CN112300150B - 一种马罗匹坦及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种马罗匹坦及其中间体的制备方法。所述方法包括使用过渡金属催化剂一步反应引入两个手性中心，具有较高的选择性，使工艺简化，产物纯度高，收率高，有利于工业化生产。

Description

一种马罗匹坦及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种马罗匹坦及其中间体的制备方法。
背景技术
马罗匹坦(英文名：Maropitant)属于替代性的奎宁的一种，是由辉瑞制药公司研发的1型神经激肽(NK1)的受体抗结剂，可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统，可抑制外周性及中枢性呕吐，其已经被批准上市，用于犬猫类动物止吐，其化学结构式如下式I所示：
马罗匹坦有两个手性中心，因此有1个对映异构体及2个非对映异构体，共3个光学异构体杂质，这些杂质会影响马罗匹坦原料药及其制剂产品的质量；为了保证药物的安全性，需要获得高质量的异构体杂质含量低的马罗匹坦原料药。在马罗匹坦的制备过程中，现有技术通常采用化学拆分法先构建手性中心，再使用胺源，经过Pt/C、H2催化还原胺化反应得到2个手性中心的中间体，再经过Pd/C、H2催化氢化脱苄基等保护基，Pd/C、H2催化还原胺化反应得到马罗匹坦。这种方法反应步骤多，涉及到手性拆分和多步氢化，路线长收率低，成本高，不利于工业化生产。
因此，需要一种简洁、高效、经济，质量可控，适合工业化生产的方法。
发明内容
本发明提供一种制备方法。本发明所述的制备方法，包括使用过渡金属催化剂一步反应引入两个手性中心，具有较高的选择性，简洁、高效、经济，质量可控，适合工业化生产。
根据本发明的一个方面，本发明提供一种马罗匹坦中间体化合物03的制备方法，其包括，任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02和苄基胺经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物03，
根据本发明的一个方面，本发明提供一种马罗匹坦(即化合物I)的制备方法，其包括：任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02与化合物05B经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物I，
所述助化试剂为钛酸四异丙酯，钛酸四乙脂，三异丙基硼酸酯，对甲苯磺酸或其水合物，樟脑磺酸，或乙酸，或其组合。在一些实施方式中，所述助化试剂包括或为钛酸四异丙酯，有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，所述助化试剂包括或为对甲苯磺酸或其水合物，有利于反应进行和目标产物的获得。
所述助化试剂与化合物02的投料摩尔比为3:1-1:1。在一些实施方式中，所述助化试剂与化合物02的投料摩尔比为1.2:1-2.0:1，更有利于反应进行。
所述供氢试剂可以是任意适宜的能够提供氢元素的试剂，如甲酸、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾或其组合等。在一些实施例中，所述的供氢试剂包括甲酸、甲酸铵、甲酸钠或甲酸钾中的任意一种。在一些实施例中，所述的供氢试剂为甲酸、甲酸铵、甲酸钠或甲酸钾中的至少一种。在一些实施例中，所述的供氢试剂为甲酸。
所述供氢试剂与化合物02的投料摩尔比为15:1-1:1。在一些实施方式中，所述供氢试剂与化合物02的投料摩尔比为6:1-1:1。
所述制备方法中，可以加入碱试剂，也可以不加入碱试剂。所述碱试剂可为任意适宜的有机碱，如三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙胺，或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺，或二乙胺或其组合，更有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，不加入碱试剂。
在一些实施方式中，所述碱试剂与化合物02的投料摩尔比可以为12:1-1:1。在一些实施方式中，所述碱试剂与化合物02的投料摩尔比为3:1-1:1，有利于反应进行和控制。
本发明提供的制备方法中，供氢试剂与碱试剂可以独立的分别投料，也可以按投料量混合后再加入到反应体系中。
所述过渡金属催化剂如式II所示：
其中，R3为C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，任意取代的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，苯基或任意取代的苯基；R4，R5独立地为苯基或任意取代的苯基，或R4，R5一起为亚丁基；X不存在，或X为氯(Cl)，氢(H)，三氟甲磺酸基(OTf)或四氟硼酸基(BF4)；M选自钌，铑或铱；M为钌时，Ar为苯基或任意取代的苯基；M为铑或铱时，Ar为环戊二烯基或任意取代的环戊二烯基。
一些实施方式中，M为铱，更有利于目标产物的获得。
一些实施例中，R3为2,4,6-三异丙基苯基，2,4,6-三甲基苯基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，3,5-二三氟甲基苯基，五氟苯基，甲基或三氟甲基。
在一些实施例中，R4，R5均为苯基。
在一些实施方式中，X为氯，或氢。
在一些实施例中，所述的Ar为苯基，4-甲基异丙基苯基，环戊二烯基或任意取代的环戊二烯基。一些实施方式中，Ar为环戊二烯基，或任意取代的环戊二烯基，更有利于目标产物的获得。
在一些实施方式中，R3为2,4,6-三异丙基苯基，2,4,6-三甲基苯基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，3,5-二三氟甲基苯基，五氟苯基，甲基或三氟甲基；R4，R5均为苯基；X为氯或氢。
所述任意取代可为被烷基，卤代烷基，或卤素在任何可取代的位置以可以被取代的个数任意取代，如可以被一个或两个或三个甲基、乙基、异丙基或叔丁基或三氟甲基等在任意可取代位置取代。所述卤素可为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂可以是下列结构的过渡金属催化剂中的至少之一：
所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比可为0.001:1-0.1:1。在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比可为0.001:1-0.01:1。在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比可为0.01:1-0.1:1。在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比可为0.005:1-0.05:1。在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比可为0.05:1-0.1:1。
所述有机溶剂可为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺或其组合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为四氢呋喃或甲苯，更有利于反应进行和处理。
每一克化合物02，所述有机溶剂的用量为1mL-30mL。在一些实施方式中，每一克化合物02，所述有机溶剂的用量为3mL-15mL。
所述胺化反应的反应温度为0℃-140℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为0℃-100℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为0℃-50℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为0-30℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为15℃-35℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为20℃-30℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为50℃-140℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为80℃-140℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为105℃-140℃。
所述苄基胺与化合物02的投料摩尔比可以为1:1-1.5:1。在一些实施方式中，所述苄基胺与化合物02的投料摩尔比为1:1-1.2:1。在一些实施方式中，所述苄基胺与化合物02的投料摩尔比为1:1.3-1.4:1。在一些实施方式中，所述苄基胺与化合物02的投料摩尔比为1.01:1，1.05:1，或1.1:1。
所述化合物05B与化合物02的投料摩尔比可以为1:1-1.5:1。在一些实施方式中，所述化合物05B与化合物02的投料摩尔比为1:1-1.2:1。在一些实施方式中，所述化合物05B与化合物02的投料摩尔比为1:1.3-1.5:1。在一些实施方式中，所述化合物05B与化合物02的投料摩尔比为1.01:1，1.05:1，或1.1:1。
本发明提供的制备方法中，化合物02，苄基胺或化合物05B，助化试剂，供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂可以同时加入反应容器中，也可以先后加入；可以在加入反应底物和助化试剂后，再加入供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂。供氢试剂和碱试剂可以先混合再加入反应体系，也可以分别加入反应体系中，也可以不加入碱试剂。
在一些实施方式中，前述的制备方法中，不加入碱试剂。在一些实施方式中，所述供氢试剂是甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾或其组合，不加入碱试剂。
一些实施方式中，一种马罗匹坦中间体化合物03的制备方法包括，任选惰性气体保护下，有机溶剂中，化合物02，苄基胺和助化试剂混合，反应第一段时间；然后，加入供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂，或加入供氢试剂和碱试剂混合的混合物和过渡金属催化剂，或加入供氢试剂和过渡金属催化剂，反应第二段时间；经过后处理，制备得到化合物03。
在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法包括：任选惰性气体保护下，有机溶剂中，化合物02，化合物05B和助化试剂混合，反应第一段时间；然后，加入供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂，或加入供氢试剂和碱试剂混合的混合物和过渡金属催化剂，或加入供氢试剂和过渡金属催化剂，反应第二段时间；经过后处理，制备得到化合物I。
所述第一段时间可为0h-20h(0h表示化合物02，苄基胺或化合物05B，助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂一起加入反应器中)。一些实施方式中，所述第一段时间可为0h-8h。一些实施方式中，所述第一段时间可为0h-18h。一些实施方式中，所述第一段时间可为1h-8h。一些实施方式中，所述第一段时间可为1h-6h。一些实施方式中，所述第一段时间可为4h-8h。一些实施方式中，所述第一段时间可为10h-20h。
所述第二段时间可为8h-30h。一些实施方式中，所述第二段时间可为12h-30h。一些实施方式中，所述第二段时间可为15h-24h。一些实施方式中，所述第二段时间可为15h-20h。
在制备化合物03的过程中，任选使用惰性气体保护。在一些实施方式中，在氮气保护下进行反应。
在一些实施方式中，在制备化合物03的过程中，胺化反应在0℃-100℃进行。在一些实施方式中，在制备化合物03的过程中，胺化反应在0℃-50℃进行。在一些实施方式中，在制备化合物03的过程中，胺化反应在2℃-30℃进行。
在一些实施方式中，一种化合物03的制备方法包括，任选惰性气体保护下，有机溶剂中，化合物02，苄基胺和助化试剂混合后，在0℃-50℃反应1小时-8小时；然后再加入供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂，再在0℃-40℃反应15小时-24小时；经过后处理，制备得到化合物03。
在一些实施方式中，一种化合物03的制备方法包括，任选惰性气体保护下，有机溶剂中，化合物02，苄基胺和助化试剂混合后，在0℃-50℃反应1小时-8小时；供氢试剂和碱试剂混合后加入到反应体系中，再加入过渡金属催化剂，在0℃-50℃继续反应15小时-24小时；经过后处理，制备得到化合物03。
在一些实施方式中，一种化合物03的制备方法包括，任选惰性气体保护下，有机溶剂中，化合物02，苄基胺，助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂混合后，在0℃-50℃反应12小时-30小时，经过后处理，制备得到化合物03。在一些实施方式中，一种化合物03的制备方法包括，任选惰性气体保护下，有机溶剂中，化合物02，苄基胺，助化试剂，供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂混合后，在0℃-50℃反应15小时-24小时，经过后处理，制备得到化合物03。在一些实施方式中，一种化合物03的制备方法包括，惰性气体保护下，有机溶剂中，化合物02，苄基胺，助化试剂，供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂混合后，在0℃-50℃反应15小时-24小时，经过后处理，制备得到化合物03。
制备得到化合物03过程中，所述后处理包括：经过萃取和/或洗涤等，得粗品；粗品用合适的溶剂结晶，得到化合物03。在一些实施方式中，制备得到化合物03过程中，所述后处理包括：任选将反应液除去溶剂，用酸调节pH至2-4，用有机溶剂洗涤，分出水相并降温至10℃-30℃，调节pH至10或10以上；然后任选过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，滤液加入有机溶剂萃取，所得有机相合并浓缩至干，得粗品；粗品用合适的溶剂结晶，得到化合物03。萃取所用有机溶剂可为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合。结晶所用溶剂可以为异丙醇，乙醇，甲醇，甲苯中的至少一种，或为异丙醇、乙醇、甲醇、甲苯中至少一种与正己烷和/或环己烷的组合。在一些实施方式中，粗品用甲苯和正己烷结晶。
在一些实施方式中，制备得到化合物03过程中，所述后处理包括：任选将反应液除去溶剂，用酸调节pH至2-4，用有机溶剂洗涤，分出水相并降温至10℃-30℃，调节pH至10或10以上；然后任选过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，滤液加入有机溶剂萃取，所得有机相合并浓缩至干，得粗品；粗品用甲苯和正己烷溶解，结晶，得到化合物03；其中，萃取所用有机溶剂可为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合。
在一些实施方式中，制备得到化合物03过程中，所述后处理包括：将反应液减压蒸馏除去溶剂，用盐酸调节pH至2-4，用甲苯洗涤，分出水相并降温至10℃-20℃，调节pH至10以上；然后经过硅藻土过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液中加入甲苯萃取，合并有机相，所得有机相浓缩至干，得粗品；粗品用甲苯和正己烷加热溶解，然后降温至-5℃-5℃，析出固体，过滤，干燥，得到化合物03。
本发明提供的化合物03的制备方法，所制备得到的化合物03的ee值大于95％。在一些实施方式中，本发明提供的化合物03的制备方法，所制备得到的化合物03的ee值大于97％。在一些实施方式中，本发明提供的化合物03的制备方法，所制备得到的化合物03的ee值大于98％。在一些实施方式中，本发明提供的化合物03的制备方法，所制备得到的化合物03的ee值不低于99％或大于99％。
在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法包括：任选惰性气体保护下，有机溶剂中，化合物02，化合物05B和助化试剂混合，在0℃-140℃反应第一段时间；然后加入供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂，或加入供氢试剂和碱试剂混合的混合物和过渡金属催化剂，或加入供氢试剂和过渡金属催化剂，在0℃-50℃反应第二段时间；经过后处理，制备得到化合物I。
在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法包括：任选惰性气体保护下，有机溶剂中，化合物02，化合物05B和助化试剂混合，加入分水器分去水分条件下，在0℃-50℃反应第一段时间；然后加入供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂，或加入供氢试剂和碱试剂混合的混合物和过渡金属催化剂，在0℃-50℃反应第二段时间；经过后处理，制备得到化合物I。
在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法包括：任选惰性气体保护下，有机溶剂中，化合物02，化合物05B和助化试剂混合，加入分水器分去水分条件下，在50℃-140℃反应第一段时间；然后加入供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂，或加入供氢试剂和碱试剂混合的混合物和过渡金属催化剂，在0℃-50℃反应第二段时间；经过后处理，制备得到化合物I。
前述化合物I的制备方法中，所述后处理包括：经过萃取和/或洗涤等，得粗品；粗品用合适的溶剂结晶，得到化合物I。在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法中，所述后处理包括：任选将反应液除去溶剂，任选加入有机溶剂和水，调节pH至10或10以上，然后分液，水相用有机溶剂萃取，所得有机相合并，浓缩至干，得粗品；粗品用合适的溶剂结晶，得到化合物I。在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法中，所述后处理包括：将反应液除去溶剂，加入水，用酸调节pH至2-4，加入萃取用有机溶剂，分液；水相用氢氧化钠调节pH至10或10以上，然后分液，水相用有机溶剂萃取，所得有机相合并，浓缩至干，得粗品；粗品用合适的溶剂结晶，得到化合物I。萃取所用有机溶剂可为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合。结晶所用溶剂可以为异丙醇，乙醇，甲醇，甲苯中的至少一种，或为异丙醇、乙醇、甲醇、甲苯中至少一种与正己烷和/或环己烷的组合。
在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法中，所述后处理包括：经过萃取和/或洗涤等，得粗品；粗品用合适的溶剂结晶，得到化合物I；其中，萃取所用有机溶剂可为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合；所述的结晶所用溶剂可以为异丙醇，乙醇，甲醇，甲苯中的至少一种，或为异丙醇、乙醇、甲醇、甲苯中至少一种与正己烷和/或环己烷的组合。
在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法中，所述后处理包括：任选将反应液除去溶剂，任选加入有机溶剂和水，调节pH至10或10以上，然后分液，水相用有机溶剂萃取，所得有机相合并，浓缩至干，得粗品；粗品用甲苯和正己烷溶解，结晶，得到化合物I；其中，萃取所用有机溶剂可为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合。
在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法中，所述后处理包括：将反应液除去溶剂，加入甲苯和水，用氢氧化钠调节pH至12-14，然后分液，水相用有机溶剂萃取，所得有机相合并，浓缩至干，得粗品；粗品用甲苯和正己烷溶解，结晶，得到化合物I；其中，萃取所用有机溶剂可为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合。
在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法中，所述后处理包括：将反应液除去溶剂，加入水，用酸调节pH至2-4，加入萃取用有机溶剂，分液；水相用氢氧化钠调节pH至10或10以上，然后分液，水相用有机溶剂萃取，所得有机相合并，浓缩至干，得粗品；粗品用甲苯和正己烷溶解，结晶，得到化合物I；其中，萃取所用有机溶剂可为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合。
在一些实施方式中，前述化合物I的制备方法中，所述后处理包括：反应液中加入水，用氢氧化钠调节pH至10或10以上，然后分液，水相用有机溶剂萃取，有机相合并，浓缩至干，得粗品；粗品用甲苯和正己烷溶解，结晶，得到化合物I；其中，萃取所用有机溶剂可为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合。
根据本发明的另一个方面，本发明提供一种马罗匹坦(即化合物I)的制备方法，其包括：按照前述方法制备得到化合物03，反应溶剂中，在酸和金属催化剂存在下，化合物03与氢气经过还原反应，制得化合物04；化合物04与化合物05，在氢气作用下，经过氢化反应，反应完毕，制得化合物I，
制得化合物I过程中，所述酸可为盐酸，乙酸，三氟乙酸，硫酸，或其组合；所述酸可以是任意适宜的浓度。在一些实施方式中，所述酸为盐酸，盐酸可以是任意适宜的浓度。在一些实施例中，所述酸为盐酸，盐酸水溶液浓度为1mol/L-6mol/L。
所述金属催化剂可为钯碳，铂碳，氢氧化钯，Ranney镍，或其组合等。
所述反应溶剂可为任意适宜的有机溶剂；例如可以是甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，水或其组合。在一些实施例中，氢化反应中，所述反应溶剂为乙醇或异丙醇或其组合，更有利于反应进行和产物的获得。
所述还原反应或氢化反应中，反应温度可为20℃-90℃。一些实施方式中，上述还原反应或氢化反应中，反应温度可为40℃-80℃。
一些实施方式中，化合物04和化合物05在氢气作用下，进行氢化反应，制得化合物I。
一些实施方式中，化合物04和化合物05先在20℃-90℃反应0.5小时-5小时，然后在氢气作用下经过氢化反应，反应完毕，制得化合物I。
所述制备化合物I的过程中，氢气压力可以是任意适宜的压力。在一些实施例中，氢气的压力为0.5MPa-6MPa。在一些实施例中，氢气的压力为0.5MPa-2MPa，有利于操作和控制。在一些实施方式中，加入氢气的压力为0.8MPa-1MPa，有利于操作和控制。
所述酸与化合物03的投料摩尔比可为10:1-1:1。在一些实施方式中，所述酸与化合物03的投料摩尔比为3:1-1:1，有利于反应操作和控制。
所述金属催化剂与化合物03的质量比可为0.001:1-0.5:1。在一些实施方式中，所述金属催化剂与化合物03的质量比可为0.005:1-0.5:1，有利于反应操作和控制。
所述化合物05与化合物03的摩尔比可为3:1-1:1。在一些实施方式中，化合物05与化合物03的摩尔比可为1.5:1-1:1，有利于目标产物的获得。在一些实施方式中，化合物05与化合物03的摩尔比为1.3:1，1.6:1，或1.8:1。
每一克化合物03，所述反应溶剂的用量可为3mL-25mL。
在一些实施方式中，氢化反应完毕后，经过后处理，制得化合物I，所述后处理包括：经过萃取和/或洗涤等，得到粗品；粗品用异丙醇，乙醇，甲醇，甲苯中的至少一种，或用异丙醇、乙醇、甲醇、甲苯中的至少一种与正己烷和/或环己烷的组合溶剂结晶，得到湿品，干燥至恒重后得到化合物I；萃取所用溶剂可为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合。
在一些实施方式中，氢化反应完毕后，经过后处理，制得化合物I，所述后处理包括：将反应液滤除不溶物，滤液浓缩除去溶剂后加水，加盐酸，然后用甲苯萃取；分液，水相再加入甲苯，降温至0℃-25℃，用碱调节pH至8-10，分液，然后用甲苯萃取，合并有机相，有机相用水洗涤，分液后有机相减压浓缩，得到粗品；粗品用异丙醇结晶，得到湿品，干燥至恒重后得到化合物I。
在一些实施方式中，异丙醇和水中，在盐酸和钯碳存在下，前述方法制得的化合物03与氢气在40℃-80℃经过还原反应，制得化合物04；然后在含化合物04的反应体系中，加入化合物05，在氢气和40℃-80℃条件下，经过氢化反应，制得化合物I。
在一些实施方式中，异丙醇和水中，在盐酸和钯碳存在下，前述方法制得的化合物03与氢气在40℃-80℃经过还原反应，制得化合物04；然后在含化合物04的反应体系中，加入化合物05，在40℃-80℃条件下，反应0.5小时-5小时，然后在氢气和40℃-80℃条件下，经过氢化反应，反应完毕，制得化合物I。
前述从化合物03制备化合物I的过程中，可分离化合物04，也可不分离化合物04。在一些实施方式中，前述从化合物03制备化合物I的过程中，不分离化合物04，更有利于操作和生产实施。
在一些实施方式中，一种马罗匹坦化合物I的制备方法，包括：任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02和苄基胺经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物03；反应溶剂中，在酸和金属催化剂存在下，化合物03与氢气经过还原反应，制得化合物04；化合物04与化合物05在氢气作用下，经过氢化反应，制得化合物I；其中，不分离化合物04；所述助化剂可以先加入反应体系中，也可以和供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂同时或分别陆续加入反应体系中。
本发明提供的方法，所获得的产物化合物03或者化合物I的ee值大于95％。在一些实施方式中，本发明提供的方法，所获得的产物化合物03或者化合物I的ee值大于97％。在一些实施方式中，本发明提供的方法，所获得的产物化合物03或者化合物I的ee值大于98％。在一些实施方式中，本发明提供的方法，所获得的产物化合物03或者化合物I的ee值不低于或大于99％。
本发明的提供的方法，能够一步反应高收率地引入两个手性中心，具有较高的选择性，使工艺简化，且可以不分离中间体，使路线缩短，同时产物的纯度高，收率高，有利于工业化生产。
具体实施方式
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明可以采用TLC(薄层色谱法)或HPLC(高效液相色谱法)监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当原料的峰面积小于4.0％或2.0％或1.0％或0.5％时，认为反应完毕。
本发明中，THF表示四氢呋喃，NaOH表示氢氧化钠，Ph表示苯基，i-Pr表示异丙基，h表示小时，min表示分钟，ml或mL表示毫升，g表示克，mol表示摩尔，MPa表示兆帕。
ee表示对映体过量(enantiomeric excess)。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，涉及到干燥时，指干燥至恒重。“任选”指可以包括也可以不包括。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
原料准备：
制备化合物01
向反应瓶中加入乙醇120mL和化合物00的盐酸盐(100g)，25℃-30℃滴加氢氧化钠(32.5g)的水(32.5mL)溶液，滴毕后搅拌30min；苯甲醛(65.6g)溶于乙醇(100mL)，滴加到上述体系中，滴加完后，升温至50℃±5℃，反应2h-4h；至原料苯甲醛<1.0％，结束反应；加入130mL水，保温搅拌1h，降温至25℃-30℃，过滤，滤饼用120mL乙醇和120mL水淋洗，湿品经50℃真空干燥得固体化合物01：126.1g，收率96％。
制备化合物02
氮气保护下，向反应瓶中加入碘化亚铜(1.78g)和50mL THF，降温至0℃-5℃，加入2mol/L的苯基氯化镁的四氢呋喃溶液(PhMgCl/THF，94mL)；化合物01(20g)溶于120mL四氢呋喃中，滴加到上述体系中，滴加完毕升至25℃-30℃，保温搅拌1h-2h，至原料化合物01<1.0％，停止反应；缓慢滴加320mL饱和氯化铵水溶液淬灭，25℃-30℃搅拌45min，静置，分液；有机相中加入80mL水，滴加浓盐酸调节pH至3-4，加入50mL甲苯，搅拌5min，静置，分液，有机相弃去，保留水相；水相加入60mL甲苯，搅拌下滴加碳酸钾水溶液调节pH≥8，静置，分液，所得有机相用80mL水洗1次，分液后有机相经减压浓缩至干得粗品；向粗品中加入50mL无水乙醇，加热回流至溶清，然后缓慢降至0℃-5℃，保温搅拌2h，过滤，湿品经40℃-50℃真空干燥，得白色固体化合物02：24.6g，收率90％。
实施例1：制备化合物03
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氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物02(10g)、苄胺(4.8g)和100mL THF，加入钛酸四异丙酯(13.7g)，25℃-30℃反应约4h，向体系中加入1.1g CAT01，加入三乙胺(6.9g)和甲酸(8.1g)，25℃-30℃继续反应15h-20h，至原料化合物02<2.0％，停止反应；40℃-50℃减压除去溶剂，加入2mol/L的盐酸水溶液调节pH至2-4，搅拌约30-60min，加入60mL甲苯洗涤1次，保留水相；水相降温至10℃-20℃，用50％NaOH(质量分数)水溶液调节pH至12-13，经硅藻土过滤，滤饼用20mL甲苯洗涤1次，所得滤液分别用60mL甲苯萃取2次(2*60mL)，合并有机相，经40-50℃减压浓缩至干得油状粗品；向粗品中加入10mL甲苯和60mL正己烷，升温至60℃搅拌，溶清后降至0℃-5℃，析出固体，过滤，湿品经40℃真空干燥得白色固体化合物03：11.4g，收率90％，HPLC纯度：98.6％，ee：99.0％。
实施例2：制备化合物03
向反应瓶中依次加入化合物02(12g)、苄胺(6.2g)、120mL甲苯和樟脑磺酸(0.19g)，加分水器，升温至120℃-130℃，回流反应24h-28h，向体系中加入1.4g CAT01(与实施例1中相同)，降温至40℃-50℃，加入10.4g三乙胺和11.9g甲酸的混合物，继续反应约15h，至原料化合物02<4.0％，停止反应；40℃-50℃减压除去溶剂，加入2mol/L的盐酸水溶液调节pH至2-4，搅拌约30min-60min，加入80mL甲苯洗涤1次，保留水相；水相降温至10℃-20℃，用50％NaOH水溶液(质量分数)调节pH至12-13，分别用100mL甲苯萃取2次(2*100mL)，合并有机相，经40-50℃减压浓缩至干得油状粗品；向粗品中加入12mL甲苯和72mL正己烷，升温至60℃搅拌，溶清后降至0℃-5℃，析出固体，过滤，湿品经40℃真空干燥得白色固体化合物03：12.7g，收率84％，HPLC纯度：97.5％，ee：97.7％。
实施例3：制备化合物03
向反应瓶中依次加入化合物02(15g)、苄胺(7.2g)、150mL甲苯和对甲苯磺酸(0.47g)，加分水器，升温至120℃-130℃，回流反应24h-28h，向体系中加入1.6g CAT01(与实施例1中相同)，降温至40℃-50℃，加入13g三乙胺和15g甲酸的混合物，继续反应约20h，至原料化合物02<4.0％，停止反应；减压除去溶剂，加入2mol/L的盐酸水溶液调节pH至2-4，搅拌约30min-60min，加入80mL甲苯洗涤1次，保留水相；水相降温至10℃-20℃，用50％NaOH水溶液(质量分数)调节pH至12-13，分别用100mL甲苯萃取2次(2*100mL)，合并有机相，经40-50℃减压浓缩至干得油状粗品；向粗品中加入15mL甲苯和80mL正己烷，升温至60℃搅拌，溶清后降至0℃-5℃，析出固体，过滤，湿品经40℃真空干燥得白色固体化合物03：10.6g，收率81％，HPLC纯度：98.2％，ee：98.1％。
实施例4：制备化合物03
向反应瓶中依次加入化合物02(10g)、苄胺(4.8g)和100mL THF，氮气保护下，加入钛酸四异丙酯(13.7g)，25℃-30℃反应约4h，向体系中加入1.0g CAT02，加入三乙胺(7.6g)和甲酸(8.9g)，25℃-30℃继续反应15h-20h，至原料化合物02<2.0％，停止反应；40℃-50℃减压除去溶剂，加入2mol/L的盐酸水溶液调节pH至2-4，搅拌约30min-60min，加入60mL甲苯洗涤1次，保留水相；水相降温至10℃-20℃，用50％NaOH水溶液(质量分数)调节pH至12-13，经硅藻土过滤，滤饼用25mL甲苯洗涤1次，所得滤液分别用60mL甲苯萃取2次(2*60mL)，合并有机相，经40-50℃减压浓缩至干得油状粗品；向粗品中加入10mL甲苯和60mL正己烷，升温至60℃搅拌，溶清后降至0℃-5℃，析出固体，过滤，湿品经40℃真空干燥得白色固体化合物03：11.4g，收率87％，HPLC纯度：99.0％，ee：98.5％。
实施例5：制备化合物I
向反应瓶中加入化合物03(10g)，异丙醇(100mL)，2mol/L的盐酸10mL，5％Pd/C(2.0g)，氢气置换3次，加氢气压力0.8MPa～1.0MPa，升温70℃反应18h，至化合物03<2.0％，结束反应；
加入化合物05(6.1g)，氮气保护下，升温70℃反应2h，降温至室温，氢气置换3次，加氢气压力0.8MPa～1.0MPa，升温70℃反应15h，至原料化合物04<2.0％，结束反应；
降温至室温，过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂，加入100mL水，搅拌溶解，加入盐酸(3.4g)，加入100mL甲苯，分液，保留水相；水相加入50mL甲苯，降温至15℃，滴加饱和碳酸钾溶液调pH至9，分液，水相再加入100mL甲苯萃取1次，合并有机相；有机相用100mL水洗涤，分液，有机相减压浓缩除去溶剂得粗品；向粗品中加入90mL异丙醇，升温80℃±5℃搅拌溶清，缓慢降温0℃-5℃，保温搅拌2h，过滤，湿品经50℃真空干燥得化合物I：10.6g，收率87％，HPLC：99.2％，ee：98.7％。
实施例6：制备化合物I
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物02(8g)、化合物05B(6.9g)、一水对甲苯磺酸(76mg)和80mL甲苯，接分水器，升温至120℃-130℃回流反应12h-18h；降至25℃-30℃，向体系中加入催化剂CAT02(414mg)，加入三乙胺(5.5g)和甲酸(6.4g)，25℃-30℃继续反应15h-20h，至原料化合物02<2.0％，停止反应；向反应液中加入20mL水，用30％氢氧化钠(质量分数)水溶液调节pH至12-13，分液，保留有机相，水相再用40mL甲苯萃取1次，合并有机相；有机相经40℃-50℃减压浓缩至干得油状粗品；向粗品中加入8mL甲苯和48mL正己烷，升温至60℃搅拌，溶清后降至0℃-5℃，析出固体，过滤，湿品经40℃真空干燥得白色固体化合物I：11.5g，收率90％，HPLC纯度：97.8％，ee：97.1％。
实施例7：制备化合物I
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物02(10g)、化合物05B(8.6g)和100mLTHF，加入钛酸四异丙酯(13.7g)，25℃-30℃反应约4h，向体系中加入1.1g催化剂CAT02(与实施例6中相同)，加入三乙胺(6.9g)和甲酸(8.1g)，25℃-30℃继续反应15h-20h，至原料化合物02<2.0％，停止反应；40℃-50℃减压除去溶剂，向残留液中加入30mL水，用2mol/L盐酸水溶液调节pH至2-4，搅拌约30min-60min，加入70mL甲苯洗涤1次，保留水相；水相降温至10℃-20℃，用30％氢氧化钠(质量分数)水溶液调节pH至12-13，经硅藻土过滤，滤饼用30mL甲苯洗涤1次，所得滤液分别用60mL甲苯萃取2次(2*60mL)，合并有机相，经40℃-50℃减压浓缩至干得油状粗品；向粗品中加入10mL甲苯和60mL正己烷，升温至60℃搅拌，溶清后降至0℃-5℃，析出固体，过滤，湿品经40℃真空干燥得白色固体化合物I：14.2g，收率88％，HPLC纯度：98.2％，ee：97.5％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (11)

1.一种化合物I的制备方法，包括：
任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02与化合物05B经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物I，
或者包括：
任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02和苄基胺经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物03；反应溶剂中，在酸和金属催化剂存在下，化合物03与氢气经过还原反应，制得化合物04；化合物04与化合物05，在氢气作用下，经过氢化反应，制得化合物I，
其中：
所述助化试剂为钛酸四异丙酯，钛酸四乙脂，三异丙基硼酸酯，对甲苯磺酸或其水合物，樟脑磺酸，乙酸或其组合；
所述过渡金属催化剂是下列结构的过渡金属催化剂中的至少之一：
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的供氢试剂包括甲酸，甲酸铵，甲酸钠或甲酸钾中的任意一种，和/或所述碱试剂为三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙胺，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或其组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述助化试剂与化合物02的投料摩尔比为3:1-1:1，和/或所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比为0.001:1-0.1:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，胺化反应的反应温度为0℃-140℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺或其组合。
6.根据权利要求1所述的制备方法，所述后处理包括：经过萃取和/或洗涤，得粗品；粗品用溶剂结晶，得到化合物03或化合物I；其中，萃取所用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合；结晶所用溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、甲苯中的至少一种，或为异丙醇、乙醇、甲醇、甲苯中的至少一种与正己烷和/或环己烷的组合。
7.根据权利要求1-6任一所述的制备方法，包括：有机溶剂中，化合物02，苄基胺或化合物05B和助化试剂混合，反应第一段时间；然后加入供氢试剂，碱试剂和过渡金属催化剂，或加入供氢试剂和碱试剂混合的混合物和过渡金属催化剂，或加入供氢试剂和过渡金属催化剂，反应第二段时间；经过后处理，制备得到化合物03或化合物I；所述第一段时间为0-20小时，所述第二段时间为8小时-30小时。
8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其中，不分离化合物04，加氢气压力为0.5MPa-6MPa。
9.根据权利要求1-8任一所述的制备方法，其中，所述酸与化合物03的投料摩尔比为10:1-1:1，和/或化合物05与化合物03的摩尔比为3:1-1:1。
10.根据权利要求1-9任一所述的制备方法，其中，还原反应或氢化反应中反应温度为20℃-90℃，和/或化合物04和化合物05先在20℃-90℃反应0.5小时-5小时，然后在氢气作用下经过氢化反应，制得化合物I。
11.根据权利要求1-10任一所述的制备方法，氢化反应反应完毕后，经过后处理制得化合物I，所述后处理包括：将反应液滤除不溶物，滤液浓缩除去溶剂后加水，加盐酸，然后用甲苯萃取；分液，水相再加入甲苯，降温至0℃-25℃，用碱调节pH至8-10，分液，然后用甲苯萃取，合并有机相，有机相用水洗涤，分液后有机相减压浓缩，得到粗品；粗品用异丙醇结晶，或粗品用甲苯和正己烷结晶，得到湿品，干燥后得到化合物I。
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