LV14606B

LV14606B - Jauns XII faktora inhibitors

Info

Publication number: LV14606B
Application number: LVP-11-69A
Authority: LV
Inventors: Ivars KALVIŅŠ; Anatolijs Birmans; Māris VĒVERIS
Original assignee: Tetra, Sia
Priority date: 2011-05-17
Filing date: 2011-05-17
Publication date: 2013-01-20
Also published as: WO2012158003A1; LV14606A

Description

[00011 Aprakstītais izgudrojums plašākā nozīmē attiecas uz jaunu asins koagulācijas iekšējā ceļa inhibitoru un tā kombināciju ar varfarinu, kā arī to lietošanu kā antikoagulācijas līdzekli.

TEHNIKAS LĪMENIS [0002] Tromboemboliskās slimības ir viens no galvenajiem nāves cēloņiem, neskatoties uz antikoagulantu, piemēram, varfarina, un antiagregantu, piemēram, acetilsalicilskābes un klopidogrela, pieejamību.

[0003] Ir divi konverģējoši koagulācijas kaskādes ceļi, kurus ierosina vai nu ārēji (asinsvada sienas bojājums) vai iekšēji (asinīs radušies) asinsrites sistēmas komponenti. Iekšējā ceļā aktivēts XII faktors (XIIa) aktivē XI faktoru, savukārt XIa aktivē IX faktoru. Abi ceļi konverģē, akti vējot X faktoru.

[0004] Ārējo ceļu ierosina VII faktora komplekss ar membrānas proteīna audu faktoru (AF). Iekšējais jeb kontakta aktivācijas ceļš tiek ierosināts, kad XII faktors nonāk saskarē ar negatīvi uzlādētām virsmām.

[0005] Daudzi prettrombu līdzekļi iedarbojas uz plazmas koagulācijas mehānisma galvenajiem elementiem, piemēram, trombīnu vai Xa faktoru. Šīs pieejas pamatā ir priekšstats, ka šie faktori ir primārie no tiem, kas iesaistīti hemostāzē. Varfarins nomāc ārējā ceļa koagulācijas faktoru VII, IX un X sintēzi un ir efektīvs orāls antikoagulants. Tomēr tā lietošanu ierobežo mazais terapeitiskais platums, lēnā efekta parādīšanās un aktivitātes individuālā variabilitāte, kas prasa devas pielāgošanu un monitoringu.

[0006] Tāpēc pastāv izteikts pieprasījums pēc jauniem, labi panesamiem un efektīviem orāliem antikoagulantiem, kas neprasa biežu devas pielāgošanu un ikdienas koagulācijas rādītāju monitoringu (Hylek EM. J Cardiovasc Med 2009;10:605-9). Līdz ar to aprakstītā izgudrojuma mērķis ir šāda pieprasījuma apmierināšana.

[0007] Lielākais neapmierinātais pieprasījums antikoagukntu terapija ir varfarina nomaiņa ar orāli aktīvu līdzekli, kuru varētu lietot noteiktās devās bez ikdienas koagulācijas monitoringa. Lielākā daļa pašreiz veicamo pētījumu ir veltīti jaunu orālo antikoagulantu meklējumiem (Mackman N, Becker RC. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:369-71).

[0008] Ja jaunradāmo antikoagulantu iedarbības mērķis ir tāds pats kā varfarinam, tad jārēķinās ar to, ka tie var izraisīt hemostāzes traucējumus, t.i., novēršot trombozi, tie var izraisīt ari asiņošanu. Trombotiskās slimības profilaksei un ārstēšanai ideālas zāles būtu līdzeklis, kas nomāc trombozi, bet ne hemostāzi.

[0009] Loģisks mērķis selektīvu inhibitoru meklējumiem, kas neietekmētu kaskādes augstākos līmeņus, bija X faktors kā kopējais elements, kas vieno koagulācijas kaskādes ārējo un iekšējo zaru.

[0010] Eksperimentos ar trušiem ir parādīts, ka faktora Xa inhibitora apiksabana kombinācija ar aspirīnu samazina okluzīvu arteriālo trombu rašanos bez pārmērīga asiņošanas laika pieauguma (Wong PC, Watson CA and Crain EJ. J Thromb Haemost 2008;6:1736-41). Tika konstatēts, ka apiksabans, kas ir orāli lietojams tiešas darbības inhibitors, nomāc cilvēka Xa faktoru in vitro. (Jiang X et al. J Thromb Haemost 2009; 101(4):780-2). Apiksabans izrādījās efektīvs ari žurku trombozes modeļos tādās devās, kuras izraisīja nenozīmīgu asiņošanas laika pieaugumu vairākos modeļos. (Schumacher WA et al. J Cardiovasc Pharmacol 2010;55(6):609-l 6). Vienā klīniskajā pētījumā pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju, kuriem K vitamīna antagonistu terapija nebija pielietojama, apiksabans samazināja triekas vai sistēmas embolisma risku, nebūtiski palielinot lielās asiņošanas vai intrakraniālā asinsizplūduma risku (Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806-17). Cits 3. fāzes pētījums pacientiem ar akūto koronāro sindromu (AKS) tika pārtraukts sakarā ar klīniski nozīmīgu asiņošanas pieaugumu pacientiem, kas randomizēti saņēma apiksabanu: (http://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/industry-news/appraise-2study-with-investigational-compound-apixaban-in-acute-coronary-syndromediscontinued/).

[0011] Kaut ari vairāki citi orāli aktīvi Xa faktora inhibitori atrodas 2. vai 3. fāzes pētījumos, pašlaik šos inhibitorus nevar uzskatīt par ideāliem varfarina aizvietotājiem.

[0012] Jauna un daudzsološa pieeja jaunu antikoagulantu izveidē ir tādu līdzekļu atlase, kas galvenokārt darbojas uz citiem koagulācijas faktoriem nekā varfarihs pirms kopējā X faktora iekšējā ceļā. Eksperimenti ar pelēm, kurām ir ģenētisks XI un XII faktora deficīts, norāda, ka šie faktori neizraisa hemostāzes anomālijas, bet traucē trombu veidošanos artēriju ievainojumu modeļos. Ja tāds pats mehānisms darbojas cilvēkos, XI vai XII faktors varētu būt ideāls mērķis zālēm tromboemboliskās slimības profilaksei vai ārstēšanai, netraucējot hemostāzi (Gailani D, Renne T. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2507-13. J Thromb Haemost 2007;5(6): 110612).

[0013] Viens no pirmajiem faktoriem, kas tiek aktivēts asinis tromba veidošanas procesā, ir XII faktors. Aktivētais faktors XIIa tad aktivē XI faktoru un tas tālāk aktivē IX faktoru. Tālāk IXa faktors savienojas ar Villa faktoru, lai aktivētu X faktoru. Tagad ir noskaidrots, ka iekšējā ceļa faktori XII un XI spēlē funkcionālu lomu tromba veidošanā un stabilizācijā triekas gadījumā, jo to deficīts pasargā no smadzeņu išēmijas bez nozīmīgas ietekmes uz hemostāzi. Pamatojoties uz uzkrātajiem pierādījumiem, ka tromba veidošanās un hemostāze nav nešķirami savienotas, ir parādījusies jauna pieeja išēmiskās triekas ārstēšanā (Stoll G, Nieswandt B. Blood 2008; 112(9):3555-62).

[0014] Venozās trombozes risks būtiski pieaug, ja XI faktora līmenis ir paaugstināts. Paaugstināta XII faktora aktivitāte var ari būt jauns venozās trombozes riska faktors, kamēr pazeminātai XII faktora aktivitātei šķiet nav svarigas lomas venozās trombozes attīstībā. (Schmitt J et al. J Thromb Haemost 2005;3(S 1) abstract number: P1849 [0015] Tā kā peles, kurām iztrūkst XI faktors, ir rezistentas pret eksperimentālo trombozi, bet tām ir normāla hemostāze, mērķtiecīga XIa faktora nomākšana var būt noderīga stratēģija cīņā ar trombozi bez būtiska asiņošanas riska pieauguma (Cheng Q, Tucker EI, Pine MS. et al Blood 2010; 116(19):3981-89).

[0016] Iekšējā koagulācijas ceļa nomākšana, selektīvi inhibējot XI faktoru, neskar ārējo un kopējo ceļu, padarot XI faktoru par daudzsološu terapeitisko mērķi (Schumacher WA et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:388-92).

[0017] Terapeitiska XI faktora nomākšana tika piedāvāta kā jauna stratēģija trombu ārstēšanai vai to veidošanās profilaksei (Wang X, Cheng Q, Xu L et al J Thromb Hemost 2005;3:695-702). Jaunākie pētījumi ir apstiprinājuši šo pieeju, parādot, ka tromba veidošanos var nomākt, saglabājot hemostāzi (Schumacher WA et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:388-92).

Patentēti vairāki atšķirīgi XI faktora inhibitori (W0/2007/070826; W0/2008/076805; ΨΟ/2006/076575; W0/2007/070816; W0/2009/114677).

[0018] In vivo pētījumi par tromba veidošanās sākumu, trombocītu uzkrāšanos un trombīna veidošanos ir devuši pierādījumus par jaunu proteīnu līdzdalību un parādījuši jaunus ceļus un mehānismus (Furie B, Furie BC. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 1):12-7.). Līdz ar to aktivēts XII faktors var būt mērķis jaunu faktora Xa vai trombīna veidošanās inhibitoru radīšanai (Furie B, Furie BC. N Engl J Med 2008;259:938-49).

[0019] Ir iespējamas divas pieejas XII faktora aktivitātes regulēšana - vai nu ta aktivācijas par faktoru XIIa inhibēšana, vai arī akti vētās formas XIIa funkcijas inhibēšana (Schousboe I. Biochem Pharmacol 2008;75(5): 1007-13).

[0020] Eksperimentālie dati liecina par labu hipotēzei, ka trombu veidošanā primātos ir iesaistīta ar XIIa faktora palīdzību izsauktā XI faktora aktivācija. Tā kā XII faktora deficīts neietekmē cilvēku hemostāzi, mērķtiecīga XII a faktora inhibēšana varētu būt noderīga stratēģija, lai samazinātu asiņošanas komplikāciju risku (Cheng Q et al. Blood 2010; 116(19):3981 -9. Stavrou E, Schmaier AH. Thromb Res 2010; 125(3):2105).

[0021] Nesen XII faktors tika identificēts ka jauns (ideāls) mērķis prettrombu terapijai, īpaši arteriālās trombozes gadījumā, ar minimālu asiņošanas risku (RenneT et al. J Exp Med 2005;202(2)271-81. Blood Celis Mol Dis 2006;36(2): 148-51. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5(4):733-41).

[0022] Šie fakti aktualizēja jautājumu par to, vai XII faktors varētu būt unikāls mērķis zālēm, kuru bloķējot, tiktu novērsta tromboze, bet bez pastiprinātas asiņošanas kā blakusparādības (Colman RW. J Exp Med 2006;203(3):493-5).

[0023] Nesen tika aprakstīts pirmais selektīvais XII faktora inhibitors, kas nav peptīds (Robert S et al. J Med Chem 2008;51:3077-80).

[0024] No augšminēta izriet, ka drošāku antikoagulantu izveidei ir vēlams atrast jaunus iekšējā koagulācijas ceļa XII un XI faktora inhibitorus.

[0025] Lai gan pašlaik pūles tiek pieliktas galvenokārt jaunu orālo antikoagulantu radīšanai, var izrādīties, ka kā zāles, kas dod labvēlīgus remltātus, var izmantot ari dažādu zināmo antikoagulantu un pretsalipes līdzekļu kombinācijas.

[0026] Vairāk nekā pirms 20 gadiem ASV patentā USP 5,041,430 tika aprakstīta varfarina un aspirīna mazu devu kombinācija.

[0027] Kombinēta varfarina-aspirīna vai varfarīna-klopidogrela terapija tiek plaši lietota ilglaicīgai primārajai un sekundārajai aterotrombotisko un tromboembolisko slimību profilaksei. Šīm kombinācijām ir zināmi trūkumi, un tās nevar izmantot visos gadījumos (Donadini MP, Douketis JD. J Thromb Thrombolysis 20I0;29(2):208-13. http://www.drugs.com/drug-interactions/plavix-with-warfarin-705-360-2311 -0.html). [0028] Aspirīna plus varfarina kombinācijas terapijas efektivitāte augsta riska pacientiem ar aterosklerotisko sirds slimību ir apstiprināta plašos klīniskos pētījumos (Arjomand H, Cohen M, Ezekowitz MD. J Invasive Cardiol. 2004;16(5):271-8). Varfarina pievienošana standarta aspirīna terapijai pēc akūta koronārā sindroma samazina miokarda infarkta un triekas biežumu (Rothberg MB et al. J Exp Med 2005;143(4):241-50). Tomēr citos gadījumos klīniskie rezultāti nebija tikpat pārliecinoši (Flaker GC et al. Am Heart J. 2006; 152(5):967-73. Anand S et al. N Engl J Med. 2007;357(3):217-27. Marcusson LL et al. Rev Med Suisse.2010;6(267):194250).

[0029] Nesen tika aprakstīts jauns pretsalipes līdzeklis meldonija acetilsalicilats (W0/2010/151095), kas varētu tikt izmantots kombinatīvajā terapijā.

IZGUDROJUMA KOPSAVILKUMS TEHNISKĀ PROBLĒMA [0030] Pieprasījums pēc jauniem antikoagulantiem, kas darbojas ar citu mehānismu nekā varfarins, nav apmierināts.

PROBLĒMAS RISINĀJUMS [0031] Aprakstītais izgudrojums piedāvā meldonija acetilsalicilātu kā jaunu XII faktora inhibitoru un tā pielietojumu kā antikoagulantu.

[0032] Šajā izgudrojumā ir aprakstīta ari sinerģiska ārstnieciskā kompozīcija, kas ietver meldonija acetilsalicilātu un varfarinu, ko var lietot kā antikoagulantu līdzekli. [0033] Šajā izgudrojumā ir ari aprakstīts paņēmiens asinsreces traucējumu ārstēšanai un/vai profilaksei, kas ietver ārstnieciski iedarbīga daudzuma meldonija acetilsalicilāta ievadīšanu personai, kurai šāda ārstēšana ir nepieciešama, kopā ar farmaceitiski pieņemamu nesēju, palīgvielu vai atšķaidītāju vai bez tā.

[0034] Šajā izgudrojumā ir ari aprakstīts paņēmiens asinsreces traucējumu ārstēšanai un/vai profilaksei, kas ietver ārstnieciski iedarbīga daudzuma meldonija acetilsalicilāta ievadīšanu personai, kurai šāda ārstēšana ir nepieciešama, kopā ar farmaceitiski pieņemamu nesēju, palīgvielu vai atšķaidītāju vai bez tā un ārstnieciski iedarbīgu daudzumu varfarina, kopā ar farmaceitiski pieņemamu nesēju, palīgvielu vai atšķaidītāju vai bez tā, kā vienu zā]u formu vai to šo darbīgo vielu atsevišķas zāļu formas.

IZGUDROJUMA POZITĪVIE EFEKTI [0035] Aprakstītajā izgudrojumā ir piedāvāts meldonija acetilsalicilāts kā jauns orāls antikoagulants ar samazinātu asiņošanas risku un sinerģisku efektu, kombinējot to ar varfarinu.

DETALIZĒTS IZGUDROJUMA APRAKSTS

Saīsinājumi un definīcijas [0036] Turpmākajā tekstā lietotie saīsinājumi un to nozīmes:

WF - varfarina nātrija sāls (kā klatrāts)

ASA - acetilsalicilskābe

MASA - meldonija acetilsalicilāts (meldonija acetilsalicilskābes pievienošanas sāls) aPTT - aktivētā parciālā tromboplastīna laiks PT - protrombīna laiks

TBT - astes asiņošanas ilgums

TTO - laiks līdz oklūzijai

Vielu avoti [0037] Pētījumos izmantoto vielu izcelsme bija šāda:

ASA - Sigma-Aldrich

FeCL (dzelzs trihlorids) - Sigma-Aldrich

MASA - iegūts pēc W0/2010/151095

Thromboplastīns - Sigma-Aldrich

Triton Χ-100 - Sigma-Aldrich

Varfarina nātrija sāls (kā klatrāts) - Taro Pharmaceutical Industries

EKSPERIMENTĀLĀ DAĻA

I. Pētāmo vielu ietekme uz asiņošanu un koagulācijas faktoriem [0038] Ņemot vērā iepriekš minēto, tika novērtēta atkārtotu MASA un WF devu ietekme uz asiņošanas ilgumu, kopējo asins zudumu un koagulācijas faktoru VII, X, XI un XII līmeni.

[0039] Eksperimentos tika lietoti Wistar žurku tēviņi (280-360 g). Dzīvnieki tika turēti klimatizētā telpā 22±1 °C temperatūrā ar relatīvo mitrumu 60±5% un 12/12 stundu gaismas/tumsas ciklu, brivu pieeju barībai un ūdenim. Visi eksperimenti tika veikti saskaņā ar Eiropas Kopienas Padomes 1986. gada 24. novembra direktīvu (86/609/EEK) par eksperimentālo dzīvnieku aizsardzību.

[0040] Žurkas tika nejaušināti sadalītas divās eksperimentālās grupās, katrā pa 10 dzīvniekiem. Šķīdinātājs vai pētāmie savienojumi MASA (5 vai 10 mg/kg), varfarins (0,5 mg/kg) tika ievadīti p.o. vienreiz dienā 7 dienas. 7. dienā divas stundas pēc pētāmo vielu ievadīšanas žurkas tika anestezētas ar pentobarbitālnātriju (50 mg/kg, i.p.) un novietotas uz operāciju galda ar kontrolētu temperatūru, lai uzturētu ķermeņa temperatūru 37 °C.

[0041] Visiem dzīvniekiem noteica žurkas astes asiņošanas laiku (TBT) un asiņošanas apjomu - zaudēto asiņu tilpumu - ar zināmu paņēmienu (Sato K et al. Jap J Pharmacol. 1998; 78:191-97). īsumā: Aste tika nogriezta 5 mm no gala ar skalpeli un nekavējoties ievietota 10 ml izotoniskā sāls šķīdumā, kas tika uzturēts 37 °C temperatūrā, līdz asiņošanas beidzās. Asiņošanas ilgums tika aprēķināts kā laiks, līdz asiņošana pilnībā izbeidzās un nākamo 30 s laikā neatjaunojās.

[0042] Savāktās asinis tika hemolizētas, pievienojot Triton Χ-100, un fotometriski noteikts optiskais blīvums pie 546 nm. Standarta līkne tika izveidota, balstoties uz triju intaktu žurku apvienotā asins parauga mērījumu rezultātiem. Zaudētais asins daudzums tika aprēķināts, izmantojot standarta līkni.

[0043] Vēdera dobums tika atvērts, lai paņemtu asinis no vēna cava inferior ar Vacutest stobriņiem (2 ml; ar 3,8% nātrija citrātu) turpmākai koagulācijas faktoru VII, X, XI un XII noteikšanai. No trombocītiem brīva plazma tika iegūta, centrtifugējot asins paraugu 15 minūtes pie 2000 g. Mērījumi tika veikti, izmantojot Sysmex CA-1500 (Sysmex Corporation, Japan), in vitro diagnostikas reaģentus un atbilstošās kontroles, standarta un no koagulācijas faktoriem brīvas plazmas (Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Germany) saskaņā ar Siemens Healthcare Diagnostics protokolu. Rezultāti tika interpretēti, izmantojot atsauces līkni, kur tika iegūta, atšķaidot standarta plazmu ar plazmu, kas nesaturēja koagulācijas faktorus, un tika izteikti procentos (standarts - 100%).

[0044] Dati tika paradīti ka videjais±SEM. Atšķirības starp dažādam eksperimentālajām grupām tika salīdzinātas, izmantojot vienvirziena ANOVA ar atkārtotiem salīdzinājumiem (Tukeys tests) un par ticamu tika uzskatīta vērtība P<0,05.

[0045] Atkārtota 0,5 mg/kg/dienā WF devu ievadīšana izraisīja ievērojamu TBT un zaudēto asiņu tilpuma palielināšanos (1. tabula). Salīdzinot ar kontroles grupas dzīvniekiem, kas saņēma tikai šķīdinātāju, devā 5 mg/kg/dienā un ari divreiz augstākā devā - 10 mg/kg/dienā MASA dzīvniekiem neizraisīja statistiski ticamas izmaiņas TBT un asins zudumā; jāatzīmē, ka šī atšķirība ir ar augstu ticamību, salīdzinājumā ar WF grupu (P<0,005 un P<0,0005), skatīt 1. tabulu.

1. tabula. Atkārtotu (7 dienas) MASA vai WF devu ievadīšanas ietekme uz ilgumu un zaudēto asiņu tilpumu. Vidējais ± SEM; N= 8-10.

Grupa	Astes asiņošanas ilgums (TBT)	Asiņu tilpums
min	%	ml
Kontrole	7,17±1.05	100	0,056±0,05
WF (0.5 mg/kg/d)	23,5±2,40³	328	l,23±0,18³
MASA (5 mg/kg/d)	8,8±l,54^aaa	123	0,11±0,05^
MASA (10 mg/kg/d)	10,7±1,51^Μ	149	0,20±0,08^aaa

^JP<0,0005 pret kontroli ^ωΡ<0,005 pret WF ^<0,0005 pret WF [0046] 2. tabulā paradīta WF vai MASA ietekme uz koagulacijas faktoriem VII, X, XI un XII pēc atkārtotas (7 dienas) ievadīšanas.

2. tabula. Pētāmo vielu ietekme uz koagulacijas faktoriem VII, X, XI un XII pēc

atkārtotas (7 dienas) ievadīšanas.	Vidējais ± SEM;'	N= 8-10.
Grupa	F VII, %	F X, %	F XI, %	FXII, %
Kontrole	107,7±7,23	99,3±3,12	95,0±4,72	103,9±8,88
WF (0,5 mg/kg/d)	1,9 ±0,57⁴	2,8 ±0,86⁴	77,9 ±6,98	88,4 ±7,06
MASA (5 mg/kg/d)	106,(^7,38²²²	69,4±10,27^laaa	61,1±6,54²	71,7±6,22^l
MASA (10 mg/kg/d)	118,84=11,42³^	54,5±9,43^Zaa	63,3±7,70²	66,9±6,75^za

*P<0,05 pret kontroli ²P<0,005 pret kontroli ⁴P<0,00005 pret kontroli ^aP<0,05 pret WF ^ωΡ<0,005 pret WF ^<0,0005 pret WF [0047] WF (0,5 mg/kg/d) pilnībā nomāca faktoru VII un faktoru X, bet ticami neietekmēja faktora XI un faktora XII līmeņus. MASA, pretstatā WF, neietekmēja VII faktoru, bet ticami pazemināja XI un XII faktoru līmeņus (2. tabula). MASA (vairāk ticami devā 10 mg/kg) pazemināja ari X faktora līmeni, bet ticami mazāk nekā WF. MASA iedarbība uz faktoriem XI un X var būt tieša un/vai netieša caur XII faktoru.

[00481 Šie rezultāti ļauj uzskatīt, ka MASA klīnikā var būt efektīvs līdzeklis trombozes un tromboembolisma novēršana, kura priekšrocība ir samazināts asiņošanas risks.

II Pētāmo savienojumu ietekme uz arteriālo trombozi [0049] Mēs izvēlējāmies arteriālās trombozes žurku modeli, kurā trombozi ierosina ar dzelzs trihloridu, kas ir plaši izmantots viena vai vairāku iedarbības faktoru koagulācijas inhibitoru novērtēšanā (Elg M et al. Thromb Res 1999; 94: 187-197. Surin WR et al. J Pharm Toxicol Methods 2010;61: 287-291).

[0050] Eksperimentos tika izmantoti Wistar žurku tēviņi (330-410 g) un pētījums tika veikts atbilstoši aprakstītajai metodei (Kurz K et al. Thromb Res 1990;60:269-80; Wang X, Xu L. Thromb Res 2005;115:95-100). Žurkas tika nejaušināti sadalītas atbilstošajās eksperimentālajās grupās, katrā ne mazāk par 7 dzīvniekiem, vai pētāmais savienojums MASA (10 mg/kg), ASA (5 mg/kg), WF (0,25 mg/kg), kombinācija MASA+WF (10+0,25 mg/kg) vai ASA+WF (5+0,25 mg/kg) tika ievadīti iekšķīgi (pa katetru kuņģī).

[0051] WF devas (0,25 mg/kg) izvēli tika balstīta uz mūsu datiem, kuri norāda, ka 0,5 mg/kg liela WF deva izraisa ievērojamu TBT un asiņu zuduma pieaugumu. Ari publicētie dati par WF toksicitāti norāda, ka WF ievadīšana žurkām devā 0,5 mg/kg (Smith G et al. Thromb Res 1988;50:163-74) pēc 9-11 dienām uzrāda ne tikai augstu efektivitāti (aizsardzību pret eksperimentālu trombozi un ticamas izmaiņas PT un aPTT), bet ari manāmu toksicitāti; devā 0,25 mg/kg/d tas nav toksisks, bet joprojām aktīvs, kamēr atkārtotas 0,0625 mg/kg devas neuzrāda būtisku bioloģisko aktivitāti. [0052] Mūsu eksperimentā tika izmantotas vienreizējas (p.o. 2 st. pirms trombozes ierosināšanas) un atkārtotas (p.o. 7 d reizi dienā) MASA un WF devas, jo var sagaidīt aizkavētu WF efekta parādīšanos, kā tas ir konstatēts eksperimentāli (Sato K et al. Jap J Pharmacol 1998; 8:191-97) un klīnikā (Weiss P et al. Thromb Res 1987;45:783-90; Hirsh J, etal Chest 1995;108:231S-46S).

[0053] Žurkas tika anestezētas ar pentobarbitālnātriju (50 mg/kg i.p. un 10 mg/kg/st) un novietotas uz operāciju galda ar kontrolētu temperatūru, lai uzturētu ķermeņa temperatūru 37 °C visā eksperimenta laikā. Viena no miega artērijām tika atsegta ar iegriezumu kaklā, atdalīta no apkārtējiem audiem, vagus nerva un uz atklātā kopējās miega artērijas posma tika novietota plūsmas zonde (elektromagnētiskais asins plūsmas mērītājs MFV 1200, Nicon Kohden, Japan) asins plūsmas reģistrēšanai. Pēc 15 min. ilga stabilizācijas perioda tika inducēta tromboze, vietēji uz 10 min uzliekot (kontaktā ar asinsvada adventīciju) divus (2x1 mm) firmas Whatman papīra sloksnītes, kas piesūcinātas ar 15% FeCF šķīdumu.

[0054] Miega artērijas trombozes laiks tika noteikts kā laiks, kas nepieciešams, lai pilnībā apstātos asins plūsma, un parādīts kā laiks līdz oklūzijai (TTO). Ja asins plūsma grupās, kas bija saņēmušas pētāmās vielas, neapstājās 90 min. laikā, TTO tika uzrādīts kā >90 min.

[0055] Visiem dzīvniekiem noteica žurkas astes asiņošanas laiku un asiņošanas apjomu - asins zudumu - ar zināmo paņēmienu (Sato K et al. Jap J Pharmacol. 1998; 78:191-97).

[0056] Dzīvnieki no grupām, kuras saņēma atkārtotas devas, pēc trombozes eksperimenta tika izmantoti koagulācijas parametru un faktoru noteikšanai. Asins paraugi tika ņemti no vēna cava inferior. No trombocītiem brīva plazma tika iegūta, centrtifugējot 15 minūtes pie 2000 g. PT un aPTT tika nekavējoties noteikti ar Sysmex CA-1500 saskaņā ar ražotāja norādījumiem (Sysmex Corporation, Japan); pārējā plazma tika sasaldēta pie -20 °C vēlākai fibrinogēna un koagulācijas faktoru VII un XII noteikšanai (ar jau minēto metodi un reaģentu komplektu no Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Germany).

[0057] FeCfļ kontroles grupas dzīvniekiem izsauca arteriālo trombozi un asins plūsmas apstāšanos miega artērijā pēc aptuveni 23,6 min (3. tabula).

3. tabula. Vienreizējas profilaktiskas pētāmo vielu devas ievadīšanas ietekme uz dzelzs trihlorida izraisīto miega artērijas trombozi - laiku līdz oklūzijai (TTO);

asiņošanas ilgumu (TBT	un zaudēto asiņu tilpumu. Vidējais± SEM; N= 7-8.
Grupa	Laiks līdz oklūzijai (TTO)	Astes asiņošanas ilgums (TBT)	Asiņu tilpums
min	%	min	%	ml
Kontrole	23,6+1,72	100	7,34+1,41	100	0,064+0,03
MASA (10 mg/kg)	40,7+3,28²³	173	11,39+1,92	155	0,11+0,03
ASA (5 mg/kg)	34,4+2,99*	146	12,57+1,73*	171	0,24+0,06*
WF (0,25 mg/kg)	28,3+2,15	120	8,54+0,95	116	0,07+0,03 ”^c
MASA+WF (10+0,25 mg/kg)	42,3 ±2,72^3a”	179	12,04+1,75	164	0,12+0,02”
ASA+WF (5+0,25 mg/kg)	34,3 +1,98²	145	13,83±l,85^la	188	0,27+0,06*

P<0,05 pret kontroli ²P<0,005 pret kontroli ³P<0,0005 pret kontroli ^aP<0,05 pret WF ^bP<0,05 pret AS A+WF ^cP<0,05 pret ASA [0058] Vienreizēja profilaktiska MASA deva izsauca ļoti ticamu TTO laika palielināšanos (P<0,005 pret kontroli). ASA izsauca mazāk izteiktu, salīdzinot ar MASA (146 pret 173%), bet arī ticamu TTO palielināšanos, lai gan zaudēto asiņu tilpums bija divas reizes lielāks un asiņošanas ilgums arī bija ticami ilgāks. Vienreizēja (0,25 mg/kg) WF deva, ja to ievadīja 2 st. pirms eksperimenta, neizsauca ticamas TTO, asiņošanas ilguma un zaudēto asiņu tilpuma izmaiņas , acīmredzot sakarā ar preparāta iedarbības aizkavēšanos, kas parasti ir novērojama līdz 24 st. pēc antikoagulanta ievadīšanas (USP 20080221204 Al). MASA kombinācijā ar WF uzrādīja būtiski labāku aizsardzību pret trombozi nekā kombinācija ASA+WF (3. tabula). Asiņošanas ilgums MASA+WF grupā bija ticami mazāks nekā ASA+WF grupā.

[0059] Atkārtota pētāmo vielu ievadīšana palielināja TTO. Atkārtota MASA un WF ievadīšana, pretstatā ASA, nepalielināja TBT un zaudēto asiņu tilpumu (4. tabula).

4. tabula. Atkārtotas pētāmo vielu ievadīšanas ietekme uz dzelzs trihlorida izraisīto miega artērijas trombozi - laiku līdz oklūzijai (TTO); asiņošanas ilgumu (TBT) un zaudēto asiņu tilpumu. Vidējais+ SEM; N- 6-8.

Grupa	Laiks līdz oklūzijai (TTO)	Astes asiņošanas ilgums (TBT)	Asiņu tilpums
min	%	min	%	ml
Kontrole	24,8+1,98	100	7,7+1,25	100	0,076+0,02
MASA (10 mg/kg/d)	47,9±3,65^3c	193	12,6+1,97”	164	0,26+0,10”
ASA (5 mg/kg/d)	37,6+2,52²	153	14,9+1,91*	200	0,34+0,10*
WF (0,25 mg/kg/d)	49,8+4,97²	201	11,3+1,61”	159	0,26+0,09”
MASA+WF (10+0,25 mg/kg/d)	67,0±5,93^4aīc	270	13,7+2,13 *”	205	0,30+0,11”
ASA+WF	56,4±7,2^2c	227	22,2+3,01²	288	0,59+0,11²

(5+0,25 mg/kg/d)

1 1

P<0,05 pret kontroli ²P<0,005 pret kontroli ³P<0,0005 pret kontroli ⁴P<0,00005 pret kontroli ^$P<0,05 pret MASA ^aP<0,05 pret WF ^bP<0,05 pret ASA+WF ^cP<0,05 pret ASA [0060] MASA kombinācijā ar WF izraisīja visizteiktāko TTO (270%) pieaugumu un, salīdzinājumā ar ASA+WF ticami mazāk ietekmēja asins zaudējumu un TBT (4.tabula).

[0061] Paralēla eksperimenta ar kopēju kontroli tika salīdzināta būtiski mazaka WF deva (0,06 mg/kg) ar MASA+WF, ievadot šos preparātus 7 dienas. Ir zināms, ka deva 0,0625 mg/kg/d nesamazina no K-vitamīna atkarīgo recēšanas faktoru daudzumu, un neuzrāda prettrombu iedarbību (Smith G et al. Thromb Res 1988;50:163-74). Mūsu dati apstiprina, ka, salīdzinot ar kontroli, WF devā 0,06 mg/kg/d, ievadot to 7 dienas, nenovērš trombozi, nemaina TBT un zaudēto asiņu tilpumu (5. tabula).

5. tabula. Atkārtotas WF, MASA un MASA+WF (10,0+0,06 mg/kg/d) ievadīšanas ietekme uz dzelzs trihlorida izraisīto miega artērijas trombozi - laiku līdz oklūzijai (TTO); asiņošanas ilgumu (TBT) un zaudēto asiņu tilpumu.

Vidējais+ SEM; N= 6-8.

Grupa	Laiks līdz oklūzijai (TTO)	Astes asiņošanas ilgums (TBT)	Asiņu tilpums
min	%	min	%	ml
Kontrole	24,8+1,98	100	7,7+1,25	100	0,076+0,02
WF (0.06 mg/kg/d)	23,3+1,89	94	8,2+1,22	106	0,06+0,03
MASA (10 mg/kg/d)	47,9+3,65³⁸	193	12,6+1,97	164	0,26+0,10
MASA+WF (10+0,06 mg/kg/d)	55,3+5,91²⁸	223	12,5+2,08	162	0,27+0,09

²P<0,005 pret kontroli ³P<0,0005 pret kontroli ^aP<0,0005 pret WF [0062] Šajā eksperimentā MASA uzrādīja būtisku aizsardzību pret trombozi, par ko liecina palielinātais TTO, lai gan ticamas izmaiņas TBT un zaudēto asiņu tilpumā nebija (5. tabula).

[0063] MASA kombinācijā ar WF izraisīja būtisku TTO palielināšanos, salīdzinot ar MASA un WF (223 pret 193 vai pret 94 attiecīgi; skat. 5. tabulu), bet nepalielināja TBT un zaudēto asiņu tilpumu, kas norāda uz MASA vai MASA+WF lietošanas drošumu klīnikā.

Eksperimenti ex vivo [0064] Koagulācijas parametru un faktoru noteikšanai tika izmantotas dzīvnieku grupas, kurām atkārtoti (7 dienas) ievadīja pētāmās vielas.

[0065] Pretstatā ASA iedarbībai, MASA ievadīšana devā 10 mg/kg p.o., 7 dienas, izraisīja ticamu aPTT laika pieaugumu un XII faktora līmeņa pazemināšanos (6.

tabula), kas norāda uz MASA iespējamo iedarbību uz koagulacijas iekšējo ceļu regulāciju (Hoffinan M, Monroe DM. Coagulation Hematol Oncol Clin North Am 2007;21(l):l-ll).

6. tabula. Pētāmo vielu ietekme uz PT, aPTT, fibrinogēnu un koagulacijas faktoriem VII un XII pēc atkārtotas ievadīšanas. Vidējais ± SEM; N= 5-8.

Grupa	PT %	aPTT sek	Fibrinogēns mg/ml	FVII %	FXII %
Kontrole	95,7+6,7	29,8+0,84	3,10+0,08	126,5+12,8	101,5+5,2
MASA (10 mg/kg/d)	71,3+8,9	44,5+4,2'	3,25+0,21	123,4+12,0	67,6+10,3^lc
ASA (5 mg/kg/d)	76,1+9,1	31,9+4,3	2,74+0,12	106,5+13,3	100,4+9,2
WF (0,25 mg/kg/d)	1 l,6±2,8³*^īcc	46,8+5,3”	3,16+0,16	13,l±3,9^3SScc	90,1+9,3
MASA+WF (10+0,25 mg/kg/d)	19,1+4,7*“	79,2±7,9^aabcc	3,20+0,17	12,3±3,8^3s$cc	41,6±7,7^3ab“
ASA+WF (5+0,25 mg/kg/d)	26,4+5,5*“	53,2+6,4^lc	2,60+0,23	24,6±9,7^3sīcc	86,6+11,9

P<0,05 pret kontroli ²P<0,005 pret kontroli ³P<0,0005 pret kontroli ^$P<0,05 pret MASA ^$sP<0,005 pret MAS A ^aP<0,05 pret WF ^<0,05 pret ASA+WF ^cP<0,05 pret ASA ^ccP<0,005 pret ASA [0066] WF devā 0,25 mg/kg/d būtiski mainīja PT, palielināja aPTT laiku un būtiski pazemināja F VII līmeni. ASA neizraisīja ticamas PT, aPTT un koagulācijas faktoru izmaiņas. MASA+WF, pretēji ASA+WF, ticami spēcīgāk ietekmēja aPTT laika pieaugumu un XII faktora aktivitātes samazināšanos (skatīt 6. tabulu). Jāatzīmē, ka terapeitiskās devās WF pievienošana MASA vēl vairāk samazināja XII faktora līmeni, kamēr VII faktora līmeņa samazināšanās bija līdzīga WF iedarbībai terapijā/ . _ [0067] Jāpiezīmē, ka atkārtota (7x) WF ievadīšana devā 0,06 mg/kg neizsauca ticamas PT un APTT, fibrinogēna un koagulācijas faktoru VII un XII izmaiņas salīdzinājumā ar kontroli (7. tabula).

7. tabula. Atkārtotās (7x) WF (0,06 mg/kg/d), MASA un MASA+WF (10,0+0,06 mg/kg/d) ievadīšanas ietekme uz koagulācijas parametriem un koagulācijas faktoriem I, VII un XII; Vidējais ± SEM; N= 5-8.

Grupa	PT, %	aPTT, sek	Fibrinogēns (FI) mg/ml	FVII %	FXII %
Kontrole	95,7+6,7	29,8+0,84	3,10+0,08	126,5+12,8	101,5+5,2
WF (0,06 mg/kg/d)	92,3+9,0	30,7+0,89	3,26+0,18	112,5+10,3	104,3+5,7
MASA (10 mg/kg/d)	71,3+8,9	44,5+4,2¹³	3,25+0,21	123,4+12,0	67,6+10,3”
MASA+ WF (10+0,06 mg/kg/d)	71,9+7,3'	49,7+5,0¹³	3,22+0,23	85,4+8,2'*	62,4+13,3”

*P<0,05 pret kontroli ^aP<0,05 pret WF ^$P<0,05 pret MASA [0068] MASA un MASA+WF (10+0,06 mg/kg/d) ievadīšana izsauca būtiski lielākas· ticamas aPTT un F XII izmaiņas nekā izmaiņas, kuras izsauca subterapeitiskā WF deva 0,06 mg/kg/d. Negaidītā kārtā, salīdzinot ar MASA un kontroles grupām, kombinēta MASA+WF (10+0,06 mg/kg/d) ievadīšana izsauca ticamu F VII līmeņa pazemināšanos, un tā bija būtiski lielāka nekā WF izsauktā. Tas ļauj sagaidīt, ka MASA un subterapeitiskas WF devas kombinācijas izsauks labvēlīgus efektus trombotisku komplikāciju profilaksē ar plašāku pielietojuma sfēru nekā MASA vienam pašam.

III Pētāmo savienojumu ietekme uz tromboembolismu [0069] Klīnikā WF tiek galvenokārt lietots dažādas izcelsmes vēnu trombozes un tromboembolijas profilaksei, ieskaitot triekas profilaksi (Freeman WD, Aguilar ML Neurol Clin 2008;26:1129-1160).

[0070] Mēs pētījām MASA, WF un MASA+WF efektus ar tromboplastīnu inducētas tromboembolijas eksperimentālā modelī ar pelēm (Sato K et al, Jap J Pharmacol. 1998;78:191-97). Eksperimentos tika izmantoti ICR peļu tēviņi (26-30 g). Tika salīdzināta atkārtotas (7 dienas reizi dienā) MASA un WF ievadīšanas efektivitāte. Pelēm astes vēnā injicēja 30 mg/kg tromboplastīna (šķīdināta fizioloģiskajā šķīdumā). Tika reģistrēta peļu izdzīvošana 15 minūšu laikā pēc tromboplastīna injekcijas un izmantota par indeksu vielu antitrombotiskajai ietekmei.

[0071] Rezultāti tika salīdzināti, izmantojot χ² testu (Greenvvood PE, Nikulin MS. A guide to chi-squared testing. Wiley, Ν-Υ; 1996).

8. tabula. Pētāmo vielu atkārtotas ievadīšanas ietekme uz dzīvnieku izdzīvošanu tromboembolijas eksperimentā.

Grupa	N	Izdzīvošana
n	%
Kontrole	10	1	10
MASA 10 mg/kg	10	8*	80
WF 0,5 mg/kg	10	9*	90
MASA+WF (10+0,5 mg/kg)	10	10²	100

‘Ρ<0,05 pret kontroli ²P<0,005 pret kontroli [0072] Atkārtota (7x) MASA un WF ievadīšana būtiski palielināja izdzīvojušo dzīvnieku skaitu, kamēr kombinēta MASA+WF ievadīšana pilnībā novērsa tromboemboliju un tās izraisīto dzīvnieku bojāeju (8. tabula).

[0073] Nepieciešams, lai klīniski pielietojamām zālēm būtu laba aktivitāte un plašs drošu devu intervāls. Tāpēc mēs šo aspektu izvērtējām ari WF un MASA gadījumā. Divkārša MASA devas palielināšana (no 5 līdz 10 mg/kg/d) izsauca zināmu (lai gan ne statistiski ticamu) XII, XI un X faktora samazināšanos un salīdzinoši ilgāku asiņošanas laiku ar nedaudz lielāku asiņu zudumu (1. un 2. tabula), lai gan atšķirības nebija statistiski ticamas (P>0,05). Tas norāda, ka MASA gadījumā pacienta individuālā reakcija uz šo savienojumu neizraisītu asiņošanas komplikācijas un būtisku izmaiņu efektivitātē. MASA ticami pazemina iekšējā ceļa faktora XII līmeni, praktiski neietekmējot ārējā faktora VII līmeni.

[0074] WF gadījumā devas maiņa no 0,5 uz 0,25 un vēl zemāk līdz 0,06 mg/kg/d būtiski samazināja ietekmi uz koagulācijas faktoriem (skatīt 2.., 6. un 7. tabulu), kā ari ievērojami mainīja asiņošanas risku (skatīt TBT un asiņu zuduma izmaiņas no WF 1.,

3. un 4. tabulā).

[0075] Tāda veida mēs esam atraduši, ka WF un MASA ietekme koagulacijas kaskādi pa atšķirīgiem ceļiem (WF pa ārējo ceļu, bet MASA pa iekšējo ceļu) un abu kombinācija darbojas kā uz VII, tā arī uz XII faktoru. Pārsteidzošā kārtā MASA kombinācija ar subterapeitisku WF devu izsauca graduētu VII faktora līmeņa samazināšanos, kas norāda uz MASA un WF sinerģiju.

[0076] Mūsu novērojumi atklāj jaunus labvēlīgus divējāda rakstura MASA efektus, kuros zināmā pretsalipes efektivitāte papildinās ar antikoagulanta aktivitāti. Konstatēta MASA un WF antikoagulantu efektu sinerģija bez paaugstināta asiņošanas riska. Mainot atsevišķo līdzekļu devas un proporcijas MASA un WF kombinācijā, klīnikā būtu iespējams mērķtiecīgi mainīt šīs kombinācijas specifisko efektu un ietekmēt nevēlamos efektus (piemēram, asiņošanas risku). Jaunā kombinācija WF+MASA nodrošina būtisku WF devas pazemināšanu klīnikā, kas var paaugstināt WF drošības slieksni.

RŪPNIECISKAIS PIELIETOJUMS

MASA paredzēts lietot kā orālu antikoagulantu, un to var ievadīt parasto iekšķīgi lietojamo zāļu formu veidā - kā tabletes vai kapsulas. Tā kā MASA labvēlīgā iedarbība izpaužas plašā devu intervālā, ir iespējams piemērot MASA vai tā farmaceitiskās kompozīcijas devu atbilstoši klīniskajām vajadzībām. MASA kombinācijai ar WF ir labvēlīgi efekti jau tad, kad WF tiek ievadīts devās, kas parasti tiek uzskatītas kā devas bez antikoagulējošās aktivitātes. Tāpēc ir iespējams lietot minimālu WF devu sinerģiskā kombinācijā ar MASA, lai panāktu labvēlīgu efektu. Klīniskā pieredze parādīs vislabāko komponentu attiecību un daudzumu kombinētajā farmaceitiskajā produktā, kas var tikt ražots kā šo preparātu kombinācija vienā zāļu formā.

Tā kā MASA ir labi šķīstošs ūdenī, MASA šķīdums var rast pielietojumu intravenozai ievadīšanai ārkārtas gadījumos.

Pretenzijas

Claims

Pretenzijas

1. Meldonija acetilsalicilāta pielietojums par koagulācijas faktora XII inhibitoru.
2. Farmaceitiska kompozīcija ar antikoagulanta aktivitāti, kas ietver meldonija acetilsalicilātu kopā ar farmaceitiski pieņemamu saistvielu, nesēju vai palīgvielu.
3. Paņēmiens antikoagulanta aktivitātes nodrošināšanai pacientam, kam šāda ārstēšana ir nepieciešama, kas ietver iedarbīga daudzuma meldonija acetilsalicilāta saskaņā ar 1. pretenziju vai farmaceitiskās kompozīcijas saskaņā ar 2. pretenziju ievadīšanu.
4. Meldonija acetilsalicilāta saskaņā ar 1. pretenziju vai farmaceitiskās kompozīcijas saskaņā ar 2. pretenziju pielietojums antikoagulanta aktivitātes nodrošināšanai pacientam, kam nepieciešama šāda ārstēšana.
5. Meldonija acetilsalicilāta pielietojums medikamenta ražošanai ar antikoagulanta aktivitāti.
6. Ārstnieciska kombinācija, kas ietver ārstnieciski iedarbīgu daudzumU meldonija acetilsalicilāta un ārstnieciski iedarbīgu daudzumu varfarina nātrija sāls.
7. Paņēmiens tromboemboliska veselības traucējuma profilaksei un/vai ārstēšanai, kas ietver ārstnieciski iedarbīga meldonija acetilsalicilāta un ārstnieciski iedarbīga varfarina nātrija sāls daudzuma ievadīšanu pacientam, kam nepieciešama šāda ārstēšana.
8. Paņēmiens saskaņā ar 7. pretenziju, kur meldonija acetilsalicilāts un varfarina nātrija sāls tiek ievadīti kā atsevišķas zāļu formas.
9. Paņēmiens saskaņā ar 7. pretenziju, kur meldonija acetilsalicilāts un varfarins tiek ievadīti kā viena zāļu forma.
10. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no 7., 8. un 9. pretenzijas, kur tromboemboliskais veselības traucējums ir atlasīts no grupas, kas sastāv no arteriāla kardiovaskulāra tromboemboliska veselības traucējuma, venoza kardiovaskulāra tromboemboliska veselības traucējuma, arteriāla cerebrovaskulāra tromboemboliska veselības traucējuma un venoza cerebrovaskulāra tromboemboliska veselības traucējuma.
11. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no 7., 8. un 9. pretenzijas, kur tromboemboliskais veselības traucējums ir atlasīts no grupas, kas sastāv no nestabilas stenokardijas, akūta koronārā sindroma, priekškambaru fibrilācijas, pirmā miokarda infarkta, atkārtota miokarda infarkta, pēkšņas išēmiskas nāves, pārejošas išēmijas lēkmes, triekas, aterosklerozes, periferās okluzīvās artēriju slimības, vēnu trombozes, dziļo vēnu trombozes, tromboflebīta, artēriju embolijas, koronāro artēriju trombozes, smadzeņu artēriju trombozes, smadzeņu embolijas, nieru embolijas, plaušu embolijas un trombozes, kas rodas no ķirurģiskās iejaukšanās, kurā asinis saskaras ar mākslīgu virsmu, kas veicina tromboemboliju.
12. Farmaceitiska kompozīcija, kas satur pirmo ārstniecisko vielu meldonija acetilsalicilātu un otru terapeitisku vielu varfarina nātrija sāli kopā ar farmaceitiski pieņemamu saistvielu, nesēju vai palīgvielu.
13. Ārstnieciskās kombinācijas saskaņā ar 6. pretenziju vai farmaceitiskās kompozīcijas saskaņā ar 12. pretenziju pielietojums medikamenta ražošanai, kas paredzēts arteriāla kardiovaskulāra tromboemboliska veselības traucējuma, venoza kardiovaskulāra tromboemboliska veselības traucējuma, arteriāla cerebrovaskulāra tromboemboliska veselības traucējuma un venoza cerebrovaskulāra tromboemboliska veselības traucējuma profilaksei un/vai ārstēšanai.