CN115611739A - 一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体。本发明的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与1,3‑丙酮二羧酸二乙酯进行如下所示的反应得到化合物3即可。本发明的制备方法所涉及的中间体采用三苯甲基保护，可以通过重结晶纯化，且收率高所用试剂安全，操作简便，生产成本低、所得产品收率和纯度高，有利于工业化大生产。

Description

一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体。
背景技术
苯培酸(Bempedoic acid)由美国Esperion Therapeutic公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。苯培酸相对于目前临床上广泛运用的他汀类药物的优势在于其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。苯培酸是近20年来，FDA首次批准的非他汀类的口服降胆固醇药物，其结构式如下：
Figure BDA0003158010260000011
WO2004067489报道的苯培酸的合成方法如Scheme 1所示：
Figure BDA0003158010260000012
该工艺第二步使用的对甲基苯磺酰甲基异氰毒性大，原子经济性较差，并使用了危险化学品氢化钠，氢化钠在潮湿空气中能自燃，受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸，不利于工业化生产操作；第三步水解后会产生潜在的基因毒性杂质A(对甲基苯磺酰衍生物)，不利于原料药的质量控制。另外中间体化合物3的纯化还需要使用柱层析。每步反应的收率低，反应条件较为苛刻，因此该路线不适应于工业化大生产。
CN111170855A报道的合成方法如Scheme 2所示：
Figure BDA0003158010260000021
该路线以异丁酸酯为起始原料，与1,4-二卤代烷烃发生烷基化反应得到化合物1；化合物1再与丙酮二羧酸二酯缩合得到化合物2,；然后化合物2在乙醇体系下碱水解后酸化得到化合物3；最后经硼氢化钠还原得到苯培酸。该路线中第二步缩合反应由于存在选择性和多取代问题，导致该步反应收率低。因此该路线存在总收率低，反应条件苛刻等问题。
CN111825546A报道的合成方法如Scheme 3所示：
Figure BDA0003158010260000022
WO2020141419报道了4种合成方法，其中第2种方法也使用了毒性试剂对甲基苯磺酰甲基异氰，第4种方法与CN111170855A类似。第1、3种合成方法分别如Scheme 4、Scheme 5所示：
Figure BDA0003158010260000031
Figure BDA0003158010260000032
路线4和路线5均需要使用6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯，此化合物提纯需要精馏。
因此，如何开发一种既操作简便安全，生产成本低，收率和质量又较高的苯培酸制备工艺，是本发明亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为针对现有技术中苯培酸中间体的制备方法存在需要剧毒试剂和易爆等危险试剂、路线长，收率低，不适宜工业化大生产等缺陷，而提出了一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体。本发明的制备方法所涉及的中间体采用三苯甲基保护，可以通过重结晶纯化，且收率高所用试剂安全，所用试剂安全，操作简便，生产成本低、所得产品收率和纯度高，有利于工业化大生产。
本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种化合物3的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与1,3-丙酮二羧酸二乙酯进行如下所示的反应得到化合物3即可；
Figure BDA0003158010260000041
在所述的化合物3的制备方法中，所示的反应的方法和条件可为本领域常规，优选如下方法和条件：
所述的溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，例如，无水乙醇。所述的溶剂与化合物2的体积摩尔比为2.0～6.0L/mol，例如，4.63L/mol。
所述的碱为碱金属的碳酸盐，优选为碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。所述的碱与1,3-丙酮二羧酸二乙酯的摩尔比值为2.0～5.0，例如，3.58。
所述的化合物2与1,3-丙酮二羧酸二乙酯的摩尔比值为1.8～2.5，例如，2.25℃。
较佳地，所述的反应在碘化物的存在下进行。所述的碘化物优选为碱金属的碘化物，例如，碘化钠和/或碘化钾。所述的碘化物的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物的摩尔比值为0.9～1.2，例如，1.0。
所述的反应的反应温度为50～80℃，例如，60～70℃。
所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以1,3-丙酮二羧酸二乙酯的含量不再变化时为反应终点。所述的反应的反应时间为12～15小时。
所述的反应还可包括后处理。所述的后处理的方法为此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：冷却至室温，过滤，滤饼用醇类溶剂洗涤，浓缩滤液，加入体积比为1:4的丙酮和正己烷至固体在50～60℃溶解，降温至-10℃，有固体析出，过滤得化合物3。
所述的化合物3的制备方法，其还可其包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物1与1,4-二溴丁烷进行如下所示的反应得到化合物2即可；
Figure BDA0003158010260000051
在所述的化合物2的制备方法中，所示的反应的方法和条件可为本领域常规，优选如下方法和条件：
所述的溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃和/或乙醚，例如，无水四氢呋喃。所述的溶剂与化合物1的体积摩尔比为2.0～4.0L/mol，例如，3.25L/mol。
所述的碱为二异丙基氨基锂。所述的碱与化合物1的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.20。
所述的碱的加入温度为-10～0℃。
所述的1,4-二溴丁烷与化合物1的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.20。
所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物1的含量不再变化时为反应终点。所述的反应的反应时间为2～5小时。
所述的反应还可包括后处理。所述的后处理的方法为此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩，加入正己烷结晶得化合物2。
所述的化合物3的制备方法，其还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，在缩合剂的作用下，将三苯基甲醇和异丁酸进行如下所示的缩合反应得到化合物1即可；
Figure BDA0003158010260000061
在所述的化合物1的制备方法中，所述的反应的方法和条件可为本领域进行此类反应的常规方法和条件，优选以下方法和条件：
所述的溶剂为卤代烃类溶剂，优选为二氯甲烷。所述的溶剂与三苯基甲醇的体积摩尔比为2.0～4.0L/mol，例如，2.7L/mol。
所述的缩合剂为DIC。所述的缩合剂与三苯基甲醇的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.2。
所述的缩合剂的加入温度为0～10℃。
所述的异丁酸与三苯基甲醇的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.1。
所述的反应的反应温度为室温。
所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以三苯基甲醇的含量不再变化时为反应终点。所述的反应时间为5～8小时。
所述的反应还可包括后处理。所述的后处理可采用此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：过滤，将滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，浓缩得化合物1。
本发明还提供了一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱的作用下，将化合物3进行如下所示的水解反应得到化合物4即可；
Figure BDA0003158010260000071
所述的水解反应中，所述的化合物3的制备方法如前所述。
所述的水解反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选醇类溶剂和水的混合溶剂。所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的混合溶剂中，所述的醇类溶剂和水的体积比值优选为1.0～3.0，例如，2.0。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类水解反应的常规用量，优选其与化合物3的体积摩尔比为6.0～10.0L/mol，例如，8.82L/mol。
所述的水解反应中，所述的碱可为本领域进行此类水解反应的常规用碱，优选为碱金属的氢氧化物，更优选为氢氧化钠和/氢氧化钾。所述的碱的用量可为本领域进行此类水解反应的常规用量，优选其与化合物3的摩尔比值为4.0～6.0，例如，5.0。
所述的水解反应的反应温度可为本领域进行此类水解反应的常规温度，优选为在所述的溶剂下加热回流。
所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物3的含量不再变化时为反应终点。所述的反应时间为1～5小时。
所述的反应还可包括后处理。所述的后处理可采用此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：除去三苯基甲醇，调节水相pH＝1～2，过滤，将所得滤饼用醚类溶剂溶解，水洗，分液，将有机相浓缩，用体积比为1:6的甲基叔丁基醚和正己烷重结晶。
或者，本发明提供了一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：
(1)在溶剂中，在缩合剂的作用下，将三苯基甲醇和异丁酸进行如下所示的缩合反应得到化合物1即可；
(2)在溶剂中，在碱的作用下，将化合物1与1,4-二溴丁烷进行如下所示的反应得到化合物2即可；
(3)在溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与1,3-丙酮二羧酸二乙酯进行如下所示的反应得到化合物3即可；
(4)在溶剂中，在碱的作用下，将化合物3进行水解反应得到化合物4即可；
Figure BDA0003158010260000091
本发明提供了一种苯培酸中间体，其结构如下所示：
Figure BDA0003158010260000092
本发明中，所述的室温为-10～35℃，优选为10～30℃。
本发明中，所述的DIC为1，3-二异丙基碳二亚胺。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：采用三苯甲基保护，所得的中间体可以通过重结晶纯化，且收率高；所述的制备方法所用试剂安全，操作简便，生产成本低、所得产品收率和纯度高，有利于工业化大生产。
具体实施方式
实施例1制备化合物1
向三口反应瓶中加入26.0g(0.1mol)三苯基甲醇，9.68g(0.11mol)异丁酸加入到270ml二氯甲烷中，加入后，开启搅拌，降温至0-10度，控温0-10度，滴加DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)13.7g(0.12mol)，滴毕，常温搅拌5-8小时，TLC至原料反应完全，过滤，滤除固体，有机相加入饱和碳酸氢钠水溶液100ml洗涤，100ml水洗涤，浓缩，干燥，得结晶固体，31.5g异丁酸三苯基甲酯，收率：95.4％，ESI-MS(m/Z):331.26[M+H]+.
实施例2制备化合物2
向三口烧瓶中加入26.4g(0.08mol)异丁酸三苯基甲酯，20.65g(0.096mol)1，4-二溴丁烷，以及260ml四氢呋喃，开启搅拌，降温至-10～0℃，控温-10～0℃滴加48ml二异丙基氨基锂(2N，0.096mol)，滴毕，反应2-5小时，TLC显示原料基本反应完全，加入100ml水淬灭反应，使用2N盐酸调节pH＝6-7，分液，有机相用50ml*2饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩，加入20ml正己烷，快速搅拌，得26.4g 2，2-二甲基-6-溴己酸三苯基甲酯，收率：70.9％，HPLC纯度98.2％，ESI-MS(m/Z):487.23[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δH 7.29(d,3H),7.28(d,6H),7.27(dd,6H),3.53(t,2H),1.83(m,2H),1.64(t,2H),1.30(m,2H),1.28(s,6H).
实施例3制备化合物3
将25g(0.054mol)2，2-二甲基-6-溴己酸三苯基甲酯，加入到三口烧瓶中，依次加入无水乙醇250ml，1，3-丙酮二羧酸二乙酯4.8g(0.024mol)，碳酸铯28g(0.086mol)，碘化钾9.0g(0.054mol)，升温至60-70度，保温反应12-15小时，TLC至原料基本反应完全，将体系降温至室温，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液浓缩，加入20ml正己烷，继续浓缩，再加入20ml正己烷，至析出固体，将蒸馏物转入到单口烧瓶中，中加入丙酮30ml，正己烷120ml加热至50度溶解，降温至-10度搅拌2小时，过滤，得产物7，9-二乙基14，2-二(三苯甲基)2，14-二甲基-8-氧十五烷-2，7，9，14-四羧酸酯19.4g(0.020mol)收率83％，HPLC纯度：97.8％，ESI-MS(m/Z):971.6[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δH7.29(d,6H),7.28(d,12H),7.27(dd,12H),4.21(t,4H),3.10(t,2H),1.92(m,4H),1.63(t,4H),1.29(t,6H),1.27(s,12H),1.24～1.26(m,8H).
实施例4制备化合物3
将125g(0.27mol)2，2-二甲基-6-溴己酸三苯基甲酯，加入到三口烧瓶中，依次加入无水乙醇1200ml，1，3-丙酮二羧酸二乙酯24g(0.12mol)，碳酸铯140g(0.43mol)，碘化钠40.0g(0.27mol)，升温至60-70度，保温反应12-15小时，TLC至原料基本反应完全，将体系降温至室温，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液浓缩，加入80ml正己烷，继续浓缩，再加入80ml正己烷，至析出固体，将蒸馏物转入到单口烧瓶中，中加入丙酮150ml，正己烷600ml加热至50度溶解，降温至-10度搅拌2小时，过滤，得产物7，9-二乙基14，2-二(三苯甲基)2，14-二甲基-8-氧十五烷-2，7，9，14-四羧酸酯19.4g(0.11mol)收率85％，HPLC纯度：98.0％，ESI-MS(m/Z):971.6[M+H]+.
实施例5制备化合物4
将7，9-二乙基14，2-二(三苯甲基)2，14-二甲基-8-氧十五烷-2，7，9，14-四羧酸酯16.5g(0.017mol)溶解于50ml水，100ml乙醇中，加入氢氧化钠3.4g(0.085mol)加热回流，3小时后，TLC至反应完全后，50ml*3正己烷萃取，回收三苯基甲醇，水相用36％浓盐酸调节水相pH＝1-2，控制温度0～10℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼用30ml甲基叔丁基醚溶解，20ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后使用甲基叔丁基醚：正己烷＝1：6(V:V)重结晶得到类白色固体即为8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，收料5g(0.014mol)收料82.3％，正己烷相回收三苯基甲醇6.5g，HPLC纯度99.6％(200nm)，ESI-MS(m/Z):343.25[M+H]+。

Claims (9)

1.一种化合物3的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与1,3-丙酮二羧酸二乙酯进行如下所示的反应得到化合物3即可；
Figure FDA0003158010250000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为醇类溶剂；
和/或，所述的溶剂与化合物2的体积摩尔比为2.0～6.0L/mol；
和/或，所述的碱为碱金属的碳酸盐；
和/或，所述的碱与1,3-丙酮二羧酸二乙酯的摩尔比值为2.0～5.0；
和/或，所述的化合物2与1,3-丙酮二羧酸二乙酯的摩尔比值为1.8～2.5；
和/或，所述的反应在碘化物的存在下进行；
和/或，所述的反应的反应温度为50～80℃。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
当所述的溶剂为醇类溶剂时，所述的溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，当所述的碱为碱金属的碳酸盐时，所述的碱为碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；
和/或，当所述的反应在碘化物的存在下进行时，所述的碘化物为碱金属的碘化物；
和/或，当所述的反应在碘化物的存在下进行时，所述的碘化物与化合物的摩尔比值为0.9～1.2；
和/或，所述的反应的反应温度为60～70℃。
4.一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱的作用下，将化合物3进行如下所示的水解反应得到化合物4即可；
Figure FDA0003158010250000021
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的水解反应中，所述的化合物3的制备方法如权利要求1-3任一项所述。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醇类溶剂和水的混合溶剂；
和/或，所述的溶剂与化合物3的体积摩尔比为6.0～10.0L/mol；
和/或，所述的碱为碱金属的氢氧化物；
和/或，所述的碱与化合物3的摩尔比值为4.0～6.0；
和/或，所述的水解反应的反应温度为在所述的溶剂下加热回流。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
当所述的溶剂为醇类溶剂和水的混合溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，当所述的溶剂为醇类溶剂和水的混合溶剂时，所述的混合溶剂中，所述的醇类溶剂和水的体积比值为1.0～3.0；
和/或，当所述的碱为碱金属的氢氧化物时，所述的碱为氢氧化钠和/氢氧化钾。
8.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)在溶剂中，在缩合剂的作用下，将三苯基甲醇和异丁酸进行如下所示的缩合反应得到化合物1即可；
(2)在溶剂中，在碱的作用下，将化合物1与1,4-二溴丁烷进行如下所示的反应得到化合物2即可；
(3)在溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与1,3-丙酮二羧酸二乙酯进行如下所示的反应得到化合物3即可；
(4)在溶剂中，在碱的作用下，将化合物3进行水解反应得到化合物4即可；
Figure FDA0003158010250000031
9.一种苯培酸中间体，其结构如下所示：
Figure FDA0003158010250000041
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