CN114315623B

CN114315623B - 一锅合成花椒素wgx-50及其衍生物的方法

Info

Publication number: CN114315623B
Application number: CN202210038246.2A
Authority: CN
Inventors: 张守兵; 琚建伟; 丁保安
Original assignee: Shanghai Tongyan Industrial Co ltd
Current assignee: Shanghai Tongyan Industrial Co ltd
Priority date: 2022-01-13
Filing date: 2022-01-13
Publication date: 2024-02-09
Anticipated expiration: 2042-01-13
Also published as: CN114315623A

Abstract

本发明公开了一锅合成花椒素WGX‑50及其衍生物的方法，该方法通过将芳香醛、乙酸酐、芳香胺在一个稳定的催化体系中，控制不同物质的添加时间和添加方式，一锅合成高收率、高纯度的花椒素WGX‑50及其衍生物。

Description

一锅合成花椒素WGX-50及其衍生物的方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一锅合成花椒素WGX-50及其衍生物的方法。

背景技术

花椒素WGX-50及其衍生物的特征结构为丙烯酰胺结构，具有此结构的物质可以被用在化妆品中，起到抗衰、抑菌、调理皮肤代谢、防脱发等作用。另外有研究表明，此结构的物质在神经细胞凋亡中起到很重要作用，作为药物从而预防或者治疗一些神经退行性疾病。

当前对于此种物质的合成主要是由芳香醛和酸酐通过Perkin反应得到芳香丙烯酸，再进行酰氯化反应得到芳香丙烯酰氯，然后进行胺解反应得到芳香丙烯酰胺，反应过程如下：

该路线经过三步反应得到目标产物，并且会产生氯化氢气体和二氧化硫气体，处理不妥当会对环境产生危害，并且得到的产物由于反应路线原因导致收率和纯度不好控制。如何提供一种一锅反应得到高收率、高纯度花椒素WGX-50及其衍生物的方法是亟需解决的问题。

发明内容

针对上述问题中存在的不足之处，本发明提供一锅合成花椒素WGX-50及其衍生物的方法，花椒素WGX-50及其衍生物具有以下结构：

，

其中，R选自：H或C₁-C₂₀烷基；Ar₁选自：苯基或取代苯基；Ar₂选自：苯基或取代苯基；取代苯基为苯基上的1个或1个以上的H被取代基A取代的苯基；取代基A选自：-OH、-OCCH₃、-OCOMe、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或苯基。

当取代基A选自：-OCCH₃、-OCOMe、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或苯基时，该制备方法包括：

步骤1-1、将式Ⅰ化合物和溶剂加入反应容器中，再加入催化剂体系，惰性气体置换，加入乙酸酐，搅拌反应；

步骤1-2、向步骤1-1中加入式Ⅱ化合物，搅拌反应；

步骤1-3、将步骤1-2的反应混合液进行过滤，滤液旋干，剩余物进行重结晶，得到目标产物。

当取代基A为-OH时，该制备方法包括：

步骤2-1、将式Ⅰ化合物和溶剂加入反应容器中，再加入催化剂体系，惰性气体置换，加入乙酸酐，搅拌反应；

步骤2-2、将式Ⅱ化合物和羟基保护剂进行反应，再将混合物加入到步骤2-1的反应液中，搅拌反应；

步骤2-3、向步骤2-2的反应混合夜中加入脱保护剂，搅拌反应，反应结束后进行过滤，滤液旋干，剩余物进行重结晶，得到目标产物。

式Ⅰ化合物为，式Ⅱ化合物为/>。

作为本发明进一步地说明，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1；式Ⅰ化合物与乙酸酐的摩尔比为1:1。

作为本发明进一步地说明，步骤1-1和步骤2-1均为：将式Ⅰ化合物和溶剂加入反应容器中，再加入催化剂体系，惰性气体置换，加入乙酸酐，在120℃下，搅拌反应5-8h；具体地，搅拌反应选自：5h、6h、7h和8h。

作为本发明进一步地说明，步骤1-2为：向步骤1-1中加入式Ⅱ化合物，在120℃下，搅拌反应2-8h；具体地，搅拌反应选自：2h、3h、4h、5h、6h、7h和8h。

作为本发明进一步地说明，步骤1-3和步骤2-3中重结晶的溶剂为正丁基醚、四氢呋喃等。

作为本发明进一步地说明，步骤2-2为：将式Ⅱ化合物和重氮甲烷，在常温下，搅拌反应2-4h，再将混合物加入到步骤2-1的反应液中，在120℃下，搅拌反应2-8h。

作为本发明进一步地说明，步骤2-3为：向步骤2-2的反应混合液中加入氢碘酸，在60℃下，搅拌反应2-4h，反应结束后进行过滤，滤液旋干，剩余物进行重结晶，得到目标产物；具体地，搅拌反应选自：2h、3h和4h。

作为本发明进一步地说明，反应溶剂为正丁醚。

作为本发明进一步地说明，催化剂体系包括：分子筛、催化剂和脱水剂。

作为本发明进一步地说明，催化剂包括：氯化锆（ZrCl₄）、氯化亚砜（SOCl₂）、三氯化磷（PCl₃）、三溴化磷（PBr₃）、三氯氧磷（POCl₃）等。

作为本发明进一步地说明，脱水剂包括：五氧化二磷（P₂O₅）、氧化钙（CaO）等。

作为本发明进一步地说明，式Ⅰ化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1；所述式Ⅰ化合物与脱水剂的摩尔比为1:1。

作为本发明进一步地说明，催化剂体系的制备方法为：分子筛在使用前在140℃下高温活化1-2h，然后将活化后的分子筛、催化剂和脱水剂在反应前加入反应体系中，进行惰性气体置换即制得催化体系。

本发明公开的一锅合成花椒素WGX-50及其衍生物的方法，具有原料简单易得、溶剂选择适当、温度控制合适和反应产物单一的优势。反应的副产物乙酸和水都可以及时得到处理，从反应体系中脱离，因此反应后体系中的物质存在单一，可以通过一锅法来实现高产率、高纯度目标化合物的制备。

式Ⅰ化合物和乙酸酐来制备芳香丙烯酸中间体这个反应，本发明中选用的催化剂体系对反应的催化能力强；这是一个缩合反应，反应产生的副产物乙酸在120℃的反应控制温度下可以不断蒸发，从反应中游离出去，推动反应正向进行；而该温度对高沸点溶剂正丁醚不产生影响；控制合适的反应物添加量以及滴加速度，等体系中无气体（乙酸）蒸出时，即可判断反应完全，该步反应不用处理，可以直接与式Ⅱ化合物反应，从而降低生产成本。

对于芳香丙烯酸中间体与式Ⅱ化合物的反应，这是一个脱水反应；在催化剂体系的作用下，加快脱水反应，生成的水在反应120℃的温度下，既可以有效蒸发，也可以与溶剂正丁醚形成共沸物，不断的从体系中蒸馏出去，冷却后，正丁醚与水不互溶，通过分水作用，及时将下层溶液（水）分出，上层溶液（正丁醚）还可以返回体系中作为溶剂，整个过程推动反应正向移动，可以实现连续化反应，控制滴加速度和反应温度，反应可以在几个小时内完成，并且是常压反应，安全性有保障。

对于反应中的分子筛以及催化剂，可以连续生产20~30kg/kg催化剂，催化活性明显下降后，在140~300℃下处理1-10h，即可再次活化循环使用，方便经济，连续生产，降低工业成本。

实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一、催化剂体系的制备

将分子筛在使用前在140℃下高温活化1-2h，然后将活化后的分子筛、催化剂和脱水剂在反应前加入反应体系中，进行惰性气体置换即制得催化体系。

实施例二、花椒素WGX-50及其衍生物的制备

化学反应式如下所示：

当取代基A为C₁-C₃烷基时，以合成N-苯乙基肉桂酰胺为例。

步骤1-1、称取苯甲醛5.00 g（47.1 mmol）和正丁醚50ml（293.3 mmol）于100ml反应瓶中，反应瓶上加装冷凝器，将140℃高温活化的分子筛与6.69g（47.1 mmol）五氧化二磷以及1.09g（4.71 mmol）氯化锆共同形成的催化体系加入反应瓶中，用惰性气体氮气置换三次，排出体系内空气，升温至120℃，然后将4.81g（47.1mmol）乙酸酐缓慢加入体系中，反应5h，反应产生的乙酸气体通过冷凝器进行回收。

步骤1-2、将反应器的冷凝器拆除，加装分水器，称取苯乙胺5.71g（47.1mmol）和适量正丁醚溶解后，缓慢加入反应体系中，在五氧化二磷和氯化锆的催化下进行反应，水从分水器中分离，由于分子筛的孔隙结构反应迅速进行，反应3h。

步骤1-3、待步骤1-2反应体系反应结束，将料体过滤，滤液旋干，剩余物进行重结晶，得到白色细针状固体11.8g（47mmol），结晶后的物质用水冲洗两次，收率99.8%，纯度98.1%。

N-苯乙基肉桂酰胺结构验证信息如下：

¹H NMR(CDCl₃):δ(ppm)= 2.72(2H, CH₂), 3.55(2H, CH₂), 6.46(1H, =CH),7.19-7.62(m, 10H, ArH),7.37(1H,=CH), 8.41(1H, NH)；

¹³C NMR(CDCl₃):δ(ppm)= 35.1(1C, CH₂), 40.6(1C, CH₂), 120.2(1C, =C),125.9(1C, ArC), 127.7(3C, ArC), 128.5(6C, ArC), 135.2(1C, ArC), 139.4(1C,ArC), 141.7(1C, =C), 166.8(1C, CO)。

实施例三、花椒素WGX-50及其衍生物的制备

化学反应式如下所示：

当取代基A选自：-OCCH₃、-OCOMe、C₁-C₃烷氧基或苯基时，以合成N-(3,4-二甲氧基苯乙基)肉桂酰胺为例。

步骤1-1、称取苯甲醛5.00 g（47.1 mmol）和正丁醚50ml（293.3 mmol）于100ml反应瓶中，反应瓶上加装冷凝器，将140℃高温活化的分子筛与2.64g（47.1 mmol）氧化钙以及1.09g（4.71 mmol）氯化锆共同形成的催化体系加入反应瓶中，用惰性气体氮气置换三次，排出体系内空气，升温至120℃，然后将4.81g（47.1mmol）乙酸酐缓慢加入体系中，充分反应6h，产生的乙酸气体通过冷凝器进行回收。

步骤1-2、将反应器的冷凝器拆除，加装分水器，称取3,4-二甲氧基苯乙胺8.54g（47.1mmol）和适量正丁醚溶解后，缓慢加入反应体系中，水从分水器中分离，在氧化钙和氯化锆的催化下进行反应，由于分子筛的孔隙结构反应迅速进行，反应3h。

步骤1-3、待步骤1-2反应体系反应结束，将料体过滤，滤液旋干，剩余物进行重结晶，得到白色细针状固体14.6g（47mmol），结晶后的物质用水冲洗两次，收率99.8%，纯度98.1%，熔点123-124℃。

N-(3,4-二甲氧基苯乙基)肉桂酰胺结构验证信息：

¹H NMR(CDCl₃):δ(ppm)= 2.84(t, J = 6.9Hz, 2H, CH₂), 3.62-3.66(m, 2H,CH₂), 3.86(s, 6H, OCH₃), 5.85(bs, 1H, NH), 6.34(d, J = 15.6Hz, 1H, =CH), 6.74-6.80(m, 3H, ArH), 7.33-7.51(m, 5H, ArH),7.62(d, J = 15.6Hz,1H,=CH)；

¹³C NMR(CDCl₃):δ(ppm)= 35.6(1C, CH₂), 41.1(1C, CH₂), 55.7(1C, CH₃),56.5(1C, CH₃), 111.6(1C, ArC), 112.7(1C, ArC), 114.6(1C, ArC), 118.4(1C, =C),121.0(2C, ArC), 127.2(1C, ArC), 129.6(2C, ArC), 132.0(1C, =C), 141.0(1C,ArC), 148.0(1C, ArC), 150.2(1C, ArC), 161.0(1C, ArC), 166.0(1C, CO)；

IR(KBr, cm^-1): 3345, 2367, 1656, 1620cm^-1；

ESI-MS m/z: 312(M+H⁺)。

实施例四、花椒素WGX-50及其衍生物的制备

当取代基A为-OH时，以合成N-(4-羟基苯乙基)肉桂酰胺为例。

步骤2-1、称取苯甲醛5.00 g（47.1 mmol）和正丁醚50ml（293.3 mmol）于100ml反应瓶中，反应瓶上加装冷凝器，将140℃高温活化的分子筛与2.64g（47.1 mmol）氧化钙以及0.65g（4.71 mmol）三氯化磷共同形成的催化体系加入反应瓶中，用惰性气体氮气置换三次，排出体系内空气，升温至120℃，然后将4.81g（47.1mmol）乙酸酐缓慢加入体系中，充分反应，反应产生的乙酸气体通过冷凝器进行回收。

步骤2-2、将反应器的冷凝器拆除，加装分水器，称取4-羟基苯乙胺6.46g（47.1mmol）和适量正丁醚溶解于50ml反应瓶中进行搅拌，慢慢滴加1.98g（47.1mmol）的重氮甲烷，搅拌反应2h，作为备用物。将备用物缓慢加入步骤2-1反应体系中，在氧化钙和三氯化磷的催化下进行反应，水从分水器中分离，由于分子筛的孔隙结构反应迅速进行，反应6h。

步骤2-3、待步骤2-2的反应体系反应结束，在反应体系中加入6.03g的氢碘酸（HI），在60℃下，搅拌反应3h，将料体过滤，滤液旋干，剩余物进行重结晶，得到白色细针状固体12.6g（47mmol），结晶后的物质用水冲洗两次，收率99.8%，纯度98.1%。

N-(4-羟基苯乙基)肉桂酰胺结构验证信息：

¹H NMR(CDCl₃):δ(ppm)= 2.72(2H, CH₂), 3.55(2H, CH₂), 6.46(1H, =CH),6.68-7.62(9H, ArH),7.37(1H,=CH), 8.41(1H, NH), 9.06(1H, OH)；

¹³C NMR(CDCl₃):δ(ppm)= 35.1(1C, CH₂), 40.6(1C, CH₂), 115.8 (2C, ArC),120.2(1C, =C), 127.9(1C, ArC), 128.5(4C, ArC), 130.2(2C, ArC), 132.0(1C,ArC), 135.2(1C, ArC), 141.7(1C, =C), 155.7(1C, ArC), 166.8(1C, CO)。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一锅合成花椒素WGX-50及其衍生物的方法，花椒素WGX-50及其衍生物具有以下结构：

；

其中，R选自：H；

Ar₁选自：苯基；

Ar₂选自：苯基或取代苯基；其中，所述取代苯基为苯基上的1个或1个以上的H被取代基A取代的苯基；所述取代基A选自C₁-C₃烷氧基或-OH；

其特征在于，当所述取代基A选自：C₁-C₃烷氧基时，所述方法包括：

步骤1-1、将式Ⅰ化合物和正丁醚加入反应容器中，再加入催化剂体系，惰性气体置换，加入乙酸酐，在120℃下搅拌反应；其中，所述催化剂体系由分子筛、催化剂和脱水剂组成，所述催化剂为氯化锆、氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷或三氯氧磷，所述脱水剂为五氧化二磷或氧化钙；所述催化剂体系的制备方法为：分子筛在使用前在140℃下高温活化1-2h，然后将活化后的分子筛、催化剂和脱水剂在反应前加入反应体系中，进行惰性气体置换即制得催化体系；

步骤1-2、向步骤1-1中加入式Ⅱ化合物，在120℃下搅拌反应；

步骤1-3、将步骤1-2的反应混合液进行过滤，滤液旋干，剩余物进行重结晶，得到目标产物；

当所述取代基A为-OH时，所述方法包括：

步骤2-1、将式Ⅰ化合物和正丁醚加入反应容器中，再加入催化剂体系，惰性气体置换，加入乙酸酐，在120℃下搅拌反应；其中，所述催化剂体系由分子筛、催化剂和脱水剂组成，所述催化剂为氯化锆、氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷或三氯氧磷，所述脱水剂为五氧化二磷或氧化钙；所述催化剂体系的制备方法为：分子筛在使用前在140℃下高温活化1-2h，然后将活化后的分子筛、催化剂和脱水剂在反应前加入反应体系中，进行惰性气体置换即制得催化体系；

步骤2-2、将式Ⅱ化合物和羟基保护剂进行反应，再将混合物加入到步骤2-1的反应液中，在120℃下搅拌反应；

步骤2-3、向步骤2-2的反应混合夜中加入脱保护剂，搅拌反应，反应结束后进行过滤，滤液旋干，剩余物进行重结晶，得到目标产物；

式Ⅰ化合物为；

式Ⅱ化合物为。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1；所述式Ⅰ化合物与乙酸酐的摩尔比为1:1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1-1和步骤2-1均为：将式Ⅰ化合物和正丁醚加入反应容器中，再加入催化剂体系，惰性气体置换，加入乙酸酐，在120℃下，搅拌反应5-8h。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1-2为：向步骤1-1中加入式Ⅱ化合物，在120℃下，搅拌反应2-8h。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2-2为：将式Ⅱ化合物和重氮甲烷，在常温下，搅拌反应2-4h，再将混合物加入到步骤2-1的反应液中，在120℃下，搅拌反应2-8h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2-3为：向步骤2-2的反应混合液中加入氢碘酸，在60℃下，搅拌反应2-4h，反应结束后进行过滤，滤液旋干，剩余物进行重结晶，得到目标产物。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1；所述式Ⅰ化合物与脱水剂的摩尔比为1:1。