BG64542B1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, ВКЛЮЧВАЩ СЪЕДИНЕНИЕ, ПРИТЕЖАВАЩО АНТИ- Хa АКТИВНОСТ И СЪЕДИНЕНИЕ-АНТАГОНИСТ НА АГРЕГИРАНЕТО НА ТРОМБОЦИТИТЕ - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, ВКЛЮЧВАЩ СЪЕДИНЕНИЕ, ПРИТЕЖАВАЩО АНТИ- Хa АКТИВНОСТ И СЪЕДИНЕНИЕ-АНТАГОНИСТ НА АГРЕГИРАНЕТО НА ТРОМБОЦИТИТЕ Download PDFInfo
- Publication number
- BG64542B1 BG64542B1 BG103372A BG10337299A BG64542B1 BG 64542 B1 BG64542 B1 BG 64542B1 BG 103372 A BG103372 A BG 103372A BG 10337299 A BG10337299 A BG 10337299A BG 64542 B1 BG64542 B1 BG 64542B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- activity
- platelet aggregation
- pharmaceutical composition
- antagonist compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, включващ съединение, притежаващо анти-Ха активност, съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите и до фармацевтично приемлив носител. Изобретението се отнася също до прилагането на фармацевтично активни количества от съединение, притежаващо анти-Ха активност и съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, при получаване на медикамент и до комплект принадлежности за лечение или профилактика на физиологични състояния, свързани с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство. Комплектът включва набор от отделни опаковки, като поне една от тях съдържа съединение, притежаващо анти-Ха активност, и най-малко една от останалите опаковки включва и съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите. Опаковките могат да съдържат и фармацевтично приемлив носител. а
Description
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, ВКЛЮЧВАЩ СЪЕДИНЕНИЕ, ПРИТЕЖАВАЩО АНТИ-Ха АКТИВНОСТ И СЪЕДИНЕНИЕАНТАГОНИСТ НА АГРЕГИРАНЕТО НА ТРОМБОЦИТИТЕ
Област на техниката
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ съединение, притежаващо анти-Ха активност, и съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, които проявяват неочаквано ефикасна активност при лечение или профилактика на физиологично състояние, свързано с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство. Настоящото изобретение се отнася, също така, до метод за лечение или профилактика на тромбогенно състояние, свързано с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство при пациент, включващ администриране на фармацевтично активни количества от съединение, притежаващо анти-Ха активност и съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите.
Антагонистите на рецептора на тромбоцитния фибриноген са ефективни агенти при инхибиране на формирането на тромби, зависими от тромбоцитите при животинските модели на коронарна тромбоза. Резултатите от клиничните изпитания показват, че антагонистите на рецептора на тромбоцитния фибриноген понижават съвместното разпространение на основните исхемични симптоми, когато са администрирани на рискови пациенти, подложени на перкутантна транслуминална коронарна ангиопластия. Терапевтичният прозорец за този клас съединения е много тесен отчасти, тъй като високата степен на инхибиране на ех vivo агрегирането на тромбоцитите, необходима за антитромботичната ефикасност, често се свързва със забележимо удължаване на времето на кървене, което е маркер за нежелани кръвни усложнения.
През последните няколко години за предотвратяване и лечение на венозна тромбоза и следваща тромбоемболия ефективно са използвани хепарини с ниско молекулно тегло (LMWHs) и хепариноидни съединения (HCs). Хепарините с ниско молекулно тегло и хепариноидните съединения, постепенно навлизат в лечебния репертоар за артериални тромбо тични индикации. Предварителните резултати, спомагащи за използването на хепарини с ниско молекулно тегло или хепариноидни съединения вместо нефракциониран хепарин при артериални тромботични симптоми, са подкрепени от някои фармакодинамични, фармакокинетични и механистични разлики между тези два класа съединения. Например с хепарини с ниско молекулно тегло и хепариноидни съединения може да бъде постигната надеждна и безопасна антикоагулация чрез подкожно дозиране без контролиране. В сравнение с хепарина, хепарините с ниско молекулно тегло и хепариноидните съединения са с по-голямо био-присъствие, относително дълъг период на полуразпадане и вероятно притежават по-сигурен профил. Хепарините с ниско молекулно тегло са по-устойчиви от хепарина на неутрализация с тромбоцитен фактор 4, който се освобождава от активирани тромбоцити, вероятно на мястото на артериална тромбоза.
Хемостазата, биохимията на съсирването на кръвта, е изключително сложен феномен, тъй като е естествено кръвта и телесната тъкан, спонтанно да задържат кървенето от увредените кръвоносни съдове. Ефективната хемостаза изисква съвместно действие на васкуларните, тромбоцитните и плазмените фактори, както и контролиране на механизма на предотвратяване на излишно съсирване. Дефектите, дефицитът и излишъкът от тези компоненти могат да доведат до кръвотечение или тромботични последици.
Слепването, разделянето и агрегирането на тромбоцитите в извънклетъчната материя са от централно значение при формирането на тромбите. Тези състояния се постигат посредством клас адхезивни гликопротеини, например фибриноген, фибронектин и фактор на von Willebrand. Фибриногенът е ко-фактор на агрегирането на тромбоцитите, докато фибриногенът поддържа реакциите на свързване и разделяне на тромбоцитите, а факторът на von Willebrand е важен при реакциите на свързване към и разделяне на тромбоцитите от субендотелиални материи. Местата на свързване на фибриногена, фибронектина и фактора на von Willebrand се намират върху протеиновия комплекс на мембраната на тромбоцита, известен като гликопротеин ПЬ/Ша.
Адхезивните гликопротеини като фибриноген не се свързват с нормалните останали тромбоцити. Обаче, когато тромбоцитът се активира с агонист като тромбин или аденозин дифосфат, тромбоцитите променят формата си, като вероятно се образуват места на свързване на гликопрогеин ПЬ/Ша, достъпни за фибриногена. Блокирайки фибриногенния рецептор, се понижава агрегирането на тромбоцитите и, оттук, формирането на тромби, което е ефикасно при предотвратяване и лечение на паталогични тромбогенни състояния, като удар, запушване на периферните артериални съдове, дисеминирано интраваскуларно съсирване и остър коронарен синдром като нестабилна ангина и инфаркт на миокарда.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася също така до фармацевтичен състав, включващ съединение, притежаващо анти-Ха активност, съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите и до фармацевтично приемлив носител. Настоящото изобретение се отнася, също така, до метод за лечение или профилактика на тромбогенно състояние, свързано с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство при пациент, включващ администриране на споменатия пациент на фармацевтично активни количества от съединение, притежаващо анти-Ха активност и съединениеантагонист на агрегирането на тромбоцитите.
Описание на приложените фигури
На фигура 1 е представена информация, отнасяща се до подбрани измервания на кръвни проби/хемодинамика, през време на администриране на различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, 1Ч-(п-бутилсулфонил)-4-(пиперидин-4-илбутилокси)-Ь-фенилаланин (BSPBPA) и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 2 е представена хистограма на стойността на понижение на цикличния поток (CFRs) за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 3 е представена хистограма на времето на активиране на отделния тромбоп ластин (АРТТ) за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 4 е представена хистограма на протромбиновото време за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 5 е представена хистограма на анти-Ха активността за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 6 е представена хистограма на анти-Па активността за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 7 е представена хистограма на времето на кървене за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 8 е представена хистограма на броя на тромбоцитите за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 9 е представена хистограма на ex vivo агрегирането на тромбоцитите, индуциране от колаген за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 10 е представена хистограма на ex vivo агрегирането на тромбоцитите, индуцирано от ADP за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 11 е представена хистограма на ex vivo агрегирането на тромбоцитите, индуцирано от арахидонова киселина за различни кон центрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 12 е представена хистограма на ex vivo агрегирането на тромбоцитите, индуцирано от тромбин за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 13 е представена информация, отнасяща се до подбрани измервания на кръвни проби/хемодинамика, през време на администриране на различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонисг на агрегирането на тромбоцитите, N-[N-[N-(4-(nnneридин-4-ил)бутаноил)-М-етилглицил]-аспартил]-Ь-Р-циклохексил аланинамид (PBGACA) и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 14 е представена хистограма на стойността на понижение на цикличния поток (CFRs) за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 15 е представена хистограма на времето на активиране на отделния тромбопластин (АРТТ) за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 16 е представена хистограма на протромбиновото време за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 17 е представена хистограма на анти-Ха активността за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 18 е представена хистограма на анти-Па активността за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха актив ност, Enoxaparin, съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 19 е представена хистограма на времето на кървене за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 20 е представена хистограма на броя на тромбоцитите за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 21 е представена хистограма на ex vivo агрегирането на тромбоцитите, индуцирано от колаген за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 22 е представена хистограма на ex vivo агрегирането на тромбоцитите, индуцирано от ADP за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 23 е представена хистограма на ex vivo агрегирането на тромбоцитите, индуцирано от арахидонова киселина за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
На фиг. 24 е представена хистограма на ex vivo агрегирането на тромбоцитите, индуцирано от тромбин за различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, Enoxaparin, съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA, и техни смеси в зависимост от времето.
Подробно описание на изобретението
Използваните по-горе и в цялото описание на настоящото изобретение термини, ако не е споменато друго, имат следните значения:
Определения “Пациент” включва както човек, така и бозайници.
“Ефективно количество” означава количество от състава съгласно настоящото изобретение, ефективно за постигане на желан терапевтичен ефект.
“Съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите” (РААС) означава съединение, което се свързва към тромбоцитния гликопротеин ПЬ/Ша рецептор (антагонист на GPIIb/III рецептор) и избирателно инхибира свързването на фибриногена, фибронектина и фактора на von Willebrand, както и агрегирането на активираните тромбоцити.
“Съединение, притежаващо анти-Ха активност” означава хепариноидно съединение или хепарин с ниско молекулно тегло, или техни синтетични производни.
Предпочитани аспекти
Съгласно един предпочитан аспект на настоящото изобретение, в показаните по-долу литературни източници, дадени за сравнение, са описани ефикасни съединения-антагонисти на агрегирането на тромбоцитите: Lynch et al. J.Pharm. Expt. Thera. 272 (1) 20 (1996); Peerlinck et al. Circulation 88 (4) 1512 (1993); Barrett et al. Clin. Pharmacol. Ther. 56 (4) 377 (1994); Cook et al. Thromb. Haemostas. 70 (5) 838 (1993); Plow et al. Proc. Natl. Acad.Sci. USA 82, 8057-61 (1985); Ruggeri et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5708-12 (1986); Ginsberg et al. J. Biol. Chem. 260, 3931-36 (1985); Gartner et al. J.Biol. Chem. 260,11,891-94 (1987); Plow, E.F. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79, 3711-3715 (1982); Tjoeng et al. US Nos. 5,037,808,4,879, 313, 4, 992,463; Adams et al. US No 4, 857, 508; Haverstick, D.M.et al. Blood 66 (4) 946-952 (1985); Topol et al., The Lancet 343 881 (1994), French Application No. 86/17507; Zimmerman et al. US No 4,683, 291; EP No. 0 319 506; US No. 5, 023,233; US No. 4,952,562; International Publication No. WO 1991/004746; US Application Serial No. 5,086069; WO 1992/013117; US No 5,053,392; US No. 5, 064, 814; US No 5,051,405; EP Application 0479,481; EP Application 0478,362; US No.5,292,756; International Publication No WO 1995/0 10295; International Publication No. WO 1989/0 11538. Предпочитаните съединенияантагонисти на агрегирането на тромбоцитите са тези, описани във: WO 1989/011538, No.
WO 1995/0 10295 и US. No. 5,292.756; още по-предпочитани са Reopro® (абциксимаб), NР4-[Н-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-етилглицил]аспартил]-Ь*Р-циклохексил аланин, NПЧ-рЧ-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-№етилглицил]аспартил]-Е-Р-циклохексил аланинамид или Н-(п-бутилсулфонил)-4-(пиперидин-
4-илбугилокси)-Е-фенилаланин (BSPBPA).
Съгласно един предпочитан аспект на настоящото изобретение, в показаните по-долу литературни източници, дадени за сравнение, са описани ефикасните хепарини с ниско молекулно тегло съгласно настоящото изобретение, както и методите за получаване на хепарините с ниско молекулно тегло: No 0014184; Medicinal Research Reviews 12 (4) 373 (1992); Drugs of the Future 12 (1) 45 (1987); No. WO 1992/019249; US No. 4,692,435; Barrowcliffe, Thromb. Res. 12, 27-36 (1977); EP Application No. 37319; EP Application No. 76279; US No 4,804,652; W01981/003276; EP Application No. 244235; EP Application No 244236, US No. 4, 486, 420; US No 4,692,435; US No 4,826,827; US No 3,766,167; EP Application No. 40144; EP Application No.347588; EP Application No. 380943; US No.4533549; US No 4,629,699; EP Application No. 269981. Например съединение, притежаващо анти-Ха активност, може да бъде получено по следния начин: обогатяване чрез фракциониране с етанол и/или молекулно сито, например, гел-филтруване или мембранно филтруване на хепарипа с ниско молекулно тегло, присъстващ в стандартния хепарин и химичен контрол (с азотиста киселина, р-елиминиране или окисление с перйодаТ) или ензимно (с хепариназа) деполимеризиране. Условията на деполимеризиране могат внимателно да бъдат контролирани, за да се получат продукти с желано молекулно тегло. Обикновено се прилага деполимеризиране с азотиста киселина. Също така се прилага деполимеризиране на бензиловия естер на хепарина посредством β-елиминиране, което води до получаване на същия тип фрагменти, както при ензимното деполимеризиране при използване на хепариназа. Хепаринът с ниско молекулно тегло с ниска антикоагулантна активност и със запазваща се основна химична структура се получава чрез деполимеризиране чрез използване на окисление с перйодат или чрез отстраняване на антитромбинната свързваща фракция на хепари на с ниско молекулно тегло, или може да се получи по други методи при използване на имобилизиран антитромбин за адсорбция.
Предпочита се също така хепарин с ниско молекулно тегло, като средното молекулно тегло е от около 3000 до около 6500. Па пазара се намират хепарини с ниско молекулно тегло, ефикасни съгласно настоящото изобретение, включващи следните: С1ехапе®/К1ехапе®/ Lovenox® (Enoxaparin (ЕНОХ)) със средна молекулна маса 4500 ± 1000 (Da, молекулно-масово разпределение, включващо компоненти с <2000 Da (16.0 ± 4.0 %) и от 2000 до 8000 Da (78.0 ± 10.0 %), анти-Ха активност (IU/mg; върху суха основа) от 90 до 125, и анти-Ха/ анти-Па отношение от 3.3 до 5.3; Fraxiparin® (Nardroparin) със средна молекулна маса 4300 ± 700 Da, молекулно-масово разпределение, включващо компоненти с <2000 Da (15 %), от 2000 до 4000 Da (45 ± 10 %) и от 2000 до 8000 Da (85 10 %), анти-Ха активност (IU/mg върху суха основа) от 95 до 130, и анти-Ха/антиПа отношение от 2.5 до 4.0; Fragmin® (Dalteparin) със средна молекулна маса 6000 ± 400 Da, молекулно-масово разпределение, включващо компоненти с <3000 Da (от 5.0 до 13.0 %) и >8000 Da (от 15.0 до 25.0 %), антиХа активност (IU/mg върху суха основа) от 110 до 210, и анти-Ха/анти-Па отношение от 1.9 до 3.2; Embolex®/Monoembolex® (Certroparin) със средна молекулна маса 5200 ± 1000 Da, молекулно-масово разпределение, включващо компоненти с <2000 Da (от 10 до 25 %) и 8000 Da (от 75 до 90 %), анти-Ха активност (IU/mg върху суха основа) от 80 до 120, и анти-Ха/антиПа отношение от 1.5 до 2.5; Fluxum®/ Minidalton®/Lowhepa® (Pamaparin) със средна молекулна маса 5000 ± 1000 Da, молекулно-масово разпределение, включващо компоненти с <3000 Da (от 20 до 30 %) и от 3000 до 8000 Da (от 50 до 60 %), анти-Ха активност (IU/mg върху суха основа) от 75 до 110, и анти-Ха/анти-Па отношение от 2.0 до 3.0; Logiparin® (Tinzaparin) със средна молекулна маса от 3400 до 5600 Da, молекулно-масово разпределение, включващо компоненти с <2000 Da (от 2.0 до 16.0 %), от 2000 до 4000 Da (66.0 ± 6.0 %), и 8000 Da (от 12.0 до 38.0 %), антиХа активност (IU/mg върху суха основа) >70 и анти-Ха/анти-Па отношение от 1.5 до 2.5; Clivarine® (Reviparin) и Normiflo® (ардепарин/ RD хепарин/RDH). Предпочитаният хепарин с ниско молекулно тегло съгласно настоящото изобретение, се получава по методите, описани в US No. 4,486,420 или US 4,692,435; повече се предпочита еноксапарин.
Съгласно друг предпочитан аспект на настоящото изобретение, съединението, притежаващо анти-Ха активност, е хепариноидно съединение. В следващите литературни източници, дадени за сравнение, е описано ефикасно хепариноидно съединение, съгласно настоящото изобретение, и методи за получаване на хепариноидното съединение: US No. 4,438,108: Eur. Pat. No. ЕР 66908; Zammit et al. Thromb. Haemostas.71 (6) 759 (1994); Gent et al. Circulation 93, 80 (1996). Предпочитано търговско хепариноидно съединение, ефикасно съгласно настоящото изобретение, е Orgaran® (Danaparoid) със средна молекулна маса около 6500 Da, анти-Ха активност (Ш/ mg върху суха основа) около 10 и анти-Ха/ анти-Па отношение около 28.
Предпочитани тромбогенни състояния за лечение или профилактика съгласно настоящото изобретение, включват удар, атеросклероза, ангиогенеза, тромбоза, състояния на тромбоемболия, като дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия или тромбофлебит, дисеминирано интраваскуларно съсирване, или тромбоемболитични синдроми, свързани с рак, сепсис или гинекологични усложнения, запушване на периферните артериални съдове, и остри коронарни синдроми като нестабилна ангина и инфаркт на миокарда, хемодиализа, допълнителни грижи за телесната циркулация, свързани с хирургическа процедура, увреждане на тъканите, причинено от фосфолипаза А2 (PLA^; като повече се предпочитат нестабилна ангина и инфаркт на миокарда.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение, ефикасен в хода на медицинската терапия, при който съществува потенциал за възникване на патологично тромбогенно състояние, както през време на оперативно поставяне на коронарен артериален байпас, така и през време на перкутантна транслуминална коронарна ангиопластия със или без поставяне на интракоронарно разширение; повече се предпочита перкутантната транслуминална коронарна ангиопластия със или без поставяне на интракоронарно разширение.
Друг предпочитан аспект на настоящо то изобретение е прилагането на фармацевтично ефективни количества от съединение, притежаващо анти-Ха активност и съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите за приготвяне на медикамент за лечение или профилактика, на физиологични състояния, свързани с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство.
При метода за лечение или профилактика съгласно настоящото изобретение съединението, притежаващо анти-Ха активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, могат да бъдат администрирани по различен начин, както и при съвместна терапия, която може да включва медицински процедури. Например съединението, притежаващо анти-Ха активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, могат да бъдат администрирани на пациентите едновременно или по различно време, при условие, че те се администрират така, че в известен период от време в пациента да се намират фармацевтично активни количества и от двете съединения, така че да се получи терапевтичен ефект съгласно настоящото изобретение.
Друг обект на настоящото изобретение е комплект принадлежности за лечение или профилактика на физиологични състояния, свързани с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство, като комплектът включва набор от отделни опаковки, като поне една от опаковките съдържа съединение, притежаващо анти-Ха активност и поне една от останалите опаковки съдържа и съединение антагонист на агрегирането на тромбоцитите, като опаковките могат да съдържат и фармацевтично приемлив носител, като комплектът може ефективно да се използва за провеждане на комбинираната терапия съгласно настоящото изобретение. Друга разновидност на комплекта е, че поне една от опаковките на комплекта трябва да съдържа съединението, притежаващо анти-Ха активност, без присъствие на съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите и поне една от останалите опаковки трябва да съдържа съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите без присъствие на съединението, притежаващо анти-Ха активност.
На практика съединението, притежаващо анти-Ха активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, може да бъде администрирано парентерално, локално, ректално, трансдермално, интрапулмонарно или орално, като за предпочитане е да бъдат администрирани парентерално и/или орално.
Подходящите състави, съдържащи съединенията съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени по конвенционални методи. Например, съединенията, използвани съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат разтворени или суспендирани в подходящ носител.
Съединенията, използвани съгласно настоящото изобретение, могат да се приготвят в такива форми, позволяващи администриране по най-подходящ начин, като настоящото изобретение се отнася, също така, до фармацевтичен състав, включващ съединенията, използвани съгласно настоящото изобретение, които са подходящи за приложение в хуманитарната или ветеринарна медицина. Тези състави могат да бъдат приготвени съгласно обичайни методи при използване на един или повече фармацевтично приемливи носители, включващи добавки или ексципиенти. Добавките включват разредители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители. Съставите могат да бъдат под формата на таблетки, хапчета, капсули, дражета, твърди бонбони, гранули, прахове, водни разтвори или суспензии, инжектируеми разтвори, еликсири или. сиропи, прахове, разтвори или суспензии за интрапулмонарно администрираме и могат да съдържат един или повече агенти, подбрани от групата, включваща подсладители, ароматизатори, оцветители или стабилизатори, за да се получи фармацевтично приемлив състав.
Изборът на среда и съдържанието на съединенията, използвани съгласно настоящото изобретение в средата, обикновено се определя в зависимост от тяхната разтворимост и химичните свойства на съединенията, начина на администриране и предпазните мерки, които трябва да се съблюдават във фармацевтичната практика. Например за получаване на таблетки могат да бъдат използвани ексципиенти като стерилна вода, разтвор на Ringer, лактоза, натриев цитрат, изотонични солени разтвори (мононатриев или динатриев фосфат, натриев, калиев, калциев или магнезиев хлорид или смеси на тези соли), калциев карбонат и дезинтегриращи агенти като нишесте, алгинови киселини и някои съставни силикати, комбинирани със смазващи вещества като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. За получаване на капсули с предимство се използват лактоза и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Когато се използват водни суспензии, те могат да съдържат емулгиращи агенти или агенти, улесняващи суспендирането. Могат също така да бъдат използвани разредители като сукроза, етанол, полиетиленгликол, пропиленгликол, глицерин и хлороформ, или техни смеси.
За парентерално администриране са подходящи емулсии, суспензии или разтвори на съединенията съгласно настоящото изобретение в растително масло, например сусамово, фъстьчено или маслинено масло, или във водно органични разтвори като вода и пропиленгликол, в инжектируеми органични естери като етилолеат, както и в стерилни водни разтвори на фармацевтично приемливи соли. Разтворите на солите на съединенията съгласно настоящото изобретение, са особено ефикасни при администриране посредством мускулна, венозна, артериална или подкожна инжекция или инфузия. Водните разтвори, също съдържащи разтвори на соли в чиста дестилирана вода, могат да бъдат администрирани венозно, при условие, че тяхното pH е подходящо установено, че те да са разумно буфери рани и да останат изотонични с достатъчно количество глюкоза или натриев хлорид, и при условие, че те са стерилизирани чрез нагряване, облъчване или микрофилтруване.
Съединението, притежаващо анги-Ха активност и съединението антагонист на агрегирането на тромбоцитите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени по начин, който осигурява бързо изчистване от васкуларната (артериална или венозна) стена чрез конвекция и/или дифузия, при което се повишава времето на пребиваване на състава в желаното място на действие. Съгласно настоящото изобретение, полезно депо може да има в съполимерна матрица като етиленвинилацетат или гел от поливинилалкохол, ограден със Silastic черупка. Или съединението, притежаващо антиХа активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите може да бъде доставено локално от силиконов полимер, имплантиран в адвентицията.
Алтернативен път за минимизиране на от миване на съединението, притежаващо антиХа активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите през време на перкутантното, трансваскуларно администриране включва използване на микрочастици, които не дифундират и които пренасят лекарството. Микрочастиците могат да бъдат съставени от различни синтетични полимери като полилактид, например, или естествени субстанции, включващи протеини или полизахариди. Такива микрочастици осигуряват стратегическо манипулиране на променливите величини, включващи общата доза лекарство и кинетиката на неговото освобождаване. Микрочастиците могат ефикасно да бъдат инжектирани в артериалната или венозна стена през порест балонен катетър или балонно разширение и да останат във васкуларната стена и перадвентиционните тъкани в продължение на поне две седмици. Рецептурите и методите за локално, интраваскуларно, на определено място администриране на терапевтичните агенти, се дискутират в Reissen et al. (J.Am. Coll Cardiol. 1994; 23: 1234-1244), цялото съдържание на които е дадено за сравнение.
Средата за съединението, притежаващо анти-Ха активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите може да бъде, също така, хидрогел, който се получава от биосъвместим или нецитотоксичен (хомо или хетеро) полимер, като хидрофилна полиакрилова киселина, която може да действа като гъба, абсорбираща лекарството. Такива полимери са описани, например, във WO1993/008845, цялото съдържание на която е дадено за сравнение. Някои от тях, като в частност, тези, получени от етиленов и/или пропиленов окис, са търговски продукти.
Съединението, притежаващо анти-Ха активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, може да бъдат администрирано директно в стената на кръвоносния съд посредством ангиопластичен балон, покрит с хидрофилен филм (например хидрогел) или посредством друг катетър, включващ инфузионна камера за съединенията, които, следователно, могат да се приложат точно на мястото за лечение.
Процентното количество на съединението, притежаващо анти-Ха активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите съгласно настоящото изобре тение може да варира. Съединенията трябва да са в такава пропорция, че да се получи подходяща доза. Очевидно, могат да бъдат администрирани няколко единични дози. Прилаганата доза се определя от лекар и зависи от желания терапевтичен ефект, начина на администриране и продължителността на лечението и състоянието на пациента. Във всеки отделен случай дозите се определят съгласно факторите за всеки пациент, подложен на лечение, като възраст, тегло, общо здравословно състояние и други характеристики, които могат да влияят на ефикасността на медицинския продукт.
При възрастните дозите на съединениетоантагонист на агрегирането на тромбоцитите обикновено са от около 0.0001 до около 50, за предпочитане, от около 0.0001 до около 5 mg/kg телесно тегло на ден за инхалации, от около 0.001 до около 100, за предпочитане, от 0.01 до 70 и, по-специално, от 0.05 до 10 mg/kg телесно тегло на ден за орално администриране, и от около 0.0001 до около 10, за предпочитане, от 0.001 до 1 mg/kg телесно тегло на ден за венозно администриране.
При възрастните дозите на съединението, притежаващо анти-Ха активност съгласно настоящото изобретение, е особено ефикасно в дози от около 10 до около 25,000 международни единици за анти-Ха активност.
Съединението, притежаващо анти-Ха активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, прилагано съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани толкова често, колкото е необходимо, за да се получи желания терапевтичен ефект.
Предписанието на дозите при провеждане на метода съгласно настоящото изобретение е такова, че да осигури максимална терапевтична реакция, докато се получи подобрение и, след това минимално ефективно ниво, което облекчава. Някои пациенти могат да реагират бързо на по-висока или по-ниска доза и могат да намират за адекватни много по-ниски поддържащи дози. Съгласно изобретението се очаква както краткотрайно, така и дълготрайно лечение. Лечението с от около 1 до около 4 дневни дози е също възможно, в зависимост от физиологичните потребности на всеки отделен пациент, като се има предвид, разбира се, че при подбирането на подходящи дози във всеки специфичен случай, човек трябва да се съобразява с теглото, общото здравословно състояние, възрастта на пациента и с други фактори, които могат да реагират на лекарството. Следователно, за други пациенти е необходимо да се предпишат не повече от една или две дневни дози.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат, също така, да бъдат включени в състави за приложение заедно с други терапевтични агенти като агенти или, във връзка с приложението на терапевтични методи, за насочване на терапевтичните състояния, които могат да бъдат облекчавани при прилагане на съединенията с формула I, които са следните.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани при лечение на рестеноза след ангиопластия при използване на някакво приспособление като балон, изрязване, или лазерна техника. Могат да бъдат използвани при лечение на рестеноза след разширение във васкулатурата или като
1) първично лечение за васкуларна блокада, или 2) в случай, когато ангиопластията при използването на някакво приспособление не успява да покаже артерия на пациента. Съединенията могат да се използват или орално чрез парентерално администриране или съединението може да бъде приложено локално посредством интервенция на специфично приспособление или като правилно приготвено покритие върху разширяващо приспособление.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани при лечение на рестеноза в комбинация с антикоагулант, антитромбоцитен, антитромбогенен или профибринолитичен агент. Често пациентите избирателно са лекувани преди, по време на и след интервенцията с такива агенти или да се обезопаси интервенцията, или да се предотвратят вредните ефекти на формирането на тромби. Някои примери за видове агенти, познати като антикоагуланти, антитромбоцитни, антитромбогенни или профибринолитични агенти включват някои състави на базата на инхибитори на тромбина или инхибитори на Фактор Vila. Някои примери за видове агенти, познати като антикоагуланти, антитромбоцитни, антитромбогенни или профибринолитични агенти включват някои състави на базата на аспирин, директни инхибитори на тромбина, директни инхибитори на Фактор Ха или инхибитори на Фактор Vila.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани в комбинация с антихипертоничен агент или агент, регулиращ холестерола или липидите при лечение на рестеноза или атеросклероза, конкурентно с лечението на високо кръвно налягане и атеросклероза. Някои примери на агенти, ефикасни при лечение на високо кръвно налягане включват съединения от следните класове: β-блокери, АСЕ инхибитори, антагонисти на калциевия поток и антагонисти на α-рецептора. Някои примери на агенти, ефикасни при лечението на повишени нива на холестерол или нерегулирани нива на липиди включват съединения, известни като инхибитори на HMGCoA редуктазата, съединения от влакнест тип.
Съединението, притежаващо анти-Ха активност и съединението-ангагонисг на агрегирането на тромбоцитите, прилагани съгласно настоящото изобретение, показват забележими фармакологични активности, съгласно описаните в литературата тестове, чиито резултати се счита, че корелират с фармакологичната активност при хора и други бозайници. Резултатите от следващите фармакологични тестове са типични характеристики на съединението, притежаващо анти-Ха активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, прилагани съгласно настоящото изобретение.
От следващите фармакологични тестове се оценява активността на съединението, притежаващо анти-Ха активност и съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, прилагани съгласно настоящото изобретение. Тези тестове включват измервания на хемодинамиката през време на администриране на различни концентрации от съединението, притежаващо анти-Ха активност, съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите и техни смеси в зависимост от времето (Фигури 1 и 13). По-специално, измервания се правят на понижение на цикличния поток (Фигури 2 и 14), време на активиране на отделния тромбопластин (Фигури 3 и 15), протромбиново време (Фигури 4 и 16), анти-Ха активност (Фигури 5 и 17), анти-Па активност (Фигури би 18), време на кървене (Фигури 7 и 19), брой тромбоцити (Фигури 8 и
20), ex vivo агрегиране на тромбоцитите, индуцирано от колаген (Фигури 9 и 21), ех vivo агрегиране на тромбоцитите, индуцирано от ADP (Фигури 10 и 22), ex vivo агрегиране на тромбоцитите, индуцирано от арахидонова киселина (Фигури 11 и 23) и ex vivo агрегиране на тромбоцитите, индуцирано от тромбин (Фигури 12 и 24).
Съставите съгласно настоящото изобретение показват забележима активност в гореописаните тестове и се счита, че са ефикасни при профилактика и лечение на тромбози, свързани с различни болестни състояния. От изследването на антитромботичната активност при ex vivo анализа на агрегиране на тромбоцитите при кучета може да се предвиди активността при хората (виж. например, Catalfamo, J.L. amd Dodds W. Jean, “Isolation of Platelets from Laboratory Animals”, Methods Enzymol. 169, Part A, 27 (1989)).
Материали и методи
Всички процедури в това изследване се извършват съобразно изискванията на Animal Welfare Act Regulations и на Guide fot the Care and Use of Laboratory Animals (DHEW Publication No. NIH 85-23, 1985).
Описаният по-долу изпитателен протокол представлява експериментален модел на непостоянна стенокардия.
Нечистокръвни кучета от различен пол (15-21 kg) се анестезират с натриев пентобарбитал (30 mg/kg, венозно, ако е необходимо, с добавки), интубират се и се обдишват при използване на респиратор на Harvard (Harvard Apparatus, S. Natick, MA). Катетър c три отвора (SAFFDWELL plus, Becton Dickinson, Sandy, UT) се поставя в дясната феморална вена за администриране на изпитваните агенти и допълнителна анестезия. На дясната феморална артерия се поставя канюла за измерване на артериалното кръвно налягане и за взимане на кръвни проби.
Извършва се торакотомия отляво в петото междуребрие и сърцето се оставя да виси в перикардиалната обвивка. Лявата извита коронарна артерия (LCX) се изолира и се отрязва участък с дължина 2 cm и, ако е необходимо, краищата й се връзват. Върху кръвоносния съд се поставя сонда електромагнитен поток (Carolina Medical Electronics, 50ID) за контролиране на коронарния кръвен поток. Далече от мястото на срязването на кръвоносния съд се поставя примка, за да се осигури временно механично запушване, което подпомага установяването на степента на стеноза и спомага за потвърждаване на нулевите измервания на потока.
Далече от сондата се поставя Lexan*1 запушалка с цел осигуряване на критична стеноза, наличието на която се потвърждава от прекратяване на хиперемичната реакция след 10 s от механичното запушване на кръвоносния съд. Клетките на ендотелиума и на васкуларния мек мускул се разрушават посредством прищипване на кръвоносния съд с васкуларна щипка. При тези условия се получава слепване и агрегиране на тромбоцитите в увредения участък, което води до постепенно понижаване на коронарния кръвен поток. Когато потокът достигне нула, запушалката започва да се движи насам-натам по увредения участък за механично избутване на обогатения на тромбоцити тромб, като така се възстановява кръвния поток. Това повтарящо се действие на понижаване на кръвния поток и възстановяване чрез механично избутване на тромбоцитния тромб се означава като циклична редукция на потока (CFRs). Антитромботичният ефект на изпитваните агенти се измерва количествено чрез сравняване на броя на цикличните редукции на потока, които възникват в продължение на 20-минутен контролен период с броя на цикличните редукции на потока за три последователни 20-минутни периода, 20 min след администриране на лекарството. Значително понижаване на броя на цикличните редукции на потока се счита за антитромботичен ефект.
Експериментален протокол
а. Протокол при използване на N-(nбутилсулфонил)-4-(пиперидин-4-илбутилокси)-Е-фенилаланин (BSPBPA) кучета се взимат в една от шестте допълнителни изпитателни групи. Съединенията се администрират само като интравенозен болус (за 1М-(п-бутилсулфонил)-4-(пиперидин-4-илбутилокси)-Ь-фенил-аланин (BSPBPA) или среда на физиологичен разтвор) или като интравенозен болус плюс непрекъсната интравенозна инфузия (за хепарин, еноксапарин (ENOX), или среда на физиологичен разтвор). Групите за лечение са: I) BSPBPA (30 gg/kg), II) BSPBPJl (300 gg/kg),
III) ENOX (0.5 mg/kg + 5 gg/kg/min), IV) ENOX (0.5 mg/kg + 5 gg/kg/min) плюс BSPBPA (30 gg/kg), V) хепарин (60 U/kg + 0.7 U/kg/min и VI) хепарин (60 U/kg + 0.7 U/kg/min) плюс BSPBPA (30 gg/kg). Всички съединения се разтварят във физиологичен разтвор и се прави болусна инжекция при използване на обем от 5 ml и се осъществява непрекъсната инфузия на обем от 22 ml.
б. Протокол при използване на N-[N-[N(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)^-етилглицил]аспартил]-Е-(Р-циклохексил аланинамид (PBGACA) кучета се взимат в една от шестте допълнителни изпитателни групи. Съединенията за тези експерименти включват администриране на следните агенти като болус и постоянна инфузия (за N-[N-[N-(4-(nHnepHflHH-4ил)бутаноил)-№етилглицил]аспартил]-Е-Рциклохексил аланинамид (PBGACA) или среда на физиологичен разтвор) или като интравенозен болус плюс непрекъсната интравенозна инфузия (за хепарин, еноксапарин (ENOX), или среда на физиологичен разтвор). Групите за лечение са: I) PBGACA (10 gg/kg+0.15 gg/kg/min,
II) PBGACA (30 gg/kg + 0.15 gg/kg/min), III) ENOX (0.5 mg/kg + 5 gg/kg/min), IV) ENOX (0.5 mg/kg + 5 gg/kg/min) плюс PBGACA (10 gg/kg + 0.15 g/kg/min), V) хепарин (60 U/kg + 0.7 U/kg/min) и VI) хепарин (60 U/kg) плюс PBGACA (10 gg/kg + 0.15 gg/kg/min). Всички съединения се разтварят във физиологичен разтвор и се прави болусна инжекция при използване на обем от 5 ml и се осъществява непрекъсната инфузия на обем от 22 ml.
След следваща циклична редукция на потока е установено, че за поне 20 min, съединенията се администрират, както е описано по-горе, и кръвният поток се контролира през време на едночасов инфузионен период. Преди администриране на изпитваните агенти се взимат артериални кръвни проби (контролна проба), както и след 5, 10, 30 и 60 min след администриране на съединенията. Кръвните проби се взимат в 1/10 обем на 3.8 % тринатриев цитрат и се използват за определяне на ex vivo агрегиране на тромбоцитите, брой тромбоцити, анти-Ха нива, анти-Па нива и при анализите за определяне на времето на съсирване (време за активиране на тромбопластина, АРТТ, и протромбиново време, РТ). Кръвните проби (4.5 ml), взети за анализ за анти-Ха нива и анти-Па нива, се събират в изстудени епруветки, съдържащи 0.5 ml тринатриев нитрат и веднага се поставят върху лед. Артериалното кръвно налягане, сърдечният пулс и електрокардиограмата се записват в продължение на периода (Grass polygraph, Model 7D, Grass Instruments, MA).
Времена на съсирване и време на кървене. Време за активиране на тромбопластина, АРТТ, и протромбиново време, РТ, се определят при използване на Microsample Coagulation Analyzer (МСА210, Bio Data Corp., Horsham, PA) и на Dade® реагенти (Thromboplastin-C Plus и Actin® FS Activated PTT reagent, Baxter Diagnostics, Inc., Deerfield, IL).
Определянето на времето за активиране на тромбопластина е най-широко използваният метод за контролиране на интравенозната антикоагелационна терапия с хепарин. Той е също така фундаментален тест за дефицит или отклонения на вътрешните коагулационни фактори: VIII, IX, XI, XII и на факторите за вътрешен и външен достъп: I (фибриноген), II, V и X. Когато се използва във връзка с плазма, бедна на субстрат, времето за активиране на тромбопластина представлява база за количествено определяне на специфични коагулационни фактори.
Присъщата способност на кръвта да образува фибринов съсирек изисква коагулационни фактори XII, XI, IX, VIII, X, V, II (протромбин), фибриноген, тромбоцитен липид и калций.
Чрез прибавяне на субстанция за активиране на фактори XII и XI, контактните фактори, времето за активиране на тромбопластина става ‘“активирано” време за активиране на тромбопластина (АРТТ). Тъй като крайната точка на коагулацията се постига за по-кратко време и по-бързо, отколкото с времето за активиране на тромбопластина, “активираното” време за активиране на тромбопластина е по-просто и по-надеждно измерване на вътрешния механизъм на съсирване.
Метод за изпитание
1. Предварително инкубиране на 0.025М калциев хлорид при 37°С.
2. Пипета с 0.1 ml реагент с установено АРТТ се поставя в пробната кювета.
3. Прибавяне на 0.1 ml изпитвана или контролна плазма.
4. Инкубиране при 37°С в продължение точно на 5 min.
5. Прибавяне на 0.1 ml предварително инкубиран калциев хлорид, с едновременно включване на таймера.
6. Измерване на времето на съсирване.
Протромбиновото време е метод за контролиране на оралната антикоагулационна терапия. Той е също така фундаментален тест за дефицит или отклонения на външния коагулационеи фактор VII и на факторите за вътрешен и външен достъп: I (фибриноген), II, V и X. Когато се използва във връзка с плазма, бедна на субстрат, протромбиновото време представлява база за количествено определяне на специфични коагулационни фактори.
Способността на кръвта да образува фибринов съсирек по външен хемостатичен път изисква тромбопластин, калций, фактор VII, фактор V, фактор X, фактор II (протромбин) и фактор I (фибриноген). Когато в проба от цитратна плазма се прибавят тъканен тромбопластин и калций, действията на вътрешните фактори преминават и протича реакция, специфична за коагулационните фактори, включени във външните и обичайни пътища.
Метод за изпитание
1. Предварително инкубиране на реагент с установено протромбиново време при 37°С.
2. Пипета с 0.1 ml изпитвана или контролна плазма се поставя в пробната кювета.
3. Инкубиране при 37°С в продължение на поне 2, но не повече от 10 min.
4. Инжектиране на 0.2 ml предварително инкубиран реагент, с едновременно включване на таймера.
5. Измерване на времето на съсирване. Измерване на времето на кървене се определя в същите моменти във времето, както за описаните по-горе кръвни проби. Времето на кървене се измерва, след като се направи разрез на мембраната на лигавицата на вътрешната горна устна с SurgicuttR автоматичен срязващ инструмент (ITC, Edison, NJ). Кръвта се попива с Surgicutf* попивателна хартия за време на кървене всеки 30 s, като се внимава да не се разрани мястото на разреза. Времето на кървене се измерва от момента на срязване, докато престане да се появява кръв върху попивателната хартия. Времена на кървене от 10 min се считат максимални.
Анти-Ха и анти-Па активност
Тези проби се центрофугират при 150 х g в продължение на 10 min при 4°С. Плазмата се отстранява и се съхранява при -70°С, докато трае анализът. Анти-Ха и анти-Па активностите се анализират чрез хромогенни методи при използване на комплект принадлежности, снабдени от American Diagnostica (actichrome® Heparin и actichrome® Heparin anti-IIa, Greenwich, CT) c малки изменения. Инкубирането и реакциите се провеждат при 37°С. Амидолитичната активност (милиоптични единици, или mOD) се измерва посредством SPECTRAmax microliter plate спектрофотометър и Softmax software (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, СА). Първият международен стандарт за хепарин с ниско молекулно тегло (National Institute for Biological Standarts and Control, London; анти-Ха активност 168 IU/mg и анти-Па активност 66.5 IU/mg)ce използва за построяване на стандартни криви за измерване на хепарин и ENOX анти-Ха и анти-Па активностите. Кривите са построени при използване на модел от четири параметъра (Softmax Pro, Molecular Devices Corp., Sunnyvale, СА). Стойностите за анти-Ха и антиПа активностите на хепарина и ENOX са представени в международни единици.
Агрегиране на тромбоцитите
Анализът за инхибиране на ex vivo агрегирането на тромбоцитите се базира на този, даден от Zucker, “Platelet Aggregation Measured by the Photoelectric Method”, Methods in Enzymology 169, 117-133 (1989).
Плазма, богата на тромбоцити (PRP), се приготвя чрез центрофугиране на кръвни проби при 150 х g, в продължение на 10 min. След отстраняване на супернатанта, съдържащ плазма, богата на тромбоцити, чрез центрофугиране на останалата проба при 1000 х g в продължение на 10 min се получава плазма, бедна на тромбоцити (РРР). Броят на тромбоцитите се определя посредством Coulter ZM или Coulter ZBI брояч на частиците (Coulter Instruments, Hialeah, FL). Когато е необходимо, броят на тромбоцитите се установява на 3 х 10’ тромбоцити/ml при използване на плазма, бедна на тромбоцити. Богатата на тромбоцити плазма (250 μΐ) се инкубира при 37°С при разбъркване с 1200 об./min. След предварителното инкубирапе с епинефрин в продължение на 1 min (1 μΜ, Chrono-par 393, Chronolog Corp., Havertown, PA), агрегирането на тромбоцитите се индуцира с аденозин дифосфат (ADP, 10 μΜ, Chrono-par 384, Chrono-log Corp., Havertown, PA), колаген (equine tendon, 10pg/ml, Chrono-par 385, Chrono-log Corp., Havertown, PA), арахидонова киселина (1 mM, Biodata Corp., Horsham, PA) или тромбин (4 Units/ml, Enzyme Research Institute, South Bend, IN); плюс Gly-Pro-ArgPro, фибрин полимерен инхибитор, 2 mM, Sigma Chemical Co., St. Louis, МО). Агрегирането на тромбоцитите се контролира спектрофотометрично посредством РАР-4С агрегатор на тромбоцити (Biodata Corp., Horsham, РА). Резултатите се изразяват в процентно намаление на скоростта на агрегиране по отношение на ответната реакция на агрегиране на прекурсора.
Статистика
Получените по време на експеримента комплексни данни за пробите се анализират за две повтарящи се измервания на анализа с отклонения. Post-hoc комплексните сравнения по отношение на контролните стойности в групите за лечение и сравнението на данните за ENOX в другите групи за лечение, се провеждат с помощта на друг тест, р-стойност, по-ниска от 0.05 се счита за важна.
Резултати
Съвместното приложение на съединение, притежаващо анти-Ха активност, съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, използвани съгласно настоящото изобретение, осигурява прилагането на тези съединения в дози, които са по-малко ефикасни, ако се използват индивидуално, тъй като се постига понижаване на повторно формиране на тромбоцитен тромб в същата степен, както с високи дози от съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите без значително повишаване на времето на кървене (в сравнение с повече от 5-кратно повишение на времето на кървене, причинено от прилагане на висока доза от съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, BSPBPA; и 3кратно увеличаване на времето на кървене, причинено от прилагане на висока доза от съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, PBGACA).
Комбинацията от ниска доза от съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите с хепарин в доза, която повишава времето за активиране на тромбопластина 2.0 до 2.5 пъти над базовата линия, не повишава повторното формиране на тромбоцитен тромб.
Настоящото изобретение може да бъде представено от гледна точка на други аспекти, без да се напуска духа или съществените подробности на настоящото изобретение.
Claims (22)
- Патентни претенции1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и фармацевтично ефективни количества от съединение, притежаващо антиХа активност и съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите.
- 2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението, притежаващо анти-Ха активност, е хепарин с ниско молекулно тегло.
- 3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хепаринът с ниско молекулно тегло се подбира от групата, включваща еноксапарин, нардропарин, далтепарин, цетропарин, парнапарин, ревипарин, ардепарин/RD хепарин/RDH или тинзапарин.
- 4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хепаринът с ниско молекулно тегло е еноксапарин.
- 5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението, притежаващо анти-Ха активност, е хепариноидно съединение.
- 6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хепариноидното съединение е данапароид.
- 7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите е абциксимаб, Ν-[Ν-[Ν-(4-(πΗπβρΗΛΗΗ-4-ил)бутаноил)-1Ч-етилглицил]аспартил]-Ь-рциклохексил аланин, Ν-[Ν-[Ν-(4-(πΗΠβρΗΛΗΗ-4-ил)бутаноил)-М-етилглицил]аспартил]-Ь-Рциклохексил аланинамид или Ν-(ηбутилсулфонил)-4-(пиперидин-4-илбутилокси)L-фенилаланин.
- 8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съеди нението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите е абциксимаб.
- 9. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите е М-[1Ч-[14-(4-(пиперидин-4-ил) бутаноил)-1Ч-етилглицил]аспартил]-Ь-Рциклохексил аланин.
- 10. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите е М-[1Ч-[1Ч-(4-(пиперидин-4ил)бутаноил)-М-етилглицил]аспартил]-Ь-рциклохексил аланинамид.
- 11. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите е М-(п-бутилсулфонил)-4(пиперидин-4-илбутилокси)-Ь-фенилаланин.
- 12. Използване на фармацевтично ефективни количества от съединение, притежаващо анти-Ха активност и от съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите за приготвяне на медикамент за лечение или профилактика на физиологично състояние, свързано с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство.
- 13. Приложение съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че физиологичното състояние е остър коронарен синдром.
- 14. Приложение съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че острият коронарен синдром е нестабилна ангина или инфаркт на миокарда.
- 15. Приложение съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че лечението или профилактиката се провеждат чрез хирургично поставяне на коронарен артериален байпас или транслуминална коронарна ангиопластия през кожата.
- 16. Приложение съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че лечението или профилактиката се провеждат чрез транслуминална коронарна ангиопластия през кожата.
- 17. Комплект принадлежности за лечение или профилактика на физиологично състояние, свързано с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство, характеризиращ се с това, че комплектът включва набор от отделни опаковки, като поне една от споменатите опаковки съдържа съединение, притежаващо анти-Ха активност и поне една от останалите споменати опаковки съдържа съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, като споменатите опаковки могат да съдържат и фармацевтично приемлив носител.
- 18. Комплект принадлежности съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че поне една от опаковките на комплекта трябва да съдържа съединението, притежаващо антиХа активност, без присъствие на съединениетоантагонист на агрегирането на тромбоцитите и поне една от останалите опаковки трябва да съдържа съединението-антагонист на агрегирането на тромбоцитите без присъствие на съединението, притежаващо анти-Ха активност.
- 19. Продукт, съдържащ съединение, притежаващо анти-Ха активност и съединениеантагонист на агрегирането на тромбоцитите, получавани съвместно за едновременно, отделно и последователно приложение, за лечение или профилактика на физиологично състояние, свързано с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство.
- 20. Използване на съединение, притежаващо анти-Ха активност и съединениеантагонист на агрегирането на тромбоцитите заедно при терапията за лечение или профилактика на физиологично състояние, свързано с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство.
- 21. Фармацевтичен състав на съединение, притежаващо анти-Ха активност и съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, характеризиращ се с това, че се използват заедно при терапията за лечение или профилактика на физиологично състояние, свързано с тромбоза, получена вследствие на исхемично разстройство.
- 22. Фармацевтичен състав на съединение, притежаващо анти-Ха активност и съединение-антагонист на агрегирането на тромбоцитите, характеризиращ се с това, че е описан в настоящото изобретение с оглед на предпочитаните аспекти.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3187896P | 1996-11-27 | 1996-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103372A BG103372A (bg) | 2000-01-31 |
| BG64542B1 true BG64542B1 (bg) | 2005-07-29 |
Family
ID=21861879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103372A BG64542B1 (bg) | 1996-11-27 | 1999-04-29 | ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, ВКЛЮЧВАЩ СЪЕДИНЕНИЕ, ПРИТЕЖАВАЩО АНТИ- Хa АКТИВНОСТ И СЪЕДИНЕНИЕ-АНТАГОНИСТ НА АГРЕГИРАНЕТО НА ТРОМБОЦИТИТЕ |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103705A (bg) |
| EP (1) | EP0946185B2 (bg) |
| JP (1) | JP4498471B2 (bg) |
| KR (1) | KR100512671B1 (bg) |
| CN (1) | CN1121224C (bg) |
| AP (1) | AP1390A (bg) |
| AT (1) | ATE283062T1 (bg) |
| AU (1) | AU754936B2 (bg) |
| BG (1) | BG64542B1 (bg) |
| BR (1) | BR9713141A (bg) |
| CA (1) | CA2272317C (bg) |
| CZ (1) | CZ298552B6 (bg) |
| DE (1) | DE69731763T3 (bg) |
| DK (1) | DK0946185T4 (bg) |
| EA (1) | EA002475B1 (bg) |
| ES (1) | ES2230624T5 (bg) |
| HK (1) | HK1023504A1 (bg) |
| HU (1) | HUP9903496A3 (bg) |
| IL (1) | IL129877A (bg) |
| NO (1) | NO327740B1 (bg) |
| OA (1) | OA11049A (bg) |
| PL (1) | PL189116B1 (bg) |
| PT (1) | PT946185E (bg) |
| SI (1) | SI0946185T2 (bg) |
| SK (1) | SK286024B6 (bg) |
| UA (1) | UA63929C2 (bg) |
| WO (1) | WO1998023279A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA9710691B (bg) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP1390A (en) * | 1996-11-27 | 2005-04-15 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc | Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound. |
| FR2764511B1 (fr) | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| US6136794A (en) * | 1998-02-02 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist |
| WO2000029019A1 (en) * | 1998-11-18 | 2000-05-25 | G.D. Searle & Co. | Restoration of platelet aggregation by antibody administration after gpiib/iiia antagonist treatment |
| JP2003504428A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-02-04 | ハミルトン シビック ホスピタルズ リサーチ ディベロップメント インコーポレイテッド | クロット関連凝固因子を阻害するヘパリン組成物 |
| ES2161615B1 (es) * | 1999-07-23 | 2003-03-16 | Rovi Lab Farmaceut Sa | Composiciones de heparinas de muy bajo peso molecular. |
| US6969705B2 (en) * | 2000-07-21 | 2005-11-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL154771A0 (en) * | 2000-09-08 | 2003-10-31 | Hamilton Civic Hospitals Res | Antithrombotic compositions |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| DE10141106A1 (de) * | 2001-08-22 | 2003-03-13 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Heparinoid-Derivaten zur Behandlung und Diagnose von mit Heparinoiden behandelbaren Erkrankungen |
| US20040171819A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1601669B1 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| ES2311806T3 (es) * | 2003-03-07 | 2009-02-16 | Schering Corporation | Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| US7956046B2 (en) * | 2003-07-24 | 2011-06-07 | Aventis Pharma S.A. | Oligosaccharide mixtures derived from heparin, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1537871A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-08 | Aventis Pharma S.A. | Enoxaparin for the treatment of cancer |
| TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| KR100601429B1 (ko) * | 2004-07-09 | 2006-07-14 | 주식회사 대우일렉트로닉스 | 기계식 전자렌지의 댐퍼 구동회로 |
| AR067345A1 (es) * | 2007-07-10 | 2009-10-07 | Paion Deutschland Gmbh | Uso de trombomodulina para la preparacion de un medicamento trombolitico |
| EP2014296A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | PAION Deutschland GmbH | Novel strategies for increasing the reperfusion in obstructed blood vessel |
| CN101783857B (zh) * | 2009-05-12 | 2011-11-30 | 上海海事大学 | 一种基于fpga在高分辨率成像系统中的图像矩阵化预处理方法 |
| IT1400232B1 (it) * | 2010-05-07 | 2013-05-24 | Advance Holdings Ltd | Composizione farmaceutica topica comprendente eparina |
| WO2011149110A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism |
| EP2508892A1 (de) * | 2011-04-04 | 2012-10-10 | Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH | Kontrollen und Kit für Thrombozytenaktivitätsteste |
| RU2554803C1 (ru) * | 2014-06-26 | 2015-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3766167A (en) * | 1971-03-26 | 1973-10-16 | Research Corp | Orally active anticoagulant |
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| SE449753B (sv) * | 1978-11-06 | 1987-05-18 | Choay Sa | Mukopolysackaridkomposition med reglerande verkan pa koagulation, lekemedel innehallande densamma samt forfarande for framstellning derav |
| FR2478646A2 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| US4692435A (en) * | 1978-11-06 | 1987-09-08 | Choay, S.A. | Mucopolysaccharide composition having a regulatory action on coagulation, medicament containing same and process of preparation |
| CA1136620A (en) * | 1979-01-08 | 1982-11-30 | Ulf P.F. Lindahl | Heparin fragments having selective anticoagulation activity |
| US4826827A (en) * | 1979-10-05 | 1989-05-02 | Choay S.A. | Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs |
| FR2482611B1 (fr) * | 1980-05-14 | 1986-03-07 | Pharmindustrie | Nouveaux polysaccharides sulfates, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4351938A (en) * | 1980-05-19 | 1982-09-28 | Riker Laboratories, Inc. | Anticoagulant substance |
| FR2503714B1 (fr) * | 1981-04-10 | 1986-11-21 | Choay Sa | Procede d'obtention de mucopolysaccharides biologiquement actifs, de purete elevee, par depolymerisation de l'heparine |
| DE3265781D1 (en) * | 1981-05-21 | 1985-10-03 | Akzo Nv | New anti-thromboticum based on polysacharides, method for its preparation and pharmaceutical compositions |
| US4533549A (en) * | 1983-01-04 | 1985-08-06 | Lasker Sigmund E | Antithrombotic agent |
| IT1195497B (it) * | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
| US4683291A (en) * | 1985-10-28 | 1987-07-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Platelet binding inhibitors |
| DK196986D0 (da) * | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Novo Industri As | Fremstilling af polysaccharider |
| DK196886D0 (da) * | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Novo Industri As | Fremstilling af polysaccharider |
| US4833155A (en) * | 1986-11-25 | 1989-05-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(ω-(3,5,-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-alkanoyl)pyrroles, and anti-inflammatory uses thereof |
| ES2052595T3 (es) * | 1986-12-15 | 1994-07-16 | Inst Nat Sante Rech Med | Nuevos derivados peptidicos y su aplicacion en especial en terapeutica. |
| US4857508A (en) * | 1987-12-03 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives |
| KR940009084B1 (ko) * | 1988-05-18 | 1994-09-29 | 체크 포인트 시스템스, 인코오퍼레이티드 | 자기 및 공명회로 검출용 안테나 시스템 |
| IT1234508B (it) * | 1988-06-10 | 1992-05-19 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| US4992463A (en) * | 1988-07-20 | 1991-02-12 | Monsanto Company | Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation |
| US5037808A (en) * | 1988-07-20 | 1991-08-06 | Monsanto Co. | Indolyl platelet-aggregation inhibitors |
| IT1234826B (it) * | 1989-01-30 | 1992-05-29 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| US5023233A (en) * | 1989-07-28 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| WO1991004746A1 (en) * | 1989-09-29 | 1991-04-18 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| US4952562A (en) * | 1989-09-29 | 1990-08-28 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| US5051405A (en) * | 1989-10-10 | 1991-09-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| US5053392A (en) * | 1989-12-01 | 1991-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Novel arginine, glycine, aspartic acid derivatives as platelet-aggregation inhibitors |
| US5086069A (en) * | 1990-02-05 | 1992-02-04 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| IL99538A0 (en) * | 1990-09-27 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| IL99539A0 (en) * | 1990-09-27 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0747832B2 (ja) * | 1991-01-24 | 1995-05-24 | アエロジェット―ジェネラル コーポレイション | 電気化学的鈍性化方法 |
| KR100235782B1 (ko) * | 1991-05-02 | 1999-12-15 | 파울리나 벤-아미 | 병리학적 과정의 예방 또는 치료를 위한 성분물 |
| WO1993008845A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Localized oligonucleotide therapy |
| AU6415894A (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-24 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein iib/iiia |
| DK0812205T3 (da) * | 1993-10-15 | 2001-04-17 | Rhone Poulenc Rorer Pharma | Antithrombotiske azacycloalkylalkanoylpeptider og -pseudopeptider |
| US5639469A (en) * | 1994-06-15 | 1997-06-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery system |
| US5763427A (en) * | 1995-03-31 | 1998-06-09 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
| US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| AU2202397A (en) * | 1996-03-28 | 1997-10-17 | G.D. Searle & Co. | Iib/iiia antagonists co-administered with aspirin and/or heparin |
| AP1390A (en) * | 1996-11-27 | 2005-04-15 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc | Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound. |
-
1997
- 1997-11-24 AP APAP/P/1999/001517A patent/AP1390A/en active
- 1997-11-24 AU AU54546/98A patent/AU754936B2/en not_active Ceased
- 1997-11-24 AT AT97948482T patent/ATE283062T1/de active
- 1997-11-24 ES ES97948482T patent/ES2230624T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 SI SI9730691T patent/SI0946185T2/sl unknown
- 1997-11-24 HU HU9903496A patent/HUP9903496A3/hu unknown
- 1997-11-24 WO PCT/US1997/021440 patent/WO1998023279A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-24 PT PT97948482T patent/PT946185E/pt unknown
- 1997-11-24 SK SK673-99A patent/SK286024B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 EA EA199900499A patent/EA002475B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 EP EP97948482A patent/EP0946185B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 CA CA002272317A patent/CA2272317C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 DK DK97948482.1T patent/DK0946185T4/da active
- 1997-11-24 IL IL12987797A patent/IL129877A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 CN CN97180019A patent/CN1121224C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 UA UA99063586A patent/UA63929C2/uk unknown
- 1997-11-24 BR BR9713141-5A patent/BR9713141A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-24 KR KR10-1999-7004656A patent/KR100512671B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 PL PL97333665A patent/PL189116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 DE DE69731763T patent/DE69731763T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 CZ CZ0174299A patent/CZ298552B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 JP JP52478398A patent/JP4498471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-27 ZA ZA9710691A patent/ZA9710691B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-16 US US09/192,710 patent/US6103705A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-29 BG BG103372A patent/BG64542B1/bg unknown
- 1999-05-19 OA OA9900105A patent/OA11049A/en unknown
- 1999-05-27 NO NO19992555A patent/NO327740B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-01 US US09/516,981 patent/US20020032214A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-28 HK HK00102572A patent/HK1023504A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64542B1 (bg) | ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, ВКЛЮЧВАЩ СЪЕДИНЕНИЕ, ПРИТЕЖАВАЩО АНТИ- Хa АКТИВНОСТ И СЪЕДИНЕНИЕ-АНТАГОНИСТ НА АГРЕГИРАНЕТО НА ТРОМБОЦИТИТЕ | |
| Hirsh et al. | Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range | |
| Mombelli et al. | Effect of heparin on plasma fibrinopeptide A in patients with acute myocardial infarction. | |
| EP2374456B1 (en) | Edoxaban dosage regime | |
| JPH04504710A (ja) | 抗血栓組成物 | |
| JP3838680B2 (ja) | 抗凝血物質に対する解毒剤として用いるのに適した医薬およびその使用 | |
| Rogers et al. | Effects of a factor Xa inhibitor, DX-9065a, in a novel rabbit model of venous thrombosis | |
| Martin et al. | Anticoagulant and antithrombotic activity of maltodapoh, a novel sulfated tetrasaccharide | |
| MXPA99005008A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND HAVING ANTI-Xa ACTIVITY AND A PLATELET AGGREGATION ANTAGONIST COMPOUND | |
| JP2004507562A (ja) | 抗血栓性組成物 | |
| Avecilla | Transfusion Management of Patients Receiving Antithrombotic Therapy | |
| Palareti et al. | Anticoagulation: Heparins and Vitamin K Antagonists | |
| KR100231978B1 (ko) | 아스피린 회합체 및 안티-Xa 올리고사카라이드를 함유하는 조성물과 아스피린 결합물내 안티-XA 올리고사카라이드의 용도 | |
| Vitamin et al. | Perioperative management of patients receiving vitamin K antagonists | |
| Shakur et al. | Anticoagulation therapy |