CN102026996A - 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中变量A、L1、L2、R2、R11及M均如本文中所定义。这类化合物为凝血因子XIa的选择性抑制剂或fXIa与血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，及使用这类化合物治疗血栓栓塞性病症及/或炎性病症的方法。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求2008年3月13日提交的美国临时申请61/036,127的优先权，2009年1月16日提交的美国临时申请61/145,203的优先权，将所有这些申请申请以其全文明确地引入本文作为参考。
技术领域
本发明一般涉及抑制凝血因子XIa(factor XIa)和/或血浆激肽释放酶(plasma kallikrein)的新颖的哒嗪衍生物、包含它们的组合物及使用它们例如治疗或预防血栓栓塞性(thromboembolic)病症的方法。
背景技术
血栓栓塞性疾病仍是发达国家人口死亡的主要原因，尽管可以得到抗凝血剂如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)以及合成的戊多糖和抗血小板药剂如阿司匹林和氯吡格雷口服抗凝血剂华法林可抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原的翻译后成熟，并且对静脉血栓形成和动脉血栓形成具有经证实的有效性。然而，其用途因其治疗指数狭窄、疗效出现缓慢、饮食药物相互作用众多以及需要监测和剂量调整而受到限制。因此，就预防和治疗很多种血栓栓塞性病症而言，发现和开发安全且有效的口服抗凝血剂变得日益重要。
一种途径是通过靶向抑制凝血因子XIa(FXIa)来抑制凝血酶产生。凝血因子XIa是血液凝固的调节中所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶，所述血液凝固通过组织因子(TF)与凝血因子VII(FVII)结合形成凝血因子VIIa(FVIIa)而在体内引发。所得TF:FVIIa复合物活化凝血因子IX(FIX)和凝血因子X(FX)，这导致凝血因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量的凝血酶，之后该途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。然后凝固过程通过催化量的凝血酶所致的凝血因子V、VIII和XI的反馈活化而进一步加强(Walsh，P.N.Thromb.Haemostasis.1999，82，234-242)。由此引起的凝血酶爆发将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，所述纤维蛋白聚合形成血凝块的结构框架并活化血小板，而血小板是凝固的关键细胞组成(Hoffman，M.Blood Reviews 2003，17，S1-S5)。因此，凝血因子XIa在加强该扩增回路中起关键作用，从而是引人注目的抗血栓形成疗法的靶标。
发明内容
本发明提供可用作丝氨酸蛋白酶尤其是凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂的新颖的哒嗪衍生物及其类似物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含可药用载体以及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，其包括向需要这种治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。
随着公开的继续，本发明的这些特征及其它特征将以展开形式描述。
具体实施方案
I.本发明化合物
在第一方面，本发明尤其提供式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
A为进一步被0-3个R1取代的苯基，或进一步被0-3个R1取代的吡啶基；
L1为-CH(R5)CH2-、-CH(NR7R8)CH2-、-C(R5)＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CR5R6NH-、-CH2O-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-CH2NR10-或-NHNH-；
L2为-CONH-或-NHCO-；
其条件是，当L1为-NHNH-、-OCH2-或-SCH2-时，则L2为-CONH-；
M选自：
R1在每次出现时，独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CHF2、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-C(＝NR8)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-S(O)Rc、-S(O)2Rc或被0-1个R13取代的C1-6烷基；
R2为H、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rORa、-(CH2)rNR7R8、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、-(CH2)r-被0-2个R2b取代的3-至7元碳环，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至7元杂环，且其中该杂环被0-2个R2b取代；
R2a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；
R2b在每次出现时，独立为＝O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8SO2Rc、C1-4烷基或-(CF2)rCF3；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-3个R3a与0-1个R3d取代的C3-10碳环，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至12元杂环，且其中该杂环被0-3个R3a与0-1个R3d取代；
R3a在每次出现时，独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rNR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)ORa、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)rNR8-C(O)Ra、-(CH2)rNR8CO2Rc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pRc、-NHSO2CF3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-(CH2)rOC(O)Rc、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、C1-6烷基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、-(CH2)r-被0-3个R3d取代的C6-10碳环，或-(CH2)r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个R3d取代；
R3d在每次出现时，独立为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2-NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、-(CH2)r-被0-3个R3d取代的C3-10碳环，或-(CH2)r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个Rd取代；
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-OC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)2Rb、-(CH2)rNR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-(CH2)r-S(O)2Rc、-(CH2)rOP(O)(ORa)2、被0-2个R4a取代的C1-4烷基或被0-2个R4a取代的C2-4烯基；
R4a在每次出现时，独立为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc；
R5在每次出现时，独立为H、F、CF3、-(CH2)rORa、＝O、-(CH2)rNR7R8、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rCO2Ra、-(CH2)rCONR8R9或C1-4烷基；
R6在每次出现时，独立为H、F或C1-4烷基；
R7在每次出现时，独立为H、C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-(5至10元杂芳基)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)(C1-4烷基)或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)(C6-10芳基)；其中该烷基、碳环、杂芳基及芳基被0-2个Rf取代；其中该杂芳基包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
R8在每次出现时，独立为H、C1-6烷基、-(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子；其中该烷基、苯基及杂环任选地被0-2个Rf取代；
或者，R7与R8，当与同一氮相连时，一起形成包含碳原子与选自N、O及S(O)p的0-3个额外杂原子的5至10元杂环，且其中该杂环被0-2个Rf取代；
R9在每次出现时，独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；其中该烷基与苯基任选地被0-2个Rf取代；
或者，R8与R9，当与同一氮相连时，一起形成包含碳原子与选自N、O及S(O)p的0-2个额外杂原子的5至12元杂环，且其中该杂环被0-2个Rd取代；
R10在每次出现时，独立为H或被0-3个R10a取代的C1-6烷基；
R10a在每次出现时，独立为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)pRc；
R11为C1-4卤代烷基、被0-3个R11a取代的C1-6烷基、被0-3个R11a取代的C2-6烯基、被0-3个R11a取代的C2-6炔基、-(CH2)s-被0-3个R11b取代的C3-10碳环，或-(CH2)s-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个R11b取代；
R11a在每次出现时，独立为H、＝O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8CHO、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、-(CH2)r-被0-3个R3d取代的C3-10碳环，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；
R11b在每次出现时，独立为H、＝O、＝NR8、ORa、-CH2ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、-C(CH3)2ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-NR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、-(CH2)r-被0-3个R3d取代的C3-10碳环，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；
R12在每次出现时，独立为H，被0-2个Rf取代的C1-6烷基，或-(CH2)n-苯基；
R13为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；
Ra在每次出现时，独立为H、CF3、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-7环烷基、-(CH2)r-C6-10芳基，或-(CH2)r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子；其中该烷基、环烷基、芳基或杂环基团被0-2个Rf取代；
Rb在每次出现时，独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、被0-2个Rd取代的C1-6烷基、-(CH2)r-被0-2个Rd取代的C3-10碳环，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；
Rc在每次出现时，独立为CF3、被0-2个Rf取代的C1-6烷基、被0-2个Rf取代的C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C6-10芳基)-C1-4烷基，或(5至10元杂芳基)-C1-4烷基，其中该芳基被0-3个Rf取代，且该杂芳基包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0-3个Rf取代；
Rd在每次出现时，独立为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基或被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re在每次出现时，独立为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基或-(CF2)rCF3；
Rf在每次出现时，独立为H、＝O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4烷基、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子；
Rg在每次出现时，独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；
n在每次出现时，选自0，1，2，3及4；
p在每次出现时，选自0，1及2；且
r在每次出现时，选自0，1，2，3及4；
s在每次出现时，选自1，2，3及4。
在第二方面，本发明包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物，或前药，它们在第一方面的范围之内，其中：
R2为H、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rORa、-(CH2)rNR7R8、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、被0-2个R2b取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-被0-2个R2b取代的苯基，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5-7元杂环，且其中该杂环被0-2个R2b取代；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的苯基、-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的萘基、-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的1，2，3，4-四氢萘基或-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的5至12元杂环，且其中该杂环选自：噻吩、呋喃、噻唑、四唑、吡啶、吡啶酮(pyridone)、嘧啶、吡咯、吡唑、吲哚、2-羟基吲哚、异二氢吲哚、吲唑、7-氮杂吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、二氢酞嗪、二氢异喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮(dihydroquinolinone)、二氢吲哚、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁嗪、二氢喹唑啉、二氢喹喔啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪、四氢苯并氮杂卓、二氢氮苯并环庚烯，及四氢喹啉；
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rS(O)2Rc、被0-2个R4a取代的C1-4烷基，或被0-2个R4a取代的C2-4烯基；且
R11为-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2S(O)pRc、-CH2CH2S(O)pRc、-CH2NR7R8、-CH2CH2NR7R8、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2C(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-CH2CH2C(O)ORa、-CH2C(O)NR8R9、-CH2CH2C(O)NR8R9、-CH2NR8C(O)Rc、-CH2CH2NR8C(O)Rc、-CH2NR8C(O)ORc、-CH2CH2NR8C(O)ORc、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)、C1-4卤代烷基、被0-2个R11a取代的C1-6烷基、被0-2个R11a取代的C2-6烷基、-(CH2)s-被0-2个R11b取代的C3-6环烷基、-(CH2)s-被0-3个R11b取代的苯基，或-(CH2)s-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个R11b取代。
在第三方面，本发明包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，它们在第一或第二方面的范围之内，其中：
L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；
L2为-CONH-或-NHCO-；
其条件是，当L1为-NHNH-、-OCH2-或-SCH2-时，则L2为-CONH-；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-3个R3a取代的苯基、-(CH2)r-被0-3个R3a取代的吡啶基、-(CH2)r-被0-2个R3a取代的噻唑基或
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-CH(OH)CH2OH、-(CH2)rSRa、C(O)Ra、C(O)ORa、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rS(O)2Rc、C(O)NR8R9、被0-2个R4a取代的C1-4烷基，或被0-2个R4a取代的C2-4烯基；且
R11为-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2S(O)pRc、-CH2CH2S(O)pRc、-CH2NR7R8、-CH2CH2NR7R8、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2C(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-CH2CH2C(O)ORa、-CH2C(O)NR8R9、-CH2CH2C(O)NR8R9、-CH2NR8C(O)Rc、-CH2CH2NR8C(O)Rc、-CH2NR8C(O)ORc、-CH2CH2NR8C(O)ORc、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)s-被0-2个R11b取代的苯基，或-(CH2)s-被0-2个R11b取代的4至6元杂环，且其中该杂环选自：氮杂环丁烷、噁唑烷-2-酮、吡咯烷、吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、咪唑、哌啶、哌嗪及吡啶；
或者，R11为
在第四方面，本发明包括式(II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物，或前药，其中：M选自：
L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CH2NH-、-CH2O-或-SCH2-；
R1a、R1b、R1c及R1d在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、CF3、-(CH2)rORa、CN、-(CH2)rNR7R8，或C1-4烷基；
R2为-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rORa、-(CH2)rNR7R8，或5元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-2个R2b取代；
R2b在每次出现时，独立为F、Br、Cl、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NR7R8、C(O)ORa或C1-4烷基；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-3个R3a取代的苯基、-(CH2)r-被0-3个R3a取代的吡啶基、-(CH2)r-被0-2个R3a取代的噻唑基或
R3a在每次出现时，独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、NR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)ORa、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)rNR8C(O)Ra、-(CH2)rNR8CO2Rc、-C(O)NR8R9、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)r-苯基、
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-CH(OH)CH2OH、-(CH2)rSRa、C(O)Ra、C(O)ORa、-(CH2)rS(O)2Rc、-(CH2)rNR7R8、C(O)NR8R9、C1-4烷基或C2-4烯基；
R7在每次出现时，独立为H，被0-1个OH取代的C1-4烷基，或苄基；
R8在每次出现时，独立为H，被0-1个OH取代的C1-4烷基，或苄基；
或者，R7与R8，当与同一氮相连时，一起形成5至6元杂环，所述杂环包含：碳原子与选自N、O及S(O)p的0-2个额外杂原子；且其中该杂环被0-2个Rf取代；
R9在每次出现时，独立为H、C1-6烷基或苄基；或者，R8与R9，当与同一氮相连时，一起形成5至6元杂环，所述杂环包含：碳原子与选自N、O及S(O)p的0-2个额外杂原子，其中该杂环被0-2个Rd取代；
R11为-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2S(O)pRc、-CH2CH2S(O)pRc、-CH2NR7R8、-CH2CH2NR7R8、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2C(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-CH2CH2C(O)ORa、-CH2C(O)NR8R9、-CH2CH2C(O)NR8R9、-CH2NR8C(O)Rc、-CH2CH2NR8C(O)Rc、-CH2NR8C(O)ORc、-CH2CH2NR8C(O)ORc、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)s-被0-2个R11b取代的苯基，或-(CH2)s-被0-2个R11b取代的4至6元杂环，且其中该杂环选自：氮杂环丁烷、噁唑烷-2-酮、吡咯烷、吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、咪唑、哌啶、哌嗪，及吡啶；
或者，R11为
R11b在每次出现时，独立为H、F、CF3、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OMe、OEt、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)pRc、-C(O)NHMe、-NHCOMe、-NHCONHMe、-NHCOCH2N(Me)2、-NHC(O)OBn、环丙基，或环丙基甲基；
R12在每次出现时，独立为H，被0-2个Rf取代的C1-4烷基，或苄基；
Ra在每次出现时，独立为H、被0-2个Rf取代的C1-4烷基、被0-2个Rf取代的C3-6环烷基、-(CH2)r-被0-2个Rf取代的苯基，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至6元杂环；其中该杂环被0-2个Rf取代；
Rc在每次出现时，独立为被0-2个Rf取代的C1-6烷基，或C3-6环烷基，或苯基；
Rd在每次出现时，独立为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基或被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re在每次出现时，独立为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基，或-(CF2)rCF3；
Rf在每次出现时，独立为H、＝O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4烷基、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
Rg在每次出现时，独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；
p在每次出现时，选自0，1及2；且
r在每次出现时，选自0，1，2，3及4。
在第五方面，本发明包括式(II)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，它们在第四方面的范围之内，其中：
L1为-CH2CH2-，或-CH＝CH-；
R1a、R1b、R1c及R1d在每次出现时，独立为H、F、Cl或Me；
R2为5元杂环，选自咪唑、三唑，及四唑；其中该杂环被0-2个R2b取代；
R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a取代的苯基；
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-O-C1-4烷基、-CH2O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CH2NH(C1-4烷基)、-CH2N(C1-4烷基)2、-S-C1-4烷基、-CH2S(C1-4烷基)、-S(O)2-C1-4烷基、-CH2S(O)2-C1-4烷基、C(O)OH、C(O)NR8R9，或C(O)O(C1-4烷基)；且
R11为C1-6烷基、C2-6烯基、被0-2个R11b取代的苄基、-CH2O(C1-6烷基)、-CH2CH2O(C1-6烷基)、-CH2S(O)p(C1-6烷基)、-CH2CH2S(O)p(C1-6烷基)、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)O(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)O(C1-4烷基)、-CH2NH(C1-4烷基)、-CH2N(C1-4烷基)2、-CH2C(O)NH(被0-1个OH取代的C1-4烷基)、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2NHC(O)Ph、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)，或-CH2-被0-2个R11b取代的4至6元杂环，且其中该杂环选自：氮杂环丁烷、噁唑烷-2-酮、吡咯烷、吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、哌啶及吡啶；
或者，R11为
在第六方面，本发明包括式(III)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
M选自：
R1a为H或F；
R1b为Cl或Me；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-2个R3a取代的苯基、-(CH2)r-被0-2个R3a取代的吡啶基、-(CH2)r-被0-2个R3a取代的噻唑基或
R3a在每次出现时，独立为F、NH2、-NHC(O)OMe、-NHC(O)OEt、-NHC(O)CH2OH、-NHC(O)O(CH2)2C(O)OH、-NHC(O)OCH2C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、-NHC(O)CH2OC(O)Me、-NHC(O)O(CH2)2OH、-NHC(O)O(CH2)2OMe、-NHC(O)NHC(CH2)2OH、-NHC(O)NHC(Me)2CH2OH、
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Me、Et、-CH＝CH2、OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、OMe、OEt、SMe、-CH2SMe、SEt、SO2Me、-CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、-CH2N(Me)2、C(O)NH2或C(O)NHMe；
R11选自：C1-4烷基、C2-4烯基、苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、4-NH2-苄基、4-NHCOMe-苄基、4-NHCONHMe-苄基、4-NHCOCH2N(Me)2-苄基、-CH2SMe、-CH2S(新戊基)、-(CH2)2SMe、-(CH2)2S(O)Me、-CH2S(O)2Me、-CH2S(O)2(新戊基)、-(CH2)2S(O)2Me、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2NHC(O)(t-Bu)、-CH2NHC(O)Ph、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)、-CH2NHC(O)O(t-Bu)、-CH2NH(i-Pr)、-CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)NMe(i-Pr)、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、(氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-Et-吡唑-3-基)甲基、(4-Me-噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(2-异丙基-噻唑-4-基)甲基、(5-甲氧基-1-Me-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(吡咯烷-3-基)甲基、(1-Et-吡咯烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)甲基、(1-(环丙基甲基)-吡咯烷-3-基)甲基、(2-(i-Pr)-噻唑-4-基)甲基、(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基、(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基、(5-(t-Bu)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基、(哌啶-3-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(1-乙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-丙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-异丁酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-(环丙烷羰基)-哌啶-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-Me-吡啶-3-基)甲基、(6-NH2-吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基，
R12在每次出现时，独立为H、Me、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OH或-CH2C(O)OMe；且
r在每次出现时，选自0，1及2。
在第七方面，本发明包括式(III)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，它们在第六方面的范围之内，其中：
R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a取代的苯基、被0-2个R3a取代的吡啶基、被0-2个R3a取代的噻唑基，或
R3a在每次出现时，独立为NH2、-NHC(O)OMe、-NHC(O)OEt、-NHC(O)CH2OH、-NHC(O)OCH2C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、-NHC(O)CH2OC(O)Me、-NHC(O)O(CH2)2OH、-NHC(O)O(CH2)2OMe、-NHC(O)NHC(CH2)2OH、-NHC(O)NHC(Me)2-CH2OH、
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Me、Et、-CH＝CH2、OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、OMe、OEt、SMe、-CH2SMe、SEt、SO2Me、-CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、-CH2N(Me)2、C(O)NH2或C(O)NHMe；
R11选自：C1-4烷基、C2-4烯基、苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、4-NH2-苄基、4-NHCOMe-苄基、4-NHCONHMe-苄基、4-NHCOCH2N(Me)2-苄基、-CH2SMe、-(CH2)2SMe、-(CH2)2S(O)Me、-CH2S(O)2Me、-(CH2)2S(O)2Me、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2NH-C(O)(t-Bu)、-CH2NHC(O)O(t-Bu)、-CH2NH(i-Pr)、-CH2C(O)NH-(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)NMe(i-Pr)、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、(氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-Et-吡唑-3-基)甲基、(4-Me-噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(2-异丙基-噻唑-4-基)甲基、(5-甲氧基-1-Me-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(吡咯烷-3-基)甲基、(1-Et-吡咯烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)甲基、(1-(环丙基甲基)-吡咯烷-3-基)甲基、(2-(i-Pr)-噻唑-4-基)甲基、(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基、(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基、(5-(t-Bu)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基、(哌啶-3-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(1-乙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-丙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-异丁酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-(环丙烷羰基)-哌啶-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-Me-吡啶-3-基)甲基、(6-NH2-吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基，
及
且
R12在每次出现时，独立为H、Me、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OH或-CH2C(O)OMe。
在第八方面，本发明包括式(III)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，它们在第六或第七方面的范围之内，其中：R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a取代的苯基或
R3a在每次出现时，独立为NH2、-NHC(O)OMe、-NHC(O)OCH2C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2OH、-NHC(O)O(CH2)2OMe或-NHC(O)NHC(CH2)2OH；
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Me、Et、-CH＝CH2、OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、OMe、SMe、-CH2SMe、SEt、SO2Me、-CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、-CH2N(Me)2、C(O)NH2或C(O)NHMe；
R11选自：苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、4-NH2-苄基、4-NHCOMe-苄基、4-NHCONHMe-苄基、4-NHCOCH2N(Me)2-苄基、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)NMe(i-Pr)、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、(1-Et-吡唑-3-基)甲基、(4-Me-噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(5-甲氧基-1-Me-1H-吡唑-3-基)甲基、(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基、(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基、(1-乙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-丙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-异丁酰基-哌啶-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-NH2-吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基，
R12在每次出现时，独立为H、Me、-CH2CH2OH或-CH2C(O)OH。
在另一方面，本发明包括式(III)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
M选自：
R1a为H或F；
R1b为Cl或Me；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-2个R3a取代的苯基，或-(CH2)r-被0-2个R3a取代的吡啶基；
R3a在每次出现时，独立为F、NH2、-NHC(O)OMe、-NHC(O)OEt、-NHC(O)CH2OH、-NHC(O)O(CH2)2C(O)OH、-NHC(O)CH2OC(O)Me或-NHC(O)O(CH2)2OMe；
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Me、OH、OMe、OEt、SEt、SO2Et、C(O)OH、C(O)OMe或C(O)NH2；
R11选自：C1-4烷基、苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2NHC(O)O(t-Bu)、-CH2NH(i-Pr)、-CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)或(1-乙基-吡唑-3-基)甲基；且
R12在每次出现时，独立为H、Me、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OH或-CH2C(O)OMe。
在另一方面，本发明包括式(III)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R1a为H；
R3为被0-2个R3a取代的苯基；且
R11为苄基或4-F-苄基。
在另一方面，本发明提供选自下列的化合物：
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-6-甲基哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-甲基丁基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
[4-(5-{2-叔丁氧基羰基氨基-1-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-6-氯-哒嗪-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
[4-(5-{2-叔丁氧基羰基氨基-1-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-哒嗪-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-氯-6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸甲酯；
(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸甲酯；
(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-氯-6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸叔丁酯；
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-氯-5-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(2-羟基乙基氨基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(5-(3-(叔丁基氨基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-氧代丙基)-6-氯哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(5-(2-乙酰氨基-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-6-氯哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(异丙基氨基)乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-N-(1-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氯哒嗪-4-基)-2-苯基乙基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-2-(2-羟基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-氟苯基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-N-(1-(5-(4-氨基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-氟苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-氟苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-氯-6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸；
乙酸(E)-2-(4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基)-2-氧代乙酯；
(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(6-氯-5-(4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酰基氧基)丙酸；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-乙氧基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸乙酯；
(E)-2-(3-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯；
(E)-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-甲基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(乙基硫基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-2-(3-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(乙基磺酰基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-甲酸；
3-(4-(6-(1-(3-(2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酰基氧基)丙酸；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-N-(1-(5-(4-氨基苯基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-4-(3-氨基甲酰基-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(3-氟苯基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(3-氟苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(3-氟苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-乙烯基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(1，2-二羟基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-(4-(2，4-二氧代-1，3-噁嗪烷(oxazinan)-3-基)苯基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸3-氨基-3-氧代丙酯；
2-氨基-N-(4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺；
(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-(4-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲基)苯基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(甲基硫基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(甲基磺酰基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(甲基硫基甲基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-乙基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸2-羟基乙酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸氮杂环丁烷-3-基酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(甲基硫基)丙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(甲基磺酰基)丙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(3-氯-6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(甲基亚磺酰基)丙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(甲基磺酰基甲基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(吡啶-4-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-氰基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]
嗪-2-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(6-氯-5-(4-(3-(2-羟基乙基)脲基)苯基)哒嗪-3-基)-2-(3-氟苯基)乙基)丙烯酰胺；
4-(3-氯-6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(2-(1-乙酰基哌啶-3-基)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
[4-(6-{2-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-3-氯-哒嗪-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(2-(4-氨基苯基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(2-(4-乙酰氨基苯基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-(3-甲基脲基)苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-((1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-丙酰基哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(3-氯-6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
3-(2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6-氯-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯；
4-(3-氯-6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(吡咯烷-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-((2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(3-氯-6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-乙基吡咯烷-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(3-氯-6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-异丁酰基哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(3-氯-6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-异丁酰基哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(3-氯-6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(6-氯-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-基)丙酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(异丙基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(3-氯-6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(噻唑-4-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(3-氯-6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(哌啶-4-基)丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-N-(1-(5-(2-氨基噻唑-4-基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(甲基硫基)丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(吡啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]
嗪-2-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-3-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
(E)-4-(6-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
3-(2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)丁-3-烯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
[4-(6-{2-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(2-(4-氨基苯基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(2-(4-乙酰氨基苯基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酸；
(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酸叔丁酯；
3-(2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯；
4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
3-(2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(吡咯烷-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(乙基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-异丁酰基哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(噻唑-4-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
[4-(6-{2-叔丁氧基羰基氨基-1-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-特戊酰氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(2-氧代唑烷-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(甲基硫基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(2-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(新戊基硫基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(新戊基磺酰基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
4-(6-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(2-苯甲酰氨基-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(2-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基磺酰氨基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；及
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(甲基磺酰基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯；
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一方面，本发明提供一种化合物，选自第七方面范围内的任何小组的化合物。
在另一方面，本发明提供选自示例性实例的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一项具体实施方案中，A为进一步被0-3个R1取代的苯基。
在另一项具体实施方案中，A为被R2与0-3个R1取代的苯基。
在另一项具体实施方案中，L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；L2为-CONH-或-NHCO-；其条件是，当L1为-NHNH-、-OCH2-或-SCH2-时，则L2为-CONH-。
在另一项具体实施方案中，L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CH2NH-、-CH2O-或-SCH2-
在另一项具体实施方案中，L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-OCH2-、-CH2NH-、-CH2O-或-SCH2-。
在另一项具体实施方案中，L1为-CH2CH2-或-CH＝CH-。
在另一项具体实施方案中，L1为-CH2CH2-。
在另一项具体实施方案中，L1为-CH＝CH-。
在另一项具体实施方案中，M选自：
与
在另一项具体实施方案中，M为
在另一项具体实施方案中，M为
在另一项具体实施方案中，M选自：
与
在另一项具体实施方案中，M为
在另一项具体实施方案中，M为
在另一项具体实施方案中，R1在每次出现时，独立为F、Cl、Br、CF3、-(CH2)rORa、CN、-(CH2)rNR7R8或C1-4烷基。
在另一项具体实施方案中，R1在每次出现时，独立为F、Cl或Me。
在另一项具体实施方案中，R2为H、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rORa、-(CH2)rNR7R8、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、被0-2个R2b取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-被0-2个R2b取代的苯基，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5-7元杂环，且其中该杂环被0-2个R2b取代。
在另一项具体实施方案中，R2为-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rORa、-(CH2)rNR7R8，或包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5元杂环，且其中该杂环被0-2个R2b取代。
在另一项具体实施方案中，R2为5元杂环，选自咪唑、三唑及四唑；其中该杂环被0-2个R2b取代。
在另一项具体实施方案中，R2为被0-1个R2b取代的四唑。
在另一项具体实施方案中，R2为四唑。
在另一项具体实施方案中，R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的苯基、-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的萘基或-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的1，2，3，4-四氢萘基。
在另一项具体实施方案中，R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的5至12元杂环，且其中该杂环选自：噻吩、呋喃、噻唑、四唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡唑、吲哚、2-羟基吲哚、异二氢吲哚、吲唑、7-氮杂吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、二氢酞嗪、二氢异喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮、二氢吲哚、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁嗪、二氢喹唑啉、二氢喹喔啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪、四氢苯并氮杂卓、二氢氮苯并环庚烯及四氢喹啉。
在另一项具体实施方案中，R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a与0-1个R3d取代的5-6元杂环，且其中该杂环选自：噻吩、呋喃、噻唑、四唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡唑、吲哚及2-羟基吲哚。
在另一项具体实施方案中，R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-3个R3a取代的苯基、-(CH2)r-被0-3个R3a取代的吡啶基、-(CH2)r-被0-2个R3a取代的噻唑基或
在另一项具体实施方案中，R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a取代的苯基或
在另一项具体实施方案中，R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-2个R3a取代的苯基或-(CH2)r-被0-2个R3a取代的吡啶基。
在另一项具体实施方案中，R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a取代的苯基。
在另一项具体实施方案中，R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a与0-1个R3d取代的9-10元杂环，且其中该杂环选自：异二氢吲哚、吲唑、7-氮杂吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、二氢酞嗪、二氢异喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮、二氢吲哚、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁嗪、二氢喹唑啉、二氢喹喔啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪、四氢苯并氮杂卓、二氢氮杂苯并环庚烯及四氢喹啉。
在另一项具体实施方案中，R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a与0-1个R3d取代的9-10元杂环，且其中该杂环选自：吲唑、苯并异
唑、喹唑啉及喹啉。
在另一项具体实施方案中，R3在每次出现时，独立为3-氨基-吲唑-5-基、3-氨基-吲唑-6-基、3-氨基-苯并异
唑-6-基、4-氨基-喹唑啉-7-基、4-羟基-喹啉-2(1H)-酮-6-基及4-羧基-喹啉-2(1H)-酮-6-基。
在另一项具体实施方案中，R3a在每次出现时，独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、NR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)ORa、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)rNR8C(O)Ra、-(CH2)rNR8CO2Rc、-C(O)NR8R9、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)r-苯基、
在另一项具体实施方案中，R3a在每次出现时，独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、NR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)ORa、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)rNR8-C(O)Ra、-(CH2)rNR8CO2Rc、-C(O)NR8R9、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)r-苯基、
在另一项具体实施方案中，R3a在每次出现时，独立为F、NH2、-NHC(O)OMe、-NHC(O)OEt、-NHC(O)CH2OH、-NHC(O)O(CH2)2C(O)OH、-NHC(O)OCH2C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、-NHC(O)CH2OC(O)Me、-NHC(O)O(CH2)2OMe、-NHC(O)NH-C(CH2)2OH、-NHC(O)NHC(Me)2CH2OH，
在另一项具体实施方案中，R3a在每次出现时，独立为F、NH2、-NHC(O)OMe、-NHC(O)OEt、-NHC(O)CH2OH、-NHC(O)O-(CH2)2C(O)OH、-NHC(O)OCH2C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、-NHC(O)CH2OC(O)Me、-NHC(O)O(CH2)2OMe、-NHC(O)NH-C(CH2)2OH、-NHC(O)NHC(Me)2CH2OH、
在另一项具体实施方案中，R3a在每次出现时，独立为NH2、-NHC(O)OMe、-NHC(O)OCH2C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2-C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2OH、-NHC(O)O(CH2)2OMe或-NHC(O)NHC(CH2)2OH。
在另一项具体实施方案中，R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rS(O)2Rc、被0-2个R4a取代的C1-4烷基或被0-2个R4a取代的C2-4烯基。
在另一项具体实施方案中，R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-CH(OH)CH2OH、-(CH2)rSRa、C(O)Ra、C(O)ORa、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rS(O)2Rc、C(O)NR8R9、被0-2个R4a取代的C1-4烷基或被0-2个R4a取代的C2-4烯基。
在另一项具体实施方案中，R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-CH(OH)CH2OH、-(CH2)rSRa、C(O)Ra、C(O)ORa、-(CH2)rS(O)2Rc、-(CH2)rNR7R8、C(O)NR8R9、C1-4烷基或C2-4烯基。
在另一项具体实施方案中，R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-O-C1-4烷基、-CH2O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CH2NH(C1-4烷基)、-CH2N(C1-4烷基)2、-S-C1-4烷基、-CH2S(C1-4烷基)、-S(O)2-C1-4烷基、-CH2S(O)2-C1-4烷基、C(O)OH、C(O)NR8R9或C(O)O(C1-4烷基)。
在另一项具体实施方案中，R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Me、Et、-CH＝CH2、OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、OMe、OEt、SMe、-CH2SMe、SEt、SO2Me、-CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、-CH2N(Me)2、C(O)NH2或C(O)NHMe。
在另一项具体实施方案中，R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Me、OH、OMe、OEt、SEt、SO2Et、C(O)OH、C(O)OMe或C(O)NH2。
在另一项具体实施方案中，R11为-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2S(O)pRc、-CH2CH2S(O)pRc、-CH2NR7R8、-CH2CH2NR7R8、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2C(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-CH2CH2C(O)ORa、-CH2C(O)NR8R9、-CH2CH2C(O)NR8R9、-CH2NR8C(O)Rc、-CH2CH2NR8C(O)Rc、-CH2NR8C(O)ORc、-CH2CH2NR8C(O)ORc、C1-4卤代烷基、被0-2个R11a取代的C1-6烷基、被0-2个R11a取代的C2-6烷基、-(CH2)s-被0-2个R11b取代的C3-6环烷基、-(CH2)s-被0-3个R11b取代的苯基，或-(CH2)s-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个R11b取代。
在另一项具体实施方案中，R11为-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2S(O)pRc、-CH2CH2S(O)pRc、-CH2NR7R8、-CH2CH2NR7R8、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2C(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-CH2CH2C(O)ORa、-CH2C(O)NR8R9、-CH2CH2C(O)NR8R9、-CH2NR8C(O)Rc、-CH2CH2NR8C(O)Rc、-CH2NR8C(O)ORc、-CH2CH2NR8C(O)ORc、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)s-被0-2个R11b取代的苯基或-(CH2)s-被0-2个R11b取代的4至6元杂环，且其中该杂环选自：氮杂环丁烷、噁唑烷-2-酮、吡咯烷、吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、咪唑、哌啶、哌嗪及吡啶；
或者，R11为
在另一项具体实施方案中，R11为C1-6烷基、C2-6烯基、被0-2个R11b取代的苄基、-CH2O(C1-6烷基)、-CH2CH2O(C1-6烷基)、-CH2S(O)p(C1-6烷基)、-CH2CH2S(O)p(C1-6烷基)、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)O(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)O(C1-4烷基)、-CH2NH(C1-4烷基)、-CH2N(C1-4烷基)2、-CH2C(O)NH(被0-1个OH取代的C1-4烷基)、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2NHC(O)Ph、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)或-CH2-被0-2个R11b取代的4至6元杂环，且其中该杂环选自：氮杂环丁烷、噁唑烷-2-酮、吡咯烷、吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、哌啶及吡啶；
或者，R11为
在另一项具体实施方案中，R11为C1-4卤代烷基、被0-2个R11a取代的C1-6烷基、-(CH2)s-被0-2个R11b取代的C3-6环烷基、-(CH2)s-被0-3个R11b取代的苯基，或-(CH2)s-5至10元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环被0-3个R11b取代。
在另一项具体实施方案中，R11选自：C1-4烷基、C2-4烯基、苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、4-NH2-苄基、4-NHCOMe-苄基、4-NHCONHMe-苄基、4-NHCOCH2N(Me)2-苄基、-CH2SMe、-CH2S(新戊基)、-(CH2)2SMe、-(CH2)2S(O)Me、-CH2S(O)2Me、-CH2S(O)2(新戊基)、-(CH2)2S(O)2Me、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2NHC(O)(t-Bu)、-CH2NHC(O)Ph、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)、-CH2NHC(O)O(t-Bu)、-CH2NH(i-Pr)、-CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH-(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)NMe(i-Pr)、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、(氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-Et-吡唑-3-基)甲基、(4-Me-噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(2-异丙基-噻唑-4-基)甲基、(5-甲氧基-1-Me-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(吡咯烷-3-基)甲基、(1-Et-吡咯烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)甲基、(1-(环丙基甲基)-吡咯烷-3-基)甲基、(2-(i-Pr)-噻唑-4-基)甲基、(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基、(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基、(5-(t-Bu)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基、(哌啶-3-基)甲基、(哌啶-3-基)乙基、(1-乙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-丙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-异丁酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-(环丙烷羰基)-哌啶-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-Me-吡啶-3-基)甲基、(6-NH2-吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基，
在另一项具体实施方案中，R11选自：C1-4烷基、C2-4烯基、苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、4-NH2-苄基、4-NHCOMe-苄基、4-NHCONHMe-苄基、4-NHCOCH2N(Me)2-苄基、-CH2SMe、-(CH2)2SMe、-(CH2)2S(O)Me、-CH2S(O)2Me、-(CH2)2S(O)2Me、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2NHC(O)(t-Bu)、-CH2NHC(O)O(t-Bu)、-CH2NH(i-Pr)、-CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)NMe(i-Pr)、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、(氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-Et-吡唑-3-基)甲基、(4-Me-噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(2-异丙基-噻唑-4-基)甲基、(5-甲氧基-1-Me-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(吡咯烷-3-基)甲基、(1-Et-吡咯烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)甲基、(1-(环丙基甲基)-吡咯烷-3-基)甲基、(2-(i-Pr)-噻唑-4-基)甲基、(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基、(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基、(5-(t-Bu)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基、(哌啶-3-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(1-乙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-丙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-异丁酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-(环丙烷羰基)-哌啶-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-Me-吡啶-3-基)甲基、(6-NH2-吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基，
在另一项具体实施方案中，R11选自：苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、4-NH2-苄基、4-NHCOMe-苄基、4-NHCONHMe-苄基、4-NHCOCH2N(Me)2-苄基、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)NMe(i-Pr)、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、(1-Et-吡唑-3-基)甲基、(4-Me-噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(5-甲氧基-1-Me-1H-吡唑-3-基)甲基、(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基、(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基、(1-乙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-丙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-异丁酰基-哌啶-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-NH2-吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基，
在另一项具体实施方案中，R11为C1-4烷基、被0-2个F取代的苄基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)O(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)O(C1-4烷基)、-CH2NH(C1-4烷基)、-CH2N(C1-4烷基)2、-CH2C(O)NH(被0-1个OH取代的C1-4烷基)、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)或(1-乙基-吡唑-3-基)甲基。
在另一项具体实施方案中，R11为C1-4烷基、苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2NHC(O)O(t-Bu)、-CH2NH(i-Pr)、-CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)或(1-乙基-吡唑-3-基)甲基。
在另一项具体实施方案中，R12在每次出现时，独立为H，被0-2个Rf取代的C1-4烷基，或苄基；
在另一项具体实施方案中，R12在每次出现时，独立为H、Me、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OH或-CH2C(O)OMe。
在另一项具体实施方案中，R12在每次出现时，独立为H、Me、-CH2CH2OH或-CH2C(O)OH。
在另一项具体实施方案中，r在每次出现时，选自0，1及2。
II.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含可药用载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含可药用载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供一种中间体，其用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含额外治疗剂(或多种额外治疗剂)。在优选实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中所述额外治疗剂(或多种额外治疗剂)为抗血小板药或其组合。所述抗血小板药优选为氯吡格雷(clopidogrel)和/或阿司匹林或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供对血栓栓塞性病症进行治疗或预防的方法，其包括向需要所述治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。优选地，所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症(arterial cardiovascular thromboembolic disorder)、静脉心血管血栓栓塞性病症(venous cardiovascular thromboembolic disorder)、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。优选地，所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛(unstable angina)、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)、心房纤维性颤动(atrial fibrillation)、原发性心肌梗塞(first myocardial infarction)、复发性心肌梗塞(recurrent myocardial infarction)、缺血性猝死(ischemic sudden death)、短暂性缺血发作(transient ischemic attack)、中风(stroke)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、外周闭塞性动脉病(peripheral occlusive arterial disease)、静脉血栓形成(venous thrombosis)、深静脉血栓形成(deep vein thrombosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、动脉栓塞(arterial embolism)、冠状动脉血栓形成(coronary arterial thrombosis)、脑动脉血栓形成(cerebral arterial thrombosis)、脑栓塞(cerebral embolism)、肾栓塞(kidney embolism)、肺栓塞(pulmonary embolism)及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成(thrombosis resulting from medical implants，devices，or procedures in which blood is exposed to an artificial surface that promotes thrombosis)。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗或预防血栓栓塞性病症。优选地，所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。优选地，所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、原发性心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供对血栓栓塞性病症进行治疗的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的第一治疗剂和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂为本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，以及所述第二治疗剂为选自以下的至少一种药物：另一种凝血因子Xa抑制剂、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制剂、血栓溶解药及纤维蛋白溶解药。所述第二治疗剂优选为选自以下的至少一种药物：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、改性组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶。所述第二治疗剂优选为至少一种抗血小板药。所述抗血小板药优选为氯吡格雷和/或阿司匹林或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供对炎性病症进行治疗或预防的方法，其包括向需要所述治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供对炎性病症进行治疗或预防的方法，其中所述炎性病症选自脓毒症(sepsis)、急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome)及全身性炎症反应综合症(systemic inflammatory response syndrome)。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物和额外治疗剂(或多种额外治疗剂)的用于在治疗中同时、分开或相继使用的组合制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物和额外治疗剂(或多种额外治疗剂)的用于在治疗或预防血栓栓塞性病症中同时、分开或相继使用的组合制剂。
本发明可在不偏离本发明主旨或基本属性的情况下以其它具体形式来实施。本发明包括本申请所记载的本发明优选方面的所有组合。应该理解的是，本发明的任一和所有实施方案都可与任一其它实施方案或多个其它实施方案组合以描述另外的实施方案。还应该理解的是，实施方案的每一单个要素本身就是独立的实施方案。此外，实施方案的任一要素可与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述另外的实施方案。
III.化学
在整篇说明书和所附权利要求书中，所给出的化学结构式或化学名称在存在立体异构体和光学异构体的情况下应该包括所有立体异构体和光学异构体及它们的外消旋体。除非另有说明，所有手性形式(对映异构形式和非对映异构形式)和外消旋形式均在本发明的范围内。在所述化合物中也可存在C＝C双键、C＝N双键、环系等的多种几何异构体，并且本发明包括所有这些稳定的异构体。本申请描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且它们可被分离成异构体的混合物或被分离成分开的异构形式。本发明化合物可被分离成光学活性形式或外消旋形式。光学活性形式可通过对外消旋形式进行拆分来制备或由光学活性原料来合成。用于制备本发明化合物的所有方法及本申请制备的中间体被视为本发明的一部分。当制备对映异构产物或非对映异构产物时，它们可通过常规方法例如通过色谱或分级结晶来分离。基于工艺条件，本发明最终产物以游离(中性)形式或盐形式来得到。这些最终产物的游离形式和盐形式均在本发明的范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或游离酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；本发明异构化合物的混合物可被分离成单独的异构体。本发明化合物(游离形式和其盐形式)可存在有多种互变异构形式，其中氢原子换位到分子中的其它部分且分子中原子之间的化学键因此重排。应该理解的是，所有互变异构形式只要它们可存在就都包括在本发明的范围内。
本发明化合物的分子量优选小于约800克/摩尔。
本申请所用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代，或烷基可经取代，其中至少一个氢被另一种化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基和叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基和新戊基)。
“烯基”或“亚烯基”意在包括直链构型或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或多个可存在于链中任意稳定点处的碳-碳双键。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意在包括直链构型或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或多个可存在于链中任意稳定点处的碳-碳叁键。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指烷基-O-。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)及叔丁氧基。相似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意在包括取代有一个或多个卤素的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意在包括取代有一个或多个氟原子的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。相似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环化的烷基，其包括单环环系、二环环系或多环环系。C3-7环烷基意在包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。支化的环烷基(诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。
本申请所用的“碳环”或“碳环残基”意指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，其中任何环可以是饱和、部分不饱和或芳香性的。这些碳环的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，金刚烷基，环辛基，环辛烯基，环辛二烯基，二环[3.3.0]辛烷，二环[4.3.0]壬烷，二环[4.4.0]癸烷(萘烷)，二环[2.2.2]辛烷，芴基，苯基，萘基，茚满基，金刚烷基，蒽基及四氢萘基(萘满)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如二环[2.2.2]辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语“碳环”时，其意在包括“芳基”。当一个或多个碳原子将两个不相邻的碳原子连接起来时形成桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环而言所提及的取代基也可存在于桥上。
本申请所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基”意指稳定的9或10元碳环环系，其包含两个稠环并由碳原子构成。在两个稠环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；及所述第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基可在任何形成稳定结构的碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的二环碳环基可在任何碳上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。二环碳环基的实例包括但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基及茚满基。
“芳基”是指单环或多环芳族烃，其包括例如苯基、萘基及菲基。芳基是众所周知的且参见例如Hawley’s Condensed Chemical Dictionary(13ed.)，R.J.Lewis，ed.，J.Wiley & Sons，Inc.，New York(1997)。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明，“芳基”、“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未经取代的，或被1至3个基团取代，所述基团选自OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本申请所用的术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的3、4、5、6或7元单环杂环或二环杂环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环，其是饱和、部分不饱和或完全不饱和的，并且其包含碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；并且术语“杂环”或“杂环基”包括其中任何上述杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即被氧化成N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是取代或未取代的(即氮原子为N或NR，其中R为H或另一种取代基(如果被定义))。杂环可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的杂环可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S原子和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意在包括“杂芳基”。
杂环的实例包括但不限于吖啶基，氮杂环丁烷基(azetidinyl)，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，咪唑并吡啶基，3H-吲哚基(indolenyl)，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚二酮基(isatinoyl)，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑并吡啶基，异噁唑基，异噁唑并吡啶基，苯并二氧杂环戊烯基(methylenedioxyphenyl)，吗啉基，二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑并吡啶基，噁唑烷基，萘嵌间二氮杂苯基，羟吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑并吡啶基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-吡咯烷酮基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四唑基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻唑并吡啶基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基及呫吨基。杂环还包括含有例如上述杂环的稠环化合物和螺环化合物。
5至10元杂环的实例包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，吲哚基，四唑基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，噁二唑基，噁唑烷基，四氢呋喃基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基，三唑基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻喃基，苯并四唑基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，二氢吲哚二酮基，异喹啉基，八氢异喹啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，异噁唑并吡啶基，喹唑啉基，喹啉基，异噻唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的实例包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，吲哚基，四唑基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，噁二唑基，噁唑烷基，四氢呋喃基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基及三唑基。5至6元杂环还包括含有例如上述杂环的稠环化合物和螺环化合物。
本申请所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”意指稳定的9或10元杂环环系，其包含两个稠环并由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成。在两个稠环中，一个环为5或6元单环芳环，其包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，它们各自与第二环稠合。所述第二环为5或6元单环，其是饱和、部分不饱和或不饱和的，并且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当所述第二环为碳环时，所述第一环不是苯并环)。
二环杂环基可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的二环杂环基可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S原子和O原子的总数不大于1。
二环杂环基的实例包括但不限于喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢-喹啉基，2，3-二氢-苯并呋喃基，色满基，1，2，3，4-四氢-喹喔啉基及1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。
本申请所用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意指稳定的包含至少一个环杂原子(诸如硫、氧或氮)的单环芳烃及多环芳烃。杂芳基包括但不限于吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲唑基，1，2，4-噻二唑基，异噻唑基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，二氢吲哚基，苯并二氧杂环戊烷基及苯并二氧杂环己烷基。杂芳基可以是取代或未取代的。氮原子可以是取代或未取代的(即氮原子为N或NR，其中R为H或另一种取代基(如果被定义))。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即被氧化成N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)将两个不相邻的碳原子或氮原子连接起来时形成桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环而言所提及的取代基也可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子及硫酸根离子。
当在环结构中使用虚线环时，其表示环结构可以是饱和、部分饱和或不饱和的。
本申请所用的术语“取代”是指至少一个氢原子被非氢基团代替，条件是保持正常的化合价且所述取代导致稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，原子上的2个氢被代替。酮取代基不存在于芳族部分上。当提到环系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，其意思是羰基或双键为环的一部分(即在环内)。本申请所用的“环双键”是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当在本发明化合物中存在氮原子(如胺)时，这些氮原子可通过用氧化剂(如mCPBA(间氯过氧苯甲酸)和/或过氧化氢)处理来转化成N-氧化物以得到本发明其它化合物。因此，所显示和所主张的氮原子被视为包括所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。当在本发明化合物中存在季碳原子时，这些季碳原子可被硅原子代替，条件是它们不形成Si-N键或Si-O键。
当任何变量在化合物的任何组成或结构式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个R3a，则所述基团可任选取代有至多3个R3a基团，且R3a在每次出现时独立选自R3a的定义。此外，只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。
当显示连接取代基的化学键跨过连接环中两个原子的化学键时，所述取代基可与环上的任何原子相连。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构式的化合物的其余部分相连时，所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来连接。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。
本申请所用的短语“可药用”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适于与人类组织和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应和/或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。
本申请所用的“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备成其酸加成盐或碱加成盐来改性。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐；及酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐。可药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如由无毒无机酸或无毒有机酸来制备。例如，这些常规无毒盐包括源于无机酸的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸；及由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸。
本发明的可药用盐可通过常规化学方法由包含碱性基团或酸性基团的母体化合物来合成。通常，这些盐可如下制备：在水或有机溶剂或这二者的混合物中使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计量的合适的碱或酸反应；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列举参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，在此将其所披露的内容引入作为参考。
此外，式I化合物可具有前药形式。任何可在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的化合物都是本发明的范围和主旨内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。这些前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，at pp.309-396，edited by K.Widder，et.al.(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application of Prodrugs，”by H.Bundgaard，at pp.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，Vol.8，p.1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.77，p.285(1988)；和
e)N.Kakeya，et.al.，Chem Phar Bull.，Vol.32，p.692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯通过在体内水解以产生式I化合物本身而作为前药。这些前药优选口服给药，这是因为在多数情况下水解主要在消化酶的影响下发生。如果酯本身是具有活性的，或在水解发生在血液中的情况下，则可使用胃肠外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨酰基氧基甲基酯、苯基甘氨酰基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯及其它如青霉素和头孢菌素领域中所使用的众所周知的生理上可水解的酯。这些酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的制备在本领域中是众所周知的且参见例如Medicinal Chemistry：Principles and Practice，ed.F.D.King，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK，1994；Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，B.Testa，J.M.Mayer，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland，2003；The Practice of Medicinal Chemistry，C.G.Wermuth，ed.，Academic Press，San Diego，CA，1999。
本发明意在包括本发明中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。通过举例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可使用适当同位素标记的试剂而不是其它情形下使用的非同位素标记的试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或与本申请所述的技术所类似的技术来制备。这些化合物具有多种潜在的用途，例如在确定潜在药物化合物与靶标蛋白质或受体结合的能力中作为标准品或试剂，或用于在体内或在体外对与生物受体结合的本发明化合物进行成像。
本发明化合物在其制备后优选被分离和纯化以得到包含以重量计等于或大于98％优选99％的本发明化合物的组合物(“基本纯净”)，然后其如本申请所描述的那样来使用或配制。这些“基本纯净”的化合物在本申请中也被视为本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明足以耐受由反应混合物分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。优选的是，本发明化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个有机或无机溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下能分离到溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。溶剂中的溶剂分子可呈有规则排列或无序排列。所述溶剂化物可包括立体化学计量或非立体化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的实例包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化的方法是本领域公知的。
本申请所用的缩写如下定义：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度(normal)，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“con.”表示浓缩，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾离子化质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“1H”表示质子，“δ”表示德耳塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
AcOH 乙酸
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
i-PrOH或IPA 异丙醇
HOAc 乙酸
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
BBr3 三溴化硼
Boc 叔丁氧基羰基
2MeS-ADP 2-甲基硫代二磷酸腺苷(2methylthio adenosine diphosphate)
cDNA 互补DNA
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
ACN 乙腈
CDI 1，1′-羰基二咪唑
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DCC 二环己基碳二亚胺
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA或DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC
3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
EDTA 乙二胺四乙酸
HCl 盐酸
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑一水合物
许尼希碱(Hunig’s base)N，N-二异丙基乙胺
LAH 氢化锂铝
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
mCPBA或m-CPBA 间-氯过苯甲酸
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
D-PBS 杜伯科磷酸缓冲盐溶液(Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline)
Pd/C 钯/碳
PS 聚苯乙烯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
MgSO4 硫酸镁
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
OTf 三氟甲磺酸盐(酯)
OTs 甲苯磺酸盐(酯)，对-甲苯磺酸盐(酯)
PBr3 三溴化磷
本发明化合物可按有机合成领域技术人员已知的多种方法来制备。本发明化合物可使用下述方法连同合成有机化学领域所已知的合成方法或通过本领域技术人员所明了的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下面所描述的那些方法。反应在适于所用试剂和原料并且适于所进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子上的官能性应该与所提出的转化相一致。这有时需要作出判断以改变合成步骤的顺序或选择一种优于另一种流程方案的特定流程方案，从而得到所期望的本发明化合物。
还应该理解的是，在本领域中当筹划任何合成途径时另一项主要考虑在于对用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基进行明智的选择。对于本领域技术人员，描述多种替换措施的权威说明为Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley-Interscience，3rd Edition，1999)。
合成
将本文中所引用的所有参考文献以其全文引入本申请作为参考。用于作为制备本发明化合物的起始物质的大量的各种取代的哒嗪和化合物的合成方法都是本领域技术人员所已知的。(例如，可用于制备哒嗪起始物质的方法，可参阅：Pyridazines in The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Castle，R.N.，Ed.；John Wiley and Sons：New York，1973，Vol.28.；The Pyridazines in The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Brown，D.J.，Ed.；John Wiley and Sons：New York，2000；Vol.57，Supplement 1；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.6，Boulton，A.J.，Ed.，Elsevier Science Inc.，New York，1996，pp.1-93)。
本发明的代表性哒嗪化合物可如方案1中所示制成。使用由Cowden(Org.Lett.2003，5：4497-4499)所述的Minisci反应进行改进，可使Cbz-保护的氨基酸1a与3，6-二氯哒嗪1b，在升高的温度下，于硝酸银、过硫酸铵及酸诸如三氟乙酸存在下，在溶剂，诸如水或水/二甲基甲酰胺混合物中偶合，而得1c。哒嗪酮1d也可于所述反应条件下作为副产物形成。1c或1d，与经适当取代的芳基或杂芳基硼酸或芳基或杂芳基硼酸硼酸酯1e，于碱诸如磷酸钾存在下，在溶剂诸如二氧杂环己烷中，使用预催化系统诸如双(二亚苄基丙酮)钯(0)与三叔丁基膦进行Suzuki偶合，提供1f或1g。Cbz基团，在氢气气氛下，于钯催化存在下，诸如钯/碳，在溶剂诸如甲醇中脱保护，可用以产生胺1h或1m。在1h或1m与经适当取代的羧酸1j之间进行酰胺偶合，采用适当偶合试剂，诸如EDCI、HOBt及碱，产生1n或1o(关于替代偶合试剂，可参阅：Han，S-Y；Kim，Y-A.Tetrahedron 2004，60：2447)。或者，可使胺类1h或1m与经活化的羧酸酯1k，于碱存在下，诸如许尼希碱，且在溶剂诸如二甲基甲酰胺中偶合，而得1n或1o。R3上的官能团使用有机合成领域技术人员已知方法进行进一步处理，获得本发明的其它化合物。
应注意的是，其它经适当保护的氨基酸可用于如方案1中所述的Minisci反应中。例如，在1a中的Cbz保护基可被邻苯二甲酰亚胺保护基替代。邻苯二甲酰亚胺部分进行脱保护可以在乙醇中于升高的温度下达成。
方案1
本发明的其它哒嗪化合物可如方案1B中所示制成。当不对称哒嗪1p(R4≠Cl)用于Minisci反应中时，区域异构体1q与1r以不同比例产生。根据方案1，式1q化合物可被转化成1s。
方案1B
本发明化合物，其中R11为-CH2C(O)NR8R9，可如方案2中所概述方法制成。根据方案1制成的2a，用三氟乙酸，在溶剂诸如二氯甲烷中进行脱保护，提供酸2b。在2b与经适当取代胺2c之间进行酰胺偶合，采用如方案1中所述的适当酰胺偶合试剂，提供2d。
方案2
本发明化合物，其中R11为-CH2NHC(O)Rc或-CH2NHR7，可如方案3中所概述方法制成。根据方案1制成的3a，用三氟乙酸，在溶剂诸如二氯甲烷中进行脱保护，提供胺3b。在3b与经适当取代的羧酸3c或其相应的经活化羧酸酯、酰氯或酐之间进行酰胺偶合，采用如方案1中所述的适当酰胺偶合试剂，提供3d。3b与经适当取代的醛3e或酮，用金属氢化物，诸如三乙酰氧基硼氢化钠，在溶剂混合物诸如二氯甲烷与二甲基甲酰胺中进行还原胺化，提供3f。
方案3
本发明的其它哒嗪化合物可如方案4中所示制成。经适当保护的氨基酯4a可通过以二甲基甲基膦酸锂处理，而被转化成其相应的β-酮基膦酸酯4b。然后，哒嗪酮环系统可在一釜两步顺序中制成。4b与经适当取代的α-酮基酯4c(其为市售的或使用由Domagala(Tetrahedron Lett.21：4997-5000)所述的改良方法制备)于碱存在下，诸如碳酸钾，在溶剂诸如乙醇或四氢呋喃中进行Horner-Wadsworth-Emmons反应，获得α，β-不饱和酮衍生物，其可接着与经适当取代的肼衍生物缩合，而得哒嗪酮4d。4d以三氟乙酸脱保护，提供胺，其可与根据方案1与1j或1k偶合，以提供4e。哒嗪酮4d，当R12＝H时，可以三氯氧磷处理，获得Boc-脱保护的氯哒嗪4f。在胺4f与1j或1k之间进行酰胺偶合，采用如方案1中所述的适当酰胺偶合试剂，提供4g。
方案4
可将多种R4基团引入如方案5中所述的哒嗪环。4f的氢解作用，如方案1中所述，提供脱氯衍生物，可使其与1j或1k偶合，而得5a。在4f中的氯可被醇类与硫醇类，于碱存在下，诸如氢化钠，在溶剂诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中置换，在与1j或1k偶合之后，获得化合物5b。或者，在4f中的氯可被胺类置换，在与1j或1k偶合之后，获得5b的其它化合物。4f以Boc2O保护，接着与硼酸5c进行Suzuki偶合，采用方案1中所述的试剂，获得5d。脱保护及与1j或1k进行酰胺偶合，采用如方案1中所述的适当酰胺偶合试剂，提供5e。官能团使用有机合成领域技术人员所已知方法进行进一步处理，获得本发明的其它化合物。
方案5
可将其它R4与R12基团引入如方案6中所述的哒嗪环上。哒嗪酮4d以碱诸如氢化钠，在溶剂诸如THF或DMF中进行去质子化，且以烷基卤化物R12-X使反应淬灭，获得N-烷基衍生物，随后脱保护，提供胺6a。在胺6a与1j或1k之间进行酰胺偶合，采用如方案1中所述的适当酰胺偶合试剂，提供6b。可使哒嗪酮4d以三氟甲磺酸酐，于碱存在下，诸如吡啶，及在溶剂诸如二氯甲烷中转化成三氟甲磺酸酯6c。三氟甲磺酸酯6c进行钯催化的羰基化，接着脱保护，获得胺6d。在胺6d与1j或1k之间进行酰胺偶合，采用如方案1中所述的适当酰胺偶合试剂，提供6e。官能团使用有机合成领域技术人员所已知方法进行进一步处理，获得本发明的其它化合物。
方案6
可用于制备本发明酰胺化合物的式1j羧酸中间体，其中L1＝-CH2CH2-与-CH＝CH-，可如方案7中所概述方法制成。
方案7
可用于制备本发明酰胺化合物的式1j羧酸中间体，其中L1＝-C≡C-，可如方案8中所概述制成。
方案8
可用于制备本发明酰胺化合物的式1j羧酸中间体，其中L1＝-OCH2-与-S(O)pCH2-，可如方案9中所概述的方法制成。
方案9
如方案10中所示，可用于制备方案7、8及9(其中R2为四唑-1-基)中所示的经取代的苯基丙烯酸或丙酸类的其它起始物质，可从相应的苯胺通过用叠氮化钠与原甲酸三甲酯在乙酸中处理而制得。
方案10
X＝Br，I，OH，或CO2H
R1a＝H或卤素
R1b＝卤素或烷基
本发明化合物，其中L1为-CH2NH-，可如方案11中所概述的方法制成。如上述制成的经适当官能团化胺11a，与经适当取代的异氰酸酯11b，在溶剂中，诸如四氢呋喃或二氯甲烷，于碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾存在下进行缩合，提供式11c的脲类。或者，本发明的式11c脲类可经由胺11a与羰基二咪唑，在溶剂诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行缩合，接着原位以经适当取代的胺11d处理而制成。本发明式11c的脲连结(urea-linked)化合物也可通过胺中间体11a与氯甲酸对硝基苯基酯，于适当碱诸如三乙胺存在下进行缩合，接着以经适当取代的胺11d处理所形成的氨基甲酸对硝基苯基酯而制成。
方案11
在方案11中所使用的式11b异氰酸酯是为市售的，或可从相应的胺11d容易地经由以光气处理或通过本领域中已知的各种其它方法(参阅，例如H.Eckert与B.Forster，Angew.Chem.Int.Ed.1987，26：894；H.Knolker与T.Braxmeier，Synlett 1997，925；S.Porwanski等人Tetrahedron Lett.2004，45：5027)制得。式11d的胺类也可为市售的，或可由本领域技术人员从多种易于取得的起始物质，诸如腈类、醛类、醇类、卤化物、酸类及酯类开始，通过包括但不限于方案12中所概述的方法制得。
方案12
可用于合成本发明哒嗪与哒嗪酮化合物的手性氨基酸为市售的，或可通过本领域中已知多种方法的任一种制备。例如，如方案13中所示，式13c的二脱氢氨基酸衍生物可于手性催化剂诸如(S，S)-EtDuPhosRh(I)存在下，通过氢化作用，使用Burk(J.Am.Chem.Soc.1991，113，8518)的改进方法而被还原，得到经保护的式13d(S)-氨基酸。式13c的二脱氢氨基酸衍生物可经由数种方法制成，例如，使用Carlstrom等人(Synthesis，1989，414)的改进方法，使式13a芳基碘化物、芳基溴化物或甲苯磺酸芳基酯与Boc二脱氢丙氨酸苄酯之间进行Heck偶合。或者，经保护的式13c二脱氢氨基酸可经由式13b醛与Boc-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸甲酯(Boc-methyl-2-(dimethylphosphono)glycinate)进行Horner-Emmons类型缩合，使用文献操作(Wang等人，Tetrahedron 2002，58，3101)的改进操作而制成。经保护的式13d氨基酸类也可以下述方式制成：使用类似由O′Donnell等人所述的操作(Tetrahedron 1999，55，6347)使2-(二苯基亚甲基氨基)乙酸甲酯，以经适当取代的苄基溴，于手性金鸡纳碱(cinchonidinium)催化剂存在下，在适当溶剂诸如二氯甲烷中进行烷基化作用，接着根据本领域技术人员已知的方法进行温和酸性后处理及该氨基官能团用Boc基团再保护。在方案13中将13a用杂芳基溴化物或碘化物取代，将13b用杂芳基醛、杂环醛或烷基醛类取代，以及将13e用杂芳基烷基溴化物或烷基溴化物取代，会导致可用于合成本发明哒嗪与哒嗪酮化合物的其它手性氨基酸。例如，可使用可任选取代的吡唑甲醛取代苯甲醛13b，以获得本发明化合物，其中R11为任选经取代的吡唑基甲基。
方案13
在经适当取代的硼酸不能市购取得的情况中，可采用对此途径进行改进，其中是使用Ishiyama，T.等人(J.Org.Chem.1995，60(23)：7508-7510)的方法，使芳基卤化物与二硼物质诸如双(频哪醇合)二硼烷(bis(pinacolato)diboron)进行钯介导的偶合，以提供其相应的4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷中间体。或者，此相同中间体可经由中间体卤化物与其相应的二烷氧基氢硼烷进行反应而制成，如由Murata等人(J.Org.Chem.1997，62(19)：6458-6459)所述。可使用频哪酸硼(boron pinacolate)中间体代替硼酸，以供偶合至芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基/杂芳基酯，或可使硼频哪酸酯中间体转化成硼酸。或者，其相应的硼酸可以下述方式制成：芳基/杂芳基卤化物的金属-卤素交换，以硼酸三烷氧酯试剂使反应淬灭，及对水溶液进行后处理，以提供硼酸(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Review 1995，95：2457)。
例如，方案14描述了R3-B(OR)2(1e)的具体实例的合成，其中R3为4-羟基喹啉酮部分。14a于酸诸如聚磷酸(PPA)存在下于升高的温度进行分子内弗瑞德-克来福特酰化作用(Friedel-Craft acylation)，得到4-羟基喹啉酮衍生物14b。然后，使用Ishiyama，T.等人(J.Org.Chem.1995，60(23)：7508-7510)的方法使芳基溴化物14b与二硼物质诸如双(新戊二醇合)二硼烷(bis(neopentyl glycolato)diboron)进行钯介导的偶合，以提供其相应的硼酸酯14c。可使用硼酸酯(boronate)代替硼酸(boronic acid)，以供偶合至芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基/杂芳基酯，或可使硼酸酯转化成硼酸。
方案14
也可以使中间体合成的范围进一步扩大到不仅使用Suzuki方法学，因为上述前体芳基卤化物也是Stille、Negishi、Hiyama及Kumada型交叉偶合方法的前体(Tsuji，J.，Transition Metal Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，2000；Tsuji，J.，Palladium Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1996)。
使用有机合成领域技术人员已知的方法来处理R3上官能团的代表性实例示于方案15中。将15a与一水合肼在正丁醇中一起加热，获得3-氨基吲唑15b。根据由Palermo(Tetrahedron Letters 1996，37(17)：2885)所述的改进操作使15a与乙酰氧肟酸(acetohydroxamic acid)及叔丁醇钾在DMF中反应，提供3-氨基苯并异
唑15c。或者，根据由Lam(J.Med.Chem.2003，46：4405)所述的改进操作将15a与乙酸甲脒在DMA中一起加热，获得4-氨基喹唑啉15d。
方案15
应当认为，经以上方案1-15，使用本技术领域中已知方法所获得化合物的其它脱保护步骤与其它官能团处理之后，可得到本发明其它化合物。
在以下实验过程中，除非另有说明，溶液比例表示体积关系。NMR化学位移(δ)以百万分数(ppm)来报道。
中间体和最终产物的纯化通过正相色谱或反相色谱来进行。正相色谱使用预装填的SiO2柱来进行，除非另有说明，所述柱以己烷和乙酸乙酯的梯度液洗脱。反相制备性HPLC使用C18柱进行，以溶剂A(90％水，10％甲醇，0.1％TFA)与溶剂B(10％水，90％甲醇，0.1％TFA，UV 220nm)的梯度液，或以溶剂A(90％水，10％乙腈，0.1％TFA)与溶剂B(10％水，90％乙腈，0.1％TFA，UV 220nm)的梯度液，或以溶剂A(98％水，2％乙腈，0.05％TFA)与溶剂B(98％乙腈，2％水，0.05％TFA，UV 254nm)的梯度液洗脱。
除非另有述及，否则终产物的分析是通过反相分析性HPLC，使用Waters SUNFIRETM柱(3.5微米C18，4.6×150毫米)进行。使用10-100％溶剂B进行梯度洗脱(1.0毫升/分钟)，历经10分钟，接着100％溶剂B，历经5分钟。溶剂A为(95％水，5％乙腈，0.05％TFA)，而溶剂B为(5％水，95％乙腈，0.05％TFA，UV 254nm)。方法B：Agilent Zorbax(3.5微米C18，4.6×75毫米)，在2.5毫升/分钟下洗脱，使用100％A至100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％H3PO4；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％H3PO4，UV 220nm)的8分钟梯度液。
IV.生物学
尽管血液凝固对于调节生物体的止血是必需的，但在多种病理情况下也涉及血液凝固。在血栓形成中，血凝块或血栓可局部形成且阻塞循环，这导致缺血及器官损伤。可选择地，在被称为栓塞的过程中，凝块可移动且随后被截留在末梢血管中，在此凝块再次引起缺血及器官损伤。由病理性血栓形成所引起的疾病统称为血栓栓塞性病症，且包括急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心脏腔室中的血栓形成、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周闭塞性动脉病、短暂性缺血发作及肺栓塞。另外，在与血液接触的人造表面(包括导管、支架及人造心脏瓣膜)上发生血栓形成。
一些病症对发展出血栓形成的危险有所促进。例如血管壁的改变、血流的变化及血管腔隙组成(composition of the vascular compartment)的改变。将这些危险因素统称为魏尔啸三联征(Hemostasis and Thrombosis，Basic Principles and Clinical Practice，page 853，5th Edition，2006，edited by Colman，R.W.et al.Published by Lippincott Williams & Wilkins)。
通常，将抗血栓药给予因存在魏尔啸三联征中的一种或多种易患病危险因素而处于发展出血栓栓塞性疾病危险中的患者以预防闭塞性血栓的形成(一级预防(primary prevention))。例如，在整形手术情况(例如髋部与膝部置换术(replacement))下，抗血栓药通常在手术程序前给药。抗血栓药抗衡以下情况所施加的促血栓形成刺激：血管流动的改变(淤滞)、潜在的手术性血管壁损伤以及手术相关急性期响应所引起的血液组成变化。抗血栓药在一级预防中的用途的另一个实例为在处于发展出血栓形成性心血管疾病危险中的患者中给药阿司匹林(其为一种血小板活化抑制剂)。在此情况下熟知的危险因素包括年龄、男性、高血压、糖尿病、脂质改变及肥胖。
抗血栓药的适应症也可以是最初血栓形成发作后的二级预防(secondary prevention)。例如，向具有凝血因子V突变(也称为凝血因子V Leiden(factor V Leiden))及其它危险因素(例如怀孕)的患者给药抗凝血药以预防静脉血栓形成的再次发生。另一个实例为在具有急性心肌梗塞病史或急性冠状动脉综合征病史的患者中对心血管事件进行二级预防。在临床情况下，阿司匹林和氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶)的组合可用于预防第二次血栓形成事件。
抗血栓药也在病症已经开始后给药以治疗所述病症(即通过抑制其发展)。例如，患有深静脉血栓形成的患者用抗凝血药(即肝素、华法林(warfarin)或LMWH)进行治疗以预防静脉闭塞的进一步发展。随时间过去这些药物也导致所述病症的消退，这是因为促血栓形成因素和抗凝血药/促纤维蛋白溶解途径之间的平衡以有利于后者的方式发生变化。有关动脉血管床的实例包括用阿司匹林和氯吡格雷对患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者进行治疗以预防血管闭塞的进一步发展以及最后导致血栓形成性闭塞的消退。
因此，抗血栓药广泛用于对血栓栓塞性病症进行一级预防和二级预防(即预防或降低危险)以及对已经存在的血栓形成过程进行治疗。抑制血液凝固的药物或抗凝血药为“预防及治疗血栓栓塞性病症的关键物质”(Hirsh，J.et al.Blood 2005，105，453-463)。
当血液暴露于人工关节(例如，在血液透析、“泵上(on-pump)”心血管外科手术、脉管移植、细菌性脓毒症(bacterial sepsis)期间)、细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA和细胞外基质时，启动凝固的供选方式是起作用的。这种过程也称为接触活化。凝血因子XII的表面吸收导致凝血因子XII分子的构象变化，由此便于活化为蛋白水解活性的凝血因子XII分子(凝血因子XIIa和凝血因子XIIf)。凝血因子XIIa(或XIIf)具有多种靶蛋白，包括血浆前激肽释放酶(plasma prekallikrein)和凝血因子XI。活化的血浆激肽释放酶进一步活化凝血因子XII，这导致接触活化的放大。可供选择地，丝氨酸蛋白酶脯氨酰羧肽酶可活化血浆激肽释放酶，所述血浆激肽释放酶在细胞和基质表面上形成的多蛋白复合体中与高分子量激肽原(kininogen)复合(Shariat-Madar等人Blood 2006，108，192-199)。接触活化是表面介导的过程，其是导致对血栓形成和炎症的调节的部分原因，并且至少部分由溶纤维蛋白途径、补体途径、激肽原/激肽途径和其它体液和细胞途径介导(对于综述，参见Coleman，R.Contact Activation Pathway，pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis，Lippincott Williams & Wilkins 2001；Schmaier A.H.Contact Activation，pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage，1998)。接触活化系统与血栓栓塞性疾病的生物学关联性由凝血因子XII缺乏小鼠的显型支持。更具体地，凝血因子XII缺乏小鼠在几种血栓形成模型及中风模型中被保护从而防止发生血栓形成性血管闭塞，并且XII缺乏小鼠的显型与XI缺乏小鼠相同(Renne等人J.Exp.Medicine 2005，202，271-281；Kleinschmitz等人J.Exp.l Medicine，2006，203，513-518)。凝血因子XI是凝血因子XIIa的下游的这一事实，与XII和XI缺乏小鼠的相同显型结合在一起表明接触活化系统在凝血因子XI体内活化中可能其中主要作用。
凝血因子XI是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原，并且以相对低的浓度存在于血浆中。在内部R369-I370键的蛋白水解活化产生了重链(369氨基酸)和轻链(238氨基酸)。后者含有典型的胰蛋白酶样催化三联体(H413、D464和S557)。凝血因子XI由凝血酶的活化被相信发生在带负电荷的表面，最可能发生在活化的血小板表面。血小板含有对于活化的凝血因子XI而言具有高亲和力(0.8nM)的特异位点(130-500/血小板)。活化后，凝血因子XIa保持表面结合，并识别凝血因子IX为其正常大分子底物(Galiani，D.Trends Cardiovasc.Med.2000，10：198-204.)。
除了上述的反馈活化机理之外，凝血酶还活化凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂(thrombin activated fibrinolysis inhibitor(TAFI))，即一种断裂纤维蛋白上的C-末端赖氨酸和精氨酸残基的血浆羧肽酶，其降低纤维蛋白增强组织纤溶酶原激活剂(tPA)依赖的纤维蛋白溶酶原活化的能力。在存在FXIa的抗体的情况下，血块溶解可不依赖于血浆TAFI浓度而更迅速地发生(Bouma，B.N.等人Thromb.Res.2001，101，329-354.)。由此，凝血因子XIa的抑制剂预期为抗凝血药和促纤维蛋白溶解药(profibrinolytic)。
对于靶向于凝血因子XI的抗血栓栓塞作用的进一步证据是从凝血因子XI缺乏的小鼠得到的。已经证明的是，完全fXI缺乏保护小鼠发展三氯化铁(FeCl3)诱导的颈动脉血栓形成(Rosen等人Thromb Haemost 2002，87，774-77；Wang et al.，J Thromb Haemost 2005，3，695-702)。此外，凝血因子XI缺乏挽救了完全蛋白C缺乏症(protein C deficiency)的围产期致死性显型(Chan et al.，Amer.J.Pathology 2001，158，469-479)。此外，人凝血因子XI的狒狒交叉反应性功能封闭抗体(baboon cross-reactive，function blocking antibody)保护狒狒发展动脉-静脉分流血栓形成(arterial-venous shunt thrombosis)(Gruber et al.，Blood 2003，102，953-955)。就凝血因子XIa的小分子抑制剂的抗血栓形成作用而言的证据还披露在出版的美国专利申请US20040180855A1中。这些研究结合在一起表明靶向凝血因子XI将降低血栓形成和血栓栓塞性疾病的倾向。
遗传证据表明凝血因子XI对于正常内稳态不是必需的，这暗示与竞争性抗血栓形成机理相比凝血因子XI机理的较好的安全性特征。与血友病A(凝血因子VIII缺乏)或血友病B(凝血因子IX缺乏)相反，引起凝血因子XI缺乏(血友病C)的凝血因子XI基因的突变仅导致轻度至中度出血素质(bleeding diathesis)，其特征主要在于手术后或创伤后出血，但少见自发性出血(spontaneous hemorrhage)。手术后出血主要发生在具有高浓度内源性纤维蛋白溶解活性的组织(如口腔和泌尿生殖系统)中。大多数病例是由没有任何先前出血病史的aPTT(内源系统)的手术前延长而偶然鉴定的。
抑制XIa的安全性增加作为抗凝固治疗方案进一步由以下事实所支持：凝血因子XI敲除的小鼠，其不具有可检测的凝血因子XI蛋白，进行正常的发育，并且具有生长的生存期(life span)。尚未注意到自发性出血的证据。aPTT(内源系统)以基因剂量依赖性方式延长。有趣的是，即使在对凝固系统进行严重刺激(尾部横断)之后，与野生型和杂合子配偶(litter mate)相比，出血时间也未显著延长(Gailani，D.Frontiers in Bioscience 2001，6，201-207；Gailani，D.等人Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997，8，134-144.)。这些观测结果连在一起表明对凝血因子XIa进行高水平抑制是充分耐受的。这与具有除凝血因子XII之外的其它凝血因子的基因靶向实验相反。
凝血因子XI的体内活化可由与C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶的复合物形成而确定。在对患有急性心肌梗塞(AMI)的50位患者的研究中，约25％的患者具有高于复合物ELISA的上限正常范围的值。该研究可视为以下事实的证据：即至少在患有AMI的患者亚群中，凝血因子XI的活化促成了凝血酶形成(Minnema，M.C.等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000，20，2489-2493)。第二种研究确立冠状动脉粥样硬化的程度和复合有α1抗胰蛋白酶的凝血因子XIa之间正相关(Murakami，T.等人Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995，15，1107-1113.)。在另一种研究中，在患者中超过90th百分位数凝血因子XI的水平与增加2.2倍的静脉血栓形成的危险相关(Meijers，J.C.M.等人N.Engl.J.Med.2000，342，696-701.)。
血浆激肽释放酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原，并且在血浆中以35至50μg/mL的浓度存在。其基因结构与凝血因子XI的基因结构类似。总的来说，血浆激肽释放酶的氨基酸序列具有58％的凝血因子XI同源性。在内部由凝血因子XIIa引起的I389-R390键的蛋白水解活化产生了重链(371氨基酸)和轻链(248氨基酸)。血浆激肽释放酶的活化位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂(包括α2巨球蛋白和C1-抑制剂)反应。有趣的是，在高分子量激肽原(HMWK)的存在下，肝素显著加速由抗凝血酶III引起的血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大多数血浆激肽释放酶以与HMWK复合的方式循环。血浆激肽释放酶断裂HMWK，从而释放缓激肽。缓激肽的释放导致血管渗透性和血管舒张的增加(对于综述，参见Coleman，R.Contact Activation Pathway，pages 103-122in Hemostasis and Thrombosis，Lippincott Williams & Wilkins 2001；Schmaier A.H.Contact Activation，pages105-128 in Thrombosis and Hemorrhage，1998)。
此外，也优选的是，发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比在体外凝血测定中具有改进活性的新化合物，所述体外凝血测定诸如活化部分促凝血酶原激酶时间(activated partial thromboplastin time，aPTT)或凝血酶原时间(PT)测定。(对aPTT和PT测定的描述参见Goodnight，S.H.；Hathaway，W.E.Screening Tests of Hemostasis.Disorders of Thrombosis and Hemostasis：a clinical guide，2nd edition，McGraw-Hill：New York，2001pp.41-51)。
也期望和优选的是，发现具有有利及改进特征的化合物，这些特征为以下类别中的一类或多类：(a)药物动力学特性，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；(b)药物特性；(c)剂量需求；(d)降低血液浓度峰谷特征的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向性的因素；(g)降低不利副作用可能性的因素，包括与其它生物靶标相比的选择性；及(h)改进制造成本或可行性的因素，这些特征以实例的形式给出且不是限制性的。
临床前研究证明了以保持止血的剂量存在时，小分子凝血因子XIa抑制剂在动脉血栓形成的兔和大鼠模型中的显著抗血栓形成作用(Wong P.C.等人American Heart Association Scientific Sessions，November 12-15，2006，Abstract 6118；Schumacher，W.等人Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005；Volume 3，Supplement 1：P1228；Schumacher，W.A.等人European Journal of Pharmacology，in press)。此外，观测到的是，aPTT由特异性XIa抑制剂的体外延长是血栓形成模型中功效的良好预报因子。由此，体外aPTT试验可用作体内功效的替代。
本申请所用的术语“患者”包括所有哺乳动物物种。
本申请所用的“治疗”涵盖对哺乳动物特别是人类的病症进行治疗，并且包括(a)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(b)缓解所述病症，即导致所述病症的消退。
本申请所用的“预防”或“防止”涵盖对哺乳动物特别是人类的亚临床病症进行预防性治疗，其目的在于降低临床病症发生的可能性。基于与一般群体相比已知可增加患有临床病症危险的因素来选择接受预防性治疗的患者。“预防”疗法可分成(a)一级预防与(b)二级预防。一级预防被定义为对尚未呈现临床病症的患者进行治疗，而二级预防被定义为防止相同或类似临床病症的第二次发生。
本申请所用的“危险降低”涵盖降低发展临床病症的发生率的疗法。因此，一级预防疗法与二级预防疗法为危险降低的实例。
“治疗有效量”意在包括当单独给药或与联合给药时有效抑制凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或有效治疗本申请所列病症的本发明化合物的量。当联合给药时，所述术语指产生预防效果或治疗效果的活性成分的组合量(combined amount)，无论是依次联合给药还是同时联合给药。
本申请所使用的术语“血栓形成”指血栓(复数：thrombi)的形成或存在；在血管中的凝固，其可导致由所述血管供给的组织发生缺血或梗塞。本申请所使用的术语“栓塞”指由凝块或异物引起的动脉突然堵塞，所述凝块或异物被血流带到其沉积位点。本申请所使用的术语“血栓栓塞”指由血栓物质引起的血管阻塞，所述血栓物质被血流从初始位置携带起来而堵塞另一条血管。术语“血栓栓塞性病症”为“血栓形成”与“栓塞”病症(参见上文定义)。
本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症”包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症”也包括选自但不限于以下的具体病症：不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。所述医疗植入物或装置包括但不限于修复性瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液充氧器、分流器(shunt)、血管通路端口、心室辅助装置及人造心脏或心室和血管移植物。所述过程包括但不限于心肺分流术、经皮冠脉介入术及血液透析。在另一个实施方案中，术语“血栓栓塞性病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深部静脉血栓形成及肺栓塞。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤维性颤动及由于医疗植入物与装置而引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成及由于医疗植入物与装置而引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、复发性心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤维性颤动及静脉血栓形成。
本申请所使用的术语“中风”指由颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成引起的栓塞性中风或动脉粥样化血栓性中风。
应该注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流后)及再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty)期间或之后)。血栓栓塞性病症可由包括但不限于以下的疾病所引起：动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的作用及妊娠并发症。
血栓栓塞性病症通常与患有动脉粥样硬化的患者相关。关于动脉粥样硬化的危险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、脂质障碍(lipid disorder)及糖尿病。关于动脉粥样硬化的危险因素同时也是关于动脉粥样硬化并发症即血栓栓塞性病症的危险因素。
类似地，动脉纤维性颤动(arterial fibrillation)通常与血栓栓塞性病症相关。关于动脉纤维性颤动与后续血栓栓塞性病症的危险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压性心血管疾病、慢性肺病和多种杂项心脏异常以及甲状腺毒症。
糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症相关。关于较常见2型糖尿病的危险因素包括但不限于家族病史、肥胖、身体不活动、人种/种族、先前受损的空腹葡萄糖或葡萄糖耐量试验、妊娠性糖尿病的病史或分娩“巨大儿”的病史、高血压、低HDL胆固醇及多囊性卵巢综合征。
关于先天性血栓形成倾向的危险因素包括凝血因子中功能突变的增加或抗凝血途径或纤维蛋白溶解途径中功能突变的缺失。
已将血栓形成与多种肿瘤类型关联起来，这些肿瘤类型例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性肿瘤及霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。最近的研究指出，患有血栓形成的患者中癌症的频率反映了一般群体中特定癌症类型的频率(Levitan，N.等人Medicine(Baltimore)1999，78(5)：285-291；Levine M.等人N Engl J Med 1996，334(11)：677-681；和Blom，J.W.等人JAMA：2005，293(6)：715-722.)。因此，在男性中与血栓形成相关的最常见癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌及肺癌，而在女性中为乳腺癌、卵巢癌及肺癌。静脉血栓栓塞(VTE)在癌症患者中的发现率是显著的。VTE在不同肿瘤类型间的不同发现率极有可能与患者群体的选择相关。处于血栓形成危险中的癌症患者可能具有任何或所有下列危险因素：(i)癌症的阶段(即转移的存在)，(ii)中央静脉导管(central vein catheter)的存在，(iii)手术与抗癌疗法(包括化学疗法)，及(iv)激素与抗血管生成药。因此，向患有进行性肿瘤的患者给药肝素或低分子量肝素以预防血栓栓塞性病症是常见的临床实践。FDA已批准多种低分子量肝素制剂用于这些适应征。
当考虑在医疗癌症患者中预防VTE时有三种主要临床情况：(i)患者长时间卧床不起；(ii)能行动的患者正接受化学疗法或放射疗法；及(iii)患者带有留置中央静脉导管。未分级肝素(UFH)与低分子量肝素(LMWH)在接受手术的癌症患者中是有效的抗血栓药(Mismetti，P.等人British Journal of Surgery2001，88：913-930.)。
A.体外测定
可分别使用相关的纯化丝氨酸蛋白酶及适当的合成底物来确定本发明的化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶抑制剂的有效性。在不存在及存在本发明化合物的情况下测量相关丝氨酸蛋白酶水解发色或发出荧光(fluorogenic)的底物的速率。底物的水解导致pNA(对硝基苯胺)的释放，其以分光光度法通过测量405nm处吸光度的增加来监测；或底物的水解导致AMC(氨基甲基香豆素)的释放，其以分光光度法通过在380nm处激发然后测量460nm处发射的增加来监测。在抑制剂的存在下吸光度或荧光的变化率的降低指示对酶的抑制。上述方法是本领域技术人员所已知的。将此测定的结果表示为抑制常数Ki。
在pH为7.4的含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液中测定凝血因子XIa。使用最终浓度为75-200pM的纯化人凝血因子XIa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.1％PEG 8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠和0.05M HEPES缓冲液中测定凝血因子VIIa。使用最终测定浓度为1-5nM的纯化人凝血因子VIIa(Haematologic Technologies)或重组人凝血因子VIIa(Novo Nordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织因子及浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)来进行测定。
在pH为7.4的0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0001M Refludan(Berlex)、0.05M TRIS碱及0.5％PEG 8000中测定凝血因子IXa。在人凝血因子IXa的市售制剂中加入Refludan以抑制少量的凝血酶。使用最终测定浓度为20-100nM的纯化人凝血因子IXa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa3688(H-D-Leu-Phe-Gly-Arg-AMC；CenterChem)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血因子Xa。使用最终测定浓度为150-1000pM的纯化人凝血因子Xa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。
在pH为7.4的含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1％PEG 8000的50mMHEPES缓冲液中测定凝血因子XIIa。使用最终浓度为4nM的纯化人凝血因子XIIa(American Diagnostica)及浓度为0.00015M的合成底物Spectrozyme#312(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；American Diagnostica)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.1-0.2氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定血浆激肽释放酶。使用最终测定浓度为200pM的纯化人激肽释放酶(Enzyme Research Laboratories)和浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。用于计算Ki的Km值为0.00005至0.00007M。
在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血酶。使用最终测定浓度为200-250pM的纯化人α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories)及浓度为0.0002-0.00026M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。
使用利-伯二氏(Lineweaver and Burk)的方法在25℃确定每种蛋白酶水解底物的米氏常数(Michaelis constant)即Km。Ki值通过在抑制剂的存在下使蛋白酶与底物反应来确定。使反应进行20-180分钟(视蛋白酶而定)，然后测量速度(吸光度或荧光变化与时间的比值)。使用以下关系式来计算Ki值：
(vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))，其用于具有一个结合位点的竞争性抑制剂；或
vs/vo＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；及
Ki＝IC50/(1+S/Km)，其用于竞争性抑制剂；
其中
vo为在不存在抑制剂情况下对照的速度；
vs为在存在抑制剂情况下的速度；
I为抑制剂的浓度；
A为保留的最小活性(通常锁定为零)；
B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；
n为希尔系数(Hill coefficient)，即对潜在抑制剂结合位点的数目及协同性的度量；
IC50为在测定条件下产生50％抑制作用的抑制剂浓度；
Ki为酶：抑制剂复合物的解离常数；
S为底物的浓度；且
Km为底物的米氏常数。
化合物的选择性可通过对给定蛋白酶的Ki值与对所关注蛋白酶的Ki值的比值来评估(即相对于蛋白酶P对FXIa的选择性＝对蛋白酶P的Ki/对FXIa的Ki)。认为选择性比值大于20的化合物具有选择性。选择性比值大于100的化合物是优选的，且选择性比值大于500的化合物是更优选的。
本发明化合物作为凝血抑制剂的有效性可使用标准的或改良的凝血测定来确定。在抑制剂的存在下血浆凝固时间的增加为抗凝血作用的指标。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。此测定的结果可表达为IC1.5×或IC2×，其分别为凝固时间增加50％或100％所需要的抑制剂浓度。IC1.5×或IC2×如下确定：对相对凝固时间对抑制剂浓度图(使用涵盖IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度)进行线性插值法(linear interpolation)。
凝固时间使用柠檬酸化的正常人血浆以及得自多种实验室动物物种(例如大鼠或兔)的血浆来确定。以10mM DMSO储备溶液开始，将化合物稀释到血浆中。DMSO的最终浓度低于2％。血浆凝固测定在自动凝血分析仪(Sysmex，Dade-Behring，Illinois)中进行。类似地，可基于用本发明化合物给药的实验室动物物种或人类来确定凝固时间。
活化部分促凝血酶原激酶时间(activated partial thromboplastin time，aPTT)使用防御素(Alexin，Trinity Biotech，Ireland)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05毫升)温热至37℃并保持1分钟。将防御素(0.05毫升)加到血浆中，并再孵育2至5分钟。将氯化钙(25mM，0.05毫升)加到反应混合物中以引发凝血。凝固时间为自加入氯化钙时刻起直到检出血凝块为止的时间，单位为秒。
凝血酶原时间(PT)使用促凝血酶原激酶(Thromboplastin C Plus，Dade-Behring，Illinois)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05毫升)温热至37℃并保持1分钟。将促凝血酶原激酶(0.1毫升)加到血浆中以引发凝血。凝固时间为自加入促凝血酶原激酶时刻起直到检出血凝块为止的时间，单位为秒。
B.体内测定
本发明的化合物作为抗血栓药的有效性可利用相关的体内血栓形成模型来确定，所述体内血栓形成模型包括体内电诱导颈动脉血栓形成模型(In Vivo Electrically-induced Carotid Artery Thrombosis Model)和体内兔动静脉分流血栓形成模型(In Vivo Rabbit Arterio-venous Shunt Thrombosis Model)。
a.体内电诱导的颈动脉血栓形成(ECAT)模型：
Wong等人(J Pharmacol Exp Ther 2000，295，212-218)所描述的兔ECAT模型可用于本研究。雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。将电磁流量探针置于分离的颈动脉区段上以监测血流量。可在血栓形成开始之前或之后给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或载体。在血栓形成开始前进行的药物处置用于对试验药物预防血栓形成与降低血栓形成危险的能力进行建模，而在开始后进行的给药用于对治疗已有血栓形成疾病的能力进行建模。使用外部不锈钢双极电极以4mA对颈动脉进行电刺激，历时3分钟，由此诱发血栓形成。连续测量颈动脉血流量，历时90分钟，以监测血栓所引起的阻塞。通过梯形规则来计算历时90分钟的总颈动脉血流量。然后，通过将历时90分钟的总颈动脉血流量换算成占总对照颈动脉血流量的百分数来确定历时90分钟的平均颈动脉流量，所述总对照颈动脉血流量为在对照血流已连续保持90分钟情况下的结果。通过非线性最小二乘法回归程序利用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)来估计化合物的ED50(将历时90分钟的平均颈动脉血流量提高至对照的50％的剂量)。
b.体内兔动静脉(AV)分流血栓形成模型：
Wong等人(Wong，P.C.et al.J Pharmacol Exp Ther 2000，292，351-357)所描述的兔AV分流模型可用于本研究。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。分离股动脉、颈静脉和股静脉并插入导管。将装有盐水的AV分流装置连接在股动脉和股静脉插管之间。AV分流装置由外段聚乙烯管(长度＝8cm；内径＝7.9mm)和内段导管(长度＝2.5cm；内径＝4.8mm)构成。AV分流器还包含8cm长的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血液从股动脉经AV分流器流到股静脉中。流动的血液与丝线接触，这诱发了明显血栓的形成。40分钟后，将分流器切断并称重被血栓包覆的丝线。在打开AV分流器前给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或载体。确定每个治疗组的血栓形成抑制百分数。通过非线性最小二乘法回归程序利用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)来估计ID50值(对血栓形成产生50％抑制的剂量)。
这些化合物的抗炎作用可在伊文思蓝染料外渗测定(Evans Blue dye extravasation assay)中使用C1酯酶抑制剂缺乏的小鼠来证明。在这些模型中，向小鼠给药本发明化合物，经尾部静脉注射伊文思蓝染料，然后通过从组织萃取物中进行分光光度测量的方式确定蓝色染料的外渗。
本发明化合物降低或预防全身炎症反应综合征的能力(例如，如同在体外循环心血管操作期间所观测的)，可在大型动物(包括狗和狒狒)中在体外灌注系统中测试或通过泵上手术操作测试。评价本发明化合物的益处的指标包括例如降低的血小板损失、降低的血小板/白细胞复合、血浆中降低的中性粒细胞弹性蛋白酶、降低的补体因子的活化，以及降低的接触活化蛋白(血浆激肽释放酶、凝血因子XII、凝血因子XI、高分子量激肽原、C1酯酶抑制剂)的活化和/或消耗。
本发明化合物还可用作另外的丝氨酸蛋白酶特别是人凝血酶、人血浆激肽释放酶和人纤溶酶的抑制剂。由于它们的抑制作用，这些化合物指示用于预防或治疗生理反应，包括由上述种类的酶催化的血液凝固、血压调节及炎症和伤口愈合。特别地，所述化合物具有作为治疗由前述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性升高引起的疾病(如心肌梗塞)的用途，以及在出于诊断和其它商业目的血压至血浆的处理中用作抗凝试剂的用途。
V.药物组合物、制剂及组合
本发明的化合物可按口服剂型来给药，如片剂、胶囊剂(每种剂型包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内的形式来给药，所有给药形式都使用药学领域技术人员所熟知的剂型。它们可单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选择的给药途径和标准的药学实践来选择。
术语“药物组合物”意指包含本发明的化合物及至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”指本领域通常所接受的用于将生物活性剂递送给动物特别是哺乳动物的介质，包括辅料、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。根据本领域技术人员所能考虑到的多种因素来配制药用载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质、含有所述药物的组合物所要给药的对象、所述组合物的预定给药途径及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，上述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，出于本领域技术人员众所周知的各种原因(例如活性剂、粘合剂等的稳定性)而将上述其它成分包括在制剂中。对适宜的药用载体及选择它们时所涉及的因素的描述参见各种容易得到的资料，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，1990。
当然，本发明化合物的给药方案可基于已知的因素而变化，如特定药物的药物动力学特性及其给药模式和途径；受试者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药的途径；患者的肾功能和肝功能；及所期望的效果。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止血栓栓塞性病症进展所需要的药物有效量并开具处方。
根据一般指导，当将各活性成分用于所指定的作用时，各活性成分的每日口服剂量的范围可以是约0.001至约1000mg/kg体重，优选为约0.01至约100mg/kg体重/天，并且最优选为约0.1至约20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围可以是约0.001至约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可按单次的每日剂量来给药或总的每日剂量可按每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。
本发明化合物也可通过胃肠外给药(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给予。当静脉内或动脉内给药时，剂量可连续给予或间歇给予。此外，可开发用于肌内递送与皮下递送的制剂，其确保活性药物成份的逐渐释放。
本发明的化合物可通过局部使用适宜的鼻内媒介物以鼻内形式来给药或通过经皮途径使用经皮皮肤贴剂(transdermal skin patches)来给药。当以经皮给药系统的形式来给药时，剂量给予在整个给药方案中当然是连续而非间歇的。
所述化合物通常与适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体根据预定的给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)来适当地选择并与常规的药学实践相一致。
例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，所述活性药物组分可与口服无毒性的药用惰性载体组合，所述载体诸如为乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于液体形式的口服给药，口服的药物组分可与任何口服无毒性的药用惰性载体组合，所述载体诸如为乙醇、甘油、水等。而且，当期望或需要时，还可将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明的化合物也可按脂质体递送系统的形式来给药，如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯来形成。
本发明的化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物组合。上述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酸酰胺-苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。而且，本发明的化合物可与用于实现药物控制释放的生物可降解的聚合物组合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可包含约1毫克至约1000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，所述活性成分按组合物的总重量计通常以约0.1-95％重量的量存在。
明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末状载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片。片剂和胶囊剂均可制成缓释产品，以在数小时内提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或覆膜的，以掩饰任何不舒适的味道并使片剂与空气隔离或压制片可以是肠溶衣的，以在胃肠道中选择性地崩解。
口服给药的液体剂型可包含着色剂和调味剂，以提高患者的接受性。
通常，水、适宜的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是注射液的适宜载体。注射给药的溶液剂优选包含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂及需要时的缓冲物质。抗氧化剂如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或它们的组合是适宜的稳定剂。也可使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，注射液可包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
适宜的药物载体描述于本领域的标准参考文献即Mack出版公司的Remington’s Pharmaceutical Sciences中。
如果本发明的化合物与其它抗凝血药联用，那么每日剂量可例如为每千克患者体重约0.1至约100毫克的本发明化合物和约0.1至约100毫克第二抗凝血药。对于片剂剂型，本发明的化合物通常可按约5至约100毫克/剂量单位的量存在，并且第二抗凝血药可按约1至约50毫克/剂量单位的量存在。
如果本发明的化合物与抗血小板药联用，那么根据一般指导，每日剂量可通常为每千克患者体重约0.01至约25毫克的本发明的化合物和约50至约150毫克的抗血小板药，优选为约0.1至约1毫克的本发明的化合物和约1至约3毫克的抗血小板药。
如果本发明的化合物与血栓溶解药联用，那么每日剂量可通常为每千克患者体重约0.1至约1毫克的本发明化合物，并且就血栓溶解药而言，当与本发明的化合物联用时，可使血栓溶解药单独给药时的通常剂量降低约50-80％。
具体地，当以单一剂量单位的形式提供时，在所组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于这种原因，当本发明的化合物和第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，对它们进行配制，使得尽管活性成分在单一剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触是最小化的(即是降低的)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不仅可使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一在胃中不释放而在肠中释放。活性成分之一也可包覆有这样的材料，所述材料影响在整个胃肠道中的持续释放并且还可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，缓释组分可另外包覆有肠溶衣，使得所述组分的释放仅发生在肠中。另一种方法涉及组合产品的配制，其中一种组分包覆有缓释和/或肠释聚合物，而另一种组分也包覆有聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适宜材料，以将各活性组分进一步分开。聚合物包衣形成额外的屏障，以阻隔与其它组分的相互作用。
根据本发明所公开的内容，这些及其它减小本发明组合产品中各组分之间接触的方法(无论是以单个剂型给药还是以分开的形式但以同样的方式同时给药)对本领域技术人员都是容易显而易见的。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含额外的治疗剂(或多种额外的治疗剂)，所述额外的治疗剂选自钾通道开放药、钾通道阻断药、钙通道阻断药、钠氢交换抑制药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗凝血药、抗血栓药、促溶栓药(prothrombolytic agent)、纤维蛋白原拮抗药、利尿药、抗高血压药、ATP酶抑制药、盐皮质激素受体拮抗药、磷酸二酯酶抑制药、抗糖尿病药、抗炎药、抗氧化药、血管生成调节药、抗骨质疏松药、激素代替治疗药、激素受体调节药、口服避孕药、抗肥胖药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、抗增殖药、抗肿瘤药、抗溃疡及胃食道返流病药、生长激素药和/或生长激素促分泌药、甲状腺模拟药、抗感染药、抗病毒药、抗细菌药、抗真菌药、胆固醇/脂质降低药和脂质分布治疗药及模拟缺血预适应(ischemic preconditioning)及/或心肌顿抑的药物或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂(或多种额外治疗剂)：抗心律不齐药、抗高血压药、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制药、血栓溶解药、纤维蛋白溶解药、钙通道阻断药、钾通道阻断药、胆固醇/脂质降低药或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂(或多种额外治疗剂)：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫、屈
昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤溶酶原激活剂、改性组织纤溶酶原激活剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为选自以下的抗高血压药：ACE抑制药、AT-1受体拮抗药、β-肾上腺素能受体拮抗药、ETA受体拮抗药、双重ETA/AT-1受体拮抗药、肾素抑制药(alliskerin)及血管肽酶抑制药；选自IKur抑制药的抗心律不齐药；选自以下的抗凝血药：凝血酶抑制药、抗凝血酶-III活化药、肝素辅因子II活化药、其它凝血因子XIa抑制药、其它激肽释放酶抑制药、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)拮抗药、凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)抑制药、凝血因子VIIa抑制药、凝血因子IXa抑制药及凝血因子Xa抑制药；或选自以下的抗血小板药：GPIIb/IIIa阻断药、GPIb/IX阻断药、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗药、蛋白酶活化受体4(PAR-4)拮抗药、前列腺素E2受体EP3拮抗药、胶原受体拮抗药、磷酸二酯酶-III抑制药、P2Y1受体拮抗药、P2Y12拮抗药、血栓素受体拮抗药、环加氧酶-1抑制药及阿司匹林或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂(或多种额外治疗剂)为抗血小板药或其组合。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为抗血小板药氯吡格雷。
本发明的化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药。“联合给药”或“联合治疗”的意思是将本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂共同给予所治疗的哺乳动物。当联合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任意顺序先后给药。因而，各组分可分开给药但时间上足够接近，以提供所期望的疗效。
可与本发明化合物联用的化合物包括但不限于抗凝血药、抗凝血酶药、抗血小板药、纤维蛋白溶解药、降血脂药、抗高血压药及抗缺血药。
可与本发明化合物联用的其它抗凝血药(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任何市售低分子量肝素例如LOVANOXTM)、合成戊多糖、直接发挥作用的凝血酶抑制剂(包括水蛭素及阿加曲班)及其它凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂(例如ArixtraTM、阿匹西班(apixaban)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919和WO 00/076970中所披露的那些抑制剂)、凝血因子XIa抑制剂及本领域已知的活化的TAFI和PAI-1的抑制剂。
本申请所用的术语“抗血小板药”(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能(例如通过抑制血小板的聚集、血小板的附着或血小板颗粒内容物的分泌)的药物。这些药物包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、甲灭酸盐、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺吡酮、舒林酸及它们的药用盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)及吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗及引替瑞林)、血栓素A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓素A合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑)及PDE-V抑制剂(诸如西地那非)、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)及它们的药用盐或前药。
在存在或不存在阿斯匹林的情况下，适于与本发明化合物联用的抗血小板药的其它实例为ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤能受体P2Y1及P2Y12的拮抗剂，而P2Y12是甚至更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)和AZD-6140、坎格雷洛(cangrelor)及它们的药用盐或前药。噻氯匹定及氯吡格雷也是优选的化合物，这是因为已知它们在使用时对胃肠道较阿斯匹林温和。氯吡格雷是甚至更优选的药物。
优选的实例为本发明化合物、阿司匹林及另一种抗血小板药的三联组合。所述抗血小板药优选为氯吡格雷或普拉格雷(prasugrel)，更优选为氯吡格雷。
本申请所用的术语“凝血酶抑制剂(或抗凝血酶药)”指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶来中断各种凝血酶所介导的过程，如凝血酶所介导的血小板活化(所述活化例如为血小板的聚集和/或血小板颗粒内容物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的，并且预期这些抑制剂与本发明的化合物联用。上述抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837和WO 98/37075和WO 02/044145中所公开的那些物质及它们的药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基衍生物和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫
类似物的C末端α-氨基硼酸衍生物。本申请所用的术语“水蛭素”包括水蛭素的适宜衍生物或类似物，这里所指的是二价水蛭素如二硫酸水蛭素。
本申请所用的术语“血栓溶解药(或纤维蛋白溶解药)(或溶栓药或纤溶药)”指溶解血凝块(血栓)的药物。上述药物包括组织纤溶酶原激活剂(天然或重组的TPA)及其改良形式、复合纤溶酶链激酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤溶酶原激活剂抑制剂的灭活剂)、活化TAFI的抑制剂、α-2-抗纤维蛋白酶抑制剂及茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括它们的药用盐或前药。本申请所用的术语“复合纤溶酶链激酶”指茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如在欧洲专利申请028,489中所描述，在此将其所公开的内容引入本申请作为参考。本申请所用的术语“尿激酶”指双链尿激酶和单链尿激酶，后者在本申请中也称为尿激酶原。
适于与本发明化合物联用的降胆固醇/脂质药和脂质分布疗法包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvsatatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)及其它他汀类)、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol))、烟酸或其衍生物(例如
)、GPR109B(烟酸受体)调节剂、非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))，及其它过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如GW-501516)、PPARγ调节剂(例如罗格列酮(rosiglitazone))、具有用于调节PPARα、PPARγ及PPARδ各种组合活性的多重功能的化合物、普罗布考(probucol)或其衍生物(例如AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或Niemann-PickC1样转运子抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe))、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)、角鲨烯合成酶抑制剂和/或角鲨烯环氧化酶抑制剂或它们的混合物、酰基辅酶A：胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆汁酸转运抑制剂(apical sodium co-dependent bile acid transport inhibitor))、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、肝脏X受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、LXR双重α/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物甾醇(stanol)和/或植物甾醇的脂肪酸酯(例如人造黄油中使用的二氢谷甾醇酯)、内皮脂肪酶(endothelial lipase)抑制剂及HDL功能模拟物(所述模拟物活化胆固醇的反向转运(Reverse cholesterol transport))(例如脱辅基脂蛋白AI衍生物或脱辅基脂蛋白AI肽模拟物)。
本发明的化合物还可用作标准化合物或参考化合物，例如在涉及抑制凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的试验或测定中用作质量标准品或对照品。上述化合物可按市售试剂盒的形式来提供，例如用于在涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的药物研究中使用。举例来说，本发明的化合物可用作测定中的参考，以将其已知的活性与活性未知的化合物进行比较。这可使实验人员确保测定良好地进行并为比较提供依据，特别是当试验化合物为参考化合物的衍生物时。当开发新的测定或方案时，可使用本发明的化合物来测试所述测定或方案的有效性。
本发明的化合物也可用于涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断性测定中。例如，凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶在未知样品中的存在可通过以下方法来确定：将相关发色底物(例如凝血因子XIa的底物为S2366)加到含有试验样品及任选含有一种本发明化合物的一系列溶液中。若在含有试验样品的溶液中观察到pNA的产生，但在本发明化合物的存在下没有观察到pNA的产生，则可断定存在凝血因子XIa。
极其强效的和选择性的本发明化合物即对靶标蛋白酶的Ki值低于或等于0.001μM而对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的本发明化合物也可用于涉及对血清样品中的凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶进行定量的诊断性测定中。例如，血清样品中凝血因子XIa的量可如下来确定：在相关发色底物即S2366的存在下，用本发明的强效的和选择性的凝血因子XIa抑制剂对蛋白酶活性进行仔细的滴定。
本发明还包括制品。本申请所用的“制品”意在包括但不限于试剂盒和包装(package)。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)放置在第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明的化合物或其药用盐形式；及(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症(如前面所定义)。在另一个实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如前面所定义)来治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。所述制品还可包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)放置在第二容器内，而组分(c)放置在第二容器内或第二容器外。放置在第一容器内和放置在第二容器内是指各容器容纳所述组分于其边界内。
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。所述容器可用于制造、贮存、运输和/或零售/批发。第一容器意在包括瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(如用于乳膏制剂的管)或用于制造、容纳、贮存或分配药品的任何其它容器。
第二容器是用于容纳第一容器及任选容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(如厚纸板盒或塑料盒)、板条箱、硬纸盒、袋(如纸袋或塑料袋)、小药袋及大药袋(sack)。包装说明书可通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着在第一容器的外侧或包装说明书可置于第二容器内而不使用任何物理手段来附着在第一容器上。或者，将包装说明书置于第二容器的外侧。当置于第二容器的外侧时，优选的是包装说明书通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着。或者，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理地附着。
包装说明书是记载与置于第一容器内的药物组合物有关的信息的标签、签条、标识等。所记载的信息通常由管理所述制品销售区域的管理机构(如美国食品与药品管理局)来确定。优选地，包装说明书明确地记载所述药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们能够读取其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是其上已形成所需信息(如印刷或涂布的信息)的可印刷材料(如纸张、塑料、纸板、箔、背面涂胶的纸张或塑料等)。
通过以下有关示例性实施方案的描述，本发明的其它特征将变得显而易见，给出这些示例性实施方案用于解释本发明而非意在限制本发明。
实施例
已使用本申请所披露的方法来制备、分离及表征了以下实施例。以下实施例指明了本发明的部分范围而非意在限制本发明的范围。
中间体1
(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯
中间体1A.(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸甲酯：于NaH(0.262克，6.56毫摩尔)在THF(27.3毫升)中的经冷却(0℃)悬浮液内，逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)-乙酸甲酯(1.150毫升，7.10毫摩尔)。将所形成的稠厚白色悬浮液以另外的THF(15毫升)稀释，以帮助混合。使反应混合物温热至室温，并搅拌45分钟。接着，添加根据由Howard(J.Med.Chem.2006，49：1346)所述操作进行改进所制成的5-氯-2-(四唑-1-基)-苯甲醛(1.14克，5.46毫摩尔)在THF(8毫升)的溶液。将所形成的悬浮液剧烈搅拌。30分钟后，将反应混合物倒入冷饱和氯化铵中，并以EtOAc萃取(2×)。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩，获得绿色/蓝色固体，重量1.76克。使固体溶于EtOAc中，并经过硅胶充填柱过滤，以EtOAc洗脱。使绿色滤液浓缩，而得绿色固体，重量1.36克。自EtOAc再结晶，获得灰白色固体，重量0.476克。另外的产物是通过使滤液自再结晶作用浓缩，添加甲醇，超声波处理，及经由过滤收集固体而获得。获得总计0.829克(57％)中间体1A。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.80(s，1H)，7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝16.0Hz，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，3.78(s，3H)。MS m/z：265.1(M+H)+与287.2(M+Na)+。
中间体1B.(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸：于中间体1A(0.140克，0.529毫摩尔)在MeOH(3.0毫升)中的白色悬浮液内，添加1.0M氢氧化钠(1.587毫升，1.587毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温下剧烈搅拌2.5小时。以1.0N HCl(1.60毫升)使黄色悬浮液中和，并浓缩，而得米黄色(beige)固体。使固体于1.0N HCl与EtOAc之间进行分配，且分离各层。将有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩，获得0.137克(100％)中间体1B，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.72(s，1H)，9.87(s，1H)，8.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝16.0Hz，1H)，6.70(d，J＝16.0Hz，1H)。MS m/z：251.1(M+H)+。
或者，中间体1B可按下述制备。于4-氯-2-碘苯胺(10.0克，39.5毫摩尔)与叠氮化钠(7.95克，122毫摩尔)在原甲酸三甲酯(13.08毫升，118毫摩尔)中的冷悬浮液(0-5℃)内，添加乙酸(150毫升)。将所形成的透明微褐色溶液在0-5℃下剧烈搅拌30分钟，然后温热至室温。随着时间形成米黄色沉淀物，接着再溶解，获得透明褐色溶液。22小时后，添加水(400毫升)，并将此悬浮液剧烈搅拌1小时。经由过滤收集固体，以水冲洗，风干，及在真空下干燥，而得11.16克(92％)1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-四唑，为米黄色固体。MS m/z：307.0(M+H)+。使含有此中间体(0.250克，0.816毫摩尔)与乙酸钯(0.018克，0.082毫摩尔)的经火焰干燥的管件(flame-dried tube)以氩清洗数分钟。随后，添加已脱气的乙腈(3.26毫升)，接着添加丙烯酸乙酯(0.133毫升，1.224毫摩尔)与三乙胺(0.171毫升，1.224毫摩尔)。将容器以经特氟龙涂覆(teflon-coated)的盖密封，并使橘褐色溶液温热至85℃，获得褐色悬浮液。21小时后，使反应停止，并冷却至室温。使反应混合物经过0.45微米玻璃微纤维滤器(GMF)过滤，以乙腈冲洗，及浓缩滤液，而得褐色残留物。经由正相色谱纯化，获得0.098克(43％)(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸乙酯，为淡黄色固体。MS m/z：279.1(M+H)+与281(M+2+H)+。如上文所述的皂化作用获得中间体1B。
中间体1.于中间体1B(5.00克，19.95毫摩尔)在THF(100毫升)与DMF(10毫升)中的溶液内，添加1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(2.53克，21.94毫摩尔)与DIC(3.42毫升，21.94毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜。将所形成的白色沉淀物经由过滤收集，以甲醇与水洗涤，然后在真空下干燥，而得中间体1(7.01克，定量)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 2.80(s，4H)6.94(d，J＝15.82Hz，1H)7.45(d，J＝15.82Hz，1H)7.69-7.76(m，J＝8.85，2.20Hz，2H)8.23(d，J＝2.20Hz，1H)9.52(s，1H)。MS(ESI)m/z：348.0(M+H)+。
中间体2
(E)-3-(5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸
中间体2A.2-(2-溴-5-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷：于2-溴-5-氯苯甲醛(1.646克，7.5毫摩尔)与2-氯乙醇(0.762毫升，11.25毫摩尔)在DMF(8毫升)与THF(2毫升)中的经冷却(-60℃)溶液内，逐滴添加2-甲基丙-2-醇钾(1.329克，11.25毫摩尔)在DMF(8毫升)中的浆液，历经30分钟。将所形成的混合物在-78℃至-30℃之间搅拌2小时。以氯化铵水溶液使反应淬灭，然后以EtOAc(2×30毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。经由正相色谱纯化，获得中间体2A(0.92克，46.6％产率)，为蜡状固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.07-4.16(m，4H)6.04(s，1H)7.20-7.62(m，3H)。
中间体2B.1-(4-氯-2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)苯基)-1H-咪唑：中间体2B是按照由Cozzi(J.Med.Chem.1993，36(20)：2965-2969)所述的经改进操作制成。于氢化钠(60％矿油分散液，0.138克，3.45毫摩尔)在DMF(10毫升)中的悬浮液内，添加1H-咪唑(0.235克，3.45毫摩尔)。在氢释出停止后，将中间体2A(0.91克，3.45毫摩尔)与铜粉(0.022克，0.345毫摩尔)添加至反应混合物中。使反应混合物温热至150℃。8小时后，添加另外的铜粉(5～7毫克)。于150℃下再2小时后，使反应混合物冷却至室温。添加氯仿与水，并将反应混合物搅拌1小时。使混合物经过
过滤。分离各层，且将有机层以水、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。经由正相色谱纯化(DCM/MeOH)，获得中间体2B(0.42克，48.3％产率)，为黄色油。MS(ESI)m/z：251.0/253.0(M+H)+。
中间体2C.5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛：使中间体2B(210毫克，0.838毫摩尔)溶于2毫升1N HCl中。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后，将反应混合物于0℃下储存过夜。次日添加另外的1N HCl(0.5毫升)，并将反应混合物在室温下再搅拌7小时。以NaHCO3水溶液使反应混合物中和，接着以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩，而得中间体2C(170毫克，98％产率)。MS(ESI)m/z：207.1/209.1(M+H)+。
中间体2D.(E)-3-(5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸叔丁酯：中间体2D是根据中间体1A中所述的操作，通过以2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯替代2-(二甲氧基磷酰基)-乙酸甲酯而制成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.48(s，9H)6.34(d，J＝16.14Hz，1H)7.08(s，1H)7.24(d，J＝1.96Hz，2H)7.27-7.29(m，1H)7.44(dd，J＝8.56，2.20Hz，1H)7.59(s，1H)7.70(d，J＝1.96Hz，1H)。MS(ESI)m/z：305.3(M+H)+。
中间体2.于中间体2D(202毫克，0.663毫摩尔)在DCM(4毫升)中的溶液内，添加TFA(4毫升)。将反应混合物在室温下搅拌。45分钟后，使反应混合物浓缩，而得中间体2(165毫克，100％产率)。MS(ESI)m/z：249.0/251.0(M+H)+。
中间体3
(S)-4-(二乙氧基磷酰基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
中间体3A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯：中间体3A是按照由Zeggaf(Tetrahedron 1989，45(16)：5039-5050)所述的经改进操作制成。于(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸(6.00克，21.18毫摩尔)与TEA(5.90毫升，42.4毫摩尔)在DCM(60毫升)中的经冷却(0℃)溶液内，逐滴添加氯甲酸异丁酯(3.06毫升，23.30毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后添加甲醇(1.714毫升，42.4毫摩尔)。30分钟后，将反应混合物以CH2Cl2稀释，接着以1M HCl(1×50毫升)、饱和NaHCO3(1×50毫升)及盐水(1×50毫升)洗涤。使有机层以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。经由正相色谱纯化，获得中间体3A(5.50克，87％产率)，为透明无色油。MS(ESI)m/z：298.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.42(s，9H)3.01(dd，J＝14.18，6.36Hz，1H)3.10(dd，J＝13.69，5.87Hz，1H)3.71(s，3H)4.52-4.60(m，1H)4.99(d，br，J＝7.34Hz，1H)6.98(t，J＝8.80Hz，2H)7.06-7.12(m，2H)。
中间体3.于甲基膦酸二乙酯(12.16毫升，84毫摩尔)在THF(60毫升)中的经冷却(-78℃)溶液内，逐滴添加正丁基锂(33.6毫升，84毫摩尔)。30分钟后，逐滴添加中间体3A(5.00克，16.82毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液。1小时后，以饱和NH4Cl使反应淬灭，然后，使其温热至室温。将反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NH4Cl(2×25毫升)、饱和NaHCO3(1×25毫升)及盐水(1×25毫升)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，及浓缩，而得中间体3(7.28克，100％产率)，为透明油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.29-1.36(m，6H)1.38(s，9H)2.90(dd，J＝14.43，8.07Hz，1H)2.99-3.13(m，1H)3.19(dd，J＝14.18，5.38Hz，1H)3.24-3.38(m，1H)4.01-4.24(m，4H)4.46-4.69(m，1H)5.47(d，J＝8.31Hz，1H)6.97(t，J＝8.56Hz，2H)7.15(dd，J＝8.80，5.38Hz，2H)。MS(ESI)m/z：418.1(M+H)+。
中间体4
(E)-3-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯
中间体4A.2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸：于4-氯-3-氟苯甲酸(2.0克，11.46毫摩尔)与TMEDA在THF中的经冷却(78℃)溶液内，逐滴添加仲丁基锂(90毫升，2.2当量，1.4M溶液)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。接着，添加1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(14.92克，45.8毫摩尔)在THF中的溶液。将反应混合物于-78℃下搅拌一会儿，然后，使反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。使反应混合物冷却至-78℃，接着，以二氧杂环己烷中的4N HCl使反应淬灭。经反相色谱纯化，获得中间体4A(1.20克，41.3％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：253/255(M+H)+。
中间体4B.2-((2-溴-4-氯-3-氟苯基)(羟基)亚甲基)丙二酸二乙酯：于中间体4A(908毫克，3.58毫摩尔)在DCM(35毫升)中的悬浮液内，添加亚硫酰氯。将混合物在回流下搅拌3小时。除去溶剂，并使残留物于真空中干燥，获得酰氯，为淡褐色固体。于氢化钠(0.229克，5.73毫摩尔)在THF中的经冷却(0℃)悬浮液内，添加丙二酸二乙酯(0.612克，3.82毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液。10分钟后，慢慢添加酰氯(1.02克，3.58毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。在添加之后，使反应混合物温热至室温。30分钟后，除去溶剂，并将残留物以冷(0℃)1.2M HCl(10毫升)处理。以DCM(5×20毫升)与EtOAc(3×20毫升)萃取混合物。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩，而得中间体4B(1.30克，86％产率)，为固体。MS(ESI)m/z：395/397(M+H)+。
中间体4C.1-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)乙酮：将中间体4B(1.3克，3.29毫摩尔)在HOAc(12毫升)、H2O(8毫升)及H2SO4(0.12毫升)中的溶液于110℃下搅拌4小时。除去大部分溶剂，并将残留物以EtOAc(80毫升)稀释，以水(5×20毫升)、饱和NaHCO3、1N NaOH及盐水洗涤。除去溶剂。经反相色谱纯化，获得中间体4C(522毫克，63.2％产率)，为灰白色固体。MS(ESI)m/z：253/255(M+H)+。
中间体4D.(E)-3-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸叔丁酯：于中间体4C(250毫克，0.994毫摩尔)、丙烯酸叔丁酯(255毫克，1.988毫摩尔)及TEA(0.277毫升，1.988毫摩尔)在DMF中的混合物内，添加Pd(OAc)2(44.6毫克，0.199毫摩尔)。将所形成的混合物在90℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，过滤，并浓缩滤液。经反相色谱纯化，获得中间体4D(168毫克，56.6％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71(d，J＝16.14Hz，1H)，7.40-7.48(m，2H)，6.38(dd，J＝16.63Hz，J＝1.96Hz，1H)，2.57(s，3H)，1.53(s，9H)。MS(ESI)m/z：243/245(M+2-叔丁基)+。
中间体4E.(E)-3-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸：将中间体4D(150毫克，0.502毫摩尔)在DCM(2.0毫升)与TFA(2.0毫升)中的溶液于室温下搅拌。1.5小时后，除去溶剂，获得中间体4E(121毫克，99.0％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：243/245(M+H)+。
中间体4.于中间体4E(468毫克，2.083毫摩尔)与1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(264毫克，2.292毫摩尔)在THF中的混合物内，添加DIC(0.357毫升，2.292毫摩尔)。将混合物搅拌过夜。除去溶剂，并将所获得的固体以EtOAc洗涤，获得中间体4(655毫克，98.0％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11(d，J＝16.56Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，6.69(dd，J＝16.44Hz，J＝1.63Hz，1H)，2.89(s，4H)，2.61(s，3H)。MS(ESI)m/z：322.1(M+H)+。
中间体5
(S)-4-(二乙氧基磷酰基)-1-(3-氟苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
中间体5是根据中间体3中所述的操作，通过以(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸而制成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.21-7.29(m，1H)6.87-7.01(m，3H)4.50-4.63(m，1H)4.04-4.21(m，4H)3.25-3.37(m，1H)3.22(dd，J＝14.18，5.40Hz，1H)3.02-3.15(m，1H)2.93(dd，J＝14.05，8.03Hz，1H)1.39(s，9H)1.30-1.37(m，6H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-113.29(s，1F)。MS(ESI)m/z：418.0(M+H)。
中间体6
(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
中间体6A.2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯：于Boc-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸甲酯(10.7克，36.0毫摩尔)在DCM(60毫升)中的溶液内，添加DBU(4.97毫升，33.0毫摩尔)。将反应混合物在氩气及室温下搅拌10分钟。逐滴添加1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛(3.72克，30.0毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌24小时。除去大部分溶剂。将反应混合物以EtOAc稀释，以柠檬酸溶液(2×25毫升)与盐水(1×25毫升)洗涤。使有机相以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。经由正相色谱纯化，获得6A(8.11克，27.5毫摩尔，92％产率)，为透明无色油。LC-MS(ESI)m/z：296.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.67(宽单峰，1H)7.36(d，J＝2.26Hz，1H)6.52(s，1H)6.28(d，J＝2.51Hz，1H)4.19(q，J＝7.45Hz，2H)3.84(s，3H)1.51(t，J＝7.28Hz，3H)1.48(s，9H)。
中间体6B.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯：于2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯(8.00克，27.1毫摩尔)在MeOH(100毫升)中的溶液内，添加三氟甲磺酸(+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷烷基)苯(环辛二烯)铑(I)((+)-1，2-bis((2S，5S)-2，5-diethylphospholano)benzene(cyclooctadiene)rhodium(I)trifluoromethanesulfonate)(0.196克，0.271毫摩尔)。将反应混合物在50psi氢下搅拌24小时。于减压下除去溶剂，并使残留物经过硅胶垫过滤，以EtOAc∶己烷(8∶2v∶v)洗脱，而得6B(8.06克，27.1毫摩尔，100％产率)，为透明无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.28(d，J＝2.01Hz，1H)6.00(d，J＝2.26Hz，1H)5.45(d，J＝8.28Hz，1H)4.50-4.66(m，1H)4.11(q，J＝7.19Hz，2H)3.71(s，3H)3.11-3.21(m，J＝14.81，5.77Hz，1H)3.03-3.11(m，J＝14.56，5.02Hz，1H)1.45(t，J＝7.28Hz，3H)1.43(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z：298.1(M+H)+。
中间体6.通过按照中间体3中所述的操作，经由以甲基膦酸二甲酯替代甲基膦酸二乙酯，使中间体6B转化成标题化合物。MS(ESI)m/z：390.0(M+H)+。
中间体7
(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸
中间体7A.N-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺：于-10℃下，将2，2，2-三氟乙酸酐(5.77毫升，41.2毫摩尔)逐滴添加至碳酸钠(6.19克，58.4毫摩尔)与4-氯-3-氟苯胺(5.0克，34.3毫摩尔)在Et2O(50毫升)中的正在搅拌混合物内。1小时后，添加己烷(30毫升)，并过滤反应混合物。将滤液以冰水、10％NaHCO3水溶液，然后以盐水洗涤。将有机相以活性炭处理，以硫酸钠干燥，经过
填充柱过滤，及浓缩，而得N-(4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺，为白色固体。于-78℃下，将叔丁基锂的溶液(1.7M，在戊烷中)(40.4毫升，68.7毫摩尔)逐滴添加至THF(60毫升)中的N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(10.37毫升，68.7毫摩尔)内。1小时后，将THF中的N-(4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(40毫升)逐滴添加至此黄色溶液中。于再搅拌一小时后，慢慢添加溴(2.12毫升，41.2毫摩尔)，并将全部混合物搅拌1.5小时，接着，使反应淬灭，且以1.0N HCl溶液中和(最后pH～6-7)。使混合物升温至室温，以盐水(100毫升)处理，及蒸发THF。以EtOAc萃取(3×)水层。将合并的有机萃取物以水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及以干法装填(dry-load)至硅胶上。藉快速色谱纯化(120克柱；(己烷/EtOAc溶剂系统)，获得中间体7A(3.95克，36％)，为缓慢固化的黄褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(1H，宽单峰)，8.13(1H，dd，J＝9.09，1.77Hz)，7.43-7.49(1H，m)ppm.
中间体7B.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)苯基)丙烯酸叔丁酯：于中间体7A(1.0克，3.12毫摩尔)、丙烯酸叔丁酯(3.00毫升，18.72毫摩尔)、DABCO(0.35克，3.12毫摩尔)、K2CO3(1.08克，7.80毫摩尔)中，添加DMF(10毫升)，并脱气10分钟。添加乙酸钯(II)(0.035克，0.16毫摩尔)，且将全部混合物在110℃下加热过夜。于冷却至室温后，使反应混合物经过填充柱过滤，并以EtOAc(3×30毫升)冲洗滤饼。将合并的滤液以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩至硅胶上。藉快速色谱纯化(40克柱；己烷/EtOAc溶剂系统)，获得中间体7B(0.84克，73.0％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(1H，宽单峰)，7.69(1H，dd，J＝8.84，1.52Hz)，7.43-7.49(2H，m)，6.48-6.55(1H，m)，1.53(9H，s)ppm.
中间体7.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸：于中间体7B(0.83克，2.25毫摩尔)在乙醇中的溶液内，添加1.0N NaOH溶液(11.29毫升，11.29毫摩尔)。将所形成的混合物在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，并浓缩有机物质。在这类条件下，除去三氟乙酰胺与叔丁酯基团两者。将残留水相以水稀释，并冷却至0℃，且以1.0M HCl溶液中和(～6-7)。以EtOAc(3×50毫升)萃取混合物。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，而得黄色固体。于0℃下，将AcOH(10毫升)添加至(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸原甲酸甲酯(0.73毫升，6.68毫摩尔)与叠氮化钠(0.434克，6.68毫摩尔)的正在搅拌悬浮液中。将反应混合物在75℃下加热4小时。于冷却至室温后，将反应混合物以水稀释，并以EtOAc(3×75毫升)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。使粗制物质经反相制备型HPLC纯化(ACN/H2O/TFA)。使产物级份在Speedvac上浓缩，获得中间体7(0.258克，43％)，为琥珀色固体。LCMS：m/z 269.1[M+H]+。
实施例1
(±)-(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
1A.2-(1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮：于3，6-二氯哒嗪(5克，33.6毫摩尔)、(S)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-苯基丙酸(16.85克，57.1毫摩尔)及硝酸银(0.570克，3.36毫摩尔)在水(50毫升)中的混合物内，添加TFA(0.517毫升，6.71毫摩尔)。使反应混合物温热至70℃，然后，逐滴添加过硫酸铵(13.79克，60.4毫摩尔)在水(20毫升)中的溶液，历经20分钟。将反应混合物在70℃下再搅拌30分钟。添加EtOAc(50毫升)，并使反应混合物冷却至室温。添加氢氧化铵，以调整pH至～9。分离各层，且将有机层以1M HCl(1×25毫升)、饱和NaCl(1×25毫升)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。经由正相色谱纯化，获得1A(3.03克，22.7％产率)，为黄褐色固体。MS(ESI)m/z：398.1/400.1(M+H)+。
1B.4-(6-氯-5-(1-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯：于1A(100毫克，0.251毫摩尔)在二氧杂环己烷(5毫升)中的溶液内，添加4-(甲氧基羰基氨基)苯基硼酸(50毫克，0.251毫摩尔)与磷酸钾(160毫克，0.753毫摩尔)。将混合物以氮清洗。接着，添加三叔丁基膦(10％，在己烷中，200毫克，0.099毫摩尔)与双(二亚苄基丙酮)钯(0)(14.44毫克，0.025毫摩尔)。将反应混合物于90℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂。经由正相色谱纯化，获得1B(52.3毫克，40.6％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：513.1(M+H)+。
1C.4-(5-(1-氨基-2-苯基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐：于1B(630毫克，1.228毫摩尔)在乙醇(25毫升)中的溶液内，添加肼(0.3毫升，9.56毫摩尔)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将所形成的固体经由过滤除去，并使滤液浓缩。经反相色谱纯化，获得1C(444毫克，72.8％产率)，为淡黄色固体。MS(ESI)m/z：383.2(M+H)+。将对映异构体通过手性HPLC分离[Chiralcel OD；80％(1∶1)EtOH∶MeOH/庚烷，具有0.1％DEA]：对映异构体A(RT＝5.54分钟，＞98％ee)与对映异构体B(RT＝7.46分钟，＞98％ee)。
1D.实施例1：于1C(42毫克，0.110毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，添加中间体1(38.1毫克，0.110毫摩尔)与DIEA(0.038毫升，0.219毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。经反相色谱纯化，获得实施例1(46毫克，68.1％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 3.19(dd，J＝14.18，9.29Hz，1H)3.31(dd，J＝13.69，4.89Hz，1H)3.76(s，3H)5.53-5.61(m，1H)6.91(d，J＝15.65Hz，1H)7.02(d，J＝15.65Hz，1H)7.25(t，J＝7.09Hz，1H)7.30-7.40(m，J＝14.55，7.21，7.09Hz，4H)7.77-7.85(m，4H)8.15(d，J＝8.31Hz，2H)8.36(s，1H)9.17(d，J＝7.83Hz，1H)9.86(s，1H)9.97(s，1H)。MS(ESI)m/z：615.2/617.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝12.35分钟。
实施例2
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯(制自1C的对映异构体A)
标题化合物是按照1D中所述的操作，通过以1C(对映异构体A)替代1C(外消旋体)而制成。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 3.16-3.24(m，J＝14.18，9.78Hz，1H)3.30(dd，J＝14.18，4.89Hz，1H)3.76(s，3H)5.53-5.60(m，1H)6.92(d，J＝15.65Hz，1H)7.02(d，J＝15.65Hz，1H)7.25(t，J＝7.09Hz，1H)7.30-7.40(m，4H)7.77-7.85(m，4H)8.15(d，J＝8.31Hz，2H)8.37(s，1H)9.20(d，J＝7.34Hz，1H)9.86(s，1H)9.96(s，1H)。MS(ESI)m/z：615.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.12分钟。
实施例3
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯(制自1C的对映异构体B)
标题化合物是按照1D中所述的操作，通过以1C(对映异构体B)替代1C(外消旋)而制成。1H NMR(400MHz，DMF-D7)δppm 3.19(dd，J＝14.18，9.29Hz，1H)3.30(dd，J＝14.18，5.38Hz，1H)3.76(s，3H)5.53-5.60(m，1H)6.92(d，J＝15.65Hz，1H)7.02(d，J＝15.65Hz，1H)7.25(t，J＝7.09Hz，1H)7.35(dt，J＝14.67，7.34Hz，4H)7.77-7.83(m，4H)8.15(d，J＝8.80Hz，2H)8.36(s，1H)9.19(d，J＝7.82Hz，1H)9.86(s，1H)9.96(s，1H)。MS(ESI)m/z：615.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.12分钟。
实施例4
(±)-(E)-4-(5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
4A.1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-2-苯基乙基氨基甲酸苄酯与4B.1-(6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)-2-苯基乙基氨基甲酸苄酯：按照关于1A的操作，通过以2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸替代(S)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-苯基丙酸，获得4A(2.5％产率)，为褐色固体[MS(ESI)：m/z：402.1(M+H)+]，与4B(4.3％产率)，为灰白色固体[MS(ESI)：m/z：384.1(M+H)+]。
4C.{4-[5-(1-苄氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：按照关于1B的操作，通过以4B替代1A，获得4C(20％产率)。MS(ESI)m/z：499.1(M+H)+。
4D.4-(5-(1-氨基-2-苯基乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐：于4C(20毫克，0.040毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液内，添加催化量的5％Pd/C。将反应混合物于氢气球下搅拌12小时。过滤反应混合物，以除去催化剂，并使滤液浓缩，获得4D(14.6毫克，100％)，为固体。MS(ESI)：m/z：365.2(M+H)+。
4E.实施例4是根据1D中所述的操作，通过以4D替代1C而制成。MS(ESI)m/z：597.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.47分钟。
实施例5
(±)-(E)-4-(5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
5A.{4-[5-(1-苄氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-6-氯-哒嗪-3-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：按照如实施例1B中所述的操作，以4A替代1A。MS(ESI)m/z：517.2(M+H)+。
5B.4-(5-(1-氨基-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐与1C.4-(5-(1-氨基-2-苯基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐：按照如实施例4D中所述的操作，以5A替代4C，而得1C(35％产率)[MS(ESI)m/z：383.2(M+H)+]与5B(57％产率)[MS(ESI)m/z：349.2(M+H)+]。
5D.实施例5是按照1D中所述的操作，以5B替代1C而制成。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 3.22(ddd，J＝29.14，13.75，7.70Hz，2H)3.77(s，3H)5.26-5.39(m，1H)6.70(d，J＝15.40Hz，1H)7.08(d，J＝15.40Hz，1H)7.18-7.25(m，3H)7.25-7.31(m，2H)7.56(d，J＝8.25Hz，1H)7.62-7.67(m，3H)7.94(d，J＝8.80Hz，2H)7.97(d，J＝2.20Hz，1H)8.01(d，J＝1.65Hz，1H)9.01(d，br，J＝7.15Hz，1H)9.05(d，J＝2.20Hz，1H)9.49(s，1H)9.57(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：581.2/583.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝10.95分钟。
实施例6
(E)-4-(5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯(实施例5的对映异构体A)
实施例5进行手性分离[Chiralcel OD，80％(1∶1)EtOH∶MeOH/庚烷]，获得实施例6，为对映异构体A。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.17-3.26(m，2H)3.77(s，3H)5.32-5.38(m，1H)6.70(d，J＝15.65Hz，1H)7.08(d，J＝15.65Hz，1H)7.20-7.31(m，5H)7.56(d，J＝8.80Hz，1H)7.65(d，J＝8.81Hz，1H)7.66(d，J＝8.80Hz，2H)7.94(d，J＝8.80Hz，2H)7.97(d，J＝2.45Hz，1H)8.05(s，1H)9.00(d，br，J＝7.34Hz，1H)9.07(d，J＝1.47Hz，1H)9.48(s，1H)9.58(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：581.3/583.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.55分钟。手性分析性HPLC：Chiralcel OD[(80％(1∶1)EtOH∶MeOH/庚烷)]：RT＝5.73分钟，98.5％ee.
实施例7
(E)-4-(5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯(实施例5的对映异构体B)
实施例5进行手性分离[Chiralcel OD，80％(1∶1)EtOH-MeOH/庚烷)，获得实施例7，为对映异构体B。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.17-3.26(m，2H)3.77(s，3H)5.31-5.39(m，1H)6.70(d，J＝15.65Hz，1H)7.08(d，J＝15.65Hz，1H)7.20-7.31(m，5H)7.54-7.58(m，1H)7.62-7.68(m，3H)7.94(d，J＝8.80Hz，2H)7.97(d，J＝1.96Hz，1H)8.07(s，1H)9.08(d，J＝1.47Hz，1H)9.48(s，1H)。MS(ESI)m/z：581.3/583.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.55分钟。手性分析性HPLC：Chiralcel OD[(80％(1∶1)EtOH∶MeOH/庚烷)]：RT＝6.88分钟，98.0％ee.
实施例8
(±)-(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐
标题化合物是按照1D中所述的操作，通过以中间体2替代中间体1而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.12(dd，J＝13.74，8.79Hz，1H)3.25-3.29(m，1H)3.76(s，3H)5.46-5.59(m，1H)6.82(d，J＝15.94Hz，1H)6.99-7.09(m，1H)7.18-7.35(m，5H)7.55-7.60(m，1H)7.61-7.68(m，3H)7.71-7.74(m，1H)7.76(t，J＝1.92Hz，1H)7.94-8.01(m，3H)8.03(s，1H)9.06(d，br，J＝7.15Hz，1H)9.16(s，1H)9.55(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：613.1/615.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.61分钟。
实施例9
(±)-(E)-4-(5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-6-甲基哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
9A.2-(1-(3-氯-6-甲基哒嗪-4-基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮与9B.2-(1-(6-氯-3-甲基哒嗪-4-基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮：按照如1A中所述的操作，通过以3-氯-6-甲基哒嗪替代3，6-二氯哒嗪，获得9A(23.6％产率)，为白色固体[MS(ESI)m/z：378.1/380.0(M+H)+]，与9B(1.3％产率)，为白色固体[MS(ESI)m/z：378.0/380.0(M+H)+]。
9C.实施例9是按照1B、1C及1D中所述的操作，通过以9B替代1A而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.66(s，3H)3.15-3.25(m，2H)3.78(s，3H)5.40(t，J＝7.58Hz，1H)6.69(d，J＝15.65Hz，1H)7.06(d，J＝15.65Hz，1H)7.18-7.24(m，2H)7.24-7.32(m，3H)7.53-7.58(m，1H)7.65(d，J＝2.45Hz，1H)7.73(d，J＝8.80Hz，2H)7.97(s，1H)8.05(d，J＝8.80Hz，2H)8.55(s，1H)9.48(s，1H)。MS(ESI)m/z：595.1/597.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.22分钟。
实施例11
(±)-(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例1中所述的操作，通过以(S)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙酸替代(S)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-苯基丙酸而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.46(d，J＝7.34Hz，3H)3.69(s，3H)5.11-5.18(m，J＝6.97，6.97，6.85，6.60Hz，1H)6.76(d，J＝15.65Hz，1H)6.89(d，J＝15.65Hz，1H)7.66(d，J＝8.80Hz，2H)7.72(d，J＝8.31Hz，1H)7.76(dd，J＝8.31，1.96Hz，1H)8.01(d，J＝1.96Hz，1H)8.04(d，J＝8.80Hz，2H)8.09(s，1H)8.93(d，J＝6.85Hz，1H)9.84(s，1H)9.98(s，1H)。MS(ESI)m/z：539.2/541.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝10.82分钟。
实施例12
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯(实施例11的对映异构体A)
实施例11进行手性分离[Chiralcel OD，(1∶1)EtOH-MeOH]，获得实施例12，为对映异构体A。MS(ESI)m/z：539.2/541.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝10.82分钟。手性分析性HPLC：Chiralcel OD[(80％(1∶1)EtOH∶MeOH/庚烷]：RT＝4.71分钟，＞98％ee.
实施例13
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯(实施例11的对映异构体B)
实施例11进行手性分离[Chiralcel OD，(1∶1)EtOH∶MeOH]，获得实施例13，为对映异构体B。MS(ESI)m/z：539.2/541.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝10.82分钟。手性分析性HPLC：Chiralcel OD[(80％(1∶1)EtOH∶MeOH/庚烷]：RT＝8.23分钟，＞98％ee.
实施例14
(±)-(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-甲基丁基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例1中所述的操作，通过以2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-4-甲基戊酸替代(S)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-苯基丙酸而制成。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 0.97(d，J＝6.36Hz，3H)1.02(d，J＝6.36Hz，3H)1.58-1.67(m，1H)1.79-1.89(m，2H)3.75(s，3H)5.35-5.42(m，1H)6.98(d，J＝15.65Hz，1H)7.10(d，J＝15.65Hz，1H)7.76-7.85(m，4H)8.08(d，J＝1.96Hz，1H)8.14(d，J＝8.80Hz，2H)8.29(s，1H)9.04(d，J＝7.82Hz，1H)9.88(s，1H)9.95(s，1H)。MS(ESI)m/z：581.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.94分钟。
实施例15-18是根据实施例4中所述的操作，以经适当取代的Cbz-保护的氨基酸替代2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸而制成。
实施例15
(±)-[4-(5-{2-叔丁氧基羰基氨基-1-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-6-氯-哒嗪-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.29(s，9H)3.54-3.65(m，2H)3.76(s，3H)5.39(t，J＝5.87Hz，1H)6.75(d，J＝15.65Hz，1H)7.15(d，J＝15.65Hz，1H)7.57(d，J＝8.80Hz，1H)7.61-7.68(m，3H)7.98-8.08(m，4H)9.50(s，1H)。MS(ESI)m/z：654.3/656.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.10分钟。
实施例16
(±)-[4-(5-{2-叔丁氧基羰基氨基-1-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-哒嗪-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.31(s，9H)3.50-3.61(m，J＝7.04，7.04，7.04，7.04，7.04Hz，2H)3.77(s，3H)5.16-5.22(m，1H)6.76(d，J＝15.65Hz，1H)7.16(d，J＝15.65Hz，1H)7.55-7.61(m，1H)7.63-7.70(m，J＝8.44，2.20，2.08Hz，3H)7.99-8.06(m，3H)8.23(s，1H)8.92(d，br，J＝7.34Hz，1H)9.16(s，1H)9.51(s，1H)9.58(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：620.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.07分钟。
实施例17
(±)-(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-氯-6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸甲酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.92-3.16(m，2H)3.69(s，3H)3.76(s，3H)5.54-5.69(m，1H)6.72(d，J＝15.65Hz，1H)7.14(d，J＝15.65Hz，1H)7.53-7.59(m，1H)7.61-7.69(m，3H)7.97-8.05(m，3H)8.08(s，1H)9.50(s，1H)。MS(ESI)m/z：597.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝10.96分钟。
实施例18
(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸甲酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.09(d，J＝7.34Hz，2H)3.68(s，3H)3.77(s，3H)5.49(q，J＝6.52Hz，1H)6.72(d，J＝15.65Hz，1H)7.15(d，J＝15.65Hz，1H)7.54-7.60(m，J＝8.31，1.47Hz，1H)7.66(dd，J＝8.56，1.71Hz，3H)7.96-8.07(m，3H)8.17(s，1H)9.03(d，br，J＝7.34Hz，1H)9.16(s，1H)9.51(s，1H)9.56(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：563.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.63分钟。
实施例19
(±)-(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-氯-6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸叔丁酯
19A.3-氨基-3-(3-氯-6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸叔丁酯：按照得自4A-C的操作，通过以2-(苄氧基羰基氨基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸替代2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸，获得19A(57.3％产率)，为淡黄色固体。MS(ESI)m/z：407.2(M+H)+。将对映异构体通过手性HPLC分离[Chiralcel OD(60％(1∶1)EtOH∶MeOH/庚烷/0.1％DEA]，其获得对映异构体A[Chiralcel OD；80％(1∶1)EtOH∶MeOH/庚烷/0.1％DEA；RT＝6.06分钟，＞99％ee]与对映异构体B[Chiralcel OD；80％(1∶1)EtOH∶MeOH/庚烷/0.1％DEA；RT＝7.35分钟，98％ee)。
19B.实施例19是根据1D中所述的操作，通过以19A(外消旋)替代1C而制成。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 1.38(s，9H)2.93-2.98(m，1H)3.06-3.13(m，1H)3.75(s，3H)5.69(td，J＝8.19，5.62Hz，1H)6.92(d，J＝15.65Hz，1H)7.11(d，J＝15.65Hz，1H)7.76-7.84(m，4H)8.07(d，J＝1.96Hz，1H)8.17(d，J＝8.80Hz，2H)8.37(s，1H)9.12(d，br，J＝7.83Hz，1H)9.88(s，1H)9.96(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：639.2/641.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.66分钟。
实施例20
(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-氯-6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸叔丁酯(制自19A的对映异构体A)
标题化合物是按照1D中所述的操作，通过以19A(对映异构体A)替代1C(外消旋)而制成。MS(ESI)m/z：639.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.58分钟。
实施例21
(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-氯-6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸叔丁酯(制自19A的对映异构体B)
标题化合物是按照1D中所述的操作，通过以19A(对映异构体B)替代1C(外消旋)而制成。MS(ESI)m/z：639.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.58分钟。
实施例22
(±)-(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
于实施例19(30毫克，0.047毫摩尔)在DCM(2.0毫升)中的溶液内，添加TFA(1.0毫升，12.98毫摩尔)。1小时后，使反应混合物浓缩。使产物再溶于DMF(2.0毫升)中，并冷却至0℃。接着，添加DIEA(0.082毫升，0.469毫摩尔)与氯甲酸异丁酯(0.031毫升，0.235毫摩尔)。5分钟后，添加二甲胺HCl盐(38.3毫克，0.469毫摩尔)。10分钟后，以水(0.5毫升)使反应淬灭。经反相色谱纯化，获得实施例22(22.2毫克，73.1％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.91(s，3H)3.07(s，3H)3.08-3.18(m，2H)3.76(s，3H)5.55-5.70(m，1H)6.73(d，J＝15.65Hz，1H)7.12(d，J＝15.65Hz，1H)7.56(d，J＝8.80Hz，1H)7.60-7.68(m，3H)7.94-8.05(m，3H)8.11(s，1H)8.92(d，br，J＝6.85Hz，1H)9.50(s，1H)9.52(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：610.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.87分钟。
实施例23-33是根据实施例22中所述的操作合成。
实施例23
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯(对映异构体A)
制自实施例20。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.91(s，3H)3.07(s，3H)3.08-3.16(m，2H)3.76(s，3H)5.57-5.68(m，1H)6.73(d，J＝15.65Hz，1H)7.13(d，J＝15.65Hz，1H)7.56(d，J＝8.80Hz，1H)7.60-7.70(m，3H)7.99(d，J＝1.96Hz，1H)8.02(d，J＝8.80Hz，2H)8.11(s，1H)8.91(d，br，J＝6.36Hz，1H)9.50(s，1H)9.53(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：610.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.24分钟。
实施例24
(±)-(E)-4-(5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
制自实施例19。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.89(s，3H)3.06(s，3H)3.10-3.25(m，2H)3.76(s，3H)5.41-5.57(m，1H)6.75(d，J＝15.65Hz，1H)7.14(d，J＝15.65Hz，1H)7.53-7.60(m，1H)7.60-7.71(m，3H)7.94-8.06(m，3H)8.13(s，1H)9.14(s，1H)9.51(s，1H)9.52(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：576.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.83分钟。
实施例25
(±)-(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐
制自实施例19。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 2.94(s，3H)2.95-3.57(m，br，10H)3.76(s，3H)5.66(t，J＝6.87Hz，1H)6.71(d，J＝15.40Hz，1H)7.12(d，J＝15.40Hz，1H)7.58(d，J＝8.25Hz，1H)7.62-7.67(m，3H)7.96(d，J＝2.20Hz，1H)8.02(d，J＝8.80Hz，2H)8.20(s，1H)9.53(s，1H)。MS(ESI)m/z：665.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝4.92分钟。
实施例26
(±)-(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
制自实施例19。MS(ESI)m/z：666.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.15分钟。
实施例27
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐(实施例25的对映异构体)
制自实施例20。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 2.94(s，3H)2.97-3.69(m，br，10H)3.76(s，3H)5.67(t，J＝6.60Hz，1H)6.70(d，J＝15.40Hz，1H)7.13(d，J＝15.95Hz，1H)7.58(d，J＝8.25Hz，1H)7.62-7.70(m，3H)7.97(d，J＝2.20Hz，1H)8.03(d，J＝8.80Hz，2H)8.20(s，1H)9.53(s，1H)。MS(ESI)m/z：665.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝4.81分钟。
实施例28
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐(实施例25的对映异构体)
制自实施例21。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 2.94(s，3H)3.10-3.47(m，br，10H)3.77(s，3H)5.67(t，J＝6.60Hz，1H)6.70(d，J＝15.40Hz，1H)7.14(d，J＝15.95Hz，1H)7.55-7.61(m，1H)7.63-7.69(m，3H)7.97(d，J＝2.20Hz，1H)8.04(d，J＝8.80Hz，2H)8.21(s，1H)9.53(s，1H)。MS(ESI)m/z：665.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝4.81分钟。
实施例29
4-(6-氯-5-(1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
制自实施例20。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 3.02-3.11(m，2H)3.34(s，2H)3.38-3.47(m，2H)3.47-3.56(m，1H)3.60-3.68(m，1H)3.76(s，3H)4.29-4.52(m，1H)5.59-5.67(m，1H)6.71-6.79(m，1H)7.13(d，J＝14.85Hz，1H)7.56(d，J＝8.25Hz，1H)7.62-7.67(m，3H)7.98-8.03(m，3H)8.12(s，1H)9.50(s，1H)。MS(ESI)m/z：652.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.52分钟。
实施例30
(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(2-羟基乙基氨基)-3-氧代丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯(对映异构体A)
制自实施例20。1H NMR(500MHz，DMF-d7)δppm 2.94-2.99(m，2H)3.20(q，J＝5.68Hz，2H)3.73(s，3H)4.66(t，J＝4.12Hz，1H)5.66(q，J＝6.78Hz，1H)6.97(d，J＝15.40Hz，1H)7.04(d，J＝15.40Hz，1H)7.74-7.82(m，4H)8.06-8.09(m，2H)8.11(d，J＝8.80Hz，2H)8.28(s，1H)9.03(d，J＝7.15Hz，1H)9.86(s，1H)9.92(s，1H)。MS(ESI)m/z：626.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.38分钟。
实施例31
(E)-4-(5-(3-(叔丁基氨基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-氧代丙基)-6-氯哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯(对映异构体A)
制自实施例20。1H NMR(500MHz，DMF-d7)δppm 1.17(s，9H)2.81-2.87(m，2H)3.73(s，3H)5.61(q，J＝7.15Hz，1H)6.99(d，J＝15.40Hz，1H)7.05(d，J＝15.40Hz，1H)7.72(s，1H)7.75-7.82(m，4H)8.08(d，J＝2.20Hz，1H)8.13(d，J＝8.80Hz，2H)8.26(s，1H)9.03(d，J＝7.15Hz，1H)9.86(s，1H)9.93(s，1H)。MS(ESI)m/z：638.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.17分钟。
实施例32
(±)-(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
制自实施例19。MS(ESI)m/z：636.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.13分钟。
实施例33
(S，E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯(实施例32的对映异构体)
制自实施例20。1H NMR(500MHz，DMF-d7)δppm 1.56-1.85(m，4H)2.90-3.03(m，2H)3.10-3.24(m，2H)3.31-3.43(m，2H)3.63(s，3H)5.60(q，J＝6.96Hz，1H)6.83(d，J＝15.40Hz，1H)6.94(d，J＝15.95Hz，1H)7.55-7.75(m，4H)7.94(d，J＝2.20Hz，1H)8.03(d，J＝8.80Hz，2H)8.24(s，1H)8.92(d，J＝7.15Hz，1H)9.76(s，1H)9.82(s，1H)。MS(ESI)m/z：636.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.70分钟。
实施例34
(±)-(E)-4-(5-(2-乙酰氨基-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-6-氯哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
于实施例15(5.5毫克，8.40微摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液内，添加TFA(0.5毫升，6.49毫摩尔)。1小时后，使反应混合物浓缩，而得残留物。于残留物在DCM(2毫升)与DMF(0.5毫升)中的经冷却(0℃)溶液内，添加TEA(0.05毫升)与乙酸酐(3.96微升，0.042毫摩尔)。在0℃下1小时后，使反应混合物浓缩。经反相色谱纯化，获得实施例34(4.1毫克，79％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.91(s，3H)3.64-3.74(m，2H)3.76(s，3H)5.40(t，J＝6.60Hz，1H)6.74(d，J＝15.65Hz，1H)7.14(d，J＝15.65Hz，1H)7.55-7.59(m，1H)7.62-7.68(m，3H)8.00-8.05(m，3H)8.11(s，1H)9.51(s，1H)。MS(ESI)m/z：596.2/598.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.53分钟。
实施例35
(±)-(E)-4-(6-氯-5-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(异丙基氨基)乙基)哒嗪-3-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐
于实施例15(8毫克，0.012毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液内，添加TFA(0.5毫升)。1小时后，使反应混合物浓缩，而得残留物。于残留物在DCM(1毫升)与DMF(0.5毫升)中的溶液内，添加丙酮(一滴)与NaBH(OAc)3(10毫克)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，将HCl(1.0N，0.5毫升)添加至反应混合物中。蒸发溶剂，并经反相色谱纯化，获得实施例35(5.1毫克，58.3％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.39(d，J＝6.36Hz，6H)3.46-3.55(m，1H)3.55-3.65(m，2H)3.77(s，3H)5.70(dd，J＝8.80，4.89Hz，1H)6.75(d，J＝15.65Hz，1H)7.23(d，J＝15.65Hz，1H)7.57-7.62(m，1H)7.64-7.70(m，3H)7.97-8.01(m，1H)8.09(d，J＝8.80Hz，2H)8.25(s，1H)9.53(s，1H)9.57(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：596.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.32分钟。
实施例36
(±)-(E)-N-(1-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氯哒嗪-4-基)-2-苯基乙基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺·TFA盐
标题化合物是按照实施例1中所述的操作，通过以5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)吡啶-2-胺替代4-(甲氧基羰基氨基)苯基硼酸而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.98-3.42(m，2H)5.35(dd，J＝9.29，4.89Hz，1H)6.73(d，J＝15.65Hz，1H)7.07(d，J＝15.65Hz，1H)7.18-7.35(m，7H)7.45(d，J＝8.31Hz，1H)7.56(d，J＝8.31Hz，1H)7.63-7.69(m，1H)8.34(d，J＝5.87Hz，1H)9.48(s，1H)。MS(ESI)m/z：558.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.11分钟。
实施例37
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
37A.(S)-1-(5-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯：于根据由Resmini(Tetrahedron Asymmetry 2004，15：1847)所述操作进行改进所制成的(S)4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.53克，1.427毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的经冷却(0℃)溶液内，添加2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(0.319克，1.427毫摩尔)与碳酸钾(0.296克，2.141毫摩尔)。1小时后，逐滴添加肼(0.224毫升，7.14毫摩尔)。10分钟后，将反应混合物以EtOAc稀释，并以1M HCl(1×20毫升)与饱和NaCl(1×20毫升)洗涤。将有机层以MgSO4干燥，过滤，及浓缩。经由正相色谱纯化，获得37A(515毫克，83％产率)，为灰白色固体。MS(ESI)m/z：437.1(M+H)+。
37B.(S)-1-(5-(4-氨基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯：将37A(0.39克，0.894毫摩尔)与10％Pd/C(催化量)在MeOH(40毫升)中的悬浮液于氢气球下搅拌过夜。过滤反应混合物，以除去催化剂，并使滤液浓缩，而得37B(364毫克，100％产率)，为黄褐色固体。MS(ESI)m/z：407.2(M+H)+。
37C.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于37B(300毫克，0.738毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的经冷却(0℃)溶液内，添加TEA(0.154毫升，1.107毫摩尔)与氯甲酸甲酯(0.057毫升，0.738毫摩尔)。1小时后，将反应混合物以CH2Cl2稀释，以1M HCl(1×5毫升)、饱和NaHCO3(1×5毫升)及饱和NaCl(1×5毫升)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，及浓缩，而得37C(335毫克，98％产率)，为黄褐色固体。MS(ESI)m/z：465.2(M+H)+。
37D.(S)-4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐：于37C(30毫克，0.065毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液内，添加TFA(1毫升)。30分钟后，使反应混合物浓缩，而得37D。MS(ESI)m/z：365.1(M+H)+。
37E.实施例37是通过按照1D中所述的操作，经由以37D替代1C而制成。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 3.19(ddd，J＝24.74，13.75，7.70Hz，2H)3.74(s，3H)5.26(q，J＝7.70Hz，1H)6.70(d，J＝15.40Hz，1H)7.08(d，J＝15.40Hz，1H)7.16-7.24(m，3H)7.23-7.31(m，2H)7.37(s，1H)7.51(d，J＝8.80Hz，2H)7.55(d，J＝8.25Hz，1H)7.64(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.70(d，J＝8.80Hz，2H)7.95(d，J＝2.20Hz，1H)8.82(d，J＝8.25Hz，1H)9.44(s，1H)9.49(s，1H)。MS(ESI)m/z：597.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.73分钟。
实施例38
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
38A.{4-[6-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-3-氯-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯TFA盐：于37C(150毫克，0.323毫摩尔)在乙腈(5毫升)与氯仿(5毫升)中的溶液内，添加POCl3(0.4毫升，4.29毫摩尔)。使反应混合物温热至60℃。3小时后，使反应混合物冷却至室温，及浓缩。经反相色谱纯化，获得38A(80.8毫克，50.4％产率)，为黄褐色固体。MS(ESI)m/z：383.1(M+H)+。
38B.实施例38是通过按照1D中所述的操作，以38A替代1C而制成。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 3.26-3.34(m，2H)3.75(s，3H)5.48(t，J＝7.70Hz，1H)6.75(d，J＝15.40Hz，1H)7.06(d，J＝15.95Hz，1H)7.16-7.19(m，2H)7.21(d，J＝7.15Hz，1H)7.26(t，J＝7.15Hz，2H)7.36-7.40(m，3H)7.55(d，J＝8.25Hz，1H)7.57(d，J＝8.80Hz，2H)7.64(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.95(d，J＝2.20Hz，1H)9.48(s，1H)。MS(ESI)m/z：615.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.76分钟。
实施例39
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-2-(2-羟基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例37中所述的操作，通过以2-肼基乙醇替代肼而制成。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 3.15-3.23(m，2H)3.74(s，3H)3.92(t，J＝5.77Hz，2H)4.34(t，J＝5.77Hz，2H)5.25(t，J＝7.42Hz，1H)6.71(d，J＝15.40Hz，1H)7.08(d，J＝15.95Hz，1H)7.18-7.24(m，3H)7.25-7.29(m，2H)7.32(s，1H)7.51(d，J＝8.25Hz，2H)7.56(d，J＝8.80Hz，1H)7.63-7.68(m，3H)7.96(d，J＝2.20Hz，1H)9.49(s，1H)。MS(ESI)m/z：641.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.42分钟。
实施例40
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例37中所述的操作，通过以甲基肼替代肼而制成。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 3.20(dd，J＝13.69，8.31Hz，1H)3.28(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)3.74(s，6H)5.25-5.32(m，1H)6.93(d，J＝15.65Hz，1H)7.04(d，J＝15.16Hz，1H)7.21(t，J＝7.09Hz，1H)7.28-7.35(m，4H)7.68(d，J＝8.80Hz，2H)7.73-7.76(m，1H)7.78(dd，J＝8.80，1.96Hz，1H)7.81(d，J＝8.80Hz，1H)7.95(d，J＝8.31Hz，2H)8.02(d，J＝1.96Hz，1H)8.87(d，br，J＝8.31Hz，1H)9.87(s，br，1H)9.88(s，1H)。MS(ESI)m/z：611.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.20分钟。
实施例41
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
41A.(S)-4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐与41B.(S)-4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐：于MeOH(10毫升)中的38A(98毫克，0.197毫摩尔)内，添加10％Pd/C(催化量)。将反应混合物在氢气球下搅拌3小时。经由过滤除去催化剂，并使滤液浓缩。经反相色谱纯化，获得41A(40.1毫克，44.0％产率)，为淡褐色固体[MS(ESI)m/z：349.1(M+H)+]，与41B(25.6毫克，26.4％)，为淡褐色固体[MS(ESI)m/z：379.0(M+H)+]。
41C.实施例41是按照1D中所述的操作，通过以41A替代1C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.23-3.44(m，2H)3.76(s，3H)5.51(t，J＝7.70Hz，1H)6.76(d，J＝15.39Hz，1H)7.07(d，J＝15.39Hz，1H)7.15-7.22(m，3H)7.22-7.30(m，2H)7.51-7.59(m，1H)7.65(d，J＝8.25Hz，3H)7.74(d，J＝8.79Hz，2H)7.83(d，J＝1.65Hz，1H)7.97(d，J＝2.20Hz，1H)9.47(d，J＝1.65Hz，1H)9.48(s，1H)9.58(s，br，1H)。MS(ESI)m/z：581.0/583.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.18分钟。
实施例42
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照1D中所述的操作，通过以41B替代1C而制成。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.24-3.29(m，2H)3.75(s，3H)4.13(s，3H)5.43(t，J＝7.70Hz，1H)6.74(d，J＝15.39Hz，1H)7.07(d，J＝15.94Hz，1H)7.15-7.23(m，3H)7.24-7.31(m，2H)7.52-7.62(m，6H)7.62-7.68(m，1H)7.96(d，J＝2.20Hz，1H)9.48(s，1H)。MS(ESI)m/z：611.1/613.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.70分钟。
实施例43
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-氟苯基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
43A.(S)-2-(4-氟苯基)-1-(5-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯：此化合物是按照实施例37A中所述的操作，通过以中间体3替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。MS(ESI)m/z：455.0(M+H)+。
43B.(4-{6-[(S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：此化合物是按照实施例37B与37C中所述的操作，通过以43A替代37A而制成。MS(ESI)m/z：483.0(M+H)+。
43C.实施例43是按照37D与37E中所述的操作，通过以43B替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.13(dd，J＝14.29，8.25Hz，1H)3.23(dd，J＝13.74，6.60Hz，1H)3.74(s，3H)5.17-5.31(m，1H)6.67(d，J＝15.94Hz，1H)6.99(t，J＝8.79Hz，2H)7.09(d，J＝15.39Hz，1H)7.23(dd，J＝8.79，5.50Hz，2H)7.44(s，1H)7.52(d，J＝8.25Hz，2H)7.55(d，J＝8.79Hz，1H)7.64(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)7.74(d，J＝8.79Hz，2H)7.94(d，J＝2.20Hz，1H)9.49(s，1H)。MS(ESI)m/z：615.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.19分钟。
实施例44
(S，E)-N-(1-(5-(4-氨基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺
44A.(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-1-(5-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)丙烯酰胺：此化合物是按照实施例37D与37E中所述的操作，通过以43A替代37C而制成。MS (ESI)m/z：587.0(M+H)+。
44B.实施例44：于44A(17毫克，0.029毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液内，添加氯化锡(II)二水合物(32.7毫克，0.145毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，并使滤液浓缩。经反相色谱纯化，获得实施例44(15.5毫克，96％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm3.08-3.26(m，2H)5.24(t，J＝7.70Hz，1H)6.68(d，J＝15.39Hz，1H)7.00(t，J＝8.79Hz，2H)7.08(d，J＝15.39Hz，1H)7.25(dd，J＝8.79，5.50Hz，2H)7.41(d，J＝8.79Hz，2H)7.49(s，1H)7.52-7.60(m，1H)7.61-7.69(m，1H)7.89(d，J＝8.25Hz，2H)7.95(d，J＝2.20Hz，1H)9.50(s，1H)。MS(ESI)m/z：557.0/559.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.52分钟。
实施例45
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-氟苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例38中所述的操作，通过以43B替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(s，1H)7.96(d，J＝2.20Hz，1H)7.64(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.60(d，J＝8.79Hz，2H)7.55(d，J＝8.25Hz，1H)7.49(s，1H)7.43(d，J＝8.79Hz，2H)7.21(dd，J＝8.24，5.50Hz，2H)7.07(d，J＝15.39Hz，1H)6.99(t，J＝8.52Hz，2H)6.73(d，J＝15.94Hz，1H)5.42-5.53(m，1H)3.76(s，3H)3.23-3.29(m，2H)。MS(ESI)m/z：633.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.21分钟。
实施例46
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-氟苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照38A中所述的操作，通过以43B替代37C，然后按照实施例41中所述的操作制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.48(s，1H)9.47(d，J＝2.27Hz，1H)7.97(d，J＝2.27Hz，1H)7.87(d，J＝2.27Hz，1H)7.74-7.80(m，2H)7.61-7.69(m，3H)7.55(d，J＝8.34Hz，1H)7.21(dd，J＝8.59，5.31Hz，2H)7.08(d，J＝15.41Hz，1H)6.98(t，J＝8.72Hz，2H)6.75(d，J＝15.66Hz，1H)5.50(t，J＝7.58Hz，1H)3.76(s，3H)3.23-3.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：599.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.42分钟。
实施例47
(±)-(E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-氯-6-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-4-基)丙酸
根据实施例22中所述的操作，实施例19进行脱保护，获得实施例47。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.90-2.99(m，1H)3.01-3.08(m，1H)3.76(s，3H)5.60(dd，J＝8.56，5.14Hz，1H)6.75(d，J＝15.65Hz，1H)7.14(d，J＝15.16Hz，1H)7.56(d，J＝8.31Hz，1H)7.61-7.67(m，3H)7.97-8.03(m，3H)8.08(s，1H)9.50(s，1H)。MS(ESI)m/z：583.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.65分钟。
实施例48
乙酸(S，E)-2-(4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基)-2-氧代乙酯
48A.乙酸(S)-2-(4-(6-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基)-2-氧代乙酯：化合物是按照实施例37C中所述的操作制成，经由以乙酸2-氯-2-氧代乙酯替代氯甲酸甲酯，获得48A。MS(ESI)m/z：507.2(M+H)+。
48B.乙酸(S)-2-(4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基)-2-氧代乙酯：化合物是按照实施例38A中所述的操作制成，经由以48A替代37C，获得48B。MS(ESI)m/z：425.1(M+H)+。
48C.实施例48：于中间体1B(50.1毫克，0.200毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液内，添加BOP(88毫克，0.200毫摩尔)与TEA(0.139毫升，1.000毫摩尔)。将所形成的反应混合物搅拌10分钟。接着，添加48B(53.9毫克，0.1毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液。将所形成的反应混合物搅拌10分钟。经反相色谱纯化，获得实施例48(50毫克，76％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.17(s，3H)3.28-3.33(m，2H)4.71(s，2H)5.45-5.52(m，1H)6.75(d，J＝15.65Hz，1H)7.06(d，J＝15.65Hz，1H)7.16-7.22(m，3H)7.23-7.28(m，2H)7.40-7.44(m，3H)7.52-7.56(m，1H)7.61-7.66(m，1H)7.69-7.74(m，2H)7.95(s，1H)9.48(s，1H)。MS(ESI)m/z：657.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.24分钟。
实施例49
(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(6-氯-5-(4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺
49A.(S)-N-(4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基)-2-羟基乙酰胺：于48B(42毫克，0.099毫摩尔)在MeOH(1.5毫升)中的溶液内，添加氢氧化钠(297微升，0.297毫摩尔)。将混合物搅拌0.5小时。经反相色谱纯化，获得49A(28毫克，57.0％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：383.1/385.1(M+H)+。
49B.实施例49是按照48C中所述的操作，通过以49A替代48B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.27-3.35(m，2H)4.14(s，2H)5.49(t，J＝7.58Hz，1H)6.75(d，J＝15.65Hz，1H)7.07(d，J＝15.65Hz，1H)7.16-7.22(m，3H)7.24-7.28(m，2H)7.42(d，J＝9.29Hz，3H)7.52-7.57(m，1H)7.62-7.66(m，1H)7.78(d，J＝8.31Hz，2H)7.95(s，1H)9.49(s，1H)。MS(ESI)m/z：615.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.54分钟。
实施例50
(S，E)-3-(4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酰基氧基)丙酸
50A.(S)-N-(4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺：于37B(98毫克，0.188毫摩尔)在乙腈(2.5毫升)/CHCl3(1.25毫升)中的悬浮液内，添加POCl3(0.757毫升，8.27毫摩尔)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。于减压下除去溶剂。经反相色谱纯化，获得50A(57毫克，68.3％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：421.0/423.0(M+H)+。
50B.(S)-4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯胺：于50A(57毫克，0.107毫摩尔)在MeOH(2毫升)中的溶液内，添加碳酸钾(1.066毫升，1.066毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌过夜。经反相色谱纯化，获得50B(68毫克，96.0％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：325.0(M+H)+。
50C.(S，E)-N-(1-(5-(4-氨基苯基)-6-氯哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺：化合物是按照实施例48C中所述的操作，通过以50B替代48B而制成。MS(ESI)m/z：557.0(M+H)+。
50D.(S，E)-3-(4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酰基氧基)丙酸叔丁酯：于50C(49.2毫克，0.066毫摩尔)在DCM(2.5毫升)与乙腈(2.5毫升)中的溶液内，添加碳酸氢钠(16.62毫克，0.198毫摩尔)。使反应混合物冷却至0℃，然后添加光气溶液(20％，在甲苯中)(0.104毫升，0.198毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，接着浓缩，而得残留物。于残留物在DCM中的经冷却(0℃)溶液(4毫升)内，添加3-羟基丙酸叔丁酯(10.60毫克，0.073毫摩尔)与TEA(0.018毫升，0.132毫摩尔)。将所形成的混合物在0℃下搅拌40分钟，然后于室温下2小时。经由正相色谱纯化(DCM/MeOH)，获得50D(33.8毫克，70.2％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：729.1(M+H)+。
50E.实施例50：于50D(17毫克，0.016毫摩尔)在DCM(1.0毫升)中的悬浮液内，添加TFA(1.0毫升)。将所形成的溶液在室温下搅拌45分钟，然后浓缩。经反相色谱纯化，获得实施例50(8.96毫克，77％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.61(t，J＝6.05Hz，2H)3.20-3.25(m，2H)4.30(t，J＝6.05Hz，2H)5.38(t，J＝7.70Hz，1H)6.65(d，J＝15.94Hz，1H)6.97(d，J＝15.39Hz，1H)7.06-7.18(m，5H)7.26-7.34(m，3H)7.46(ddd，J＝18.28，9.34，9.21Hz，3H)7.52-7.57(m，1H)7.86(d，J＝2.20Hz，1H)9.39(s，1H)。MS(ESI)m/z：673.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.86分钟。
实施例51
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-乙氧基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸乙酯
51A.(S)-4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-乙氧基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸乙酯：于38A(41毫克，0.083毫摩尔)在THF(3.0毫升)中的溶液内，添加氢化钠(16.50毫克，0.413毫摩尔)与乙醇(0.019毫升，0.330毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后于回流下搅拌4小时。添加另外的EtOH(0.1毫升)。将所形成的混合物在回流下搅拌1小时，接着冷却至室温。经反相色谱纯化，获得51A(18毫克，41.9％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：407.0(M+H)+。
51B.实施例51是按照48C中所述的操作，通过以51A替代48B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.32(t，J＝7.15Hz，3H)1.45(t，J＝6.87Hz，3H)3.32-3.36(m，2H)4.20(q，J＝7.15Hz，2H)4.56(q，J＝7.15Hz，2H)5.42(t，J＝7.97Hz，1H)6.73(d，J＝15.94Hz，1H)7.07(d，J＝15.94Hz，1H)7.17-7.23(m，3H)7.25-7.29(m，2H)7.53-7.60(m，3H)7.64(td，J＝8.52，2.75Hz，4H)7.96(d，J＝2.20Hz，1H)9.48(s，1H)。MS(ESI)m/z：639.4(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.59分钟。
实施例52
(S，E)-2-(3-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯
52A.(S)-2-(3-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙基)-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：使用由Russell(J.Med.Chem.，2005，48(5)，1367-1383)所述操作进行改进。于37C(170毫克，0.366毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液内，添加氢化钠(17.57毫克，0.439毫摩尔)。将混合物在80℃下加热30分钟。接着添加2-溴乙酸甲酯(0.049毫升，0.512毫摩尔)，并将反应混合物于80℃下再加热35分钟。使混合物冷却至室温，且在水与EtOAc之间进行分配。分离各层，并将有机层以水(2×10毫升)、盐水(15毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，而得52A(137毫克，64.7％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：537.3(M+H)+。
52B.(S)-2-(3-(1-氨基-2-苯基乙基)-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：化合物是按照37D中所述的操作，通过以52A替代37C而制成。MS(ESI)m/z：437.2(M+H)+。
52C.实施例52是按照48C中所述的操作，通过以52B替代48B而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.99-3.08(m，1H)3.08-3.17(m，1H)3.67(s，3H)3.68(s，3H)4.81-4.93(m，2H)5.06-5.17(m，1H)6.69-6.77(m，1H)6.80-6.87(m，1H)7.16-7.28(m，4H)7.55(d，J＝8.79Hz，2H)7.66-7.75(m，3H)7.80(d，J＝8.79Hz，2H)7.96(d，J＝2.20Hz，1H)8.74(d，J＝8.79Hz，1H)9.84(s，1H)9.89(s，1H)。MS(ESI)m/z：669.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.08分钟。
实施例53
(S，E)-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-甲酸甲酯
53A.三氟甲磺酸(S)-6-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-基酯：使用由Rohr(Heterocycles，1996，43(7)：1459-1461)所述操作进行改进。于37C(635毫克，1.162毫摩尔)在吡啶(7毫升)中的经冷却(0℃)溶液内，逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.326毫升，1.917毫摩尔)，历经15分钟。使所形成的反应混合物温热至室温，历经5小时。添加水(20毫升)，并以DCM(3×20毫升)萃取混合物。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩，而得红色油。经由正相色谱纯化，获得53A(440毫克，75％纯度，47.6％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：597.0(M+H)+。
53B.(S)-6-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-甲酸甲酯：将53A(101毫克，0.127毫摩尔)、乙酸钯(II)(1.140毫克，5.08微摩尔)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)(5.63毫克，10.16微摩尔)、甲醇(0.360毫升，8.89毫摩尔)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.049毫升，0.279毫摩尔)在DMF(0.8毫升)中的混合物以一氧化碳清洗。将反应混合物于一氧化碳气球下在55℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，然后于水与EtOAc之间进行分配。分离各层，并将有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩，而得固体。经由正相色谱纯化，获得53B(31毫克，85％纯度，41.0％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：507.3(M+H)+。
53C.(S)-6-(1-氨基-2-苯基乙基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-甲酸甲酯：此化合物是按照实施例37D中所述的操作，通过以53B替代37C而制成。MS(ESI)m/z：407.0(M+H)+。
53D.实施例53是按照48C中所述的操作，通过以53C替代48B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.30-3.33(m，2H)3.75(s，3H)3.83(s，3H)5.54(t，J＝7.70Hz，1H)6.76(d，J＝15.39Hz，1H)7.07(d，J＝15.39Hz，1H)7.16-7.28(m，7H)7.49-7.60(m，4H)7.64(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.96(d，J＝2.20Hz，1H)9.48(s，1H)。MS(ESI)m/z：639.1/641.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.92分钟。
实施例54
(S，E)-4-(6-(1-(3-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照1D中所述的操作，通过以38A替代1C，并通过以中间体4替代中间体1而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.55-7.66(m，5H)7.37-7.47(m，3H)7.16-7.32(m，6H)6.63(dd，J＝16.04，1.89Hz，1H)5.54(t，J＝7.83Hz，1H)3.76(s，3H)3.27-3.37(m，2H)2.54(s，3H)。MS(ESI)m/z：608.9(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.90分钟。
实施例55
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-甲基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
55A.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3-氯-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于38A(340毫克，0.684毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的溶液内，添加BOC2O(0.191毫升，0.821毫摩尔)与TEA(0.191毫升，1.369毫摩尔)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，然后浓缩。经由正相色谱纯化，获得55A(278毫克，84％产率)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.47(d，J＝8.53Hz，2H)7.17-7.31(m，4H)7.00-7.11(m，2H)6.72-6.86(m，2H)5.85(d，br，1H)5.05-5.20(m，1H)3.81(s，3H)3.40(dd，J＝12.80，5.27Hz，1H)3.09(dd，J＝12.67，9.16Hz，1H)1.42(s，9H)。MS(ESI)m/z：483.0(M+H)+。
55B.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3-甲基-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于55A(80毫克，0.166毫摩尔)在二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液内，添加甲基硼酸(49.6毫克，0.828毫摩尔)、磷酸三钾(176毫克，0.828毫摩尔)及双(三叔丁基膦)钯(0)(16.93毫克，0.033毫摩尔)。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，并经由过滤除去固体。使滤液浓缩，及纯化。经由正相色谱纯化，获得55B(41毫克，53.5％产率)，为固体。MS(ESI)m/z：463.0(M+H)+。
55C.(S)-4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-甲基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯TFA盐：于55B(40毫克，0.086毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液内，添加TFA(1毫升，12.98毫摩尔)。1小时后，使反应混合物浓缩，而得55C(41毫克，100％产率)。MS(ESI)m/z：363.1(M+H)+。
55D.实施例55是按照1D中所述的操作，通过以55C替代1C而制成。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.48(s，1H)7.95(d，J＝2.26Hz，1H)7.79(s，1H)7.59-7.70(m，3H)7.50-7.59(m，1H)7.37(d，J＝8.53Hz，2H)7.25-7.32(m，2H)7.16-7.25(m，3H)7.06(d，J＝15.56Hz，1H)6.72(d，J＝15.56Hz，1H)5.50(t，J＝7.53Hz，1H)3.76(s，3H)3.20-3.32(m，2H)2.77(s，3H)。MS(ESI)m/z：595.0/597.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.89分钟。
实施例56
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(乙基硫基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
56A.(S)-4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-(乙基硫基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯：于38A(45毫克，0.082毫摩尔)在THF(1毫升)中的混合物内，添加乙硫醇钠(14.57毫克，0.139毫摩尔)。在添加后，将混合物于140℃下在微波中搅拌5分钟。经反相色谱纯化，获得56A(31毫克，0.059毫摩尔，72.8％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：409.3(M+H)+。
56B.实施例56是按照48C中所述的操作，通过以56A替代48B而制成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.42(t，J＝7.40Hz，3H)3.25-3.36(m，3H)3.55(dd，J＝13.55，7.03Hz，1H)3.83(s，3H)5.44(d，J＝8.53Hz，1H)6.65(d，J＝15.56Hz，1H)6.91(s，1H)7.03(s，1H)7.13(s，1H)7.14-7.17(m，2H)7.25-7.33(m，5H)7.41(d，J＝8.28Hz，1H)7.50-7.58(m，3H)7.80(d，J＝2.26Hz，1H)8.83(s，1H)9.31(d，J＝7.28Hz，1H)。MS(ESI)m/z：641.6(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.50分钟。
实施例57
(S，E)-2-(3-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸
57A.(S)-2-(3-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙基)-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸：此化合物是按照实施例49A中所述的操作，通过以52A替代48B，并通过以氢氧化钾替代氢氧化钠而制成。MS(ESI)m/z：523.1(M+H)+。
57B.(S)-2-(3-(1-氨基-2-苯基乙基)-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸：此化合物是按照37D中所述的操作，通过以57A替代37C而制成。MS(ESI)m/z：423.0(M+H)+。
57C.实施例57是按照48C中所述的操作，通过以57B替代48B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.15-3.26(m，2H)3.74(s，3H)4.84-4.95(m，2H)5.26(d，J＝7.78Hz，1H)6.71(d，J＝15.56Hz，1H)7.06(d，J＝15.56Hz，1H)7.18-7.29(m，5H)7.37(s，1H)7.49-7.58(m，3H)7.62-7.71(m，3H)7.96(d，J＝2.26Hz，1H)9.50(s，1H)。MS(ESI)m/z：655.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.06分钟。
实施例58
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(乙基磺酰基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
于56B(14毫克，0.022毫摩尔)在CHCl3(2毫升)中的混合物内，添加mCPBA(7.34毫克，0.033毫摩尔)。将所形成的溶液在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物以DCM稀释，以饱和亚硫酸钠、饱和NaHCO3、盐水洗涤，及浓缩。经反相色谱纯化，获得实施例58(4.2毫克，28.1％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.35(t，J＝7.40Hz，3H)3.36(m，2H)3.69(ddd，J＝15.87，7.34，7.15Hz，2H)3.77(s，3H)5.52-5.58(m，1H)6.73(d，J＝15.56Hz，1H)7.09-7.17(m，3H)7.19-7.29(m，3H)7.38-7.42(m，3H)7.53(dd，J＝19.32，8.53Hz，3H)7.61(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.73(s，1H)7.92(d，J＝2.26Hz，1H)9.38(s，1H)。MS(ESI)m/z：673.0/675.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.81分钟。
实施例59
(S，E)-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-甲酸
按照49A、37D及48C中所述的操作，使化合物53B转化成实施例59。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.48(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.55(3H，dd，J＝8.53，4.02Hz)，7.49(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.53Hz)，7.23-7.28(2H，m)，7.16-7.22(3H，m)，7.07(1H，d，J＝15.56Hz)，6.76(1H，d，J＝15.56Hz)，5.54(1H，t，J＝7.65Hz)，3.75(3H，s)，3.33(2H，d，J＝7.53Hz)。MS(ESI)m/z：625.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.90分钟。
实施例60
(S)-3-(4-(6-(1-(3-(2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酰基氧基)丙酸
于50E(8.5毫克，0.013毫摩尔)在MeOH(1.5毫升)中的溶液内，添加两滴NH3水溶液与10％Pd/C(1.612毫克，1.514微摩尔)。将所形成的混合物以氢冲洗，然后在氢气球下搅拌4小时。过滤混合物，以除去催化剂，并使滤液浓缩。经反相色谱纯化，获得实施例60(3.7毫克，6.10微摩尔，48.3％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.33-9.37(2H，m)，7.71(1H，s)，7.64(3H，s)，7.55(1H，d，J＝2.01Hz)，7.37-7.42(2H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.16-7.26(3H，m)，7.10-7.15(2H，m)，5.39(1H，t，J＝7.78Hz)，4.44(2H，t，J＝6.27Hz)，3.21(2H，t，J＝7.15Hz)，2.73(2H，t，J＝6.27Hz)，2.65-2.71(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.15Hz)。MS(ESI)m/z：607.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.78分钟。
实施例61
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯
61A.4-乙酰基-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯：于2-氟-4-碘苯基氨基甲酸叔丁酯(5.5克，16.31毫摩尔)在二氧杂环己烷(50毫升)中的溶液内，添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.51毫升，16.31毫摩尔)与四(三苯基膦)钯(0)(0.377克，0.326毫摩尔)。将反应混合物在氩气及100℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温，以EtOAc稀释，并以饱和NaCl(2×25毫升)洗涤。将有机层以MgSO4干燥，过滤，及浓缩。经由正相色谱纯化，获得61A(3.29克，80％产率)，为灰白色固体。MS(ESI)m/z：254.1(M+H)+。
61B.1-(4-氨基-3-氟苯基)乙酮·HCl盐：将61A(2.0克，7.90毫摩尔)在HCl(4M，在二氧杂环己烷中，15毫升，60.0毫摩尔)中的溶液于室温下搅拌4小时。使反应混合物浓缩，而得61B(1.21克，100％产率)，为褐色固体。MS(ESI)m/z：154.1(M+H)+。
61C.4-乙酰基-2-氟苯基氨基甲酸甲酯：此化合物是根据实施例37C中所述的操作，通过以61B替代37B而制成。MS(ESI)m/z：212.1(M+H)+。
61D.2-(3-氟-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-2-氧代乙酸：于61C(1.61克，7.62毫摩尔)在吡啶(20毫升)中的溶液内，添加SeO2(1.269克，11.44毫摩尔)。将反应混合物在氩气及100℃下搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，并于真空中除去大部分吡啶。将反应混合物以CH2Cl2稀释，以1M HCl(1×25毫升)与饱和NaCl(1×25毫升)洗涤。使有机层以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩，而得61D(1.747克，95％产率)，为黄褐色固体。MS(ESI)m/z：242.0(M+H)+。
61E.2-(3-氟-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-2-氧代乙酸甲酯：于61D(1.75克，7.26毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液内，添加TEA(1.011毫升，7.26毫摩尔)与氯甲酸甲酯(0.558毫升，7.26毫摩尔)。30分钟后，将反应混合物以CH2Cl2稀释，以1M HCl(1×20毫升)与饱和NaCl(1×20毫升)洗涤。使有机层以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩，而得61E(1.60克，86％产率)，为黄褐色固体。MS(ESI)m/z：256.0(M+H)+。
61F.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-2-氟苯基}-氨基甲酸甲酯：此化合物是根据实施例37A中所述的操作，通过以61E替代2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙酸乙酯而制成。MS(ESI)m/z：482.9(M+H)+。
61G.实施例61：按照37D与1D中所述的操作，使化合物61F转化成实施例61。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 13.19(s，1H)9.89(s，1H)9.61(s，1H)8.87(d，J＝8.28Hz，1H)7.97-8.03(m，3H)7.86(s，1H)7.75-7.85(m，3H)7.26-7.37(m，4H)7.17-7.25(m，1H)7.05(d，J＝15.56Hz，1H)6.95(d，J＝15.56Hz，1H)5.25-5.37(m，1H)3.77(s，3H)3.29(dd，J＝13.80，6.53Hz，1H)3.20(dd，J＝13.80，8.53Hz，1H)。MS(ESI)m/z：615.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.68分钟。
实施例62
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯
62A.(S)-4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-氯哒嗪-4-基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯TFA盐：此化合物是根据实施例38A中所述的操作，通过以61F替代37C而制成。MS(ESI)m/z：400.9(M+H)+。
62B.实施例62是按照1D中所述的操作，通过以62A替代1C而制成。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 10.04(s，1H)9.87(s，1H)9.20(d，J＝8.03Hz，1H)8.25-8.31(m，1H)8.04(s，1H)7.90-8.02(m，2H)7.76(dd，J＝11.92，1.88Hz，1H)7.62(d，J＝8.53Hz，1H)7.44-7.54(m，4H)7.35-7.43(m，1H)7.10-7.25(m，2H)5.74-5.87(m，1H)3.95(s，3H)3.43-3.61(m，2H)。MS(ESI)m/z：633.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.69分钟。
实施例63
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例41中所述的操作，通过以62A替代38A而制成。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 10.05(s，1H)9.81(d，J＝2.26Hz，1H)8.31(t，J＝8.41Hz，1H)8.09(dd，J＝12.30，2.01Hz，1H)7.92-8.02(m，3H)7.42-7.50(m，4H)7.34-7.42(m，1H)7.20(s，2H)5.81(dd，J＝8.53，6.27Hz，1H)3.95(s，3H)3.53-3.60(m，1H)3.45-3.53(m，1H)。MS(ESI)m/z：599.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.89分钟。
实施例64
(S，E)-N-(1-(5-(4-氨基苯基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺
按照38A、37B及48C中所述的操作，使化合物37B转化成实施例64。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(1H，s)，9.47(1H，d，J＝2.26Hz)，8.02(1H，d，J＝2.26Hz)，7.97(1H，d，J＝2.26Hz)，7.76-7.81(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.17-7.23(3H，m)，7.08(1H，d，J＝15.56Hz)，6.91(2H，d，J＝8.78Hz)，6.75(1H，d，J＝15.56Hz)，5.42(1H，t，J＝7.78Hz)，3.32-3.40(2H，m)。MS(ESI)m/z：523.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.61分钟。
实施例65
(S，E)-4-(3-氨基甲酰基-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是根据48C中所述的操作，通过以实施例59替代中间体1B，并通过以氯化铵替代48B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.62-7.67(1H，m)，7.52-7.57(3H，m)，7.49(1H，s)，7.37-7.42(2H，m)，7.23-7.29(2H，m)，7.17-7.22(3H，m)，7.06(1H，d，J＝15.56Hz)，6.75(1H，d，J＝15.56Hz)，5.52(1H，t，J＝7.65Hz)，3.75(3H，s)，3.33-3.37(2H，m)。MS(ESI)m/z：624.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.31分钟。
实施例66
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸2-甲氧基乙酯
按照50D中所述的操作，使实施例64转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(1H，d，J＝2.01Hz)，9.48(1H，s)，7.95(2H，dd，J＝13.18，2.13Hz)，7.77(2H，d，J＝8.78Hz)，7.65(3H，td，J＝5.71，2.89Hz)，7.53-7.58(1H，m)，7.23-7.28(2H，m)，7.17-7.22(3H，m)，7.07(1H，d，J＝15.56Hz)，6.76(1H，d，J＝15.56Hz)，5.51(1H，t，J＝7.78Hz)，4.27-4.33(2H，m)，3.65(2H，dd，J＝5.40，3.89Hz)，3.39(3H，s)，3.34(2H，d，J＝2.26Hz)。MS(ESI)m/z：625.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.67分钟。
实施例67
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(3-氟苯基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
67A.(S)-2-(3-氟苯基)-1-(5-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯：此化合物是按照37A中所述的操作，通过以中间体5替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。MS(ESI)m/z：455.0(M+H)+。
67B.(4-{6-[(S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-(3-氟苯基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：此化合物是按照37B与37C中所述的操作，通过以67A替代37A而制成。MS(ESI)m/z：483.0(M+H)+。
67C.实施例67是按照37D与37E中所述的操作，通过以67B替代37C而制成。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 13.08(s，1H)9.88(s，1H)9.88(s，1H)8.86(d，J＝8.28Hz，1H)8.00-8.02(m，2H)7.99(s，1H)7.76-7.86(m，3H)7.69(d，J＝9.03Hz，2H)7.36(td，J＝7.91，6.27Hz，1H)7.15-7.24(m，2H)7.00-7.09(m，2H)6.93(d，J＝15.56Hz，1H)5.33(td，J＝8.41，6.27Hz，1H)3.74(s，3H)3.34(dd，J＝13.55，6.02Hz，1H)3.22(dd，J＝13.55，8.78Hz，1H)。MS(ESI)m/z：615.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.88分钟。
实施例68
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(3-氟苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例38中所述的操作，通过以67B替代37C而制成。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 10.14(s，1H)10.04(s，1H)9.21(d，J＝8.28Hz，1H)8.19(m，1H)8.05(s，1H)7.92-8.01(m，4H)7.76-7.82(m，2H)7.53(td，J＝7.91，6.27Hz，1H)7.31-7.43(m，2H)7.17-7.26(m，2H)7.11-7.17(m，J＝15.56Hz，1H)5.83(td，J＝8.60，5.90Hz，1H)3.93(s，3H)3.61(dd，J＝13.68，5.90Hz，1H)3.47-3.56(m，J＝13.80，9.03Hz，1H)。MS(ESI)m/z：632.9(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.73分钟。
实施例69
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(3-氟苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照38A中所述的操作，通过以67B替代37C，然后按照实施例41中所述的操作制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(d，J＝1.51Hz，1H)9.49(s，1H)7.97(s，2H)7.79(d，J＝8.78Hz，2H)7.66(d，J＝8.03Hz，3H)7.51-7.58(m，1H)7.22-7.32(m，1H)7.08(d，J＝15.81Hz，1H)6.98-7.05(m，2H)6.94(t，J＝8.53Hz，1H)6.75(d，J＝15.56Hz，1H)5.55(t，J＝7.65Hz，1H)3.77(s，3H)3.33-3.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：599.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.85分钟。
实施例70
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
70A.(4-{6-[(S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：化合物是根据37A、37B及37C中所述的操作，通过以中间体6替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。MS(ESI)m/z：483.3(M+H)+。
70B.实施例70是根据37D与37E中所述的操作，通过以70A替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(s，1H)7.96(d，J＝2.26Hz，1H)7.75(d，J＝8.78Hz，2H)7.62-7.68(m，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.56(d，J＝8.53Hz，1H)7.54(s，1H)7.49-7.53(m，2H)7.42(s，1H)7.10(d，J＝15.81Hz，1H)6.72(d，J＝15.81Hz，1H)6.13(d，J＝2.26Hz，1H)5.29(t，J＝7.40Hz，1H)4.08(q，J＝7.28Hz，2H)3.75(s，3H)3.13-3.26(m，2H)1.33(t，J＝7.28Hz，3H)。MS(ESI)m/z：615.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.69分钟。
实施例71
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例38中所述的操作，通过以70A替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(s，1H)7.98(d，J＝2.01Hz，1H)7.63-7.67(m，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.61(d，J＝8.78Hz，2H)7.54-7.58(m，J＝8.53Hz，1H)7.49-7.52(m，2H)7.46(d，J＝8.78Hz，2H)7.09(d，J＝15.81Hz，1H)6.77(d，J＝15.56Hz，1H)6.08(d，J＝2.26Hz，1H)5.53(t，J＝7.53Hz，1H)4.07(q，J＝7.28Hz，2H)3.76(s，3H)3.24-3.37(m，2H)1.32(t，J＝7.28Hz，3H)。MS(ESI)m/z：633.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝10.70分钟。
实施例72
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用38A与实施例41中所述的操作，通过以70A替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.55(d，J＝2.26Hz，1H)9.50(s，1H)8.04(d，J＝2.26Hz，1H)7.99(d，J＝2.26Hz，1H)7.84(d，J＝8.78Hz，2H)7.68(d，J＝9.03Hz，2H)7.65(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.56(d，J＝8.53Hz，1H)7.50(d，J＝2.26Hz，1H)7.10(d，J＝15.56Hz，1H)6.78(d，J＝15.81Hz，1H)6.11(d，J＝2.26Hz，1H)5.54(t，J＝7.53Hz，1H)4.05(q，J＝7.28Hz，2H)3.77(s，3H)3.34-3.36(m，2H)1.30(t，J＝7.28Hz，3H)。MS(ESI)m/z：599.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.46分钟。
实施例73
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
73A.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3-羟基甲基-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于53B(30.3毫克，0.060毫摩尔)在EtOH(1毫升)中的浆液内，添加氯化钙(1.992毫克，0.018毫摩尔)。使所形成的混合物冷却至-10℃，并慢慢添加乙醇(0.5毫升)中的硼氢化钠(5.66毫克，0.150毫摩尔)。然后，使混合物温热至室温，且在室温下静置40分钟。浓缩混合物，以除去溶剂。使残留物溶于EtOAc中，接着以水洗涤。以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，而得73A(31毫克，0.060毫摩尔，100％产率)，为无色固体。MS(ESI)m/z：479.1(M+H)+。
73B.实施例73是按照37D与48C中所述的操作，通过以73A替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.26Hz)，7.81(1H，s)，7.61-7.67(3H，m)，7.54-7.58(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.78Hz)，7.20-7.30(5H，m)，7.06(1H，d，J＝15.56Hz)，6.73(1H，d，J＝15.56Hz)，5.51-5.57(1H，m)，4.96(2H，s)，3.76(3H，s)，3.34(2H，d，J＝7.78Hz)。MS(ESI)m/z：611.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.06分钟。
实施例74
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用48C中所述的操作，通过以实施例59替代中间体1B，并通过以甲胺替代48B而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.91(1H，s)，9.83(1H，s)，9.00(1H，d，J＝8.28Hz)，8.81(1H，t，J＝4.52Hz)，7.96(1H，d，J＝2.01Hz)，7.69-7.77(3H，m)，7.56(2H，d，J＝8.78Hz)，7.39(2H，d，J＝8.78Hz)，7.25-7.31(4H，m)，7.17-7.23(1H，m)，6.80(2H，s)，5.45(1H，td，J＝8.72，6.15Hz)，3.69(3H，s)，3.20(2H，ddd，J＝19.32，13.93，5.14Hz)，2.73(3H，d，J＝4.77Hz)。MS(ESI)m/z：638.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.55分钟。
实施例75
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-乙烯基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
75A.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3-乙烯基-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：化合物是使用实施例55B中所述的操作，通过以乙烯基三氟硼酸钾替代甲基硼酸而制成。LC-MS(ESI)m/z：475.1(M+H)+。
75B.实施例75是按照37D-E中所述的操作，通过以75A替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(s，1H)7.96(d，J＝2.26Hz，1H)7.64(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.59(d，J＝8.53Hz，2H)7.54-7.57(m，1H)7.41(s，1H)7.29(d，J＝8.78Hz，2H)7.25(d，J＝7.28Hz，2H)7.17-7.22(m，3H)7.07(d，J＝15.56Hz，1H)6.87(dd，J＝17.32，11.04Hz，1H)6.75(d，J＝15.56Hz，1H)6.45(dd，J＝17.32，1.51Hz，1H)5.66(dd，J＝11.04，1.51Hz，1H)5.49(t，J＝7.65Hz，1H)3.76(s，3H)3.29-3.34(m，2H)。MS(ESI)m/z：607.1/609.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.52分钟。
实施例76
4-(6-((S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(1，2-二羟基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
76A.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3-(1，2-二羟基-乙基)-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于75A(25毫克，0.053毫摩尔)在乙腈(3毫升)中的经冷却溶液(0℃)内，添加四氧化锇(0.033毫升，2.63微摩尔)与NMO(9.26毫克，0.079毫摩尔)。将反应混合物在氩气及0℃下搅拌4小时。经反相色谱纯化，获得76A(21.1毫克，0.041毫摩尔，79％产率)，为固体。LC-MS(ESI)m/z：509.1(M+H)+。
76B.实施例76是按照37D-E中所述的操作，通过以76A替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(s，1H)7.96(d，J＝1.76Hz，1H)7.65(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.61(d，J＝8.78Hz，2H)7.55(d，J＝8.78Hz，1H)7.50(s，1H)7.33-7.41(m，2H)7.22-7.30(m，2H)7.15-7.22(m，3H)7.06(d，J＝15.56Hz，1H)6.74(d，J＝15.56Hz，1H)5.45-5.57(m，1H)5.15(td，J＝5.65，3.01Hz，1H)3.88(m，1H)3.77-3.82(m，1H)3.76(s，3H)3.29-3.34(m，2H)。MS(ESI)m/z：641.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.93分钟。
实施例77
(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-(4-(2，4-二氧代-1，3-噁嗪-3-基)苯基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺
标题化合物是使用48C中所述的操作，通过以实施例50的脱-Cl产物(des-Cl)替代1B，并通过以氯化铵替代48B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.47-9.50(2H，m)，7.97(1H，d，J＝2.01Hz)，7.83(1H，s)，7.79-7.82(2H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.53Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.16-7.21(3H，m)，7.08(1H，d，J＝15.81Hz)，6.77(1H，d，J＝15.56Hz)，5.55(1H，t，J＝7.65Hz)，4.63(2H，t，J＝6.27Hz)，3.34(2H，d，J＝7.53Hz)，3.03(2H，t，J＝6.27Hz)。MS(ESI)m/z：621.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.63分钟。
实施例78
(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺
78A.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸苄基酯：于37B(340毫克，0.836毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的经冷却溶液(0℃)内，添加吡啶(0.081毫升，1.004毫摩尔)与CBZ-Cl(0.119毫升，0.836毫摩尔)。将反应混合物在氩气及0℃下搅拌1小时。将反应混合物以CH2Cl2稀释，以1M HCl(1×5毫升)与盐水(1×10毫升)洗涤。使有机相以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩，而得78A(0.45克，0.832毫摩尔，100％产率)，为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：541.1(M+H)+。
78B.(S)-1-(5-(4-氨基苯基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯：化合物是使用38A、55A及37B中所述的操作，通过以78A替代37C而制成。LC-MS(ESI)m/z：391.1(M+H)+。
78C.(S)-3-(4-(6-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯：于78B(58毫克，0.149毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液内，添加3-叔丁氧基-3-氧基丙酸(28.5毫克，0.178毫摩尔)、PyBOP(93毫克，0.178毫摩尔)及DIEA(0.052毫升，0.297毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物以EtOAc稀释，以1M HCl(1×5毫升)、饱和NaHCO3(1×5毫升)及盐水(1×5毫升)洗涤。使有机相以MgSO4干燥，过滤，及浓缩。经由正相色谱纯化，获得78C(70毫克，0.131毫摩尔，88％产率)，为固体。LC-MS(ESI)m/z：533.1(M+H)+。
78D.(S)-6-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮·TFA盐：于78C的粉末(70毫克，0.131毫摩尔)中，在室温下，添加PPA(2.427毫升，0.131毫摩尔)。将反应混合物于氩气及130℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，并小心添加冰。经反相色谱纯化，获得78D(28.5毫克，0.060毫摩尔，45.9％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z：359.1(M+H)+。
78E.实施例78是通过按照1D中所述的操作，经由以78D替代1C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(s，1H)9.48(s，1H)8.30(d，J＝2.01Hz，1H)7.98(d，J＝2.26Hz，1H)7.94(dd，J＝8.78，2.01Hz，1H)7.75(d，J＝2.01Hz，1H)7.65(dd，J＝8.53，2.51Hz，1H)7.55(d，J＝8.28Hz，1H)7.48(d，J＝8.78Hz，1H)7.23-7.29(m，2H)7.16-7.22(m，3H)7.08(d，J＝15.56Hz，1H)6.79(d，J＝15.56Hz，1H)5.94(s，1H)5.54(t，J＝7.65Hz，1H)3.21-3.39(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：591.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.71分钟。
实施例79
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸3-氨基-3-氧代丙酯
标题化合物是使用50D中所述的操作，通过以实施例64替代50C，并通过以3-羟基丙酰胺替代3-羟基丙酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.64(1H，s)，9.48-9.53(2H，m)，7.97(1H，d，J＝2.26Hz)，7.90(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.28Hz)，7.62-7.68(3H，m)，7.54-7.58(1H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.17-7.22(3H，m)，7.07(1H，d，J＝15.56Hz)，6.76(1H，d，J＝15.56Hz)，5.51(1H，t，J＝7.65Hz)，4.42(2H，t，J＝6.15Hz)，3.34(2H，m)，2.61(2H，t，J＝6.15Hz)。MS(ESI)m/z：638.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.59分钟。
实施例80
2-氨基-N-(4-(6-((S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺
标题化合物是使用48C与37D中所述的操作，通过以实施例64替代48B，并通过以2-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸替代中间体1B而制成。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.58(1H，s)，9.44(1H，s)，7.96(1H，s)，7.77(5H，m)，7.63(1H，d)，7.52-7.60(1H，m)，7.15-7.27(5H，m)，7.07(1H，d，J＝15.56Hz)，6.77(1H，d，J＝15.56Hz)，5.50(1H，m)，3.34(2H，m)，1.78(2H，m)，1.48(2H，m)。MS(ESI)m/z：606.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.62分钟。
实施例81
(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-(4-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲基)苯基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺
标题化合物是使用50D中所述的操作，通过以实施例64替代50C，并通过以2-氨基-2-甲基丙-1-醇替代3-羟基丙酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.84(1H，s)，9.50(1H，d，J＝2.26Hz)，8.94(1H，d，J＝8.53Hz)，8.83(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.01Hz)，7.85(1H，d，J＝2.26Hz)，7.74(4H，ddd，J＝15.62，13.36，8.66Hz)，7.53(2H，d，J＝8.78Hz)，7.23(4H，dq，J＝7.03，6.78Hz)，7.15-7.20(1H，m)，6.79-6.88(2H，m)，6.03(1H，s)，5.39-5.48(1H，m)，3.38(2H，s)，3.16-3.26(2H，m)，1.23(6H，s)。MS(ESI)m/z：638.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.09分钟。
实施例82
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
82A.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3-氯甲基-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于73A(154毫克，0.322毫摩尔)在无水CHCl3(2毫升)中的经冷却(0℃)透明无色溶液内，添加二氯化硫(sulfurous dichloride)(0.031毫升，0.419毫摩尔)。1分钟后，移除冷却浴，并将所形成的黄色溶液在室温下搅拌70分钟。浓缩混合物，以除去溶剂。使残留物于EtOAc/NaHCO3水溶液之间进行分配，且分离各层。将有机层以盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，而得82A(98％产率)，为固体。MS(ESI)m/z：497.0(M+H)+。
82B.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3-二甲基氨基甲基-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于82A(28毫克，0.056毫摩尔)与氢氧化钾(31.6毫克，0.563毫摩尔)在二氧杂环己烷(1毫升)中的混合物内，添加二甲胺(0.141毫升，0.282毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温及氩气下搅拌1.5小时。使反应混合物浓缩。经反相色谱纯化，获得82B(13.4毫克，0.027毫摩尔，47.0％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：506.1(M+H)+。
82C.实施例82是使用37D与48C中所述的操作，通过以82B替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.61-7.68(3H，m)，7.53-7.59(1H，m)，7.46(1H，s)，7.23-7.31(4H，m)，7.17-7.21(3H，m)，7.05(1H，d，J＝15.56Hz)，6.75(1H，d，J＝15.56Hz)，5.48-5.57(1H，m)，4.75(2H，d，J＝2.26Hz)，3.76(3H，s)，3.34(2H，m)，2.95(6H，s)。MS(ESI)m/z：638.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.07分钟。
实施例83
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙酯
标题化合物是使用50D中所述的操作，通过以实施例64替代50C，并通过以2-羟基乙酰胺(Glycolamide)替代3-羟基丙酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.11(1H，s)，9.83(1H，s)，9.52(1H，d，J＝2.26Hz)，8.95(1H，d，J＝8.53Hz)，7.96(1H，d，J＝2.01Hz)，7.89(1H，d，J＝2.01Hz)，7.86(2H，d，J＝8.78Hz)，7.64-7.75(4H，m)，7.48(1H，s)，7.15-7.27(6H，m)，6.79-6.89(2H，m)，5.41-5.50(1H，m)，4.49(2H，s)，3.21(2H，ddd，J＝19.64，13.87，5.65Hz)。MS(ESI)m/z：624.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.65分钟。
实施例84
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(甲基硫基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
84A.(S)-4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-(甲基硫基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯：于38A在THF中的混合物(1毫升)内，添加甲硫醇钠(10.22毫克，0.139毫摩尔)。在添加后，将混合物于120℃下在微波中搅拌30分钟。使混合物经反相色谱纯化，获得84A(25毫克，0.049毫摩尔，60.3％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：395.5(M+H)+。
84B.实施例84是使用48C中所述的操作，通过以84A替代48B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.62-7.66(1H，m)，7.52-7.58(3H，m)，7.32-7.37(2H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.16-7.22(3H，m)，7.13(1H，s)，7.07(1H，d，J＝15.81Hz)，6.74(1H，d，J＝15.56Hz)，5.42(1H，t，J＝7.78Hz)，3.75(3H，s)，3.18-3.25(1H，m)，3.11-3.15(1H，m)，2.62(3H，s)。MS(ESI)m/z：627.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.85分钟。
实施例85
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(甲基磺酰基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例58中所述的操作，通过以84B替代56B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD-THF-D8)δppm 9.47(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.26Hz)，7.62-7.67(1H，m)，7.51-7.59(4H，m)，7.44(2H，d，J＝8.78Hz)，7.23-7.29(2H，m)，7.17-7.22(3H，m)，7.08(1H，d，J＝15.56Hz)，6.74(1H，d，J＝15.56Hz)，5.53-5.61(1H，m)，3.74(3H，s)，3.43(3H，s)，3.32-3.36(2H，m)。MS(ESI)m/z：659.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.37分钟。
实施例86
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(甲基硫基甲基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用84A、37D及48C中所述的操作，通过以82A替代38A而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.91(1H，s)，9.84(1H，s)，8.93(1H，d，J＝8.53Hz)，7.96(1H，d，J＝2.01Hz)，7.69-7.76(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.78Hz)，7.39-7.47(3H，m)，7.17-7.28(5H，m)，6.82(2H，s)，5.39-5.47(1H，m)，3.97(2H，s)，3.70(3H，s)，3.15-3.25(2H，m)，1.98(3H，s)。MS(ESI)m/z：641.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.41分钟。
实施例87
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-乙基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用37B与37D-E中所述的操作，通过以75A替代37A而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(s，1H)7.96(d，J＝2.01Hz，1H)7.59-7.68(m，4H)7.55(d，1H)7.16-7.34(m，7H)7.06(d，J＝15.81Hz，1H)6.73(d，J＝15.56Hz，1H)5.48(t，J＝7.78Hz，1H)3.76(s，3H)3.08-3.32(m，2H)3.09(q，J＝7.53Hz，2H)1.21(t，J＝7.53Hz，3H)。LC-MS(ESI)m/z：609.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.628分钟。
实施例88
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸2-羟基乙酯
标题化合物是使用50D中所述的操作，通过以实施例64替代50C，并通过以乙-1，2-二醇替代3-羟基丙酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.03(1H，s)，9.84(1H，s)，9.52(1H，d，J＝2.26Hz)，8.96(1H，d，J＝8.28Hz)，7.97(1H，d，J＝2.01Hz)，7.82-7.89(3H，m)，7.65-7.76(4H，m)，7.16-7.27(5H，m)，6.79-6.89(2H，m)，5.41-5.48(1H，m)，4.10-4.17(2H，m)，3.60-3.68(2H，m)，3.22(2H，ddd，J＝19.70，13.93，5.52Hz)。MS(ESI)m/z：611.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.93分钟。
实施例89
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸氮杂环丁烷-3-基酯
标题化合物是使用50D与37D中所述的操作，通过以实施例64替代50C，并通过以3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-羟基丙酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(1H，s)，9.44(1H，d，J＝2.01Hz)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.73-7.80(2H，m)，7.73(1H，s)，7.61-7.67(3H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.16-7.27(5H，m)，7.07(1H，d，J＝15.56Hz)，6.77(1H，d，J＝15.56Hz)，5.50(1H，t，J＝7.78Hz)，5.31-5.40(1H，m)，4.46(2H，dd，J＝12.80，7.03Hz)，4.21(2H，dd，J＝12.67，5.14Hz)，3.30-3.43(2H，m)。MS(ESI)m/z：622.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.55分钟。
实施例90
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(甲基硫基)丙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
90A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸甲酯：于(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸(0.997克，4.0毫摩尔)在甲苯(5毫升)/甲醇(2.0毫升，49.4毫摩尔)中的无色溶液内，逐滴添加(重氮基甲基)三甲基甲硅烷(2M/乙醚)(3.40毫升，6.80毫摩尔)。发现气体释出。将反应混合物在氩气及室温下搅拌40分钟。于减压下除去溶剂，而得90A(1.053克，4.00毫摩尔，100％产率)，为无色油。MS(ESI)m/z：164.1(M+H-Boc)+。
90B.(S)-1-(二甲氧基磷酰基)-5-(甲基硫基)-2-氧代戊-3-基氨基甲酸叔丁酯：化合物是使用中间体3中所述的操作，通过以90A替代中间体3A，并通过以甲基膦酸二甲酯替代甲基膦酸二乙酯而制成。MS(ESI)m/z：256.1(M+H-Boc)+。
90C.实施例90是使用37A-C、38A及48C中所述的操作，通过以90B替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.01Hz)，7.60-7.69(4H，m)，7.51-7.58(3H，m)，7.12(1H，d，J＝15.56Hz)，6.76(1H，d，J＝15.81Hz)，5.39(1H，dd，J＝8.53，6.02Hz)，3.76(3H，s)，2.54-2.65(2H，m)，2.24-2.36(2H，m)，2.10(3H，s)。MS(ESI)m/z：599.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.4分钟。
实施例91
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(甲基磺酰基)丙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例58中所述的操作，通过以实施例90替代56B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(1H，s)，7.98(1H，s)，7.72(1H，s)，7.60-7.67(3H，m)，7.55(3H，t，J＝8.78Hz)，7.14(1H，d，J＝15.56Hz)，6.75(1H，d，J＝15.56Hz)，5.45(1H，m)，3.76(3H，s)，3.24-3.28(2H，m)，3.00(3H，s)，2.58-2.49(2H，m)。MS(ESI)m/z：631.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.36分钟。
实施例92
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(甲基亚磺酰基)丙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例91中所述的操作制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.01Hz)，7.74(1H，s)，7.59-7.67(3H，m)，7.56(3H，t，J＝8.41Hz)，7.14(1H，d，J＝15.56Hz)，6.76(1H，d，J＝15.56Hz)，5.43(1H，m)，3.76(3H，s)，2.86-2.96(2H，m)，2.66(3H，s)，2.51-2.44(2H，m)。MS(ESI)m/z：615.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.65分钟。
实施例93
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-(甲基磺酰基甲基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例58中所述的操作，通过以实施例86替代56B而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.84(1H，s)，7.97(1H，s)，7.68-7.76(2H，m)，7.58-7.67(3H，m)，7.43(2H，d，J＝8.28Hz)，7.23(5H，dd，J＝15.43，6.40Hz)，6.82(2H，s)，5.47(1H，m)，4.81(2H，s)，3.70(3H，s)，3.22-3.32(2H，m)，3.14(3H，s)。MS(ESI)m/z：673.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.99分钟。
实施例94
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(吡啶-4-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
94A.(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-(吡啶-4-基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：化合物是根据90A-B中所述的操作，通过以(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸而制成。MS(ESI)m/z：373.0(M+H)+。
94B.实施例94是使用37A-C、38A及48C中所述的操作，通过以94A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.99(1H，s)，9.84(1H，s)，9.08(1H，d，J＝8.53Hz)，8.72(2H，d，J＝5.77Hz)，7.96(1H，d，J＝1.76Hz)，7.88(1H，s)，7.70-7.79(4H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.56(2H，d，J＝8.53Hz)，6.79-6.86(1H，d)，6.70-6.77(1H，d)，5.63(1H，m)，3.70(3H，s)，3.50(1H，m)，3.37(1H，m)。MS(ESI)m/z：616.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.6分钟。
实施例95
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(吡啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
95A.(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：化合物是根据实施例90A-B中所述的操作，通过以(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸而制成。MS(ESI)m/z：373.1(M+H)+。
95B.实施例95是使用37A-C、38A及48C中所述的操作，通过以95A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(1H，s)，8.85(1H，s)，8.75(1H，d，J＝5.27Hz)，8.52(1H，d，J＝8.03Hz)，7.93-8.02(2H，m)，7.78(1H，s)，7.61-7.69(3H，m)，7.53-7.60(3H，m)，7.03(1H，d，J＝15.56Hz)，6.66(1H，d，J＝15.56Hz)，5.75(1H，dd，J＝9.16，5.65Hz)，3.78(3H，s)，3.72-3.77(1H，m)，3.50(1H，dd，J＝14.18，9.41Hz)。MS(ESI)m/z：616.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.72分钟。
实施例96
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙基)-3-氰基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
96A.(S)-4-(6-(1-氨基-2-苯基乙基)-3-氰基哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯：于38A(120毫克，0.242毫摩尔)与二氰基锌(48.2毫克，0.411毫摩尔)在DMF(2.5毫升)中的混合物内，添加Pd(PPh3)4(27.9毫克，0.024毫摩尔)。将混合物在200℃下于微波中搅拌5分钟，并使反应混合物经反相色谱纯化，获得96A(30毫克，0.062毫摩尔，25.5％产率)，为淡黄色固体。MS(ESI)m/z：374.0(M+H)+
96B.实施例96是使用48C中所述的操作，通过以96A替代48B而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.07(1H，s)，9.86(1H，s)，9.06(1H，d，J＝7.78Hz)，7.98(2H，s)，7.68-7.76(5H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.18-7.30(5H，m)，6.81(2H，s)，5.5(1H，m)，3.71(3H，s)，3.21(2H，m)。MS(ESI)m/z：606.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.9分钟。
实施例97
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]
嗪-2-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
97A.(S)-1-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]
嗪-2-基)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：化合物是按照中间体6中所述的操作制成，经由以6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]
嗪-2-甲醛(通过Venkatesan，A.R.等人，J.Med.Chem.2006，49：4623-4637所述的经改进操作制成)替代1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛，获得97A，为黄褐色油。LC-MS(ESI)m/z：418.3(M+H)+。
97B.实施例97是按照37A-C与实施例38中所述的操作，经由以97A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(s，1H)7.97(d，J＝2.01Hz，1H)7.64(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.61(d，J＝8.53Hz，2H)7.57(s，1H)7.55(d，J＝8.53Hz，1H)7.49(d，J＝8.78Hz，2H)7.10(d，J＝15.56Hz，1H)6.74(d，J＝15.56Hz，1H)5.54(t，J＝7.28Hz，1H)5.50(s，1H)4.30(t，J＝4.77Hz，2H)4.08(td，J＝6.15，1.25Hz，2H)3.76(s，3H)3.20-3.29(m，2H)2.15-2.30(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：661.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.96分钟。
实施例98
(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(6-氯-5-(4-(3-(2-羟基乙基)脲基)苯基)哒嗪-3-基)-2-(3-氟苯基)乙基)丙烯酰胺
98A.(S)-1-(6-氯-5-(4-(3-(2-羟基乙基)脲基)苯基)哒嗪-3-基)-2-(3-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯：在微波小玻瓶中，于(4-{6-[(S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-(3-氟苯基)-乙基]-3-氯-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯(110毫克，0.220毫摩尔)(按照38A与55A中所述的操作，制自起始物质67B)在DMF(1.5毫升)中的溶液内，添加2-氨基乙醇(67.1毫克，1.098毫摩尔)。将反应混合物在微波中于150℃下加热35分钟。经反相色谱纯化，获得98A(50毫克，0.094毫摩尔，43.0％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z：530.2/532.2(M+H)+。
98B.实施例98按照37D-E中所述的操作，经由以98A替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.38(s，1H)7.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.51-7.58(m，1H)7.40-7.47(m，4H)7.32(d，J＝8.78Hz，2H)7.18(td，J＝7.97，6.15Hz，1H)6.97(d，J＝15.81Hz，1H)6.87-6.94(m，2H)6.84(td，J＝8.53，2.51Hz，1H)6.63(d，J＝15.56Hz，1H)5.42(t，J＝7.65Hz，1H)3.54(t，J＝5.52Hz，2H)，3.20-3.25(m，4H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δppm-115.30(s，1F)。LC-MS(ESI)m/z：662.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.708分钟。
实施例99
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体A)
99A.3-((S)-2-(苄氧基羰基氨基)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：该化合物，为非对映异构体的混合物，是根据中间体6中所述的操作，通过以3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛，并通过以2-(苄氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯替代Boc-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸甲酯而制成。MS(ESI)m/z：413.5(M+H-Boc)+。
99B.3-((S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(5-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：该化合物，为非对映异构体的混合物，是根据37A中所述的操作，通过以99A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。MS(ESI)m/z：478.4(M+H-Boc)+。
99C.3-((S)-2-(5-(4-氨基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：该化合物，为非对映异构体的混合物，是根据37B与37E中所述的操作，通过以99B替代37A而制成。MS(ESI)m/z：646.4(M+H)+。
99D.实施例99是使用37C与38A中所述的操作，通过以99C替代37B而制成。经反相色谱纯化，获得实施例99，为非对映异构体A，与实施例100，为非对映异构体B。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52-9.56(1H，m)，7.95-7.98(1H，m)，7.72(1H，s)，7.61-7.68(3H，m)，7.52-7.59(3H，m)，7.15(1H，d，J＝15.56Hz)，6.71(1H，d，J＝15.56Hz)，5.40-5.46(1H，m)，3.76(3H，s)，3.44(1H，m)，3.35(1H，m)，2.90(1H，m)，2.72-2.81(1H，m)，1.95-2.04(3H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.37(2H，dd，J＝6.90，3.39Hz)。MS(ESI)m/z：622.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.4分钟。
实施例100
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体B)
标题化合物是得自99D(非对映异构体B)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52-9.56(1H，m)，7.95-7.98(1H，m)，7.72(1H，s)，7.61-7.68(3H，m)，7.52-7.59(3H，m)，7.15(1H，d，J＝15.56Hz)，6.71(1H，d，J＝15.56Hz)，5.40-5.46(1H，m)，3.76(3H，s)，3.44(1H，m)，3.35(1H，m)，2.90(1H，m)，2.72-2.81(1H，m)，1.95-2.04(3H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.37(2H，dd，J＝6.90，3.39Hz)。MS(ESI)m/z：622.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.4分钟。
实施例101
4-(6-((1S)-2-(1-乙酰基哌啶-3-基)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
于实施例99(非对映异构体A)(25毫克，0.034毫摩尔)在DCM(2毫升)/吡啶(600微升)中的经冷却溶液(0-5℃)内，添加乙酰氯(44.82微升，0.63毫摩尔)。1小时后，使混合物浓缩，并经反相色谱纯化，获得实施例101(17毫克，0.023毫摩尔，66.5％产率)，为黄色绒毛状固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.41(1H，s)，7.89(1H，d，J＝1.76Hz)，7.60(1H，d，J＝4.02Hz)，7.51-7.58(3H，m)，7.42-7.48(3H，m)，7.00-7.06(1H，m)，6.62-6.68(1H，m)，5.29(1H，m)，3.66(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.18-3.19(1H，m)，2.86-2.95(1H，m)，2.76(1H，m)，2.06(1H，m)，1.90-2.00(3H，m)，1.78-1.90(2H，m)，1.70(1H，m)。MS(ESI)m/z：664.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.0分钟。
实施例102
4-(6-((1S)-2-(1-乙酰基哌啶-3-基)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例101中所述的操作，通过以实施例100(非对映异构体B)替代实施例99而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.41(1H，s)，7.89(1H，d，J＝1.76Hz)，7.60(1H，d，J＝4.02Hz)，7.51-7.58(3H，m)，7.42-7.48(3H，m)，7.00-7.06(1H，m)，6.62-6.68(1H，m)，5.29(1H，m)，3.66(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.18-3.19(1H，m)，2.86-2.95(1H，m)，2.76(1H，m)，2.06(1H，m)，1.90-2.00(3H，m)，1.78-1.90(2H，m)，1.70(1H，m)。MS(ESI)m/z：664.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.1分钟。
实施例103
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
103A.4-(二甲氧基磷酰基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：化合物是根据中间体6中所述的操作，通过以6-甲基吡啶-3-甲醛替代1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛而制成。在中间体6B的操作中，以10％Pd/C替代(S，S)-EtDuPhosRh(I)。MS(ESI)m/z：387.2(M+H)+。
103B.实施例103(外消旋体)是使用37A-C与实施例38中所述的操作，通过以103A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(1H，s)，8.70(1H，d，J＝1.76Hz)，8.43(1H，dd，J＝8.28，2.01Hz)，7.95(1H，d，J＝2.26Hz)，7.87(1H，d，J＝8.28Hz)，7.80(1H，s)，7.61-7.69(3H，m)，7.53-7.61(3H，m)，7.02(1H，d，J＝15.56Hz)，6.65(1H，d，J＝15.56Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.54，5.52Hz)，3.78(3H，s)，3.71(1H，dd，J＝14.18，5.65Hz)，3.44(1H，dd，J＝14.31，9.54Hz)，2.80(3H，s)。MS(ESI)m/z：630.4(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.7分钟。
实施例104
[4-(6-{2-(S)-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-3-氯-哒嗪-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用37A-C与实施例38中所述的操作，通过以[(S)-4-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丁基]-膦酸二甲酯(其是根据中间体3中所述的操作合成)替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.39(s，1H)7.87(d，J＝2.26Hz，1H)7.55(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.43-7.50(m，3H)7.17-7.34(m，10H)6.93-7.02(m，3H)6.67(d，J＝15.56Hz，1H)5.29-5.39(m，1H)5.08(s，2H)3.65(s，3H)3.07-3.19(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：764.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.159分钟。
实施例105
(S，E)-4-(6-(2-(4-氨基苯基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐
于实施例104(98毫克，0.128毫摩尔)在乙腈(5毫升)中的经冷却溶液(0℃)内，逐滴添加碘三甲基甲硅烷(0.087毫升，0.641毫摩尔)。将反应混合物在氩气及0℃下搅拌1.5小时。添加水，以使反应淬灭。经反相色谱纯化，获得标题化合物(77毫克，0.095毫摩尔，73.9％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.40(s，1H)7.84(d，J＝2.01Hz，1H)7.56(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.49-7.54(m，3H)7.47(d，J＝8.53Hz，1H)7.38(d，J＝8.78Hz，2H)7.31(d，J＝8.28Hz，2H)7.19(d，J＝8.28Hz，2H)6.93(d，J＝15.81Hz，1H)6.58(d，J＝15.56Hz，1H)5.39-5.51(m，1H)3.67(s，3H)3.30-3.38(m，1H)3.19-3.34(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：630.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.363分钟。
实施例106
(S，E)-4-(6-(2-(4-乙酰氨基苯基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
于实施例105(10毫克，0.013毫摩尔)在乙腈(1毫升)中的经冷却溶液(0℃)内，添加TEA(0.05毫升，0.359毫摩尔)与Ac2O(0.013毫升，0.134毫摩尔)。将反应混合物在氩气及0℃下搅拌30分钟。添加水(5滴)。经反相色谱纯化，获得标题化合物(8.95毫克，0.013毫摩尔，96％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.39(s，1H)7.87(d，J＝2.01Hz，1H)7.55(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.43-7.51(m，3H)7.35(d，J＝8.53Hz，2H)7.28(d，J＝8.78Hz，2H)7.26(s，1H)7.02(d，J＝8.53Hz，2H)6.98(d，J＝15.81Hz，1H)6.67(d，J＝15.56Hz，1H)5.36(t，J＝7.53Hz，1H)3.66(s，3H)3.10-3.18(m，2H)2.02(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：672.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.376分钟。
实施例107
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-(3-甲基脲基)苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例106中所述的操作，经由以异氰酸甲酯替代Ac2O而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(s，1H)7.97(d，J＝2.26Hz，1H)7.64(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.53-7.60(m，3H)7.38(d，J＝8.78Hz，2H)7.34(s，1H)7.26(d，J＝8.53Hz，2H)7.07(d，J＝15.56，1H)7.05(d，J＝8.53Hz，2H)6.77(d，J＝15.56Hz，1H)5.36-5.49(m，1H)3.75(s，3H)3.17-3.27(m，2H)2.76(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：687.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.181分钟。
实施例108
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐
标题化合物是按照78C中所述的操作，通过以实施例105替代78B，并通过以2-(二甲基氨基)乙酸替代3-叔丁氧基-3-氧基丙酸而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.47(s，1H)7.65(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.53-7.60(m，3H)7.51(d，J＝8.53Hz，2H)7.37(d，J＝8.78Hz，2H)7.34(s，1H)7.16(d，J＝8.53Hz，2H)7.05(d，J＝15.56Hz，1H)6.75(d，J＝15.56Hz，1H)5.42-5.53(m，1H)4.12(s，2H)3.76(s，3H)3.21-3.34(m，2H)3.01(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z：715.3(M+H)+。分析：RT＝5.435分钟。
实施例109
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例103的手性HPLC[手性OD(21毫米×250毫米)；100％(1∶1)EtOH/MeOH，具有0.1％DEA]制成，以获得实施例109，为对映异构体A(＞99％ee)，与实施例110，为对映异构体B(＞99％ee)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.38(1H，s)，8.15(1H，d，J＝1.76Hz)，7.85(1H，d，J＝2.26Hz)，7.50-7.61(5H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.03Hz)，6.96(1H，d，J＝15.81Hz)，6.61(1H，d，J＝15.81Hz)，5.44(1H，dd，J＝8.78，6.53Hz)，3.67(3H，s)，3.26-3.35(1H，m)，3.18-3.20(1H，m)，2.40(3H，s)。MS(ESI)m/z：630.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.0分钟。
实施例110
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是通过实施例103的手性HPLC[手性OD(21毫米×250毫米)；100％(1∶1)EtOH/MeOH，具有0.1％DEA]制成，以获得实施例110，为对映异构体B(＞99％ee)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.38(1H，s)，8.15(1H，d，J＝1.76Hz)，7.85(1H，d，J＝2.26Hz)，7.50-7.61(5H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.03Hz)，6.96(1H，d，J＝15.81Hz)，6.61(1H，d，J＝15.81Hz)，5.44(1H，dd，J＝8.78，6.53Hz)，3.67(3H，s)，3.26-3.35(1H，m)，3.18-3.20(1H，m)，2.40(3H，s)。MS(ESI)m/z：630.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.0分钟。
实施例111
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-丙酰基哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
111A.3-((S)-2-(5-(4-氨基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(苄氧基羰基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：于99B(280毫克，0.485毫摩尔)在MeOH(3毫升)与EtOAc(1.5毫升)中的溶液内，分次添加氯化铵(259毫克，4.85毫摩尔)与锌(317毫克，4.85毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并经过
过滤。于减压下蒸发滤液，而得111A(265毫克，0.485毫摩尔，100％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：548.5(M+H)+。
111B.3-((S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：化合物是根据37C中所述的操作，通过以111A替代37B而制成。MS(ESI)m/z：606.3(M+H)+。
111C.{4-[6-((S)-1-苄氧基羰基氨基-2-哌啶-3-基-乙基)-3-氯-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：化合物是根据38A中所述的操作，通过以111B替代37C而制成。MS(ESI)m/z：524.3(M+H)+。
111D.4-(6-((1S)-1-氨基-2-(1-丙酰基哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯：化合物是根据实施例101与37B中所述的操作，通过以丙酰氯替代乙酰氯，并通过以111C替代实施例99而制成。MS(ESI)m/z：412.4(M+H)+。
111E.实施例111是使用37E中所述的操作，通过以111D替代37D而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.41-9.40(2H，d)，7.89(1H，d，J＝1.76Hz)，7.60(1H，d，J＝4.02Hz)，7.51-7.58(3H，m)，7.42-7.48(3H，m)，7.00-7.06(1H，m)，6.62-6.68(1H，m)，5.31(1H，m)，3.67(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.18-3.19(1H，m)，2.86-2.95(1H，m)，2.76(1H，m)，2.28(3H，m)，1.80-2.00(3H，m)，1.35-1.65(3H，m)，1.01(3H，m)。MS(ESI)m/z：644.4(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.5分钟。
实施例112
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例101中所述的操作，通过以环丙烷羰酰氯替代乙酰氯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.48-9.55(1H，m)，7.99(1H，s)，7.68-7.64(4H，m)，7.53-7.61(3H，m)，7.12(1H，s)，6.80(1H，s)，5.41(1H，m)，4.31(1H，m)，3.78(3H，s)，3.5-3.3(2H，m)，3.03(1H，s)，2.79(1H，m)，1.99(4H，m)，1.71(1H，m)，1.44(2H，m)，0.75-0.87(4H，m)。MS(ESI)m/z：690.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.6分钟。
实施例113
3-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6-氯-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(非对映异构体混合物)
113A.3-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代丁基)吡咯烷-1-甲酸苄酯：此化合物是按照中间体6中所述的操作，通过以(±)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸苄酯替代1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛而制成。LC-MS(ESI)m/z：499.2(M+H)+。
113B.实施例113是按照37A-C与实施例38中所述的操作，通过以113A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.45-9.53(m，1H)7.92-8.00(m，1H)7.68-7.73(m，1H)7.48-7.68(m，6H)7.25-7.36(m，5H)7.13(d，J＝15.56Hz，1H)6.69-6.79(m，1H)5.22-5.39(m，1H)5.08(s，2H)3.76(s，3H)3.47-3.69(m，2H)3.23-3.29(m，1H)2.96-3.10(m，1H)2.19-2.41(m，1H)2.02-2.19(m，3H)1.56-1.79(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：742.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.609分钟。
实施例114
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(吡咯烷-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐(非对映异构体混合物)
标题化合物是按照实施例105中所述的操作，通过以113B替代实施例104而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(s，1H)8.95(t，J＝7.03Hz，1H)7.97(t，J＝1.63Hz，1H)7.73(s，1H)7.65-7.69(m，1H)7.60-7.64(m，2H)7.58(d，J＝8.53Hz，1H)7.51-7.56(m，2H)7.15(d，J＝15.56Hz，1H)6.74(dd，J＝15.56，7.53Hz，1H)5.31-5.44(m，1H)3.76(s，3H)3.46-3.56(m，1H)3.36-3.45(m，1H)3.18-3.27(m，1H)2.89-3.02(m，1H)2.33-2.49(m，1H)2.10-2.32(m，3H)1.68-1.83(m，1H)LC-MS(ESI)m/z：608.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.185分钟。
实施例115
4-(6-((1S)-2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
标题化合物是按照实施例106中所述的操作，通过以实施例114替代实施例105而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49-9.51(m，1H)7.94-8.01(m，1H)7.69-7.74(m，1H)7.59-7.67(m，3H)7.51-7.58(m，3H)7.09-7.18(m，1H)6.68-6.80(m，1H)5.20-5.43(m，1H)3.76(s，3H)3.72(dd，J＝11.04，7.53Hz，1H)3.55-3.67(m，1H)3.36-3.53(m，1H)3.16-3.27(m，1H)2.91-3.15(m，1H)2.07-2.24(m，3H)2.00-2.07(m，3H)1.60-1.81(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：650.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.738分钟。
实施例116
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-乙基吡咯烷-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐(非对映异构体混合物)
于实施例114(20毫克，0.028毫摩尔)在MeOH(2毫升)中的溶液内，添加乙醛(12.19毫克，0.277毫摩尔)与三乙酰氧基硼氢化钠(20毫克，0.094毫摩尔)。将反应混合物在氩气及室温下搅拌1小时。添加HCl(1.0N，1.0毫升)，以使反应淬灭。经反相色谱纯化，获得标题化合物(17.23毫克，0.023毫摩尔，81％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(d，1H)7.90-8.01(m，1H)7.69-7.75(m，1H)7.64-7.68(m，1H)7.60-7.64(m，2H)7.56-7.60(m，1H)7.51-7.56(m，2H)7.15(d，J＝15.81Hz，1H)6.68-6.78(m，1H)5.30-5.42(m，1H)3.55-3.91(m，2H)3.76(s，3H)3.34-3.49(m，1H)3.00-3.28(m，3H)2.08-2.67(m，4H)1.65-2.00(m，1H)1.33(t，J＝7.15Hz，3H)。LC-MS(ESI)m/z：636.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.333分钟。
实施例117
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-异丁酰基哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
于实施例99(非对映异构体A)(15毫克，0.024毫摩尔)在乙腈(1.7毫升)中的经冷却悬浮液(0℃)内，添加TEA(0.024毫升，0.169毫摩尔)与异丁酸酐(0.016毫升，0.096毫摩尔)。将反应混合物在氩气及0℃下搅拌20分钟。添加水(3滴)。使混合物温热至室温，并经反相色谱纯化，而得实施例117，为非对映异构体A。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.48(1H，s)，7.96-8.00(1H，m)，7.68-7.73(1H，m)，7.60-7.66(3H，m)，7.51-7.58(3H，m)，7.09-7.16(1H，m)，6.71-6.79(1H，m)，5.34-5.43(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝12.30Hz)，3.85-4.02(1H，dd，J＝12.30Hz)，3.78(3H，s)，3.12-3.22(1H，m)，2.86-2.98(2H，m)，2.60-2.70(1H，m)，1.92-2.01(2H，m)，1.81(1H，m)，1.61(1H，d，J＝8.03Hz)，1.46(1H，m)，1.33(1H，t，J＝7.28Hz)，1.01-1.10(6H，m)。MS(ESI)m/z：692.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.84分钟。
实施例118
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-异丁酰基哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例117中所述的操作，通过以实施例100(非对映异构体B)替代实施例99(非对映异构体A)而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.48(1H，s)，7.97(1H，s)，7.68-7.73(1H，m)，7.59-7.67(3H，m)，7.51-7.58(3H，m)，7.14(1H，dd，J＝18.07，15.81Hz)，6.75(1H，dd，J＝15.56，5.02Hz)，5.34-5.53(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝12.30Hz)，3.85-4.02(1H，dd，J＝12.30Hz)，3.76(3H，s)，3.12-3.22(1H，m)，2.85-2.96(2H，m)，1.96(2H，m)，1.86(1H，m)，1.74(1H，m)，1.64(1H，m)，1.46(1H，m)，1.30-1.42(1H，m)，0.94-1.10(6H，m)。MS(ESI)m/z：692.4(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.88分钟。
实施例119
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐(非对映异构体混合物)
标题化合物是按照实施例116中所述的操作，通过以环丙烷甲醛替代乙醛而制成。1H NMR(400MHz，甲醇-d3)δppm 9.53(s，1H)7.97(t，J＝2.20Hz，1H)7.71-7.75(m，1H)7.67(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)7.63(d，J＝8.24Hz，2H)7.56-7.60(m，1H)7.54(d，J＝8.79Hz，2H)7.15(d，J＝15.39Hz，1H)6.69-6.79(m，1H)5.29-5.43(m，1H)3.78-3.91(m，1H)3.76(s，3H)3.62-3.74(m，1H)3.37-3.49(m，1H)3.32-3.37(m，1H)3.21-3.28(m，1H)3.05-3.14(m，2H)2.10-2.47(m，3H)1.65-2.03(m，1H)1.02-1.19(m，1H)0.68-0.78(m，2H)0.36-0.49(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：662.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.583分钟。
实施例120
(S，E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(6-氯-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-基)丙酸甲酯
120A.(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酸叔丁酯：化合物是按照37A中所述的操作，根据中间体3中所述操作进行改进所制成的(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(二甲氧基磷酰基)-4-氧代戊酸叔丁酯替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。LC-MS(ESI)m/z：461.1(M+H)。
120B.(S)-3-氨基-3-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酸·TFA盐：化合物是按照111A、37C及37D中所述的操作，通过以120A替代99B而制成。在操作37C中，使用吡啶代替TEA。LC-MS(ESI)m/z：333.1(M+H)+。
120C.(S)-3-氨基-3-(6-氯-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-基)丙酸甲酯：化合物是按照55A、90A及38A中所述的操作，通过以120B替代38A而制成。LC-MS(ESI)m/z：365.1(M+H)+。
120D.实施例120是按照37E中所述的操作，通过以120C替代37D而制成。1H NMR(400MHz，甲醇-d3)δppm 9.51(s，1H)7.97(d，J＝2.20Hz，1H)7.72(s，1H)7.62-7.67(m，2H)7.61(s，1H)7.55-7.58(m，1H)7.53-7.55(m，1H)7.50-7.53(m，1H)7.14(d，J＝15.39Hz，1H)6.72(d，J＝15.39Hz，1H)5.66(t，J＝6.87Hz，1H)3.76(s，3H)3.67(s，3H)3.25(dd，J＝16.49，7.15Hz，1H)3.12(dd，J＝16.49，7.15Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：597.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.635分钟。
实施例121
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(异丙基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
121A.(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(6-氯-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-基)丙酸甲酯：化合物是按照55A中所述的操作，通过以120C替代38A而制成。LC-MS(ESI)m/z：465.1(M+H)+。
121B.(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(6-氯-5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)哒嗪-3-基)丙酸：于121A(91毫克，0.196毫摩尔)在MeOH(1毫升)、THF(1.000毫升)及水(1.000毫升)中的溶液内，添加LiOH(23.44毫克，0.979毫摩尔)。将反应混合物在氩气及室温下搅拌1小时。添加HCl(1.0N)，以使反应混合物中和。除去溶剂，而得121B，为粗产物，无需进一步纯化就使用。LC-MS(ESI)m/z：451.1(M+H)+。
121C.(4-{6-[(S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氯-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：化合物是按照关于实施例22中所述的酰胺形成的操作，通过以N-甲基丙-2-胺替代二甲胺HCl盐而制成。LC-MS(ESI)m/z：506.1(M+H)+。
121D.实施例121是按照37D-E中所述的操作，通过以121C替代37C而制成。1H NMR(400MHz，甲醇-d3)δppm 9.50(s，1H)7.97(d，J＝2.20Hz，1H)7.73(s，1H)7.62-7.67(m，2H)7.61(s，1H)7.52-7.57(m，3H)7.13(d，J＝15.94Hz，1H)6.74(dd，J＝15.39，1.10Hz，1H)5.67(ddd，J＝7.56，5.63，2.20Hz，1H)3.76(s，3H)3.38-3.46(m，1H)3.18(dd，J＝16.49，6.05Hz，1H)2.92，2.71(两个单峰，3H)1.22(t，J＝6.87Hz，3H)1.06(dd，J＝12.92，6.87Hz，3H)。LC-MS(ESI)m/z：638.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.049分钟。
实施例122
4-(3-氯-6-((S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照121C-D中所述的操作，通过以(R)-吡咯烷-3-醇替代N-甲基丙-2-胺而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(s，1H)7.95(d，J＝2.27Hz，1H)7.73(d，J＝1.26Hz，1H)7.62-7.66(m，1H)7.58-7.62(m，2H)7.49-7.58(m，3H)7.13(d，J＝15.66Hz，1H)6.73(dd，J＝15.66，3.79Hz，1H)5.61-5.76(m，1H)4.31-4.52(m，1H)3.76(s，3H)3.60-3.73(m，2H)3.45-3.51(m，1H)3.37-3.41(m，1H)3.21-3.28(m，1H)3.10-3.21(m，1H)1.85-2.02(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：652.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.231分钟。
实施例123
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(噻唑-4-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
123A.(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-(噻唑-4-基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：化合物是使用90A-B中所述的操作，通过以(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻唑-4-基)丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸而制成。MS(ESI)m/z：278.8(M+H-Boc)+。
123B.实施例123是使用37A-C与实施例38中所述的操作，通过以123A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.49(1H，s)，9.00(1H，d，J＝2.01Hz)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.54-7.66(5H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.33(1H，d，J＝2.01Hz)，7.07(1H，d，J＝15.56Hz)，6.74(1H，d，J＝15.56Hz)，5.69(1H，dd，J＝7.91，6.65Hz)，3.76(3H，s)，3.55(2H，dd，J＝9.91，7.40Hz)。MS(ESI)m/z：622.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.26分钟。
实施例124
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
124A.(4-{6-[(S)-1-苄氧基羰基氨基-2-(1-甲基氨基甲酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-氯-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：化合物是使用实施例107中所述的操作，通过以111C替代实施例106而制成。MS(ESI)m/z：581.2(M+H)+。
124B.4-(6-((1S)-1-氨基-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯：将124A(85毫克，0.146毫摩尔)在TFA(2毫升)中的溶液于回流下加热1.5小时。使混合物浓缩，并用反相色谱纯化，而得124B，为非对映异构体A(25毫克，0.045毫摩尔，30.5％产率)[MS(ESI)m/z：447.1(M+H)+]，与124C，为非对映异构体B(12毫克，0.021毫摩尔，14.62％产率)[MS(ESI)m/z：447.2(M+H)+]。
124D.实施例124(非对映异构体A)是使用37E中所述的操作，通过以124B(非对映异构体A)替代37D而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.52(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.01Hz)，7.69-7.73(1H，m)，7.59-7.67(3H，m)，7.52-7.58(3H，m)，7.14(1H，d，J＝15.56Hz)，6.75-6.82(1H，m)，5.46(1H，dd，J＝9.79，5.52Hz)，3.94(1H，d，J＝2.51Hz)，3.85(1H，m)，3.76(3H，s)，2.78-2.87(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝13.30，10.04Hz)，2.64(3H，s)，1.83-1.94(3H，m)，1.61-1.70(1H，m)，1.55(1H，s)，1.44(1H，s)，1.28-1.39(1H，m)。MS(ESI)m/z：679.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.09分钟。
实施例125
4-(3-氯-6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物(非对映异构体B)是使用37E中所述的操作，通过以124C(非对映异构体B)替代37D而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.26Hz)，7.68-7.72(1H，m)，7.59-7.66(3H，m)，7.51-7.58(3H，m)，7.11(1H，d，J＝15.81Hz)，6.76(1H，d，J＝15.56Hz)，5.36(1H，dd，J＝9.54，6.02Hz)，3.95(1H，dd，J＝13.05，3.76Hz)，3.79(1H，s)，3.76(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，2.70(3H，s)，2.61-2.67(1H，m)，1.85-1.97(3H，m)，1.63-1.71(1H，m)，1.53(1H，d，J＝6.02Hz)，1.35-1.46(1H，m)，1.21-1.32(1H，m)。MS(ESI)m/z：679.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.88分钟。
实施例126
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
126A.(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：化合物是根据中间体6中所述的操作，通过以4-甲基吡唑-2-甲醛替代1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛而制成。MS(ESI)m/z：393.1(M+H)+。
126B.实施例126是使用37A-C与实施例38中所述的操作，通过以126A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.48(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.27Hz)，7.59-7.68(4H，m)，7.54-7.58(1H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.08-7.15(2H，m)，6.72(1H，d，J＝15.66Hz)，5.73(1H，dd，J＝7.96，6.19Hz)，3.80-3.89(1H，m)，3.76-3.79(3H，s)，3.71-3.76(1H，m)，2.39(3H，d，J＝1.01Hz)。MS(ESI)m/z：636.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.3分钟。
实施例127
(S，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用37A-C、实施例38A及48C中所述的操作，通过以126A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。此外，在48C的操作中，以中间体7替代中间体1B。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(1H，s)，7.73-7.80(1H，m)，7.67(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.78Hz)，7.49-7.53(2H，m)，7.45(1H，dd，J＝8.53，1.51Hz)，7.14(1H，d，J＝1.00Hz)，7.00(1H，d，J＝16.06Hz)，6.71(1H，d，J＝16.56Hz)，5.72(1H，dd，J＝8.16，6.15Hz)，3.81-3.87(1H，m)，3.76(3H，s)，3.69-3.75(1H，m)，2.40(3H，s)。MS(ESI)m/z：654.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.47分钟。
实施例128
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(哌啶-4-基)丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐
128A.(S)-4-(3-(苄氧基羰基氨基)-5-(二甲氧基磷酰基)-4-氧代戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：化合物是按照中间体6中所述的操作，通过以1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛替代4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并通过以Boc-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸甲酯替代2-(苄氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯而制成。MS(ESI)m/z：527.4(M+H)+。
128B.(S)-4-(3-(苄氧基羰基氨基)-3-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：于已冷却至0℃的EtOH(25毫升)中的128A(0.7克，1.329毫摩尔)与2-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(0.334克，1.329毫摩尔)内，添加K2CO3(0.551克，3.99毫摩尔)。4小时后，将水合肼(0.083毫升，2.66毫摩尔)逐滴添加至冷反应混合物中。0.5小时后，添加另外0.3毫升的水合肼，并将反应混合物搅拌18小时。使反应混合物部份浓缩，且添加稀HCl。滤出黄色固体。以(3×25毫升)EtOAc萃取滤液，将有机层以盐水(25毫升)洗涤，及干燥(MgSO4)。使固体与萃取物藉HPLC纯化，获得0.161克与0.114克之两种级份，具有所要之物质。MS(ESI)m/z：620.5(M+H)+。
128C.(S)-4-(3-氨基-3-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：使128B的产物各在50psi下，于EtOH(25毫升)中的10％Pd/C存在下，分别氢化。分别经HPLC纯化，冻干，而获得两部份的白色固体15毫克与48毫克，两者MS(ESI)m/z：430.3(M+H-叔丁基)+。
128D.实施例128：于中间体1(0.036克，0.103毫摩尔)与128C(0.05克，0.103毫摩尔)中，添加DMF(1毫升)与许尼希碱(0.054毫升，0.309毫摩尔)。在搅拌18小时后，使反应混合物浓缩，并以30％TFA/DCM处理1小时。经反相色谱纯化，及冷冻干燥，获得1.8毫克(2.1％)白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.50-9.56(1H，m)，8.73(1H，d，J＝8.25Hz)，7.96(1H，d，J＝2.20Hz)，7.76-7.86(2H，m)，7.62-7.69(1H，m)，7.49-7.60(3H，m)，7.14(1H，d，J＝15.39Hz)，6.70(1H，d，J＝15.39Hz)，4.95-5.04(1H，m)，3.74(3H，s)，3.33-3.40(2H，m)，2.88-3.06(2H，m)，1.83-2.06(4H，m)，1.57-1.69(1H，m)，1.26-1.47(4H，m)ppm.MS(ESI)m/z：618.4(M+H)+。分析性HPLC：RT＝4.49分钟(方法B)。
实施例129
(S，E)-N-(1-(5-(2-氨基噻唑-4-基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-苯基乙基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺·TFA盐
标题化合物是按照实施例37中所述的操作，通过以2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯替代2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙酸乙酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(s，1H)7.94(d，J＝2.01Hz，1H)7.88(s，1H)7.84(s，1H)7.64(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.56(d，J＝8.53Hz，1H)7.14-7.29(m，5H)7.07(d，J＝15.56Hz，1H)6.67(d，J＝15.56Hz，1H)5.11-5.33(m，1H)3.25-3.27(m，1H)3.10-3.18(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：546.0/548.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.156分钟。
实施例130
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(甲基硫基)丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例37中所述的操作，通过以90B替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.02(1H，s)，9.85-9.92(2H，m)，8.67(1H，d，J＝8.28Hz)，7.98(1H，d，J＝2.01Hz)，7.86(2H，d，J＝8.78Hz)，7.71-7.78(2H，m)，7.58(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.78Hz)，6.86-6.93(1H，d，J＝15.5Hz)，6.74-6.80(1H，d，J＝15.5Hz)，4.95(1H，m)，3.68(3H，s)，2.49-2.51(m，2H)，1.98-2.09(5H，m)。MS(ESI)m/z：581.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.31分钟。
实施例131
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(吡啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例37中所述的操作，通过以95A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(1H，s)，8.85-8.91(2H，m)，8.77(1H，d，J＝5.52Hz)，8.58(1H，d，J＝8.28Hz)，8.05(1H，dd，J＝7.91，5.90Hz)，7.95(1H，d，J＝2.26Hz)，7.84(2H，d，J＝8.78Hz)，7.62-7.69(2H，m)，7.54-7.60(3H，m)，7.03(1H，d，J＝15.31Hz)，6.62(1H，d，J＝15.56Hz)，5.47-5.54(1H，m)，3.76(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝14.18，5.65Hz)，3.39(1H，m)。MS(ESI)m/z：598.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.06分钟。
实施例132
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
132A.3-(二甲氧基甲基)-1-甲基-5-(甲基硫基)-1H-吡唑：于根据文献(Tetrahedron 2003，59，2631-2639)中的经改进操作所制成的1，1-二甲氧基-4，4-双(甲基硫基)丁-3-烯-2-酮(2.6克，11.69毫摩尔)在EtOH(25毫升)中的溶液内，添加甲基肼(0.616毫升，11.69毫摩尔)。将反应混合物在氩气及80℃下搅拌4小时。除去溶剂，而得132A(2.36克，100％产率)，为红色油，将其使用于下一步骤中而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：170.9(M-MeO)+。
132B.3-(二甲氧基甲基)-1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑：于132A(2.36克，11.67毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液内，添加
(14.35克，23.33毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜。使反应混合物经过硅胶垫过滤，以丙酮洗涤，以除去固体。除去溶剂，而得132B(1.89克74％产率)，为黄褐色油。LC-MS显示砜与亚砜的混合物，其中，亚砜为主要的。将混合物使用于下一步骤中。亚砜：LC-MS(ESI)m/z：187.2(M-MeO)+。砜：LC-MS(ESI)m/z：235.2(M+H)+。
132C.1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲醛：将132B(1.89克，8.66毫摩尔)在水(20.00毫升)与乙酸(20毫升)中的溶液于氩气及60℃下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。经由正相色谱纯化，获得132C(1.18克，6.85毫摩尔，79％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z：173.1(M+H)+。
132D.(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-1-(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：此化合物是按照中间体6中所述的操作，经由以132C替代1-乙基-1H-吡唑4-甲醛而制成。LC-MS(ESI)m/z：460.2(M+Na)+。
132E.(4-{6-[(S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-(1-甲基-5-甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：化合物是按照37A-C中所述的操作，通过以132D替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。LC-MS(ESI)m/z：531.1(M+H)。
132F.实施例132是按照37D-E中所述的操作，通过以132E替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(s，1H)7.96(宽单峰，1H)7.79(d，J＝8.53Hz，2H)7.65(dd，J＝9.03，1.25Hz，1H)7.48-7.59(m，4H)7.10(dd，J＝15.56，4.77Hz，1H)6.63-6.74(m，2H)5.36(q，J＝7.19Hz，1H)3.98(s，3H)3.75(s，3H)3.28-3.30(m，1H)3.11-3.23(m，1H)2.99(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：663.5(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.966分钟。
实施例133
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例58与37D-E中所述的操作，通过以132E替代56B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(s，1H)7.97(d，J＝2.01Hz，1H)7.79(d，J＝8.78Hz，2H)7.61-7.68(m，1H)7.56(d，J＝8.28Hz，2H)7.50-7.54(m，2H)7.11(d，J＝15.56Hz，1H)6.76(s，1H)6.69(d，J＝15.81Hz，1H)5.27-5.42(m，1H)4.04(s，3H)3.75(s，3H)3.20(s，3H)3.11-3.23(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：679.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.813分钟。
实施例134
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
134A.5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：于5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.60克，10.25毫摩尔)与K2CO3(2.124克，15.37毫摩尔)在DMF(10毫升)中的经冷却溶液(0℃)内，逐滴添加MeI(0.703毫升，11.27毫摩尔)。将反应混合物在氩气及室温下搅拌5天。将反应混合物以EtOAc稀释，以H2O(1×15毫升)、饱和NaHCO3(1×15毫升)及盐水(1×15毫升)洗涤。使有机相以MgSO4干燥，过滤，及浓缩。经由正相色谱纯化，获得134A(1.20克，7.05毫摩尔，68.8％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z：171.2(M+H)+。
134B.(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇：于134A(1.20克，7.05毫摩尔)在THF(40毫升)中的溶液内，添加THF中的2M LiBH4(5.64毫升，11.28毫摩尔)与MeOH(0.456毫升，11.28毫摩尔)。将反应混合物在氩气及40℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，并添加1N HCl，以调整pH至约1.5，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。于减压下除去大部分THF。将反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3(2×20毫升)与盐水(1×20毫升)洗涤。使有机相以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。经由正相色谱纯化，获得134B(0.49克，3.45毫摩尔，48.9％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z：143.0(M+H)+。
134C.5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛：于134B(0.49克，3.45毫摩尔)在氯仿(30毫升)中的溶液内，添加MnO2(2.82克，27.6毫摩尔)。将反应混合物在氩气及回流下搅拌2小时。使混合物冷却，并经过
垫过滤。使滤液浓缩，而得134C(409毫克，2.92毫摩尔，85％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z：141.1(M+H)+。
134D.(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：此化合物是通过按照中间体6中所述的操作，经由以134C替代1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛而制成。LC-MS(ESI)m/z：406.1(M+H)+。
134E.实施例134是按照实施例37中所述的操作，通过以134D替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(s，1H)7.95(d，J＝2.01Hz，1H)7.76(d，J＝8.78Hz，2H)7.64(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.55(d，J＝8.53Hz，1H)7.53(d，J＝8.78Hz，2H)7.47(s，1H)7.12(d，J＝15.56Hz，1H)6.70(d，J＝15.56Hz，1H)5.67(s，1H)5.31(t，J＝7.40Hz，1H)3.90(s，3H)3.75(s，3H)3.54(s，3H)3.04-3.22(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：631.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.510分钟。
实施例135
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]
嗪-2-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例37中所述的操作，通过以97A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(s，1H)7.95(d，J＝2.26Hz，1H)7.77(d，J＝8.78Hz，2H)7.61-7.68(m，1H)7.55(d，J＝8.53Hz，1H)7.53(d，J＝8.53Hz，2H)7.46(s，1H)7.12(d，J＝15.56Hz，1H)6.69(d，J＝15.56Hz，1H)5.54(s，1H)5.30(t，J＝7.40Hz，1H)4.22-4.39(m，2H)4.09(t，J＝6.27Hz，2H)3.75(s，3H)3.14-3.22(m，1H)3.05-3.14(m，1H)2.17-2.29(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：643.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.801分钟。
实施例136
(S，E)-3-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
136A.(S)-3-(2-(苄氧基羰基氨基)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代丁基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：化合物是根据中间体6中所述的操作，通过以3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛，并通过以2-(苄氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯替代Boc-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸甲酯而制成。MS(ESI)m/z：385.4(M+H-Boc)+。
136B.实施例136是使用实施例37中所述的操作，通过以136A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.26Hz)，7.80-7.84(2H，m)，7.63-7.68(1H，m)，7.52-7.59(4H，m)，7.16(1H，d，J＝15.56Hz)，6.70(1H，d，J＝15.56Hz)，5.00(1H，dd，J＝8.53，6.02Hz)，3.93-4.03(2H，m)，3.75(3H，s)，3.56-3.67(2H，m)，2.66(1H，d，J＝6.53Hz)，2.20-2.29(1H，m)，2.09-2.18(1H，m)，1.41(9H，s)。MS(ESI)m/z：576.3(M+H-Boc)+。分析性HPLC：RT＝7.4分钟。
实施例137
(S，E)-4-(6-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用37D中所述的操作，通过以136B替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.54(1H，s)，9.45(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.26Hz)，7.82(2H，d，J＝8.78Hz)，7.62-7.69(1H，m)，7.52-7.61(4H，m)，7.17(1H，d，J＝15.56Hz)，6.69(1H，d，J＝15.56Hz)，4.99-5.07(1H，m)，4.07(2H，q，J＝8.87Hz)，3.89(2H，dd，J＝10.54，8.28Hz)，3.75(3H，s)，2.99-3.10(1H，m)，2.35(1H，ddd，J＝13.93，8.03，5.90Hz)，2.18(1H，ddd，J＝13.99，8.60，7.28Hz)。MS(ESI)m/z：576.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝4.7分钟。
实施例138
3-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
标题化合物是使用37C中所述的操作，通过以99C替代37B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(1H，d，J＝2.51Hz)，7.96(1H，d，J＝2.01Hz)，7.76-7.85(2H，m)，7.61-7.67(1H，m)，7.51-7.59(4H，m)，7.12-7.20(1H，m)，6.68-6.75(1H，m)，5.07-5.17(1H，m)，3.80-3.70(2H，m)，3.75(3H，s)，3.30-3.25(2H，m)，2.79-2.90(2H，m)，1.90(1H，m)，1.79(1H，d，J＝7.53Hz)，1.66(1H，d，J＝13.55Hz)，1.51-1.61(1H，m)，1.33-1.44(10H，m)。MS(ESI)m/z：704.5(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.83分钟。
实施例139
(±)-(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)丁-3-烯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是按照实施例37中所述的操作，通过以按照中间体3中所述类似操作制成的(±)-1-(二甲氧基磷酰基)-2-氧代己-5-烯-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.41(s，1H)7.86(d，J＝2.01Hz，1H)7.70(d，J＝8.53Hz，2H)7.54(dd，J＝8.53，2.01Hz，1H)7.39-7.49(m，4H)7.04(d，J＝15.56Hz，1H)6.63(d，J＝15.56Hz，1H)5.62-5.82(m，1H)4.92-5.08(m，3H)3.65(s，3H)2.56-2.67(m，1H)2.45-2.56(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：547.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.943分钟。
实施例140
[4-(6-{(S)-2-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例37中所述的操作，通过以使用中间体3中所述操作制成的[(S)-4-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丁基]-膦酸二甲酯替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.39(s，1H)7.85(d，J＝2.26Hz，1H)7.59(d，J＝8.78Hz，2H)7.54(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.45(d，J＝8.53Hz，1H)7.41(d，J＝8.78Hz，2H)7.19-7.33(m，8H)7.03(d，J＝8.53Hz，2H)6.99(d，J＝15.56Hz，1H)6.61(d，J＝15.56Hz，1H)5.09-5.15(m，1H)5.07(s，2H)3.64(s，3H)3.04(d，J＝7.53Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z：746.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.194分钟。
实施例141
(S，E)-4-(6-(2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例101中所述的操作，通过以实施例137替代实施例99而制成。1H NMR(400MHz，THF-D8)δppm 9.2(1H，s)，8.77(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2.26Hz)，7.78(2H，d，J＝8.78Hz)，7.62-7.69(1H，m)，7.52-7.61(4H，m)，7.17(1H，d，J＝15.56Hz)，6.69(1H，d，J＝15.56Hz)，4.99-5.07(1H，m)，4.07(2H，q，J＝8.87Hz)，3.89(2H，dd，J＝10.54，8.28Hz)，3.75(3H，s)，2.99-3.10(1H，m)，2.35(1H，ddd，J＝13.93，8.03，5.90Hz)，2.18(1H，ddd，J＝13.99，8.60，7.28Hz)，2.0(3H，s)。MS(ESI)m/z：618.4(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.5分钟。
实施例142
(S，E)-4-(6-(2-(4-氨基苯基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐
标题化合物是使用实施例105中所述的操作，通过以实施例140替代实施例104而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.41(s，1H)9.35(宽单峰，1H)8.73(宽广d，J＝8.53Hz，1H)7.84(d，J＝2.26Hz，1H)7.68(d，J＝8.78Hz，2H)7.55(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.47(d，J＝8.53Hz，1H)7.40-7.45(m，3H)7.34(m，J＝8.28Hz，2H)7.21(m，J＝8.28Hz，2H)6.94(d，J＝15.56Hz，1H)6.55(d，J＝15.56Hz，1H)5.15-5.27(m，1H)3.65(s，3H)3.24-3.30(m，1H)3.09(dd，J＝13.68，8.66Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：612.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝4.633分钟。
实施例143
(S，E)-4-(6-(2-(4-乙酰氨基苯基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例106中所述的操作，通过以实施例142替代实施例105而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.42(s，1H)7.89(d，J＝2.01Hz，1H)7.63(m，J＝8.78Hz，2H)7.58(dd，J＝8.53，2.01Hz，1H)7.49(d，J＝8.53Hz，1H)7.44(m，J＝8.53Hz，2H)7.39(m，J＝8.53Hz，2H)7.26(s，1H)7.10(m，J＝8.28Hz，2H)7.02(d，J＝15.56Hz，1H)6.63(d，J＝15.56Hz，1H)5.16(t，J＝7.53Hz，1H)3.68(s，3H)3.05-3.11(m，2H)2.04(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：654.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.306分钟。
实施例144
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
标题化合物，为非对映异构体的混合物，是使用37D中所述的操作，通过以实施例138替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.55(1H，s)，7.96-8.00(1H，m)，7.84(2H，d，J＝8.78Hz)，7.66-7.71(1H，m)，7.58-7.61(2H，m)，7.56(2H，d，J＝8.53Hz)，7.15-7.22(1H，m)，6.71(1H，t，J＝15.81Hz)，5.18(1H，dd，J＝6.02，2.51Hz)，3.76(3H，s)，3.34-3.43(2H，m)，2.86-2.95(1H，m)，2.76(1H，t，J＝11.92Hz)，2.06(1H，m)，1.90-2.00(3H，m)，1.78-1.90(2H，m)，1.70(1H，m)。MS(ESI)m/z：604.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.0分钟。
实施例145
(S，E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酸
标题化合物是使用37E中所述的操作，通过以120B替代37D而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(s，1H)7.96(d，J＝2.26Hz，1H)7.80(d，J＝8.78Hz，2H)7.64(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.59(s，1H)7.50-7.57(m，3H)7.16(d，J＝15.56Hz，1H)6.69(d，J＝15.56Hz，1H)5.36-5.49(m，1H)3.74(s，3H)3.07(dd，J＝16.44，7.40Hz，1H)2.90(dd，J＝16.44，6.65Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：565.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.785分钟。
实施例146
(S，E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酸叔丁酯
标题化合物是使用实施例37中所述的操作，通过以(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(二甲氧基磷酰基)-4-氧代戊酸叔丁酯替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。改进37D的操作，通过以二氧杂环己烷中的4.0N HCl替代TFA，以供选择性脱保护。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(s，1H)7.96(d，J＝2.26Hz，1H)7.80(d，J＝8.78Hz，2H)7.64(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.58(s，1H)7.51-7.57(m，3H)7.17(d，J＝15.56Hz，1H)6.68(d，J＝15.56Hz，1H)5.38-5.49(m，1H)3.75(s，3H)2.98(dd，J＝15.81，7.28Hz，1H)2.81(dd，J＝15.81，7.28Hz，1H)1.40(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z：621.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.470分钟。
实施例147
3-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(非对映异构体混合物)
标题化合物是使用实施例37中所述的操作，通过以113A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(非对映异构体的混合物)(400MHz，CD3OD)δppm 9.45-9.53(m，1H)8.75(d，J＝6.78Hz，1H)7.89-8.00(m，1H)7.80(d，J＝7.78Hz，2H)7.61-7.69(m，1H)7.48-7.60(m，4H)7.22-7.39(m，5H)7.15(d，J＝15.56Hz，1H)6.64-6.75(m，1H)5.08(s，2H)4.99-5.08(m，1H)3.74(s，3H)3.45-3.69(m，2H)3.34-3.37(m，1H)2.94-3.08(m，1H)2.16-2.39(m，1H)1.90-2.14(m，3H)1.53-1.73(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：724.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.821分钟。
实施例148
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
标题化合物是使用实施例112中所述的操作，通过以实施例144替代99D而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51-9.54(1H，m)，7.98(1H，d，J＝2.26Hz)，7.83(2H，d，J＝8.53Hz)，7.63-7.68(1H，m)，7.53-7.61(4H，m)，7.11-7.20(1H，m)，6.69-6.76(1H，m)，5.15(1H，m)，4.28(1H，m)，3.78(3H，s)，3.33-3.40(1H，m)，3.21-3.31(1H，m)，3.03(1H，m)，2.82(1H，m)，1.92(4H，m)，1.70(1H，m)，1.43(2H，m)，0.78(4H，m)。MS(ESI)m/z：672.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.7分钟。
实施例149
3-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
标题化合物是使用37C中所述的操作，通过以实施例144替代37B而制成。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 9.14(1H，s)，7.91-7.84(4H，m)，7.66-7.47(5H，m)，7.07(2H，dd，J＝15.54，4.17Hz)，6.60(1H，d，J＝15.66Hz)，5.04(1H，d，J＝9.35Hz)，3.98(1H，m)，3.85(1H，m)，3.75(3H，s)，3.57-3.65(3H，m)，2.77(1H，m)，2.67(1H，m)，1.88-1.80(2H，m)，1.69(2H，m)，1.55(1H，m)，1.39(1H，m)，1.21(1H，m)。MS(ESI)m/z：662.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.8分钟。
实施例150
(S，E)-4-(6-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
150A.[(S)-3-苄氧基羰基氨基-4-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-氧代-丁基]-膦酸二甲酯：化合物是根据中间体6中所述的操作，通过以5-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯替代1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛，并通过以2-(苄氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯替代Boc-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸甲酯而制成。MS(ESI)m/z：522.3(M+H)+。
150B.实施例150是使用实施例37中所述的操作，通过以150A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.90(1H，dd，J＝9.16，2.13Hz)，7.83(2H，d，J＝8.78Hz)，7.71(1H，d，J＝1.51Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.53-7.61(4H，m)，7.11(1H，d，J＝15.56Hz)，6.98(1H，d，J＝9.29Hz)，6.65(1H，d，J＝15.56Hz)，5.31(1H，dd，J＝8.78，6.02Hz)，3.76(3H，s)，3.24-3.30(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝14.43，8.91Hz)。MS(ESI)m/z：613.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.03分钟。
实施例151
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(吡咯烷-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐(非对映异构体混合物)
标题化合物是使用实施例105中所述的操作，通过以实施例147替代实施例104而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.53(s，1H)7.97(t，J＝2.01Hz，1H)7.83(d，J＝8.78Hz，2H)7.63-7.69(m，1H)7.57-7.60(m，2H)7.55(d，J＝8.78Hz，2H)7.18(d，J＝15.81Hz，1H)6.67(d，J＝8.78Hz，1H)5.04-5.20(m，1H)4.49-4.62(m，1H)3.75(s，3H)3.44-3.52(m，2H)2.92(ddd，J＝11.54，8.91，2.38Hz，1H)2.26-2.43(m，1H)1.96-2.20(m，3H)1.56-1.82(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：590.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝4.488分钟。
实施例152
4-(6-((1S)-2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
标题化合物是使用实施例106中所述的操作，通过以实施例151替代实施例105而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(s，1H)7.94-8.00(m，1H)7.82(d，J＝8.78Hz，2H)7.63-7.67(m，1H)7.52-7.60(m，4H)7.16(dd，J＝15.56，5.52Hz，1H)6.67-6.75(m，1H)5.01-5.14(m，1H)3.75(s，3H)3.66-3.73(m，1H)3.54-3.64(m，1H)3.42-3.50(m，1H)3.14-3.23(m，1H)1.95-2.13(m，5H)1.54-1.80(m，1H)1.05-1.42(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：632.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.698分钟。
实施例153
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(乙基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
于实施例144(10.7毫克，0.015毫摩尔)与碳酸钾(2.059毫克，0.015毫摩尔)/碳酸钾(5.0毫克，0.037毫摩尔)在水(0.35毫升)中的悬浮液内，添加乙磺酰氯(1.412微升，0.015毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌60分钟。使混合物经反相色谱纯化，而得实施例153(2.7毫克，3.39微摩尔，22.72％产率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(1H，s)，7.98(1H，t，J＝2.51Hz)，7.83(2H，dd，J＝9.03，2.26Hz)，7.63-7.68(1H，m)，7.53-7.62(4H，m)，7.17(1H，dd，J＝15.56，1.51Hz)，6.73(1H，d，J＝15.56Hz)，5.10-5.19(1H，m)，3.76(3H，s)，3.69(1H，d，J＝12.05Hz)，3.58(1H，d，J＝1.25Hz)，3.06-2.79(4H，m)，1.98-1.56(6H，m)，1.31(4H，td，J＝15.18，7.28Hz)。MS(ESI)m/z：696.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.9分钟。
实施例154
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
标题化合物是使用实施例153中所述的操作，通过以碳酸钠替代碳酸钾，并通过以甲磺酰氯替代乙磺酰氯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(1H，d，J＝2.01Hz)，7.97-8.02(1H，m)，7.81-7.86(2H，m)，7.64-7.68(1H，m)，7.53-7.61(4H，m)，7.17(1H，d，J＝15.56Hz)，6.72(1H，dd，J＝15.56，2.26Hz)，5.13(1H，dt，J＝5.71，2.79Hz)，3.76(3H，s)，3.58(1H，m)，3.49(1H，dt，J＝3.26，1.63Hz)，2.85(1H，m)，2.82(3H，s)，2.70-2.80(1H，m)，2.00(1H，m)，1.77-1.88(4H，m)，1.60(1H，m)，1.20(1H，m)。MS(ESI)m/z：682.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.6分钟。
实施例155
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
标题化合物是使用实施例154中所述的操作，通过以丙-2-磺酰氯替代甲磺酰氯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(1H，s)，7.97(1H，t，J＝2.26Hz)，7.80-7.84(2H，m)，7.66-7.52(5H，m)，7.15(1H，dd，J＝15.69，1.38Hz)，6.72(1H，dd，J＝15.56，1.25Hz)，5.09-5.17(1H，m)，3.73-3.77(3H，m)，3.56-3.66(1H，m)，3.18-3.28(2H，m)，2.87(1H，m)，1.89-2.00(1H，m)，1.79-1.85(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.47-1.58(1H，m)，1.25-1.34(7H，m)。MS(ESI)m/z：710.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.21分钟。
实施例156
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物)
标题化合物是使用实施例154中所述的操作，通过以环丙烷磺酰氯替代甲磺酰氯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(1H，d，J＝2.51Hz)，7.97(1H，t，J＝2.64Hz)，7.79-7.84(2H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.52-7.60(4H，m)，7.16(1H，d，J＝15.56Hz)，6.71(1H，dd，J＝15.56，2.76Hz)，5.14(1H，d，J＝8.28Hz)，3.75(3H，s)，3.68-3.48(2H，m)，3.02-2.65(2H，m)，2.40-2.47(1H，m)，1.99-1.72(6H，m)，1.57(1H，m)，0.95-1.20(5H，m)。MS(ESI)m/z：708.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.05分钟。
实施例157
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体A)
标题化合物(非对映异构体A)是自144开始，并使用实施例107中所述的操作制成。反相色谱，获得作为非对映异构体A的实施例157与作为非对映异构体B的实施例158两者。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.26Hz)，7.79-7.84(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.51-7.58(4H，m)，7.14(1H，d，J＝15.81Hz)，6.72(1H，d，J＝15.56Hz)，5.12(1H，dd，J＝9.16，6.15Hz)，3.90-3.99(1H，m)，3.72-3.78(4H，m)，2.78-2.89(1H，m)，2.71(3H，s)，2.62(1H，dd，J＝13.05，10.04Hz)，1.95(1H，s)，1.73-1.84(2H，m)，1.62-1.71(1H，m)，1.48-1.59(1H，m)，1.35-1.46(1H，m)，1.17-1.27(1H，m)。MS(ESI)m/z：661.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.04分钟。
实施例158
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体B)
标题化合物(非对映异构体B)是使用实施例157中所述的操作制成。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.26Hz)，7.80-7.84(2H，m)，7.63-7.67(1H，m)，7.52-7.58(4H，m)，7.17(1H，d，J＝15.56Hz)，6.74(1H，d，J＝15.56Hz)，5.20(1H，dd，J＝9.66，5.40Hz)，3.89(2H，m)，3.75(3H，s)，2.77-2.88(1H，m)，2.68-2.75(1H，m)，2.64(3H，s)，1.81-1.91(2H，m)，1.74(1H，ddd，J＝14.43，9.54，5.14Hz)，1.65(1H，d，J＝13.80Hz)，1.51(1H，m)，1.43(1H，m)，1.31(1H，m)。MS(ESI)m/z：661.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.14分钟。
实施例159
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-异丁酰基哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体A)
标题化合物(非对映异构体A)是使用实施例117中所述的操作，通过以实施例144替代实施例99而制成。反相色谱，获得作为非对映异构体A的实施例159与作为非对映异构体B的实施例160两者。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50-9.53(1H，m)，7.95-7.99(1H，m)，7.79-7.85(2H，m)，7.61-7.67(1H，m)，7.52-7.60(4H，m)，7.16(1H，t，J＝15.94Hz)，6.67-6.74(1H，m)，5.11-5.23(1H，m)，3.9-4.4(2H，m)，3.76(3H，s)，2.80-2.92(2H，m)，2.60(1H，m)，1.83-1.95(3H，m)，1.39-1.78(3H，m)，1.01-1.10(6H，m)，0.94(1H，d，J＝6.78Hz)。MS(ESI)m/z：674.4(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.78分钟。
实施例160
4-(6-((1S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1-异丁酰基哌啶-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(非对映异构体B)
标题化合物(非对映异构体B)是使用实施例159中所述的操作制成。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(1H，s)，7.95-7.99(1H，m)，7.82(2H，d，J＝8.78Hz)，7.62-7.66(1H，m)，7.52-7.60(4H，m)，7.11-7.20(1H，m)，6.67-6.75(1H，m)，5.10-5.17(1H，m)，4.36(1H，m)，3.80-4.02(1H，m)，3.75(3H，s)，3.11-3.21(1H，m)，2.86-2.97(2H，m)，2.56-2.67(1H，m)，1.96(1H，s)，1.76-1.88(2H，m)，1.52(1H，d，J＝3.76Hz)，1.32(2H，t，J＝7.28Hz)，1.08(3H，d，J＝6.53Hz)，1.04(3H，dd，J＝9.03，6.78Hz)。MS(ESI)m/z：674.4(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.86分钟。
实施例161
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(噻唑-4-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例37中所述的操作，通过以123A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.97(1H，s)，9.85(2H，s)，9.02(1H，d，J＝2.02Hz)，8.70(1H，d，J＝8.08Hz)，7.98(1H，d，J＝2.02Hz)，7.84(2H，d，J＝8.84Hz)，7.70-7.77(2H，m)，7.53-7.59(3H，m)，7.36(1H，d，J＝2.02Hz)，6.84-6.90(1H，m)，6.74-6.81(1H，m)，5.27(1H，q，J＝7.92Hz)，3.70(3H，s)，3.27-3.37(2H，m)。MS(ESI)m/z：604.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.27分钟。
实施例162
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例37中所述的操作，通过以126A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.78-7.82(2H，m)，7.63-7.68(1H，m)，7.52-7.59(4H，m)，7.09-7.15(2H，m)，6.68(1H，d，J＝15.81Hz)，5.47(1H，dd，J＝7.91，6.40Hz)，3.75(3H，s)，3.69-3.74(1H，m)，3.57(1H，dd，J＝14.81，8.03Hz)，2.40(3H，d，J＝1.00Hz)。MS(ESI)m/z：618.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.14分钟。
实施例163
(S，E)-4-(6-(1-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用37A-D与48C中所述的操作，通过以126A替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。此外，在操作48C中，以中间体7替代中间体1B。1H NMR(400MHz，CD3OD-DMSO-d6)δppm 9.57(1H，s)，7.77-7.87(3H，m)，7.54-7.60(3H，m)，7.50(1H，d，J＝8.53Hz)，7.13(1H，s)，6.97(1H，d，J＝15.81Hz)，6.69(1H，d，J＝15.81Hz)，5.38-5.44(1H，m)，3.74(3H，s)，3.68(1H，ms)，3.55(1H，m)，2.38(3H，s)。MS(ESI)m/z：636.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.3分钟。
实施例164
[4-(6-{(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
标题化合物是使用实施例37中所述的操作，通过以((S)-3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丁基)-膦酸二甲酯(使用中间体3中所述的操作，通过以(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯替代中间体3A而制备)替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(s，1H)7.98(d，J＝2.26Hz，1H)7.83(d，J＝8.78Hz，2H)7.65(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.52-7.59(m，4H)7.15(d，J＝15.56Hz，1H)6.75(d，J＝15.56Hz，1H)5.06-5.18(m，1H)3.75(s，3H)3.45-3.59(m，2H)1.35(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z：636.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.123分钟。
实施例165
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-特戊酰氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
165A.{4-[6-((S)-2-氨基-1-苄氧基羰基氨基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯·TFA盐：于{(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-[5-(4-甲氧基羰基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯(44毫克，0.082毫摩尔)即实施例164的中间体在CH2Cl2(2毫升)中的溶液内，添加TFA(1.0毫升，12.98毫摩尔)。将反应混合物在氩气及室温下搅拌30分钟。除去溶剂，并使残留物于真空中干燥，而得165A。
165B.(4-{6-[(S)-1-苄氧基羰基氨基-2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：于165A在CH2Cl2(3毫升)中的经冷却溶液(0℃)内，添加TEA(0.1毫升，0.717毫摩尔)与特戊酰氯(14.80毫克，0.123毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时。除去溶剂。经由正相色谱纯化，获得165B(34毫克，0.065毫摩尔，80％产率)，为黄褐色固体。LC-MS(ESI)m/z：522.2(M+H)+。
165C.实施例165是按照37B与1D中所述的操作，通过以165B替代37A而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(s，1H)7.98(d，J＝2.26Hz，1H)7.79-7.86(m，2H)7.62-7.68(m，1H)7.51-7.58(m，4H)7.14(d，J＝15.56Hz，1H)6.74(d，J＝15.81Hz，1H)5.20(t，J＝6.90Hz，1H)3.75(s，3H)3.60-3.72(m，2H)1.09(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z：620.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.645分钟。
实施例166
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
166A.(4-{6-[(S)-1-苄氧基羰基氨基-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：于165A(0.103克，0.186毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液内，添加2-羟基乙醛(0.011克，0.186毫摩尔)与NaBH(OAc)3(0.059克，0.279毫摩尔)。将反应混合物在氩气及室温下搅拌1.5小时。通过添加1.0N HCl(1毫升)使反应淬灭。将反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3(2×10毫升)与盐水(1×10毫升)洗涤。使有机相以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，而得166A的微褐色固体，将其使用于下一步骤中而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：482.1(M+H)+。
166B.(4-{6-[(S)-1-苄氧基羰基氨基-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：于166A(90毫克，0.186毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)与DMF(2毫升)中的溶液内，添加CDI(60.3毫克，0.372毫摩尔)与TEA(0.1毫升，0.717毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂。经反相色谱纯化，获得166B(27毫克，0.053毫摩尔，28.6％产率)，为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：508.1(M+H)+。
166C.实施例166是按照165C中所述的操作，通过以166B替代165B而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.53(s，1H)7.99(d，J＝2.01Hz，1H)7.83(d，J＝8.78Hz，2H)7.63-7.68(m，1H)7.62(s，1H)7.51-7.59(m，3H)7.16(d，J＝15.56Hz，1H)6.73(d，J＝15.81Hz，1H)5.39(dd，J＝8.66，5.65Hz，1H)4.22-4.39(m，2H)3.76-3.86(m，2H)3.75(s，3H)3.61-3.72(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：606.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝5.995分钟。
实施例167
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
167A.2-乙酰氨基-2-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)丙二酸二乙酯：167A是按照由T.B.Stensbol(J.Med.Chem.2002，45(1)：19-31)所述的经改进操作制成。于氢化钠(79毫克，1.968毫摩尔)在无水DMF(3毫升)中的经冷却悬浮液(0℃)内，慢慢添加乙酰氨基丙二酸二乙酯(386毫克，1.777毫摩尔)在无水DMF(2毫升)中的溶液。使混合物温热至室温，并持续搅拌，直到获得透明溶液且氢气不再释出为止(1.5小时)。然后添加4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑(223毫克，1.269毫摩尔)在无水DMF(0.5毫升)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。于0℃下以饱和NH4Cl(15毫升)/水使反应淬灭，温热至室温，且以EtOAc萃取(1×)。将有机层以水(3×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，而得167A(455毫克，1.277毫摩尔，101％产率)，为淡褐色蜡状固体。MS(ESI)m/z：356.5(M+H)+。
167B.2-氨基-3-(2-异丙基噻唑-4-基)丙酸：将167A(500毫克，1.262毫摩尔)在4N HCl水溶液(7891微升，31.6毫摩尔)中的悬浮液，于160℃下，在微波中加热5分钟。使混合物与甲苯/二氧杂环己烷一起浓缩，而得167B(271毫克，1.262毫摩尔，100％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：215.8(M+H)+。
167C.2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异丙基噻唑-4-基)丙酸：于167B(0.677克，2.7毫摩尔)在二氧杂环己烷(15毫升)与1N NaOH水溶液(7.56毫升，7.56毫摩尔)中的溶液内，添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.061克，4.86毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌4小时。使混合物浓缩，以除去大部分的过量溶剂。接着，添加HCl水溶液(1N)，以调整pH为约4，然后以EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层以盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，而得167C(1.02克，3.24毫摩尔，120％产率)，为油状物(一部份溶剂)。MS(ESI)m/z：315.2(M+H)+。
167D.2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异丙基噻唑-4-基)丙酸甲酯：化合物是根据实施例90A中所述的操作，通过以167C替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸而制成。MS(ESI)m/z：329.1(M+H)+。
167E.4-(二甲氧基磷酰基)-1-(2-异丙基噻唑-4-基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：化合物是根据中间体3中所述的操作，通过以167D替代中间体3A，并通过以甲基膦酸二甲酯替代甲基膦酸二乙酯而制成。MS(ESI)m/z：443.1(M+Na)+。
167F.实施例167是使用实施例37中所述的操作，通过以167E替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2.26Hz)，7.73-7.78(2H，m)，7.61-7.66(1H，m)，7.53(3H，dd，J＝12.42，8.66Hz)，7.46(1H，s)，7.18(1H，s)，7.08(1H，d，J＝15.56Hz)，6.69(1H，d，J＝15.56Hz)，5.42(1H，dd，J＝8.41，6.40Hz)，3.74(3H，s)，3.35-3.42(1H，m)，3.26-3.30(2H，m)，1.35(6H，dd，J＝6.90，1.88Hz)。MS(ESI)m/z：646.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.04分钟。
实施例168
(E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
实施例168是使用实施例167中所述的操作，通过以2-(氯甲基)-5-环丙基-1，3，4-噻二唑替代4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.82(1H，s)，9.80(1H，s)，8.78(1H，d，J＝8.28Hz)，7.92(1H，d，J＝2.01Hz)，7.80(2H，d，J＝8.78Hz)，7.64-7.71(2H，m)，7.57(1H，s)，7.48(2H，d，J＝9.03Hz)，6.80-6.86(1H，m)，6.66-6.72(1H，m)，5.19(1H，d，J＝6.53Hz)，3.62(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝14.93，6.15Hz)，3.42-3.49(1H，m)，2.36-2.40(1H，m)，1.07-1.13(2H，m)，0.89(2H，ddd，J＝6.96，4.45，4.14Hz)。MS(ESI)m/z：645.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.75分钟。
实施例169
(R，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(甲基硫基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
169A.{4-[6-((R)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基硫基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：此化合物是根据37A、37B及37C中所述的操作，通过以(R)-4-(二甲氧基磷酰基)-1-(甲基硫基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。
169B：实施例169是使用37D与37E中所述的操作，通过以169A替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(s，1H)7.96(d，J＝2.26Hz，1H)7.77-7.84(m，2H)7.64(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.60(s，1H)7.50-7.58(m，3H)7.16(d，J＝15.56Hz，1H)6.74(d，J＝15.56Hz，1H)5.13-5.28(m，1H)3.74(s，3H)3.07(dd，J＝13.80，6.53Hz，1H)2.95(dd，J＝13.80，8.03Hz，1H)2.13(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：567.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.868分钟。
实施例170
(R，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
170A.{4-[6-((R)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-甲磺酰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于169A(100毫克，0.230毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的经冷却(0℃)溶液内，添加mCPBA(238毫克，1.381毫摩尔)。将反应混合物在氩气及0℃下搅拌1小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3与盐水洗涤。使有机相以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，以定量产率获得170A。LC-MS(ESI)m/z：467.0.
170B：实施例170是使用37D与37E中所述的操作，通过以170A替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(s，1H)7.98(d，J＝2.26Hz，1H)7.82(d，J＝9.03Hz，2H)7.65(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.61(s，1H)7.57(d，J＝8.53Hz，1H)7.54(d，J＝8.78Hz，2H)7.19(d，J＝15.56Hz，1H)6.68(d，J＝15.56Hz，1H)5.65(dd，J＝8.28，5.27Hz，1H)3.95(dd，J＝14.56，5.27Hz，1H)3.75(s，3H)3.69(dd，J＝14.68，8.41Hz，1H)3.05(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：599.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.278分钟。
实施例171
(E)-4-(6-(2-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
实施例171是使用实施例167中所述的操作，通过以5-叔丁基-3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑替代4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(1H，s)，9.78-9.88(2H，m)，8.70(1H，d，J＝8.53Hz)，7.91(1H，d，J＝2.01Hz)，7.80(2H，d，J＝8.78Hz)，7.63-7.73(2H，m)，7.56(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.78Hz)，6.78-6.88(1H，m)，6.66-6.74(1H，m)，5.25(1H，d，J＝7.53Hz)，3.62(3H，s)，3.19(2H，dd，J＝16.06，7.28Hz)，1.23(9H，s)。MS(ESI)m/z：645.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.84分钟。
实施例172
(R，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(新戊基硫基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
172A.(R)-2-乙酰氨基-3-(新戊基硫基)丙酸：化合物是根据文献(David A.Perrey等人，Tetrahedron Lett.，2001，1859-1861)中所述的经改进操作制成。LC-MS(ESI)m/z：234.1(M+H)+。
172B.(R)-2-乙酰氨基-3-(新戊基硫基)丙酸甲酯：化合物是按照90A中所述的操作，通过以172A替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸，并通过以二氯甲烷替代甲苯/甲醇而制成。LC-MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+。
172C.(R)-4-(6-(1-乙酰氨基-2-(新戊基硫基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯：化合物是使用37A、37B及37C中所述的操作，通过以(R)-3-乙酰氨基-4-(新戊基硫基)-2-氧代丁基膦酸二甲酯(其是根据中间体3中所述的操作，通过以172B替代中间体3A而制备)替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。LC-MS(ESI)m/z：433.0(M+H)+。
172D.(R)-4-(6-(1-氨基-2-(新戊基硫基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯·TFA盐：将172C(50毫克，0.116毫摩尔)在4M HCl(4毫升，16.00毫摩尔)中的悬浮液于回流下搅拌16小时。使反应混合物冷却。添加甲醇，以使固体溶于反应混合物中。经反相色谱纯化，获得172D(22毫克，0.044毫摩尔，37.7％产率)，为淡褐色固体。LC-MS(ESI)m/z：391.0(M+H)+。
172E：实施例172是按照1D中所述的操作，经由以172D替代1C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.42(s，1H)7.88(d，J＝2.26Hz，1H)7.72(d，J＝8.78Hz，2H)7.53-7.58(m，1H)7.50(s，1H)7.46(t，J＝8.28Hz，3H)7.06(d，J＝15.56Hz，1H)6.65(d，J＝15.56Hz，1H)5.00-5.12(m，1H)3.65(s，3H)2.94-3.02(m，1H)2.85-2.93(m，1H)2.43(s，2H)0.86(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z：623.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝9.366分钟。
实施例173
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
实施例173是使用126A与实施例162中所述的操作，通过以4，5-二甲基吡唑-2-甲醛替代4-甲基噻唑-2-甲醛而制成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.88(1H，s)，9.85(1H，s)，8.81(1H，d，J＝8.28Hz)，7.98(1H，d，J＝2.01Hz)，7.86(2H，d，J＝8.78Hz)，7.70-7.76(2H，m)，7.62(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.78Hz)，6.85-6.91(1H，m)，6.72-6.78(1H，m)，5.17-5.26(1H，m)，3.68(3H，s)，3.41-3.49(1H，m)，3.31-3.40(1H，m)，2.26(3H，s)，2.18(3H，s)。MS(ESI)m/z：632.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.5分钟。
实施例174
(R，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(新戊基磺酰基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
174A.(R)-4-(6-(1-乙酰氨基-2-(新戊基磺酰基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯：化合物是按照170A中所述的操作，通过以172C替代169A而制成。LC-MS(ESI)m/z：465.0(M+H)+。
174B：实施例174是按照172D与172E中所述的操作，经由以174A替代172C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.43(s，1H)7.89(d，J＝2.26Hz，1H)7.73(d，J＝9.03Hz，2H)7.54-7.59(m，1H)7.53(s，1H)7.47(dd，J＝9.79，8.78Hz，3H)7.11(d，J＝15.56Hz，1H)6.61(d，J＝15.56Hz，1H)5.56(dd，J＝7.91，5.40Hz，1H)3.79(dd，J＝14.43，5.40Hz，1H)3.67(s，3H)3.55(dd，J＝14.56，8.03Hz，1H)3.10(s，2H)1.10(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z：655.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.073分钟。
实施例175
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
175A.(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酸：于120B(1.7克，3.81毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液内，在室温下，添加TEA(1.593毫升，11.43毫摩尔)与BOC2O(0.973毫升，4.19毫摩尔)。将反应混合物于氩气及室温下搅拌过夜。除去溶剂。将残留物以EtOAc稀释，然后以1M HCl(2×20毫升)与盐水(1×20毫升)洗涤。使有机相以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，而得175A(1.4克，85％产率)，为深褐色固体。LC-MS(ESI)m/z：433.0(M+H)+。
175B.(4-{6-[(S)-1-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：于175A(100毫克，0.231毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，在室温下，添加3，3-二氟吡咯烷·HCl盐(33毫克，0.231毫摩尔)、HOBt(17.7毫克，0.116毫摩尔)、DIEA(0.1毫升，0.573毫摩尔)及EDC(66毫克，0.347毫摩尔)。将反应混合物于氩气及室温下搅拌过夜。将反应混合物以水与MeOH稀释。经反相色谱纯化，获得175B(55.3毫克，0.106毫摩尔，45.9％产率)，为黄褐色固体。LC-MS(ESI)m/z：522.2(M+H)+。
175C.实施例175是按照37D与37E中所述的操作，经由以175B替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(s，1H)7.97(d，J＝2.02Hz，1H)7.82(d，J＝8.59Hz，2H)7.64-7.69(m，1H)7.62(s，1H)7.53-7.60(m，3H)7.18(d，J＝15.66Hz，1H)6.70(d，J＝15.41Hz，1H)5.51(dd，J＝7.58，6.06Hz，1H)4.00(t，J＝12.88Hz，1H)3.85(dt，J＝7.33，3.66Hz，1H)3.77(s，3H)3.59-3.76(m，2H)3.05-3.20(m，1H)2.89-3.00(m，1H)2.45-2.60(m，1H)2.41(dt，J＝13.90，6.95Hz，1H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δppm-103.60(s，1F)-104.34(s，1F)。LC-MS (ESI)m/z：654.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.145分钟。
实施例176
4-(6-((S)-1-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
实施例176是按照175B与175C中所述的操作，经由以(S)-3-氟吡咯烷·HCl盐替代3，3-二氟吡咯烷·HCl盐而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(d，J＝1.65Hz，1H)7.95(d，J＝2.20Hz，1H)7.77-7.81(m，2H)7.61-7.65(m，1H)7.60(s，1H)7.55(d，J＝8.79Hz，1H)7.52(d，J＝8.79Hz，2H)7.15(d，J＝15.94Hz，1H)6.69(dd，J＝15.67，3.02Hz，1H)5.43-5.52(m，1H)5.13-5.41(m，1H)3.74(s，3H)3.61-3.86(m，4H)3.08-3.19(m，1H)2.88-2.99(m，1H)2.16-2.38(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δppm-179.42(s，1F)-179.81(s，1F)。LC-MS(ESI)m/z：636.1(M+H)+。分析性HPLC(低pH，254nm)：Sunfire，RT＝6.570分钟。
实施例177
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
实施例177是按照175B与175C中所述的操作，经由以3，3-二氟氮杂环丁烷·HCl盐替代3，3-二氟吡咯烷·HCl盐而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(s，1H)7.97(d，J＝2.27Hz，1H)7.81(d，J＝8.84Hz，2H)7.63-7.68(m，1H)7.60(s，1H)7.57(d，J＝8.59Hz，1H)7.54(d，J＝8.59Hz，2H)7.19(d，J＝15.41Hz，1H)6.70(d，J＝15.66Hz，1H)5.40-5.57(m，1H)4.59-4.75(m，2H)4.31(t，J＝12.13Hz，2H)3.76(s，3H)2.99(dd，J＝15.66，7.58Hz，1H)2.83(dd，J＝15.41，6.32Hz，1H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δppm-103.48(s，2F)。LC-MS(ESI)m/z：640.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.963分钟。
实施例178
(S，E)-4-(6-(2-苯甲酰氨基-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
178A.{4-[6-((S)-2-苯甲酰氨基-1-苄氧基羰基氨基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于165A(40毫克，0.073毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，在室温下，添加苯甲酰氯(15毫克，0.109毫摩尔)与TEA(0.05毫升，0.363毫摩尔)。将反应混合物于氩气及室温下搅拌过夜。将反应混合物以水与MeOH稀释。经反相色谱纯化，获得178A(41毫克，0.077毫摩尔，100％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z：542.1(M+H)+。
178C.实施例178是按照4D与1D中所述的操作，经由以178B替代4C而制成。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 12.91(s，1H)9.73(s，1H)9.69(s，1H)8.69(d，J＝8.28Hz，1H)8.55(t，J＝5.90Hz，1H)7.90(d，J＝2.01Hz，1H)7.81(d，J＝8.78Hz，2H)7.71-7.76(m，2H)7.60-7.68(m，3H)7.49(d，J＝8.78Hz，2H)7.34-7.40(m，1H)7.26-7.33(m，2H)6.93(d，J＝15.56Hz，1H)6.84(d，J＝15.56Hz，1H)5.08-5.23(m，1H)3.65-3.84(m，2H)3.57(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：640.0(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.306分钟。
实施例179
(S，E)-4-(6-(2-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基磺酰氨基)-1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
实施例179是按照实施例178中所述的操作，经由以3-(1H-吡唑-1-基)苯-1-磺酰氯替代苯甲酰氯而制成。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 13.28(s，1H)10.08(s，1H)10.04(s，1H)8.91(d，J＝8.28Hz，1H)8.84(d，J＝2.26Hz，1H)8.58(t，J＝1.76Hz，1H)8.35(ddd，J＝7.91，2.13，1.26Hz，1H)8.24-8.27(m，2H)8.17(d，J＝8.78Hz，2H)7.95-8.03(m，4H)7.89-7.94(m，2H)7.85(d，J＝8.78Hz，2H)7.22-7.30(m，1H)7.09-7.18(m，1H)6.79(dd，J＝2.51，1.76Hz，1H)5.25-5.46(m，1H)3.92(s，3H)3.65-3.71(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：742.3(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.683分钟。
实施例180
(S，E)-4-(6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
实施例180是按照实施例178中所述的操作，经由以5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯替代苯甲酰氯而制成。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm10.99(s，1H)9.06(s，1H)7.83(d，J＝2.26Hz，2H)7.76(d，J＝8.78Hz，2H)7.70(s，1H)7.50-7.57(m，1H)7.40-7.49(m，3H)7.31(s，1H)7.10(d，J＝7.78Hz，1H)6.96(d，J＝15.81Hz，1H)6.53(d，J＝15.56Hz，1H)5.71(t，J＝6.53Hz，1H)4.92(dt，J＝7.72，5.80Hz，1H)3.63(s，3H)3.62(s，3H)3.13-3.34(m，2H)2.16(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：694.1(M+H)+。分析性HPLC：RT＝6.653分钟。
实施例181
(E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
实施例181是使用37A、37B、37C、38A及38B中所述的操作，通过以167E替代(S)-4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.58-7.66(3H，m)，7.53-7.58(2H，m)，7.45-7.49(2H，m)，7.12-7.15(1H，m)，7.08(1H，d，J＝15.56Hz)，6.75(1H，d，J＝15.56Hz)，5.66(1H，t，J＝7.40Hz)，3.76(3H，s)，3.45(2H，t，J＝7.65Hz)，3.25-3.29(1H，m)，1.33(6H，d，J＝7.03Hz)。MS(ESI)m/z：664.2(M+H)+。分析性HPLC：RT＝8.2分钟。
实施例182
(R，E)-4-(3-氯-6-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(甲基磺酰基)乙基)哒嗪-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
实施例182是按照实施例38中所述的操作，经由以170A替代37C而制成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.42(s，1H)7.89(d，J＝2.26Hz，1H)7.68(s，1H)7.54-7.58(m，1H)7.51-7.54(m，2H)7.42-7.49(m，3H)7.07(d，J＝15.56Hz，1H)6.63(d，J＝15.56Hz，1H)5.80(td，J＝8.03，5.27Hz，1H)3.99(dd，J＝14.56，5.52Hz，1H)3.80(dd，J＝14.43，8.41Hz，1H)3.66(s，3H)2.98(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：616.9(M+H)+。分析性HPLC：RT＝7.131分钟。
实施例1-9与11-182是在上述凝血因子XIa检测中测试，且发现具有凝血因子XIa抑制活性。下表1列出了1所测量的以下实施例的凝血因子XIa的Ki值。
表1
| 实施例编号 | 凝血因子XIaKi(nM) |
| 2 | 2.0 |
| 3 | 630 |
| 8 | 1164 |
| 实施例编号 | 凝血因子XIaKi(nM) |
| 11 | 52 |
| 20 | 2.9 |
| 27 | 4.0 |
| 36 | 20 |
| 40 | 156 |
| 51 | 405 |
| 60 | 3370 |
| 61 | 1678 |
| 71 | 9.4 |
| 78 | 0.84 |
| 80 | 3326 |
| 89 | 141 |
| 90 | 67 |
| 94 | 27 |
| 97 | 17 |
| 99 | 746 |
| 112 | 6365 |
| 116 | 327 |
| 118 | 55 |
| 123 | 57 |
| 132 | 76 |
| 136 | 503 |
| 146 | 5.5 |
| 147 | 5152 |
| 154 | 176 |
当前述说明书教导了本发明的原则时，出于解释的目的提供了实施例，应该理解的是，本发明的实践涵盖落入随后的权利要求范围中的所有通常的变化、适应和/或修改和它们的等价形式。
Claims (12)
1.一种式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
A为进一步被0-3个R1取代的苯基，或进一步被0-3个R1取代的吡啶基；
L1为-CH(R5)CH2-、-CH(NR7R8)CH2-、-C(R5)＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CR5R6NH-、-CH2O-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-CH2NR10-或-NHNH-；
L2为-CONH-或-NHCO-；
其条件是，当L1为-NHNH-、-OCH2-或-SCH2-时，则L2为-CONH-；
M选自：
R1在每次出现时，独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CHF2、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-C(＝NR8)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-S(O)Rc、-S(O)2Rc或被0-1个R13取代的C1-6烷基；
R2为H、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rORa、-(CH2)rNR7R8、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、-(CH2)r-被0-2个R2b取代的3-至7元碳环，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至7元杂环，且其中该杂环被0-2个R2b取代；
R2a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；
R2b在每次出现时，独立为＝O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8SO2Rc、C1-4烷基或-(CF2)rCF3；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-3个R3a与0-1个R3d取代的C3-10碳环，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至12元杂环，且其中该杂环被0-3个R3a与0-1个R3d取代；
R3a在每次出现时，独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rNR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)ORa、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)rNR8-C(O)Ra、-(CH2)rNR8CO2Rc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8-S(O)pRc、-NHSO2CF3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-(CH2)rOC(O)Rc、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、C1-6烷基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、-(CH2)r-被0-3个R3d取代的C6-10碳环，或-(CH2)r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个R3d取代；
R3d在每次出现时，独立为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2-NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、-(CH2)r-被0-3个R3d取代的C3-10碳环，或-(CH2)r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个Rd取代；
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-OC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)2Rb、-(CH2)rNR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-(CH2)r-S(O)2Rc、-(CH2)rOP(O)(ORa)2、被0-2个R4a取代的C1-4烷基或被0-2个R4a取代的C2-4烯基；
R4a在每次出现时，独立为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc；
R5在每次出现时，独立为H、F、CF3、-(CH2)rORa、＝O、-(CH2)rNR7R8、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rCO2Ra、-(CH2)rCONR8R9或C1-4烷基；
R6在每次出现时，独立为H、F或C1-4烷基；
R7在每次出现时，独立为H、C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-(5至10元杂芳基)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)(C1-4烷基)或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)(C6-10芳基)；其中该烷基、碳环、杂芳基及芳基被0-2个Rf取代；其中该杂芳基包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
R8在每次出现时，独立为H、C1-6烷基、-(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子；其中该烷基、苯基及杂环任选地被0-2个Rf取代；
或者，R7与R8，当与同一氮相连时，一起形成包含碳原子与选自N、O及S(O)p的0-3个额外杂原子的5至10元杂环，且其中该杂环被0-2个Rf取代；
R9在每次出现时，独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；其中该烷基与苯基任选地被0-2个Rf取代；
或者，R8与R9，当与同一氮相连时，一起形成包含碳原子与选自N、O及S(O)p的0-2个额外杂原子的5至12元杂环，且其中该杂环被0-2个Rd取代；
R10在每次出现时，独立为H或被0-3个R10a取代的C1-6烷基；
R10a在每次出现时，独立为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)pRc；
R11为C1-4卤代烷基、被0-3个R11a取代的C1-6烷基、被0-3个R11a取代的C2-6烯基、被0-3个R11a取代的C2-6炔基、-(CH2)s-被0-3个R11b取代的C3-10碳环，或-(CH2)s-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个R11b取代；
R11a在每次出现时，独立为H、＝O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8CHO、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、-(CH2)r-被0-3个R3d取代的C3-10碳环，或-(CH2)r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，且被0-3个Rd取代；
R11b在每次出现时，独立为H、＝O、＝NR8、ORa、-CH2ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、-C(CH3)2ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-NR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、-(CH2)r-被0-3个R3d取代的C3-10碳环，或-(CH2)r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，且被0-3个Rd取代；
R12在每次出现时，独立为H，被0-2个Rf取代的C1-6烷基，或-(CH2)n-苯基；
R13为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；
Ra在每次出现时，独立为H、CF3、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-7环烷基、-(CH2)r-C6-10芳基，或-(CH2)r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子；其中该烷基、环烷基、芳基或杂环基团被0-2个Rf取代；
Rb在每次出现时，独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、被0-2个Rd取代的C1-6烷基、-(CH2)r-被0-2个Rd取代的C3-10碳环，或-(CH2)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；
Rc在每次出现时，独立为CF3、被0-2个Rf取代的C1-6烷基、被0-2个Rf取代的C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C6-10芳基)-C1-4烷基，或(5至10元杂芳基)-C1-4烷基，其中该芳基被0-3个Rf取代，且该杂芳基包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0-3个Rf取代；
Rd在每次出现时，独立为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基，或被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re在每次出现时，独立为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基或-(CF2)rCF3；
Rf在每次出现时，独立为H、＝O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4烷基、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子；
Rg在每次出现时，独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；
n在每次出现时，选自0，1，2，3及4；
p在每次出现时，选自0，1及2；且
r在每次出现时，选自0，1，2，3及4；
s在每次出现时，选自1，2，3及4。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R2为H、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rORa、-(CH2)rNR7R8、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、-(CH2)r-被0-2个R2b取代的C3-6环烷基、-(CH2)r-被0-2个R2b取代的苯基，或-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环被0-2个R2b取代；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的苯基、-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的萘基、-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的1，2，3，4-四氢萘基或-(CH2)r-被0-2个R3a与0-1个R3d取代的5至12元杂环，且其中该杂环选自：噻吩、呋喃、噻唑、四唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡唑、吲哚、2-羟基吲哚、异二氢吲哚、吲唑、7-氮杂吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、二氢酞嗪、二氢异喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮、二氢吲哚、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁嗪、二氢喹唑啉、二氢喹喔啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪、四氢苯并氮杂卓、二氢氮苯并环庚烯，及四氢喹啉；
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rS(O)2Rc、被0-2个R4a取代的C1-4烷基，或被0-2个R4a取代的C2-4烯基；且
R11为-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2S(O)pRc、-CH2CH2-S(O)pRc、-CH2NR7R8、-CH2CH2NR7R8、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2-C(O)Ra、-CH2C(O)ORa-CH2CH2C(O)ORa、-CH2C(O)NR8R9、-CH2CH2C(O)NR8R9、-CH2NR8C(O)Rc、-CH2CH2NR8C(O)Rc、-CH2NR8C(O)ORc、-CH2CH2NR8C(O)ORc、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)、C1-4卤代烷基、被0-2个R11a取代的C1-6烷基、被0-2个R11a取代的C2-6烷基、-(CH2)s-被0-2个R11b取代的C3-6环烷基、-(CH2)s-被0-3个R11b取代的苯基，或-(CH2)s-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个R11b取代。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中：
L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；
L2为-CONH-或-NHCO-；
其条件是，当L1为-NHNH-、-OCH2-或-SCH2-时，则L2为-CONH-；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-3个R3a取代的苯基、-(CH2)r-被0-3个R3a取代的吡啶基、-(CH2)r-被0-2个R3a取代的噻唑基或
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-CH(OH)CH2OH、-(CH2)rSRa、C(O)Ra、C(O)ORa、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rS(O)2Rc、C(O)NR8R9、被0-2个R4a取代的C1-4烷基，或被0-2个R4a取代的C2-4烯基；且
R11为-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2S(O)pRc、-CH2CH2-S(O)pRc、-CH2NR7R8、-CH2CH2NR7R8、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2-C(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-CH2CH2C(O)ORa、-CH2C(O)NR8R9、-CH2CH2C(O)NR8R9、-CH2NR8C(O)Rc、-CH2CH2NR8C(O)Rc、-CH2NR8C(O)ORc、-CH2CH2NR8C(O)ORc、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)s-被0-2个R11b取代的苯基，或-(CH2)s-被0-2个R11b取代的4至6元杂环，且其中该杂环选自：氮杂环丁烷、噁唑烷-2-酮、吡咯烷、吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、咪唑、哌啶、哌嗪及吡啶；
或者，R11为
4.根据权利要求1的化合物，其中化合物是式(II)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
M选自：
L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CH2NH-、-CH2O-，或-SCH2-；
R1a、R1b、R1c及R1d在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、CF3、-(CH2)rORa、CN、-(CH2)rNR7R8，或C1-4烷基；
R2为-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rORa、-(CH2)rNR7R8，或5元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-2个R2b取代；
R2b在每次出现时，独立为F、Br、Cl、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NR7R8、C(O)ORa或C1-4烷基；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-3个R3a取代的苯基、-(CH2)r-被0-3个R3a取代的吡啶基、-(CH2)r-被0-2个R3a取代的噻唑基或
R3a在每次出现时，独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、NR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)ORa、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)rNR8C(O)Ra、-(CH2)rNR8CO2Rc、-C(O)NR8R9、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)r-苯基、
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-CH(OH)CH2OH、-(CH2)rSRa、C(O)Ra、C(O)ORa、-(CH2)rS(O)2Rc、-(CH2)rNR7R8、C(O)NR8R9、C1-4烷基或C2-4烯基；
R7在每次出现时，独立为H，被0-1个OH取代的C1-4烷基，或苄基；
R8在每次出现时，独立为H，被0-1个OH取代的C1-4烷基，或苄基；
或者，R7与R8，当与同一氮相连时，一起形成5至6元杂环，所述杂环包含：碳原子与0-2个选自N、O及S(O)p的其它杂原子；且其中该杂环被0-2个Rf取代；
R9在每次出现时，独立为H、C1-6烷基或苄基；
或者，R8与R9，当与同一氮相连时，一起形成5至6元杂环，所述杂环包含：碳原子与0-2个选自N、O及S(O)p的其它杂原子，其中该杂环被0-2个Rd取代；
R11为-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2S(O)pRc、-CH2CH2-S(O)pRc、-CH2NR7R8、-CH2CH2NR7R8、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2-C(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-CH2CH2C(O)ORa、-CH2C(O)NR8R9、-CH2CH2C(O)NR8R9、-CH2NR8C(O)Rc、-CH2CH2NR8C(O)Rc、-CH2NR8C(O)ORc、-CH2CH2NR8C(O)ORc、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)s-被0-2个R11b取代的苯基，或-(CH2)s-被0-2个R11b取代的4至6元杂环，且其中该杂环选自：氮杂环丁烷、噁唑烷-2-酮、吡咯烷、吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、咪唑、哌啶、哌嗪，及吡啶；
或者，R11为
R11b在每次出现时，独立为H、F、CF3、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OMe、OEt、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)pRc、-C(O)NHMe、-NHCOMe、-NHCONHMe、-NHCOCH2N(Me)2、-NHC(O)OBn、环丙基，或环丙基甲基；
R12在每次出现时，独立为H，被0-2个Rf取代的C1-4烷基，或苄基；
Ra在每次出现时，独立为H、被0-2个Rf取代的C1-4烷基、被0-2个Rf取代的C3-6环烷基、-(CH2)r-被0-2个Rf取代的苯基，或-(CH2)r-5至6元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子；且其中该杂环被0-2个Rf取代；
Rc在每次出现时，独立为被0-2个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基，或苯基；
Rd在每次出现时，独立为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基或被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re在每次出现时，独立为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基，或-(CF2)rCF3；
Rf在每次出现时，独立为H、＝O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4烷基、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
Rg在每次出现时，独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；
p在每次出现时，选自0，1及2；且
r在每次出现时，选自0，1，2，3及4。
5.根据权利要求4的化合物，其中：
L1为-CH2CH2-，或-CH＝CH-；
R1a、R1b、R1c及R1d在每次出现时，独立为H、F、Cl或Me；
R2为5元杂环，选自咪唑、三唑，及四唑；其中该杂环被0-2个R2b取代；
R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a取代的苯基；
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-O-C1-4烷基、-CH2O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CH2NH(C1-4烷基)、-CH2N(C1-4烷基)2、-S-C1-4烷基、-CH2S(C1-4烷基)、-S(O)2-C1-4烷基、-CH2S(O)2-C1-4烷基、C(O)OH、C(O)NR8R9，或C(O)O(C1-4烷基)；且
R11为C1-6烷基、C2-6烯基、被0-2个R11b取代的苄基、-CH2O(C1-6烷基)、-CH2CH2O(C1-6烷基)、-CH2S(O)p(C1-6烷基)、-CH2CH2S(O)p(C1-6烷基)、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)O(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)O(C1-4烷基)、-CH2NH(C1-4烷基)、-CH2N(C1-4烷基)2、-CH2C(O)NH(被0-1个OH取代的C1-4烷基)、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2NHC(O)Ph、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)或-CH2-被0-2个R11b取代的4至6元杂环，且其中该杂环选自：氮杂环丁烷、噁唑烷-2-酮、吡咯烷、吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、哌啶，及吡啶；
或者，R11为
6.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式(III)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
M选自：
R1a为H或F；
R1b为Cl或Me；
R3在每次出现时，独立为-(CH2)r-被0-2个R3a取代的苯基、-(CH2)r-被0-2个R3a取代的吡啶基、-(CH2)r-被0-2个R3a取代的噻唑基或
R3a在每次出现时，独立为F、NH2、-NHC(O)OMe、-NHC(O)OEt、-NHC(O)CH2OH、-NHC(O)O(CH2)2C(O)OH、-NHC(O)OCH2C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、-NHC(O)CH2OC(O)Me、-NHC(O)O(CH2)2OH、-NHC(O)O(CH2)2OMe、-NHC(O)NH-C(CH2)2OH、-NHC(O)NHC(Me)2CH2OH、
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Me、Et、-CH＝CH2、OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、OMe、OEt、SMe、-CH2SMe、SEt、SO2Me、-CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、-CH2N(Me)2、C(O)NH2或C(O)NHMe；
R11选自：C1-4烷基、C2-4烯基、苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、4-NH2-苄基、4-NHCOMe-苄基、4-NHCONHMe-苄基、4-NHCOCH2N(Me)2-苄基、-CH2SMe、-CH2S(新戊基)、-(CH2)2SMe、-(CH2)2S(O)Me、-CH2S(O)2Me、-CH2S(O)2(新戊基)、-(CH2)2S(O)2Me、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2NHC(O)(t-Bu)、-CH2NHC(O)Ph、-CH2NHS(O)2(3-(吡唑-1-基)-Ph)、-CH2NHS(O)2(1，3-二甲基-吡唑-4-基)、-CH2NHC(O)O(t-Bu)、-CH2NH(i-Pr)、-CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)NMe(i-Pr)、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、(氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-Et-吡唑-3-基)甲基、(4-Me-噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(2-异丙基-噻唑-4-基)甲基、(5-甲氧基-1-Me-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(吡咯烷-3-基)甲基、(1-Et-吡咯烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)甲基、(1-(环丙基甲基)-吡咯烷-3-基)甲基、(2-(i-Pr)-噻唑-4-基)甲基、(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基、(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基、(5-(t-Bu)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基、(哌啶-3-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(1-乙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-丙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-异丁酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-(环丙烷羰基)-哌啶-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-Me-吡啶-3-基)甲基、(6-NH2-吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基，
R12在每次出现时，独立为H、Me、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OH或-CH2C(O)OMe；且
r在每次出现时，选自0，1及2。
7.根据权利要求6的化合物，其中：
R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a取代的苯基、被0-2个R3a取代的吡啶基、被0-2个R3a取代的噻唑基，或
R3a在每次出现时，独立为NH2、-NHC(O)OMe、-NHC(O)OEt、-NHC(O)CH2OH、-NHC(O)OCH2C(O)NH2、-NHC(O)O-(CH2)2C(O)NH2、-NHC(O)CH2OC(O)Me、-NHC(O)O(CH2)2OH、-NHC(O)O(CH2)2OMe、-NHC(O)NHC(CH2)2OH、-NHC(O)NH-C(Me)2CH2OH、
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Me、Et、-CH＝CH2、OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、OMe、OEt、SMe、-CH2SMe、SEt、SO2Me、-CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、-CH2N(Me)2、C(O)NH2或C(O)NHMe；
R11选自：C1-4烷基、C2-4烯基、苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、4-NH2-苄基、4-NHCOMe-苄基、4-NHCONHMe-苄基、4-NHCOCH2N(Me)2-苄基、-CH2SMe、-(CH2)2SMe、-(CH2)2S(O)Me、-CH2S(O)2Me、-(CH2)2S(O)2Me、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2NHC(O)(t-Bu)、-CH2NHC(O)O(t-Bu)、-CH2NH(i-Pr)、-CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)NMe(i-Pr)、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、(氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-Et-吡唑-3-基)甲基、(4-Me-噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(2-异丙基-噻唑-4-基)甲基、(5-甲氧基-1-Me-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-Me-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基、(吡咯烷-3-基)甲基、(1-Et-吡咯烷-3-基)甲基、(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)甲基、(1-(环丙基甲基)-吡咯烷-3-基)甲基、(2-(i-Pr)-噻唑-4-基)甲基、(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基、(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基、(5-(t-Bu)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基、(哌啶-3-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(1-乙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-丙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-异丁酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-(环丙烷羰基)-哌啶-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-Me-吡啶-3-基)甲基、(6-NH2-吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基，
R12在每次出现时，独立为H、Me、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OH或-CH2C(O)OMe。
8.根据权利要求6或7的化合物，其中：
R3在每次出现时，独立为被0-2个R3a取代的苯基或R3为
R3a在每次出现时，独立为NH2、-NHC(O)OMe、-NHC(O)OCH2C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、-NHC(O)O(CH2)2OH、-NHC(O)O(CH2)2OMe或-NHC(O)NHC(CH2)2OH；
R4在每次出现时，独立为H、F、Cl、Me、Et、-CH＝CH2、OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、OMe、SMe、-CH2SMe、SEt、SO2Me、-CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、-CH2N(Me)2、C(O)NH2或C(O)NHMe；
R11选自：苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、4-NH2-苄基、4-NHCOMe-苄基、4-NHCONHMe-苄基、4-NHCOCH2N(Me)2-苄基、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)O(t-Bu)、-CH2NHC(O)Me、-CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、-CH2C(O)NH(t-Bu)、-CH2C(O)N(Me)2、-CH2C(O)NMe(i-Pr)、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(3-OH-吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4-OH-哌啶-1-基)、-CH2C(O)(4-Me-哌嗪-1-基)、(1-Et-吡唑-3-基)甲基、(4-Me-噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(5-甲氧基-1-Me-1H-吡唑-3-基)甲基、(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基、(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基、(1-乙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-丙酰基-哌啶-3-基)甲基、(1-异丁酰基-哌啶-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-NH2-吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基，
R12在每次出现时，独立为H、Me、-CH2CH2OH或-CH2C(O)OH。
9.一种药物组合物，其包含可药用载体以及权利要求1-8中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。
10.权利要求1-8中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
12.根据权利要求10的用途，其中血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。
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