CN116874360B - 一种布帕伐醌的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种布帕伐醌的合成方法，属于布帕伐醌合成领域。所述布帕伐醌的合成方法，以2,3‑二氯‑1,4‑萘醌和异戊二烯反应得到2‑氯‑3‑(2‑亚甲基丁‑3‑烯‑1‑基)‑1,4‑萘醌，然后通过与3,3‑二甲基‑1‑丁烯的Diels‑Alder反应得到2‑((4‑(叔丁基)环己‑1‑烯‑1‑基)甲基)‑3‑氯‑1,4‑萘醌，然后经取代、氢化得到布帕伐醌。本发明的布帕伐醌的合成方法，以2,3‑二氯‑1,4‑萘醌作为起始原料，经四步转化合成得到布帕伐醌，反应总收率超过60%，纯度可达99.5%，能够在提高布帕伐醌收率及纯度的同时，降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及布帕伐醌领域，尤其是涉及一种布帕伐醌的合成方法。
背景技术
泰勒焦虫病是由泰勒科焦虫引起的牛、羊等动物疾病的总称，牛环形泰勒焦虫病最为常见，因而导致牛泰勒焦虫病流行性广、发病率和死亡率高。病原体经蜱虫传给牛后，在巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞内寄生，继而引起以高热、贫血、消瘦和体表淋巴结肿胀为主要特征的病症，进而导致牛的死亡。因此，该病每年都会对畜牧业造成巨大损害。
布帕伐醌是目前治疗牛泰勒焦虫病的主要药物，由Pitman-Moore公司研制，1991年在非洲、中东及远东的部分国家上市；布帕伐醌针对牛泰勒焦虫病的有效率在90-98%之间，同时还可以提高动物的免疫力，改善动物的生产性能。布帕伐醌的化学结构式如下：
。
现有技术中，传统的布帕伐醌合成方法存在收率低、污染大以及成本过高的问题，这些方法的代表是以氯代1,4-萘醌与对叔丁基环己基乙酸为起始原料，在硝酸银的催化下，以过硫酸铵为氧化剂，发生氧化脱羧偶联反应制得关键中间体后，关键中间体在碱性条件下水解得到布帕伐醌。其反应机理如下：
。
发明人经研究发现，该布帕伐醌合成方法虽然只有两步反应操作，合成路线较短；但其氧化脱羧偶联这一步的收率不到40%，导致制得的布帕伐醌存在总收率低，且无法有效提高的缺陷。此外，由于反应过程中硝酸银的用量很大，综合导致总生产成本居高不下。进一步的，发明人还发现，现有技术中虽然还有许多其他布帕伐醌合成路线的报道（如化学通报2021年第84卷第9期952-957页等），但原料都会采用对叔丁基环己基乙酸或对叔丁基环己基乙醛，但这两种原料的合成路线繁琐，生产成本高，进而导致其生产的布帕伐醌生产成本高，利润率低，产品竞争力弱。随着布帕伐醌全球年用量的逐步扩大，以及当前生产原料、催化剂等价格的不断增长，急需对布帕伐醌的合成方法进行优化。
中国专利CN105198718A公开了一种布帕伐醌的合成方法，其采用对叔丁基环己基乙酸、2-巯基吡啶氧化物钠盐和1，4-萘醌为起始原料，经酯化、加成、水解、酸化制备布帕伐醌。但该制备布帕伐醌方法的综合收率仅为30%左右，且采用的对叔丁基环己基乙酸导致生产成本高，产品竞争较弱。
中国专利CN101265172A公开了一种布帕伐醌的合成方法，其采用2-乙氧基-1,4-萘醌与对叔丁基环己基乙酸为起始原料，在硝酸银的催化下，以过硫酸铵为氧化剂，经氧化脱羧偶联反应制得关键中间体后，关键中间体在碱性条件下水解得到布帕伐醌。但是，该工艺的综合收率约20%，无法获得有效提高；且硝酸银的用量较大，总生产成本较高。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题，对现有工艺进行进一步优化，本发明提供一种布帕伐醌的合成方法，无需采用对叔丁基环己基乙酸、对叔丁基环己基乙醛及硝酸银，能够在提高布帕伐醌收率及纯度的同时，降低生产成本。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种布帕伐醌的合成方法，以2,3-二氯-1,4-萘醌和异戊二烯为原料，制得2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌；然后通过2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌和3,3-二甲基-1-丁烯的Diels-Alder反应，制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌；所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌经取代反应，制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌；所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌经氢化反应，制得布帕伐醌。
进一步的，所述氢化反应为催化氢化或氢转移反应。
进一步的，所述合成方法，由以下步骤组成：2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的制备、2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备、2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的制备、布帕伐醌的制备。
所述2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的制备，将2,3-二氯-1,4-萘醌和异戊二烯溶于二氯甲烷中，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，常温反应制得2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌。
优选的，所述2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的制备中，2,3-二氯-1,4-萘醌和异戊二烯的摩尔比为1:1，或控制异戊二烯过量。
所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备，将2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌和3,3-二甲基-1-丁烯溶于苯中，80-90℃反应制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌。
优选的，所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备中，2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌和3,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为1:2，或控制3,3-二甲基-1-丁烯过量。
优选的，所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备中，反应温度为85-90℃。
所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的制备，2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌与氢氧化钾接触，回流反应制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌。
优选的，所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的制备中，2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌和氢氧化钾的摩尔比为5:5.8，或控制氢氧化钾过量。
所述布帕伐醌的制备，2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌溶于乙醇中，在钯碳催化剂存在下，与氢气进行氢化反应，制得布帕伐醌。
进一步的，所述2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的制备，将2,3-二氯-1,4-萘醌、异戊二烯投入至溶解有1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的二氯甲烷中，室温搅拌2-3h反应完成后，投入二氯甲烷稀释，分液获得有机层，有机层经水洗涤、无水硫酸钠干燥后，蒸发去除二氯甲烷，蒸余物通过硅胶柱色谱纯化，制得2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌。
进一步的，所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备，将2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌和3,3-二甲基-1-丁烯溶于苯中，85-90℃温度下，搅拌反应46-48h，冷却后加入饱和氯化铵溶液，经二氯甲烷提取，提取有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后柱层析分离，制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌。
进一步的，所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的制备，将2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌溶于甲醇中，加入氢氧化钾和水，或加入氢氧化钾水溶液，加热回流反应12-13h，调节pH值至5后，加入饱和氯化钠溶液搅拌均匀，然后经二氯甲烷提取，提取有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩去除溶剂后，采用甲醇结晶制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌。
进一步的，所述布帕伐醌的制备，将2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌溶于乙醇中，继续加入钯碳催化剂，在4.5kg/cm2的氢气压力下，室温搅拌反应11-12h，滤除钯碳催化剂，减压浓缩去除溶剂后，采用甲醇重结晶制得布帕伐醌。
所述布帕伐醌的合成路线如下所示：
。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的布帕伐醌的合成方法，无需采用对叔丁基环己基乙酸、对叔丁基环己基乙醛，进而无需使用硝酸银催化剂，布帕伐醌化学结构中的对叔丁基环己基甲基是在1,4-萘醌的侧链上通过Diels-Alder反应合成获得，能够在进一步提高反应收率的同时，避免采用高价格原料，有效降低产品生产成本，提高产品竞争力；且制得的产品布帕伐醌易于纯化和脱色，精制过程简单。
（2）本发明的布帕伐醌的合成方法，以2,3-二氯-1,4-萘醌为起始原料，经四步反应制得布帕伐醌，工艺流程简洁，反应过程易于控制。
（3）本发明的布帕伐醌的合成方法，有效提高布帕伐醌制备的收率，总收率超过60%，产品纯度可达99.5%。
（4）本发明的布帕伐醌的合成方法，反应条件温和，反应温度在室温至95℃区间之间，不存在过高温或过低温的反应，适于工业化大规模生产。
（5）本发明的布帕伐醌的合成方法，所用的溶剂毒性小，且能够有效回收再利用。
（6）本发明的布帕伐醌的合成方法，对环境无污染，环境友好度高。
附图说明
图1为实施例1制得的2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的核磁共振氢谱图。
图2为实施例1制得的2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的核磁共振氢谱图。
图3为实施例1制得的2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的核磁共振氢谱图。
图4为实施例1制得的布帕伐醌的核磁共振氢谱图。
图5为实施例1制得的布帕伐醌的液相色谱图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
一种布帕伐醌的合成方法，具体为：
1、2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的制备
将2,3-二氯-1,4-萘醌(1g，4.4mmol)和异戊二烯（0.30g，4.4mmol）在二氯甲烷（30mL）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)（0.67g,4.4mmol）溶液中在室温下搅拌2h后，溶液的颜色逐渐变深，同时通过TLC监测反应；反应完成后将二氯甲烷（30ml）加入到反应混合物中进行稀释，然后将反应物转移到分液漏斗中；有机层用水（30ml）洗涤4次，然后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱法纯化，硅胶用量50克，用正己烷/乙酸乙酯（5:1）洗脱，得2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌（0.91g，收率：80%）。
所述2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的结构式为：
。
经检测，如图1所示，本实施例制得的2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.17-8.12(m,2H),7.82-7.70(m,2H),6.72(dd,J=17.7,10.9Hz,1H),5.17-4.91(m,4H),3.84(dd,2H)。
2、2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备
将2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌（1.29g，5mmol）和3,3-二甲基-1-丁烯（0.84g，10mmol）溶于10ml苯中，于85℃下搅拌48h；冷却后加入饱和NH4Cl水溶液（100ml），用CH2Cl2（200ml）提取3次，合并有机相，有机相经饱和无水NaCl水溶液洗涤、无水无水Na2SO4干燥，减压浓缩后进行柱层析分离，硅胶用量45克，用正己烷/乙酸乙酯（5:1）洗脱，得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌（1.47g，收率：86%）。
所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的结构式为：
。
经检测，如图2所示，本实施例制得的2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.17-8.11(m,2H),7.81-7.72(m,2H),5.32-5.16(m,1H),2.74(d,2H),1.78(m,4H),1.13–0.95(m,3H),0.84(s,9H)。
3、2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的制备
将2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌（1.7g,5mmol）溶于40mL甲醇中，加入3.2g(5.8mmol)氢氧化钾以及10mL水，将体系加热回流反应12h，TLC监测原料反应完毕，用盐酸调pH至5，加入20mL饱和氯化钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，用甲醇结晶得到浅黄色固体产物，即2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌（1.31g，收率：95%）。
所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的结构式为：
。
经检测，如图3所示，本实施例制得的2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.76(brs,1H),8.29-8.11(m,2H),7.81-7.70(m,2H),5.22-5.16(m,1H),2.56(d,2H),1.83–1.76(m,2H),1.36–1.08(m,3H),0.96–0.93(m,2H),0.84(s,9H)。
4、布帕伐醌的制备
将2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌（1.5g,4.6mmol）溶于100ml乙醇中，然后加入0.5g 10%Pd/C，在4.5kg/cm2的氢气压力下，在室温下搅拌12h。过滤Pd/C，在减压下浓缩后用甲醇重结晶，得到布帕伐醌（1.4g,收率：93%）。
所布帕伐醌的结构式为：
。
经检测，如图4-5所示，本实施例制得的布帕伐醌的液相色谱纯度为99.5%（面积归一法）。制得的布帕伐醌的核磁共振氢谱为：1H NMR (400MHz,CDCl3) δ8.16-8.10(m,2H),7.80-7.71(m,2H),7.34(brs,1H),2.54(d,2H),1.82-1.75(m,4H),1.64-1.58(m,2H),1.10-0.95(m,4H),0.84(s,9H)。
实施例2
一种布帕伐醌的合成方法，具体为：
1、2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的制备
将2,3-二氯-1,4-萘醌(1g，4.4mmol)和异戊二烯（0.33g，4.84mmol）在二氯甲烷（40mL）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)（0.60g,3.96mmol）溶液中在室温下搅拌3h后，溶液的颜色逐渐变深，同时通过TLC监测反应；反应完成后将二氯甲烷（40ml）加入到反应混合物中进行稀释，然后将反应物转移到分液漏斗中；有机层用水（40ml）洗涤4次，然后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱法纯化，硅胶用量60克，用正己烷/乙酸乙酯（10:1）洗脱，得2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌（0.91g，收率：80%）。
2、2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备
将2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌（1.29g，5mmol）和3,3-二甲基-1-丁烯（0.86g，10.25mmol）溶于10ml苯中，于90℃下搅拌46h；冷却后加入饱和NH4Cl水溶液（100ml），用CH2Cl2（200ml）提取3次，合并有机相，有机相经饱和无水NaCl水溶液洗涤、无水无水Na2SO4干燥，减压浓缩后进行柱层析分离，硅胶用量45克，用正己烷/乙酸乙酯（10:1）洗脱，得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌（1.45g，收率：85%）。
3、2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的制备
将2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌（1.7g,5mmol）溶于40mL甲醇中，加入10mL氢氧化钾水溶液（溶解有3.42g 6.2mmol氢氧化钾），将体系加热回流反应13h，TLC监测原料反应完毕，用盐酸调pH至5，加入20mL饱和氯化钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，用甲醇结晶得到浅黄色固体产物，即2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌（1.30g，收率：94%）。
4、布帕伐醌的制备
将2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌（1.5g,4.6mmol）溶于100ml乙醇中，然后加入0.6g 10%Pd/C，在4.5kg/cm2的氢气压力下，在室温下搅拌11h。过滤Pd/C，在减压下浓缩后用甲醇重结晶，得到布帕伐醌（1.39g,纯度：99.4%，收率：92%）。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种布帕伐醌的合成方法，其特征在于，所述合成方法是以2,3-二氯-1,4-萘醌和异戊二烯为原料，制得2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌；然后通过2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌和3,3-二甲基-1-丁烯的Diels-Alder反应，制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌；所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌经取代反应，制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌；所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌经氢化反应，制得布帕伐醌。
2.根据权利要求1所述的布帕伐醌的合成方法，其特征在于，所述氢化反应为催化氢化或氢转移反应。
3.根据权利要求1所述的布帕伐醌的合成方法，其特征在于，所述合成方法，由以下步骤组成：2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的制备、2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备、2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的制备、布帕伐醌的制备；
所述2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的制备，将2,3-二氯-1,4-萘醌和异戊二烯溶于二氯甲烷中，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，常温反应制得2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌；
所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备，将2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌和3,3-二甲基-1-丁烯溶于苯中，80-90℃反应制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌；
所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的制备，2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌与氢氧化钾接触，回流反应制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌；
所述布帕伐醌的制备，2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌溶于乙醇中，在催化剂存在下，与氢气进行氢化反应，制得布帕伐醌。
4.根据权利要求3所述的布帕伐醌的合成方法，其特征在于，所述2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的制备中，2,3-二氯-1,4-萘醌和异戊二烯的摩尔比为1:1，或控制异戊二烯过量。
5.根据权利要求3所述的布帕伐醌的合成方法，其特征在于，所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备中，2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌和3,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为1:2，或控制3,3-二甲基-1-丁烯过量。
6.根据权利要求3所述的布帕伐醌的合成方法，其特征在于，所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的制备中，2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌和氢氧化钾的摩尔比为5:5.8，或控制氢氧化钾过量。
7.根据权利要求3所述的布帕伐醌的合成方法，其特征在于，所述2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌的制备，将2,3-二氯-1,4-萘醌、异戊二烯投入至溶解有1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的二氯甲烷中，室温搅拌2-3h反应完成后，投入二氯甲烷稀释，分液获得有机层，有机层经水洗涤、无水硫酸钠干燥后，蒸发去除二氯甲烷，蒸余物通过硅胶柱色谱纯化，制得2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌。
8.根据权利要求3所述的布帕伐醌的合成方法，其特征在于，所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌的制备，将2-氯-3-(2-亚甲基丁-3-烯-1-基)-1,4-萘醌和3,3-二甲基-1-丁烯溶于苯中，85-90℃温度下，搅拌反应46-48h，冷却后加入饱和氯化铵溶液，经二氯甲烷提取，提取有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后柱层析分离，制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌。
9.根据权利要求3所述的布帕伐醌的合成方法，其特征在于，所述2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌的制备，将2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-氯-1,4-萘醌溶于甲醇中，加入氢氧化钾和水，或加入氢氧化钾水溶液，加热回流反应12-13h，调节pH值至5后，加入饱和氯化钠溶液搅拌均匀，然后经二氯甲烷提取，提取有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩去除溶剂后，采用甲醇结晶制得2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌。
10.根据权利要求3所述的布帕伐醌的合成方法，其特征在于，所述布帕伐醌的制备，将2-((4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)甲基)-3-羟基-1,4-萘醌溶于乙醇中，继续加入钯碳催化剂，在4.5kg/cm2的氢气压力下，室温搅拌反应11-12h，滤除钯碳催化剂，减压浓缩去除溶剂后，采用甲醇重结晶制得布帕伐醌。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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