以外の溶媒を混合する請求項１２〜請求項１９のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ａ’）と（ｂ’）の間に、さらに、メタノールを留去する工程を含む請求項１２〜請求項２０のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項１２〜２１のいずれかに記載の製造方法により、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を得、
得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合して、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得ることを特徴とする（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法。 - （Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物。
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