CN108069846B - 顺-1-羟基-[1,1′-双(环己基)]-2-甲酸的拆分方法及中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种顺‑1‑羟基‑[1,1'‑双(环己基)]‑2‑甲酸的拆分方法及中间体。通过采用S‑(‑)‑α‑苯乙胺或R‑(+)‑α‑苯乙胺作为拆分剂对顺‑1‑羟基‑[1,1’‑双(环己基)]‑2‑甲酸进行拆分，得到了(1S,2S)‑1‑羟基‑[1,1’‑双(环己基)]‑2‑甲酸的S‑(‑)‑α‑苯乙胺盐和(1R,2R)‑1‑羟基‑[1,1’‑双(环己基)]‑2‑甲酸的R‑(+)‑α‑苯乙胺盐，规避了现有的在制备罗西维林单一异构体时的高压氢化苯环操作以及贵重金属催化。且S‑(‑)‑α‑苯乙胺和R‑(+)‑α‑苯乙胺价格低廉，工艺成本低、环境友好、适用于工业化生产。

Description

顺-1-羟基-[1,1′-双(环己基)]-2-甲酸的拆分方法及中间体
技术领域
本发明涉及一种顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的拆分方法及中间体。
背景技术
罗西维林(Rociverine)，是由意大利美纳里尼集团子公司德国柏林化学股份公司(Laboratori Guidotti S.p.A.)研发的M胆碱受体拮抗剂，临床上主要用于治疗胃肠道肌肉痉挛引起的急性、亚急性腹痛，泌尿生殖道及胆道的解痉、镇痛，动力学难产等。罗西维林作为消旋体上市，包含羟基与酯基处于顺式的四个立体异构体。为满足药品申报注册要求，需要对各立体异构体比例和构型进行确证，合成制备罗西维林单一异构体将为罗西维林立体异构体成分质量研究提供参照物。
顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸是制备罗西维林单一异构体关键中间体的外消旋体(见式I)；(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸(见式II)和(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸(见式III)是一对对映异构体，是制备罗西维林单一异构体的关键中间体。
Figure BDA0001155312220000011
关于(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸和(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的制备方法已有报道：
Pini D等(Tetrahedron,1994,50(1):205-216)以顺-2-羟基-2-苯基环己基甲酸为原料，金鸡纳啶和奎宁为拆分剂进行拆分，再分别通过氢化得到(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸和(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸，路线如下所示。该路线使用的拆分剂较贵且奎宁拆分产率不高(14.1％)；氢化苯环步骤中需高压且采用重金属铑作催化剂，不符合“绿色化学”的理念。
Figure BDA0001155312220000021
Chen A等(Tetrahedron,2010,66(7):1489-1495)利用L-苏氨酸催化反应，不对称合成单一构型的羟甲基环己酮，再经过格氏反应和氧化反应得到
Figure BDA0001155312220000022
(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸，路线如下所示。该路线催化步骤中反应时间为5天，后处理采用过柱，文献仅限于毫克级制备，所得产物产率为74％，ee值90％，且仅制备了(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中缺乏对顺-1-羟基-[1,1'-双(环己基)]-2-甲酸的拆分方法的报道，而提供了一种顺-1-羟基-[1,1'-双(环己基)]-2-甲酸的拆分方法及中间体。本申请首次采用S-(-)-α-苯乙胺或R-(+)-α-苯乙胺作为拆分剂，对化合物顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸进行拆分，得到了(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐和(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺盐，规避了现有的在制备罗西维林单一异构体时的高压氢化苯环操作以及贵重金属催化。本申请拆分剂S-(-)-α-苯乙胺和R-(+)-α-苯乙胺价格低廉(为金鸡纳啶和奎宁的1/10)，工艺成本低、环境友好、适用于工业化生产。
本发明提供了一种顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的拆分方法，其为下述任一方法：
方法一、其包括以下步骤：
步骤1、有机溶剂中，将顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸与S-(-)-α-苯乙胺进行成盐反应得到如下述式II-1化合物；
步骤2、将步骤(1)制得的式II-1化合物与酸反应，得到式II化合物，即可；
Figure BDA0001155312220000031
方法二，包括以下步骤：
步骤A、有机溶剂中，将顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸与R-(+)-α-苯乙胺进行成盐反应得到如下述式III-1化合物；
步骤B、将步骤A制得的式III-1化合物与酸反应，得到式III化合物，即可；
Figure BDA0001155312220000032
本发明中，所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸一般指(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸(即上述式II化合物)和(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸(即上述式III化合物)的任意比例的混合物，例如(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸和(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的质量比为1:1的混合物。
步骤1中，所述有机溶剂可参照本领域常规进行选择，本申请特别优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选C1～C4的烷基醇(优选C1～C4的一元烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；所述乙醇优选无水乙醇)。所述的有机溶剂与所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的体积质量比可参照本领域常规进行选择，优选4～8mL/g(例如5mL/g)。所述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸与S-(-)-α-苯乙胺的摩尔比可参照本领域常规进行选择，本申请特别优选1:0.8～1:1.1，更优选1:1。所述反应的反应温度可参照本领域常规进行选择，优选10～60℃，更优选30℃～45℃(例如45℃)。所述反应的反应时间可以参照本领域常规进行选择，优选5～20min，更优选10min。
步骤1中，优选包括以下步骤：将所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸和所述有机溶剂混合得到的混合液A与所述的S-(-)-α-苯乙胺混合，反应。所述的混合液A与所述的S-(-)-α-苯乙胺的混合顺序没有特殊限定，优选将所述的S-(-)-α-苯乙胺加入到混合液A中，所述的加入方式优选滴加。
步骤1中，当所述的反应结束后还可进一步包含以下的后处理步骤：反应液过滤，滤饼即为式II-1化合物粗品(滤液中主要为(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐)。所述的过滤前优选包含反应液降温析晶的操作；所述的降温析晶的方法和条件可参照本领域常规进行选择，优选反应液自然降温后，冰浴下搅拌析晶；所述的搅拌时间优选0.5～3h，更优选2h。所述的后处理过程中，还可进一步包括滤饼烘干的操作。
步骤1中，所述的后处理步骤还可进一步包含纯化处理步骤：将式II-1化合物粗品重结晶，即可；其中，重结晶溶剂为酮类溶剂、腈类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种。所述的重结晶次数优选1～3次(如1或2次)。所述的酮类有机溶剂优选丙酮；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的醇类溶剂优选C1～C4的烷基醇(优选C1～C4的一元烷基醇，例如乙醇或异丙醇)。所述的重结晶溶剂与式II-1化合物粗品的体积质量比优选4～6mL/g，更优选5mL/g。所述的纯化处理优选包括以下步骤：将式II-1化合物粗品与所述的重结晶溶剂混合后，冷却析晶，抽滤，得滤饼，滤饼干燥，即可。所述的重结晶的温度一般为加热回流即可，例如50～80℃。
步骤2中，所述的酸的种类一般为可将式II化合物游离出来即可，优选稀盐酸。所述的稀盐酸一般指1mol/L～5mol/L的盐酸水溶液。所述的酸的用量一般为可将式II化合物游离出来即可。所述反应的反应温度可参照本领域的常规进行选择，优选10～35℃。所述反应的反应时间可参照本领域的常规进行选择，优选0.5～2h。
步骤2中，所述的反应结束后还可进一步包括以下的后处理操作：反应液用有机溶剂萃取，有机相浓缩，即可。所述的有机溶剂可参照本领域常规进行选择，优选乙酸乙酯。
步骤A中，所述有机溶剂可参照本领域常规进行选择，本申请特别优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选C1～C4的烷基醇(优选C1～C4的一元烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；所述乙醇优选无水乙醇)。所述的有机溶剂与所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的体积质量比可参照本领域常规进行选择，优选4～8mL/g(例如5mL/g)。所述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸与R-(+)-α-苯乙胺的摩尔比可参照本领域常规进行选择，本申请特别优选1:0.8～1:1.1，更优选1:1。所述反应的反应温度可参照本领域常规进行选择，优选10～60℃，更优选30℃～45℃(例如45℃)。所述反应的反应时间可以参照本领域常规进行选择，优选5～20min，更优选10min。
步骤A中，优选包括以下步骤：将所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸和所述有机溶剂混合得到的混合液B与所述的R-(+)-α-苯乙胺混合，反应。所述的混合液B与所述的R-(+)-α-苯乙胺的混合顺序没有特殊限定，优选将所述的R-(+)-α-苯乙胺加入到所述的混合液B中，所述的加入方式优选滴加。
步骤A中，当所述的反应结束后还可进一步包含以下的后处理步骤：反应液过滤，滤饼即为式III-1化合物粗品(滤液中主要成分为(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺)。所述的过滤前优选包含反应液降温析晶的操作；所述的降温的方法和条件可参照本领域常规进行选择，优选反应液自然降温后，冰浴下搅拌析晶；所述的搅拌时间优选0.5～3h，更优选2h。所述的后处理过程中，还可进一步包括滤饼烘干的操作。
步骤A中，所述的后处理步骤还可进一步包含纯化处理步骤：将式III-1化合物粗品重结晶，即可；其中，重结晶溶剂为酮类溶剂、腈类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种。所述的重结晶次数优选1～3次(如1或2次)。所述的酮类有机溶剂优选丙酮；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的醇类溶剂优选C1～C4的烷基醇(优选C1～C4的一元烷基醇，例如乙醇或异丙醇)。所述的有机溶剂与式II-1化合物粗品的体积质量比优选4～6mL/g，更优选5mL/g。所述的纯化处理优选包括以下步骤：将式III-1化合物粗品与所述的重结晶溶剂混合后，冷却析晶，抽滤，得滤饼，滤饼干燥，即可。所述的重结晶的温度一般为加热回流即可，例如50～80℃。
步骤B中，所述的酸的种类一般为可将式III化合物游离出来即可，优选稀盐酸。所述的稀盐酸一般指1mol/L～5mol/L的盐酸水溶液。所述的酸的用量一般为可将式III化合物游离出来即可。所述反应的反应温度可参照本领域的常规进行选择，优选10～35℃。所述反应的反应时间可参照本领域的常规进行选择，优选0.5～2h。
步骤B中，所述的反应结束后还可进一步包括以下的后处理操作：反应液用有机溶剂萃取，有机相浓缩，即可。所述的有机溶剂可参照本领域常规进行选择，优选乙酸乙酯。
本发明还提供了(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐(即式II-1)或(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺盐(即III-1)。
本发明还提供了一种(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐的制备方法，其制备方法和条件同上所述的步骤1。
本发明还提供了一种(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐的应用，所述的应用的方法和条件同上所述的步骤2。
本发明还提供了一种(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺盐的制备方法，其制备方法和条件同上所述的步骤A。
本发明还提供了一种(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺盐的应用，所述的应用的方法和条件同上所述的步骤B。
本发明还进一步提供了一种手性化合物的拆分方法，其拆分方法和条件同上步骤1或步骤A所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本申请首次采用S-(-)-α-苯乙胺或R-(+)-α-苯乙胺作为拆分剂，对化合物顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸进行拆分，得到了(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐和(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺盐，规避了现有的在制备罗西维林单一异构体时的高压氢化苯环操作以及贵重金属催化。本申请拆分剂S-(-)-α-苯乙胺或R-(+)-α-苯乙胺价格低廉(为金鸡纳啶和奎宁的1/10)，工艺成本低、环境友好、适用于工业化制备罗西维林单一异构体。
附图说明
图1为(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐的红外谱图。
图2为(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺盐的红外谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中的常温指10～30℃。
下述实施例中的化合物I、化合物II和化合物III的结构分别如下所示：
Figure BDA0001155312220000081
其中，化合物I为顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸，即为(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸(化合物II)和(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸(化合物III)的外消旋体。
文献Chirality,1997,9(8):716中公开了化合物II的
Figure BDA0001155312220000082
为-10.5°(C1.0，0.5mol/L NaOH)，mp 130～132℃。
文献Chirality,1997,9(8):717中公开了化合物III的
Figure BDA0001155312220000083
为+10.3°(C1.0，0.5mol/L NaOH)，mp 130～132℃。
实施例1
将化合物I(15g，0.066mol)溶于75ml无水乙醇中，搅拌加热至45℃，向其中加入S-(-)-α-苯乙胺(8.05g，1eq)，继续搅拌10min，缓慢降温，白色固体析出，冰浴下搅2h，过滤，滤饼烘干得白色固体II-1粗品(10.78g，46.8％)，
Figure BDA0001155312220000084
实施例2
将化合物I(15g，0.066mol)溶于75ml无水乙醇中，搅拌加热至45℃，向其中加入S-(-)-α-苯乙胺(6.44g，0.8eq)，继续搅拌10min，缓慢降温，白色固体析出，冰浴下搅2h，过滤，滤饼烘干得白色固体II-1粗品(9.72g，42.2％)，
Figure BDA0001155312220000085
实施例3
将化合物I(15g，0.066mol)溶于75ml无水乙醇中，搅拌加热至45℃，向其中加入S-(-)-α-苯乙胺(8.85g，1.1eq)，继续搅拌10min，缓慢降温，白色固体析出，冰浴下搅2h，过滤，滤饼烘干得白色固体II-1粗品(10.32g，44.0％)，
Figure BDA0001155312220000091
实施例4
将化合物I(15g，0.066mol)溶于60ml无水乙醇中，搅拌加热至45℃，向其中加入S-(-)-α-苯乙胺(8.05g，1eq)，继续搅拌10min，缓慢降温，大量白色固体析出，冰浴下搅2h，过滤，滤饼烘干得白色固体II-1粗品(12.30g，53.4％)，
Figure BDA0001155312220000092
实施例5
将化合物I(15g，0.066mol)溶于120ml无水乙醇中，搅拌加热至45℃，向其中加入S-(-)-α-苯乙胺(8.05g，1eq)，继续搅拌10min，缓慢降温，白色固体析出，冰浴下搅2h，过滤，滤饼烘干得白色固体II-1粗品(8.10g，35.0％)，
Figure BDA0001155312220000093
实施例6
将化合物I(15g，0.066mol)溶于75ml无水乙醇中，搅拌常温溶清，向其中加入S-(-)-α-苯乙胺(8.05g，1eq)，继续搅拌10min，缓慢降温，白色固体析出，冰浴下搅2h，过滤，滤饼烘干得白色固体II-1粗品(10.80g，46.9％)，
Figure BDA0001155312220000094
实施例7
将化合物I(15g，0.066mol)溶于75ml异丙醇中，搅拌常温溶清，向其中加入S-(-)-α-苯乙胺(8.05g，1eq)，继续搅拌10min，缓慢降温，白色固体析出，冰浴下搅2h，过滤，滤饼烘干得白色固体II-1粗品(10.41g，45.1％)，
Figure BDA0001155312220000095
实施例8
将实施例1中所得盐取2g，加10ml异丙醇，加热搅拌回流，放冷析晶。过滤得白色固体II-1(1.76g，88.0％)，
Figure BDA0001155312220000096
mp 198℃～201.1℃。元素分析(C21H33NO3)：C:72.53，H:9.62，N:4.16；(计算值：C:72.58，H:9.57，N:4.03)。
实施例9
将实施例1中所得盐取2g，加8ml异丙醇，加热搅拌回流，放冷析晶。过滤得白色固体II-1(1.80g，90.0％)，
Figure BDA0001155312220000101
实施例10
将实施例1中所得盐取2g，加12ml异丙醇，加热搅拌回流，放冷析晶。过滤得白色固体II-1(1.63g，81.5％)，
Figure BDA0001155312220000102
实施例11
将实施例1中所得盐取2g，加10ml丙酮，加热搅拌回流，放冷析晶。过滤得白色固体II-1(1.72g，86.0％)，
Figure BDA0001155312220000103
实施例12
将实施例8中所得产物加稀盐酸游离、乙酸乙酯萃取、萃取液浓缩干燥得白色固体II(0.90，78.6％)，mp 129.5～131.0℃；
Figure BDA0001155312220000104
Figure BDA0001155312220000105
实施例13
按照实施例1和实施例的操作，仅将拆分剂S-(-)-α-苯乙胺替换为R-(+)-α-苯乙胺得白色固体，即式III化合物的R-(+)-α-苯乙胺盐(4.78g，31.9％，以I计)。mp 198.2℃～201℃；
Figure BDA0001155312220000106
元素分析(C21H33NO3)：C:72.52，H:9.62，N:4.16；(计算值：C:72.58，H:9.57，N:4.03)；
实施例14
将实施例13中所得产物加稀盐酸游离、乙酸乙酯萃取、萃取液浓缩干燥得白色固体III(4.35g，91％)。mp 128～130℃(文献：mp 130～132℃)；
Figure BDA0001155312220000107
Figure BDA0001155312220000111
对比例1
将化合物I(15g，0.066mol)溶于75ml无水乙醇中，搅拌加热至45℃，向其中加入R-(+)-奎宁(21.4g，0.066mol)，继续搅拌10min，冰浴下搅2h，未析出固体。0℃过夜放置，仍未析出。
可见，当不采用本申请的拆分剂，如R-(+)-奎宁时，无法对顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸进行拆分。

Claims (11)

1.一种顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的拆分方法，其为下述任一方法：
方法一、包括以下步骤：
步骤1、有机溶剂中，将顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸与S-(-)-α-苯乙胺进行成盐反应得到如下述式II-1化合物；
步骤2、将步骤(1)制得的式II-1化合物与酸反应，得到式II化合物，即可；
Figure FDA0002448845420000011
方法二，包括以下步骤：
步骤A、有机溶剂中，将顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸与R-(+)-α-苯乙胺进行成盐反应得到如下述式III-1化合物；
步骤B、将步骤A制得的式III-1化合物与酸反应，得到式III化合物，即可；
Figure FDA0002448845420000012
2.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，
步骤1中，所述有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，步骤1中，所述的有机溶剂与所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的体积质量比为4～8mL/g；
和/或，步骤1中，所述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸与S-(-)-α-苯乙胺的摩尔比为1:0.8～1:1.1；
和/或，步骤1中，所述反应的反应温度为10～60℃；
和/或，步骤1中，包括以下步骤：将所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸和所述有机溶剂混合得到的混合液A与所述的S-(-)-α-苯乙胺混合，反应；
和/或，步骤2中，所述的酸为稀盐酸；
和/或，步骤A中，所述有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，步骤A中，所述的有机溶剂与所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的体积质量比为4～8mL/g；
和/或，步骤A中，所述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸与R-(+)-α-苯乙胺的摩尔比为1:0.8～1:1.1；
和/或，步骤A中，所述反应的反应温度为10～60℃；
和/或，步骤A中，包括以下步骤：将所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸和所述有机溶剂混合得到的混合液B与所述的R-(+)-α-苯乙胺混合，反应；
和/或，步骤B中，所述的酸为稀盐酸。
3.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，
步骤1中，所述的醇类溶剂为C1～C4的烷基醇；
和/或，步骤1中，所述的有机溶剂与所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的体积质量比为5mL/g；
和/或，步骤1中，所述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸与S-(-)-α-苯乙胺的摩尔比为1:1；
和/或，步骤1中，所述反应的反应温度为30℃～45℃；
和/或，步骤1中，所述的混合液A与所述的S-(-)-α-苯乙胺的混合顺序为将所述的S-(-)-α-苯乙胺加入到所述的混合液A中；
和/或，步骤2中，所述的稀盐酸为1mol/L～5mol/L的盐酸水溶液；
和/或，步骤A中，所述的醇类溶剂为C1～C4的烷基醇；
和/或，步骤A中，所述的有机溶剂与所述的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的体积质量比为5mL/g；
和/或，步骤A中，所述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸与R-(+)-α-苯乙胺的摩尔比为1:1；
和/或，步骤A中，所述反应的反应温度为30℃～45℃；
和/或，步骤A中，所述的混合液B与所述的R-(+)-α-苯乙胺的混合顺序为将所述的R-(+)-α-苯乙胺加入到所述的混合液B中；
和/或，步骤B中，所述的稀盐酸为1mol/L～5mol/L的盐酸水溶液。
4.如权利要求3所述的拆分方法，其特征在于，
步骤1中，所述的C1～C4的烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；
和/或，步骤1中，所述的将所述的S-(-)-α-苯乙胺加入到所述的混合液A中，所述的加入方式为滴加；
和/或，步骤A中，所述的C1～C4的烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；
和/或，步骤A中，将所述的R-(+)-α-苯乙胺加入到所述的混合液B中，所述的加入方式为滴加。
5.如权利要求1～4任一项所述的拆分方法，其特征在于，
步骤1中，当所述的反应结束后还进一步包含以下的后处理步骤：反应液过滤，滤饼为式II-1化合物粗品；
和/或，步骤A中，当所述的反应结束后还进一步包含以下的后处理步骤：反应液过滤，滤饼为式III-1化合物粗品。
6.如权利要求5所述的拆分方法，其特征在于，
步骤1中，所述的过滤前还包含反应液降温析晶的操作；
和/或，步骤1中，所述的后处理步骤还进一步包含下述纯化处理步骤：将式II-1化合物粗品重结晶，即可；其中，重结晶溶剂为酮类溶剂、腈类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；
和/或，步骤A中，所述的过滤前还包含反应液降温析晶的操作；
和/或，步骤A中，所述的后处理步骤还进一步包含下述纯化处理步骤：将式III-1化合物粗品重结晶，即可；其中，重结晶溶剂为酮类溶剂、腈类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的拆分方法，其特征在于，
步骤1中，所述的降温析晶为反应液自然降温后，冰浴下搅拌析晶；
和/或，步骤1中，所述的重结晶次数为1次、2次或3次；
和/或，步骤1中，所述的纯化处理步骤中，所述的酮类有机溶剂为丙酮；所述的腈类溶剂为乙腈；所述的醇类溶剂为C1～C4的烷基醇；
和/或，步骤A中，所述的降温析晶为反应液自然降温后，冰浴下搅拌析晶；
和/或，步骤A中，所述的重结晶次数为1次、2次或3次；
和/或，步骤A中，所述的纯化处理步骤中，所述的酮类有机溶剂为丙酮；所述的腈类溶剂为乙腈；所述的醇类溶剂为C1～C4的烷基醇。
8.如权利要求7所述的拆分方法，其特征在于，
步骤1中，所述的C1～C4的烷基醇为乙醇或异丙醇；
和/或，步骤A中，所述的C1～C4的烷基醇为乙醇或异丙醇。
9.(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐或(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺盐。
10.一种如权利要求9所述的(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐或(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺盐的制备方法，其特征在于，
所述的(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐的制备方法中，其制备方法和条件如权利要求1～7任一项中的步骤1所述；
所述的(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺盐的制备方法中，其制备方法和条件如权利要求1～7任一项中的步骤A所述。
11.一种手性化合物的拆分方法，其拆分方法和条件如权利要求1～8任一项中的步骤1或步骤A所述。
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