DE69731763T3 - Pharmazeutische Zusammenstellung, die eine Verbindung mit Anti-Xa-Eigenschaften und eine Verbindung, die ein Plakettenaggregationsantagonist ist, enthalten - Google Patents

Pharmazeutische Zusammenstellung, die eine Verbindung mit Anti-Xa-Eigenschaften und eine Verbindung, die ein Plakettenaggregationsantagonist ist, enthalten Download PDF

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H. Alain CURAUDEAU
J. Robert LEADLEY
T. Christopher DUNWIDDIE
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, die eine Anti-Xa-Aktivität-Verbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, und eine Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung umfasst, welche unerwartet wirksame Aktivität für die Behandlung oder Verhinderung eines physiologischen Zustands, der mit einer mit Thrombose in Beziehung stehenden ischämischen Störung bei einem Patienten verbunden ist, zeigt. Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen eines thrombogenen Zustands, der mit einer mit Thrombose zusammenhängenden ischämischen Störung bei einem Patienten einhergeht, umfassend die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mengen einer Verbindung mit Anti-Xa-Aktivität, d. h. einer Heparinoidverbindung oder von Enoxaparin, und einer Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, gerichtet.
  • Plättchenfibrinogenrezeptorantagonisten erwiesen sich als wirksame Mittel zum Verhindern von durch Plättchen bedingter Thrombosebildung bei Tiermodellen von Coronarthrombose. Ergebnisse von klinischen Studien haben auch gezeigt, dass Plättchenfibrinogenrezeptorantagonisten das gemischte Auftreten von starken ischämischen Ereignissen vermindert, wenn sie an Patienten mit hohem Risiko, die sich einer perkutanen transluminalen Coronarangioplastik unterzogen haben, verabreicht werden. Das therapeutische Fenster ist für diese Klasse von Verbindungen allerdings sehr eng, zum Teil weil der hohe Hemmungsgrad von ex vivo-Plättchenaggregation, der für die antithrombotische Wirksamkeit erforderlich ist, häufig mit einer starken Erhöhung der Templatblutungszeit verbunden ist, welche einen Marker einer unerwünschten Blutungskomplikation darstellt.
  • Niedermolekulare Heparine (LMWH) und Heparinoidverbindungen (HC) wurden in den letzten Jahren wirksam zur Vorbeugung und Behandlung von Venenthrombose und dem damit verbundenen Thromboembolismus verwendet. Jedoch dringen LMWH und HC schrittweise in das Behandlungsrepertoire für arterielle thrombotische Indikationen vor. Vorläufige Ergebnisse, die die Verwendung von LMWH oder HC gegenüber unfraktioniertem Heparin bei arteriellen thrombotischen Indikationen begünstigen, werden durch verschiedene pharmakodynamische, pharmakokinetische und mechanistische Unterschiede zwischen diesen zwei Verbindungsklassen gestützt. Beispielsweise kann verlässliche und sichere Gerinnungshemmung mit LMWH oder HC durch subkutanes Dosieren ohne Verfolgung bzw. Monitoring erreicht werden. Verglichen mit Heparin, haben LMWH und HC eine höhere Bioverfügbarkeit, eine relativ lange Halbwertszeit und scheinen ein sicheres Profil aufzuweisen. Außerdem sind LMWH gegen Neutralisation durch Plättchenfaktor 4, welcher vermutlich an der Stelle einer arteriellen Thrombose aus aktivierten Plättchen freigesetzt wird, resistenter als Heparin.
  • Hämostase, die Biochemie der Blutgerinnung, ist ein sehr komplexes Phänomen, wodurch normales Vollblut und Körpergewebe spontan das Bluten von geschädigten Blutgefäßen aufhalten. Wirksame Hämostase erfordert die vereinigte Aktivität von vaskulären, Plättchen- und Plasmafaktoren sowie einen steuernden Mechanismus, um zu starkes Gerinnen zu verhindern. Defekte, Mängel oder Überschuss an beliebigen dieser Komponenten können zu hämorrhagischen oder thrombotischen Folgen führen.
  • Plättchenadhäsion, -ausbreitung und -aggregation auf extracellulären Matrizes sind zentrale Ereignisse bei der Thrombusbildung. Diese Ereignisse werden durch eine Familie von haftenden Glycoproteinen, d. h. Fibrinogen, Fibronectin und von Willebrand-Faktor, vermittelt. Fibrinogen ist ein Co-Faktor für Plättchenaggregation, während Fibronectin Plättchenbindungs- und Ausbreitungsreaktionen stützt und von Willebrand Faktor ist bei der Plättchenbindung an und Verbreiten auf subendotheliale Matrizes wichtig.
  • Die Bindungsstellen für Fibrinogen, Fibronectin und von Willebrand-Faktor befinden sich an dem Plättchenmembranproteinkomplex, bekannt als Glycoprotein IIb/IIIa.
  • Haftende Glycoproteine, wie Fibrinogen, binden nicht mit normalen ruhenden Plättchen. Wenn ein Plättchen jedoch mit einem Agonisten, wie Thrombin oder Adenosindiphosphat, aktiviert ist, ändert das Plättchen seine Form, was möglicherweise die GPIIb/IIIa-Bindungsstelle für Fibrinogen zugänglich macht. Blockieren des Fibrinogenrezeptors inhibiert somit die Plättchenaggregation und anschließende Thrombusbildung und ist bei der Vorbeugung und Behandlung von pathologischen thrombogenen Zuständen, wie Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusserkrankung, disseminierte intravaskuläre Gerinnung und akuten Coronarsyndromen, wie instabiler Angina und Myokardinfarkt, nützlich.
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die Erfindung ist auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, die eine Verbindung mit Anti-Xa-Aktivität, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, eine Plättchenaggregations-Antagonistenverbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zum Vorbeugen oder Verhindern eines thrombogenen Zustands, der mit einer mit Thrombose zusammenhängenden ischämischen Störung bei einem Patienten einhergeht, gerichtet, umfassend die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mengen einer Verbindung mit Anti-Xa-Aktivität, d. h. einer Heparinoidverbindung oder von Enoxaparin, und einer Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung an den Patienten.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 gibt eine Information bezüglich der Zuordnung von Blutprobenentnahme/hämodynamischen Messungen während einer Verabreichung von verschiedenen Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, N-(n-Butylsulfonyl)-4-(piperidin-4-ylbu-tyloxy)-L-phenylalanin (BSPBPA), und Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 2 gibt eine Kurve der Anzahl von zyklischen Flussverminderungen (CFRs) für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchen-aggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 3 gibt eine Kurve der aktivierten Teilthromboplastinzeit (APTT) für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 4 gibt eine Kurve der Prothrombinzeit (PT) für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 5 gibt eine Kurve der Anti-Xa-Aktivität für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 6 gibt eine Kurve der Anti-IIa-Aktivität für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 7 gibt eine Kurve der Templatblutungszeit für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 8 gibt eine Kurve der Plättchenzählung für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 9 gibt eine Kurve von Kollagen induzierter ex-vivo-Plättchenaggregation für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 10 gibt eine Kurve der ADP-induzierten ex-vivo-Plättchenaggregation für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 11 gibt eine Kurve von Arachidonsäure-induzierter ex-vivo-Plättchenaggregation für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 12 gibt eine Kurve von Thrombin-induzierter ex-vivo-Plättchenaggregation für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 13 gibt Information bezüglich der Zuordnung von Blutproben/hämodynamischen Messungen während der Verabreichung von verschiedenen Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsver-bindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, N-[N-[N-(-4(Piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycyl]-aspartyl]-L-β-cyclohexylalaninamid (PBGACA) und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 14 gibt eine Kurve der Anzahl von zyklischen Flussverminderungen (CFRs) für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenag-gregation-Antagonistenverbindung, PBGACA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 15 gibt eine Kurve der aktivierten Teilthromboplastinzeit (APTT) für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, PBGACA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 16 gibt eine Kurve der Prothrombinzeit (PT) für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, PBGACA und Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 17 gibt eine Kurve der Anti-Xa-Aktivität für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, PBGACA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 18 gibt eine Kurve der Anti-IIa-Aktivität für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, PBGACA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 19 gibt eine Kurve der Templatblutungszeit für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, PBGACA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 20 gibt eine Kurve der Plättchenzählung für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, PBGACA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 21 gibt eine Kurve von Kollagen-induzierter ex-vivo-Plättchenaggregation für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, PBGACA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 22 gibt eine Kurve der ADP-induzierten ex-vivo-Plättchenaggregation für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, PBGACA und der Zusammensetzung. davon über die Zeit wieder.
  • 23 gibt eine Kurve von Arachidonsäure-induzierter ex-vivo-Plättchenaggregation für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, PBGACA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • 24 gibt eine Kurve von Thrombin-induzierter ex-vivo-Plättchenaggregation für verschiedene Konzentrationen der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, Enoxaparin, der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und der Zusammensetzung davon über die Zeit wieder.
  • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Wenn vorstehend und innerhalb der Beschreibung der Erfindung verwendet, sollen die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, die nachstehenden Bedeutungen haben:
  • Definitionen
  • „Patient” schließt sowohl Mensch, als auch andere Säuger ein.
  • „Wirksame Menge” bedeutet eine Menge an erfindungsgemäßer Zusammensetzung, die beim Erzeugen des gewünschten therapeutischen Effekts wirksam ist.
  • „Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung” (PAAC) bedeutet eine Verbindung, die an den Plättchen GPIIb/IIIa-Rezeptor (GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist) bindet und kompetitiv das Binden von Fibrinogen, Fibronectin und von Willebrand-Faktor inhibiert sowie die Aggregation von aktivierten Plättchen inhibiert.
  • „Anti-Xa-Aktivittsverbindung” bedeutet eine Heparinoideverbindung oder niedermolekulares Heparin (LMWH) oder synthetische Derivate davon.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beschreiben die nachstehenden Literaturstellen, die hierin durch diesen Hinweis einbezogen sind, verwendbare PAACs: Lynch et al. J. Pharm. Expt. Thera. 272(1) 20 (1995); Kerejakes et al. JACC 27(3), 536 (1996); Peerlinck et al. Circulation 88(4), 1512 (1993); Barrett et al. Clin. Pharmacol. Ther. 56(4) 377 (1994); Cook et al. Thromb. Haemostas. 70(5), 838 (1993); Plow. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 8057–61 (1985); und Gartner, et al., J. Biol. Chem. 260, 11,891–94 (1987); Plow, E. F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79, 3711–3715 (1982); Tjoeng, et al., U.S. Patent Nrn. 5 037 808 , 4 879 313 und 4 992 463 ; Adams, et al., U.S. Patent Nr. 4 857 508 ; Haverstick, D. M., et al., Blood 66(4), 946–952 (1985); Topol et al., The Lancet, 343, 881 (1994), französische Anmeldung Nr. 86/17507 ; Zimmerman, et al., U.S. Patent Nr. 4 683 291 ; europäische Anmeldung Veröffentlichung Nr. 0 319 506 ; U.S. Patent Nr. 5 023 233 ; U.S. Patent Nr. 4 952 562 ; Internationale Veröffentlichung Nr. WO 91/04746 ; US-Anmeldung Serien Nr. 5 086 069; Internationale Veröffentlichung Nr. WO 92/13117 ; U.S. Patent Nr. 5 053 392 ; U.S. Patent Nr. 5 064 814 ; U.S. Patent Nr. 5 051 405 ; europäische Patentanmeldung 0479 481 ; europäische Patentanmeldung 0478 362 ; U.S. Patent Nr. 5 292 756 ; internationalen Veröffentlichung Nr. WO 95/10295 ; und internationale Veröffentlichung Nr. WO 89/11538 . Bevorzugtere PAACs sind jene, die in der internationalen Veröffentlichung Nr. WO 89/11538 , internationalen Veröffentlichung Nr. WO 95/10295 oder U.S. Patent Nr. 5 292 756 offenbart sind; weiterhin bevorzugt sind Reopro® (Abciximab), N-[N-[N-(4- (Piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycyl]aspartyl]-L-β-cyc-lohexylalanin, N-[N-[N-(4-(Piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethyl-glycyl]aspartyl]-L-β-cyclohexylalaninamid (PBGACA) oder N-(n-Butylsulfonyl)-4-(piperidin-4-ylbutyloxy)-L-phenylalanin (BSPBPA).
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beschreiben die nachstehenden Literaturstellen, die hierin durch Hinweis einbezogen sind, verwendbare LMWH gemäß der Erfindung und Verfahren zum Herstellen der LMWH: europäische Patent Nr. 0014184 ; Medicinal Research Reviews 12(4), 373 (1992); Drugs of the Future 12(1), 45 (1987); internationale Veröffentlichung Nr. WO 92/19249 ; U.S. Patent Nr. 4 692 435 ; Barrowcliffe, Thromb. Res. 12, 27–36 (1977); europäische Patentanmeldung Nr. 37319 ; europäische Patentanmeldung Nr. 76279 ; U.S. Patent Nr. 4 804 652 ; WO 81/3276 ; europäische Patentanmeldung Nr. 244235 , europäische Patentanmeldung Nr. 244236 ; U.S. Patent Nr. 4 486 420 ; U.S. Patent Nr. 4 692 435 ; U.S. Patent Nr. 4 826 827 ; U.S. Patent Nr. 3 766 167 ; europäische Patentanmeldung Nr. 40144 ; europäische Patentanmeldung Nr. 347588 , europäische Patentanmeldung Nr. 380943 ; U.S. Patent Nr. 4533549 ; U.S. Patent Nr. 4 629 699 ; europäische Patentanmeldung Nr. 269981 . Beispielsweise kann eine Anti-Xa-Aktivitätsverbindung wie nachstehend hergestellt werden: Anreicherung durch Fraktionierung durch Ethanol und/oder Molekularsiebe, beispielsweise Gelfiltration oder Membranfil-tration des LMWH, das in Standard Heparin vorliegt, und gesteuert durch chemische (durch salpetrige Säure, β-Eliminie-rung oder Perjodatoxidation) oder enzymatische (durch Heparinasen) Depolymerisation. Die Depolymerisationsbedingungen können unter Erzeugung von Produkten mit gewünschten Molekulargewichten vorsichtig gesteuert werden. Salpetersäuredepolymerisation wird üblicherweise verwendet. Auch angewendet wird Depolymerisation des Benzylesters von Heparin durch β-Elimi-nierung, die den gleichen Typ von Fragmenten wie enzymatische Depolymerisation unter Verwendung von Heperinasen ergibt. LMWH mit niedriger Gerinnungshemmeraktivität und Beibehalten der Basis der chemischen Struktur werden durch Depolymerisation unter Verwendung von Perjodatoxidation oder durch Entfernen der Antithrombin-Bindungsfraktion von LMWH hergestellt oder durch andere Verfahren unter Anwendung von immobilisiertem Antithrombin zur Adsorption hergestellt.
  • Weiterhin bevorzugt ist ein LMWH mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 3000 bis etwa 6500. Kommerziell erhältliche LMWH, die gemäß der Erfindung verwendbar sind, schließen die nachstehenden ein: Clexane®/Klexane®/Lovenox® (Enoxaparin (ENOX)) mit einer mittleren Molekülmasse von 4500 ± 1000 Dalton (Da), Molekülmassenverteilung, umfassend Komponenten < 2000 Da (16,0 ± 4,0%) und 2000 bis 8000 Da (78,0 ± 10,0%), Anti-Xa-Aktivität (IU/mg auf Trockenbasis) von 90 bis 125 und einem Anti-Xa/Anti-IIa-Verhältnis von 3,3 bis 5,3; Fraxiparin® (Nardroparin) mit einer mittleren Molekülmasse von 4300 + 700 Da, Molekülmassenverteilung, umfassend Komponenten < 2000 Da (< 15%), 2000 bis 4000 Da (45 ± 10%) und 2000 bis 8000 Da (85 ± 10%), Anti-Xa-Aktivität (IU/mg auf Trockenbasis) von 95 bis 130 und ein Anti-Xa/Anti-IIa-Verhältnis von 2,5 bis 4,0; Fragmin®(Dalteparin) mit einer mittleren Molekülmasse von 6000 ± 400 Da, Molekülmassenverteilung, umfassend Komponenten < 3000 Da (5,0 bis 13,0%) und > 8000 Da (15,0 bis 25,0%), Anti-Xa-Aktivität (IU/mg auf Trockenbasis) von 110 bis 210 und ein Anti-Xa/Anti-IIa-Verhältnis von 1,9 bis 3,2; Embolex®/Monoembolex® (Certroparin) mit einer mittleren Molekülmasse von 5200 ± 1000 Da, Molekülmassenverteilung, umfassend Komponenten von < 2000 Da (10 bis 25%) und < 8000 Da (75 bis 90%), Anti-Xa-Aktivität (IU/mg auf Trockenbasis) von 80 bis 120 und einem Anti-Xa/Anti-IIa-Verhältnis von 1,5 bis 2,5; Fluxum®/Minidalton®/Lowhepa® (Parnaparin) mit einer Molekülmasse von 5000 ± 1000 Da, Molekülmassenverteilung, umfassend Komponenten von < 3000 Da (20 bis 30%) und 3000 bis 8000 Da (50 bis 60%), Anti-Xa-Aktivität (IU/mg auf Trockenbasis) von 75 bis 110 und Anti-Xa/Anti-IIa-Verhältnis von 2,0 bis 3,0; Logiparin® (Tinzaparin) mit einer mittleren Molekülmasse von 3400 bis 5600 Da, Molekülmassenverteilung, umfassend Komponenten < 2000 Da (2,0 bis 16,0%), 2000 bis 4000 Da (66,0 ± 6,0%) und > 8000 Da (12,0 bis 38,0%), Anti-Xa-Aktivität (IU/mg auf Trockenbasis) von > 70 und ein Anti-Xa/Anti-IIa-Verhältnis von 1,5 bis 2,5; Clivarin® (Reviparin) und Normiflo® (Ardeparin/RD Heparin/RDH). Ein bevorzugtes LMWH gemäß der Erfindung wurde gemäß der in U.S. Patent Nr. 4 486 420 oder U.S. Patent Nr. 4 692 435 offenbarten Verfahren hergestellt; bevorzugter Enoxaparin.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist eine Anti-Xa-Aktivitätsverbindung eine Heparinoideverbindung. Die nachstehenden Literaturstellen, die hierin durch diesen Hinweis einbezogen sind, beschreiben eine verwendbare Heparinoideverbindung gemäß der Erfindung und Verfahren zum Herstellen der heparinoiden Verbindung: U.S. Patent Nr. 4 438 108 , europäische Patentanmeldung Nr. EP 66908 , Zammit et al. Thromb. Haemostas. 71(6), 759 (1994) und Gent et al. Circulation 93, 80 (1996). Eine bevorzugte kommerziell erhältliche Heparinoideverbindung, die gemäß der Erfindung verwendbar ist, ist Orgaran® (Danaparoid) mit einer mittleren Molekülmasse von etwa 6500 Da, Anti-Xa-Aktivität (IU/mg auf Trockenbasis) von etwa 10 und einem Anti-Xa/Anti-IIa-Verhältnis von etwa 28.
  • Bevorzugte thrombogene Zustände, die gemäß der Erfindung behandelbar oder vorbeugbar sind, schließen Schlag-anfall, Atherosklerose, Angiogenese, Thrombose, thromboembolische Zustände, wie tiefe Venenthrombose, pulmonalen Embolismus oder Thrombophlebitis, disseminierte intravaskuläre Gerinnung oder thromboembolische Syndrome, in Verbindung mit Krebs, Sepsis oder Entbindungskomplikationen, periphere arterielle Verschlusserkrankung und akute coronare Syndrome, wie instabile Angina und Myokardinfarkt, Hämodialyse oder einen in Verbindung mit einem operativen Verfahren erforderlichen Kreislauf oder durch Phospholipasen A2 (PLA2) Gewebsschaden ein; bevorzugter ist instabile Angina und Myokardinfarkt.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform, die im Verlauf eines medizinischen Eingriffs verwendbar ist, worin es ein Potenzial für das Auftreten eines pathologischen thrombogenen Zustands gibt, kann auftreten wie während coronarer arterieller Bypasschirurgie oder perkutaner transluminaler Coronarangioplastik mit oder ohne Austausch eines intracoronaren Stents; bevorzugter ist eine percutane transluminale Coronarangioplastik mit oder ohne Anordnung eines intracoronaren Stents.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform ist die Verwendung von pharmazeutisch wirksamen Mengen einer Verbindung mit Anti-Xa-Aktivität, d. h. einer Heparinoidverbindung oder von Enoxaparin, und einer Plättchen-aggregation-Antagonistenverbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung eines physiologischen Zustands, der mit einer mit Thrombose zusammenhängenden ischämischen Störung einhergeht.
  • Bei den Behandlungs- oder Vorbeugungsverfahren gemäß der Erfindung kann die Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, oder Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie in Kombinationstherapien, die gegebenenfalls medizinische Verfahren anwenden. Beispielsweise kann die Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, und Plättchenaggrega-tion-Antagonistenverbindung an einem Patienten gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, vorausgesetzt, dass sie derart verabreicht werden, dass es für einen Zeitraum pharmazeutisch wirksame Mengen von beiden Verbindungen gibt, die in dem Patienten vorhanden sind, sodass sich ein therapeutischer Effekt gemäß der Erfindung ergibt.
  • Somit ist es eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Kit zur Behandlung oder Vorbeugung eines physiologischen Zustands, der mit einer mit Thrombose zusammenhängenden ischämischen Störung einhergeht, bereitzustellen, wobei das Kit einen mehrfach getrennten Behälter umfasst, wobei mindestens einer der Behälter eine Verbindung mit Anti-Xa-Aktivität, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, enthält und mindestens ein anderer der Behälter eine Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung enthält und diese Behälter gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger enthalten, wobei das Kit gemäß der Erfindung wirksam zur Ausführung von Kombinationstherapien genutzt werden kann. Eine weitere Ausführungsform für ein Kit würde jene sein, worin mindestens einer der Behälter die Verbindung mit Anti-Xa-Aktivität, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, ohne Vorhandensein der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung enthalten sollte und mindestens ein anderer der Behälter die Plättchen-aggregation-Antagonistenverbindung ohne Vorhandensein der Verbindung mit Anti-Xa-Aktivität, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, enthalten sollte.
  • Bei der Ausführung können die Anti-Xa-Aktivitäts-verbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung parenteral, örtlich bzw. topisch, rektal, transdermal, intrapulmonal oder oral verabreicht werden, jedoch werden sie vorzugsweise parenteral und/oder oral verabreicht.
  • Geeignete Zusammensetzungen, die die gemäß der Erfin-dung verwendeten Verbindungen enthalten, können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Beispielsweise können die gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen in einem geeigneten Behälter gelöst oder suspendiert werden.
  • Die gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen sollten in Formen dargereicht werden, die die Verabreichung durch den am besten geeigneten Weg erlauben und die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gemäß der Erfindung verwendete Verbindungen enthält, die zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Diese Zusammensetzungen können gemäß den üblichen Verfahren unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Träger hergestellt werden, welcher Hilfsmittel oder Exipienten umfasst. Das Hilfsmittel umfasst unter anderem Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien und die verschiedenen nicht toxischen organischen Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen (Lozenges), Pastillen (Troches), Hartzuckern, Granulaten, Pulvern, wässrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen, Pulvern, Lösung oder Suspension zur intrapulmonalen Verabreichung dargereicht werden und können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, färbenden Mitteln oder Stabilisatoren, um die pharmazeutisch verträglichen Zubereitungen zu erhalten, enthalten.
  • Die Auswahl des Trägers und der Anteil der gemäß der Erfindung in dem Träger verwendeten Verbindungen werden im Allgemeinen gemäß der Löslichkeit und chemischen Eigenschaften der Verbindungen, dem besonderen Verabreichungsmodus und den in der pharmazeutischen Praxis beobachteten Bereitstellungen bestimmt. Beispielsweise können Exipienten, wie steriles Wasser, Ringer's Lösung, Laktose, Natriumcitrat, isotonische Salzlösungen (Mononatrium- oder Dinatriumphosphat, Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Magnesiumchlorid oder Gemische solcher Salze), Kalziumcarbonat und Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte Komplexsilikate, kombiniert mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum für das Herstellen von Tabletten verwendet werden. Um eine Kapsel herzustellen, ist es vorteilhaft, Laktose und hochmolekulare Polyethylenglycole anzuwenden. Wenn wässrige Suspensionen verwendet werden, können sie emulgierende Mittel oder Mittel enthalten, die die Suspension erleichtern. Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Ethanol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Chloroform oder Gemische davon können auch verwendet werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung sind Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen in Pflanzenöl, beispielsweise Sesamöl, Erdnussöl oder Olivenöl oder wässrige organische Lösungen, wie Wasser und Propylenglycol, injizierbare organische Ester, wie Ölsäureethylester, sowie sterile wässrige Lösungen der pharmazeutisch verträglichen Salze verwendbar. Die Lösungen der Salze der gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen sind besonders für die Verabreichung von intramuskulären, intravenösen, intraarteriellen oder subkutanen Injektions- oder Infusionstechniken verwendbar. Die wässrigen Lösungen, die auch Lösungen der Salze in reinem destilliertem Wasser umfassen, können für intravenöse Verabreichung verwendet werden, mit der Maßgabe, dass deren pH-Wert geeigneterweise eingestellt wird, dass sie mit ausreichender Menge an Glucose oder Natriumchlorid zweckmäßig gepuffert und isotonisch gemacht werden und dass sie durch Erhitzen, Bestrahlung oder Mikrofiltration sterilisiert werden.
  • Die Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung gemäß der Erfindung kann auch in einer Weise formuliert werden, die schnelle Clearance aus der vaskulären (arteriellen oder venösen) Wand durch Konvektion und/oder Diffusion hinterlässt, wodurch die Verweilzeit der Zusammensetzung. an der gewünschten Wirkungsstelle erhöht wird. Ein Depot, das gemäß der Erfindung verwendbar ist, kann in einer copolymeren Matrix, wie Ethylen-Vinylacetat, oder einem Polyvinylalkoholgel, das eine Silastic-Schale umgibt, vorliegen. Alternativ kann die Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung lokal aus einem Silikonpolymer, das in die Adventitia implantiert ist, abgegeben werden.
  • Ein alternativer Ansatz zum Minimieren des Auswaschens der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung während perkutaner, transvaskulärer Abgabe umfasst die Verwendung von nicht diffundierbaren, Arzneistoff eluierenden Mikropartikeln. Die Mikropartikel können eine Vielzahl von synthetischen Polymeren umfassen, wie beispielsweise Polylactid, oder natürlichen Substanzen, ein-schließlich Proteine oder Polysaccharide. Solche Mikropartikel ermöglichen die strategische Manipulation von Variablen einschließlich Gesamtdosis eines Arzneistoffs und Kinetik seiner Freisetzung. Mikropartikel können wirksam in die arterielle oder venöse Wand durch einen porösen Ballonkatheter oder einen Ballon-Overstent injiziert werden und werden in der vaskulären Wand und dem Periadventitialgewebe für mindestens etwa zwei Wochen zurückgehalten. Formulierungen und Methodologien zur örtlichen intravaskulären ortsspezifischen Abgabe von therapeutischen Mitteln werden in Reissen et al. (J. Am. Coll. Cardiol., 1994; 23: 1234–1244), dessen gesamter Inhalt hierin durch diesen Hinweis einbezogen ist, erörtert.
  • Das Mittel für die Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung kann auch ein Hy-drogel sein, das aus beliebigem bioverträglichem oder nicht cytotoxischem(Homo- oder Hetero-)Polymer, wie einem hydro-philen Polyacrylsäurepolymer, das als ein Arzneistoff absorbierender Schwamm wirken kann, hergestellt wird. Solche Polymere wurden beispielsweise in der Anmeldung WO 93/08845, deren gesamter Inhalt hierin durch Hinweis einbezogen ist, beschrieben. Bestimmte von ihnen, wie insbesondere jene, die aus Ethylen- und/oder Propylenoxid erhalten werden, sind kommerziell erhältlich.
  • Außerdem kann die Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung direkt in die Blutgefäßwand mit Hilfe eines Angioplastikballons verabreicht werden, der mit einem hydrophilen Film (beispielsweise ein Hydrogel) beschichtet ist oder mit Hilfe eines beliebigen anderen Katheters, der eine Infusionskammer für die Verbin-dungen enthält, die somit in einer exakten Weise an die zu behandelnde Stelle appliziert werden kann.
  • Der Prozentsatz der erfindungsgemäß verwendeten Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. einer Heparinoidverbindung oder von Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonisten-verbindung kann variiert werden. Die Verbindungen sollten einen Anteil beitragen, sodass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Üblicherweise können verschiedene Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die angewendete Dosis wird durch den Arzt bestimmt und hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer und dem Zustand des Patienten ab. In jedem einzelnen Fall werden die Dosen gemäß den Faktoren bestimmt, die den zu behandelnden Patienten unterscheiden, wie Alter, Gewicht, Allgemeinzustand der Gesundheit und anderen Eigenschaften, die die Wirksamkeit des medizinischen Produkts beeinflussen.
  • Bei Erwachsenen sind die Dosierungen des PAAC im Allgemeinen etwa 0,0001 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 0,0001 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch Inhalation von etwa 0,001 bis etwa 100, vorzugsweise 0,01 bis 70, bevorzugter 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch orale Verabreichung und etwa 0,0001 bis etwa 10, vorzugsweise 0,001 bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch intravenöse Verabreichung.
  • Beim Erwachsenen ist die Dosierung der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. einer Heparinoidverbindung oder von Enoxaparin, gemäß der Erfindung besonders in Dosen von etwa 10 bis etwa 25000 internationalen Einheiten von Anti-Xa-Aktivität verwendbar.
  • Die Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, die gemäß der Erfindung verwendet wird, kann so häufig wie notwendig verabreicht werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten. Das Dosierungsregime beim Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist jenes, das sichert, dass eine maximale therapeutische Reaktion bis zur Besserung und danach der minimale wirksame lindernde Anteil erhalten wird. Einige Patienten können schnell auf höhere oder niedrigere Dosis reagieren und können viel schwächeres Halten der Dosen für hinreichend finden. Sowohl Kurz- als auch Langzeitbehandlungsregime werden für die Erfindung betrachtet. Behandlungen bei einer Rate von etwa 1 bis etwa 4 Dosen pro Tag werden auch gemäß den physiologischen Erfordernissen für jeden einzelnen Patienten betrachtet unter natürlich Beachten, dass das Auswählen der geeigneten Dosierungen in jedem speziellen Fall das Gewicht des Patienten, Allgemeingesundheit, Alter und andere Faktoren, die die Reaktion auf den Arzneistoff beeinflussen können, in Betracht gezogen werden müssen. Somit ist es für andere Patienten notwendig, nicht mehr als eine oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Verwendung in Verbindung mit anderen therapeutischen Mitteln formuliert werden, wie Mittel als solche oder in Kombination mit der Anwendung von therapeutischen Techniken, um pharmakologische Zustände anzugehen, die durch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I gemildert werden können, wie bei den Nachstehenden:
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Restenose nach Angioplastik unter Verwendung einer beliebigen Vorrichtung, wie Ballon, Ablation oder Lasertechniken, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Restenose nach Stent-Austausch in der Vaskulatur entweder wie 1) primäre Behandlung zur vaskulären Blockierung oder 2) im Fall, wenn Angioplastik unter Verwendung einer beliebigen Vorrichtung keine Patientenarterie ergibt, eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral durch parenterale Verabreichung verwendet werden oder die Verbindung könnte örtlich durch den Eingriff mit einer speziellen Vorrichtung oder als eine geeignet formulierte Beschichtung auf einer Stent-Vorrichtung appliziert werden.
  • Die erfindungemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Restenose in Kombination mit einem beliebigen Gerinnungshemmer, Antiplättchen-, antithrombotischen oder profibrinolytischen Mittel verwendet werden. Häufig werden Patienten gleichzeitig vor, während und nach intravenösen Verfahren mit Mitteln aus diesen Klassen entweder, um das Ausführen des Eingriffverfahrens zu sichern oder um verschlechternde Wirkungen der Thrombusbildung zu verhindern, behandelt. Einige Beispiele für diese Klassen von Mitteln, die als Gerinnungshemmer, Antiplättchen-, antithrombotische oder profibrinolytische Mittel bekannt sind, schließen eine beliebige Formulierung von Thrombininhibitoren oder Faktor VIIa-Inhibitoren ein. Einige Beispiele für Klassen von Mitteln, die als Gerinnungshemmer, Antiplättchen-, antithrombotische oder profibrinolytische Mittel bekannt sind, schließen eine beliebige Formulierung von Aspirin, Direkt-Thrombininhibitoren, Direkt-Faktor-Xa-Inhibitoren oder Faktor VIIa-Inhibitoren ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit einem beliebigen antihypertensiven Mittel oder Cholesterin oder Lipid-regulierenden Mittel bei der Behandlung von Restenose oder Atherosklerose gleichzeitig mit der Behandlung von Bluthochdruck oder Atherosklerose verwendet werden. Einige Beispiele von Mitteln, die bei der Behandlung von Bluthochdruck verwendet werden, schließen Verbindungen der nachstehenden Klassen ein; Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanalantagonisten und Alpha-Rezeptorantagonisten. Einige Beispiele für Mittel, die für die Behandlung von erhöhtem Cholesterinspiegel oder disregulierten Lipidspiegeln verwendbar sind, schließen Verbindungen, die als HMGCoA-Reduktaseinhibitoren bekannt sind, Verbindungen der Fibratklasse, ein.
  • Die Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. eine Heparinoidverbindung oder Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, die gemäß der Erfindung verwendet werden, zeigen deutliche, pharmakologische Aktivitäten gemäß dem in der Literatur beschriebenen Test, wobei von den Ergebnissen angenommen wird, dass sie mit pharmakologischer Aktivität beim Menschen und anderen Säugern korrelieren. Die nachstehenden pharmakologischen Testergebnisse sind typische Eigenschaften der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. einer Heparinoidverbindung oder von Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, die gemäß der Erfindung verwendet werden.
  • Die nachstehenden pharmakologischen Tests bewerten die Aktivität der Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, d. h. einer Heparinoidverbindung oder von Enoxaparin, und Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, die gemäß der Erfindung verwendet wurde. Jene Tests schließen die. hämodynamischen Messungen während der Verabreichung verschiedener Konzentrationen einer Anti-Xa-Aktivitätsverbindung, einer Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung und Zusammensetzungen davon über die Zeit (1 und 13) ein. Spezifischere Messungen stammen von zyklischer Strömungsverminderung (2 und 14), aktivierte Teilthrombosplastiezeit (3 und 15), Prothrombinzeit (4 und 16), Anti-Xa-Aktivität (5 und 17), Anti-IIa-Aktivität (6 und 18), Templatblutungszeit (7 und 19), Plättchenzählung (8 und 20), Kollagen-induzierter ex-vivo-Plättchenaggregation (9 und 21), ADP-induzierter ex-vivo-Plättchenaggregation (10 und 22), Arachidonsäure-induzierter ex-vivo-Plättchenaggrega-tion (11 und 23) und Thrombin-induzierter ex-vivo-Plättchenaggregation (12 und 24).
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen deutliche Wirksamkeit bei den vorangehenden Tests und werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Thrombose, die mit bestimmten Erkrankungszuständen verbunden ist, als nützlich angesehen. Antithrombotische Aktivität bei den ex-vivo-Hundeplättchen-aggregationsassay ist voraussagend für solche Aktivität beim Menschen (siehe beispielsweise Catalfamo, J. L., und Dodds, W. Jean, „Isolation of Platelets from Laboratory Animals”, Methods Enzymol, 169, Teil A, 27 (1989)).
  • Materialien und Verfahren
  • Alle Prozeduren in dieser Studie wurden unter Einhaltung der Animal Welfare Act Regulation und des Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (DHEW Veröffentlichung Nr. NIH 85-23, 1985) ausgeführt.
  • Das folgende Testprotokoll ist ein experimentelles Modell von instabiler Angina.
  • Bastardhunde beiderlei Geschlechts (15–21 kg) wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i. v. mit Ergänzungen wie benötigt versetzt) anästhesiert, intubiert und unter Verwendung eines Harvard Respirators (Harvard Apparatus, S. Natick, MA) belüftet. Ein Drei-Lumen-Katheter (SAFEDWELLplus, Becton Dickinson, Sandy, UT) wird in die rechte femorale Vene zur Verabreichung von Testmitteln und Ergänzen der Anästhesie platziert. Die rechte femorale Arterie wird zur Messung des arteriellen Blutdrucks und zum Gewinnen von Blutproben kanüliert.
  • Die linke Thoracotomie wird in 5. Intercostalraum durchgeführt und das Herz wird in eine Herzbeutelwiege gehängt. Die linke gebogene Coronararterie (LCX) wird isoliert und in einem Abstand von 2 cm seziert unter Ligieren der Seitenverzweigungen, falls notwendig. Eine elektromagnetische Strömungssonde (Carolina Medical Electronics, 501D) wird auf dem Gefäß zum Verfolgen des coronaren Blutflusses angeordnet und eine Schlingenligatur wird am distalen Teil des Gefäßes angebracht, um eine zeitweilige mechanische Verstopfung zu erzeugen, die zum Unterstützen des Einstellens des Stenosegrads und zum Unterstützen bei der Bewertung der Nullstrommessungen verwendet wird.
  • Distal zu der Strömungssonde wird zum Zweck des Erzeugens einer kritischen Stenose, die durch Ausbleiben der hyperemischen Reaktion bestätigt wird, auf eine mechanische Verstopfung des Gefäßes von 10 Sekunden ein Lexan®-Occluder positioniert. Das Endothelium und vaskuläre Glattmuskelzellen werden durch Verdichten des Gefäßes mit einer vaskulären Klammer beschädigt. Diese Bedingungen ergeben eine Plättchenanhaftung und Aggregation an der geschädigten Fläche, wodurch eine schrittweise Senkung des coronaren Blutstroms erreicht wird. Wenn der Strom null erreicht, wird über die geschädigte Fläche der Occluder zurück und vorwärts bewegt, um mechanisch zum Wiederherstellen des Blutstroms den plättchenreichen Thrombus zu entfernen. Dieses repetitive Muster des Absenkens des Blutstroms, das durch mechanische Zerstörung des Plättchenthrombus wiederhergestellt wird, wird als zyklische Strömungsverminderungen (CFRs) bezeichnet. Der antithrombotische Effekt der Testmittel wird durch Vergleichen der Anzahl von CFRs, die während eines Kontrollzeitraums von 20 min mit der Anzahl von CFRs pro 20 min für drei aufeinander folgende Zeiträume von 20 min nach Arzneimittelverabreichung stattgefunden hat, quantifiziert. Eine signifikante Verminderung in der Anzahl von CFRs wird genommen, um einen antithrombotischen Effekt wiederzugeben.
  • Experimentelles Protokoll
  • a. Protokolle unter Verwendung von BSPBPA
  • Dreißig Hunde werden zu einer von sechs Hilfsmittelbehandlungsgruppen gekennzeichnet. Die Verbindungen werden als nur intravenöser Bolus (für N-(n-Butylsulfonyl)-4-(piperidin-4-ylbutyloxy)-L-phenylalanin (BSPBPA) oder salinischer Träger) oder als nur intravenöser Bolus für eine konstante intravenöse Infusion (für Heparin, Enoxaparin (ENOX), oder salinischer Träger) verabreicht. Die Behandlungsgruppen sind: I) BSPBPA (30 μg/kg), II) BSPBPA (300 μg/kg), III) ENOX (0,5 mg/kg + 5 μg/kg/min) IV) ENOX (0,5 mg/kg + 5 μg/kg/min) plus BSPBPA (30 μ/kg), V) Heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), und VI) Heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min) plus BSPBPA (30 μg/kg). Alle Verbindungen werden in Salzlösung verdünnt und Bolusinjektionen werden unter Verwendung eines Volumens von 5 ml gemacht und konstante Infusionen werden unter Verwendung eines Volumens von 22 ml gemacht.
  • a. Protokoll unter Verwendung von PBGACA
  • Dreißig Hunde werden einer von sechs Hilfsbehandlungsgruppen zugeordnet. Die Verbindungen für diese Versuche beinhalten die Verabreichung der nachstehenden Mittel als ein Bolus und eine konstante Infusion (für N-[N-[N-(4-(Piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycyl]-L-β-cyclohexylalaninamid (PBGACA) der salinischer Träger) oder als ein intravenöser Bolus plus eine konstante intravenöse Infusion (für Heparin, ENOX oder salinischer Träger). Die Behandlungsgruppen waren: I) PBGACA (10 μg/kg + 0,15 μg/kg/min), II) PBGACA (30 μg/kg + 0,15 μg/kg/min), III) ENOX (0,5 mg/kg + 5 μg/kg/min) IV) ENOX (0,5 mg/kg + 5 μg/kg/min) plus PBGACA (10 μg/kg + 0,15 μg/kg/min), V) Heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min) und VI) Heparin (60 U/kg + PBGACA (10 μg/kg + 0,15 μg/kg/min). Alle Verbindungen werden in Salzlösung verdünnt und Bolusinjektionen werden unter Verwendung eines Volumens von 5 ml gemacht und konstante Infusionen werden unter Verwendung eines Volumens von 22 ml gemacht.
  • Nachdem konsistente CFRs für mindestens 20 Minuten hergestellt sind, werden Verbindungen, wie vorstehend beschrieben, verabreicht und der Blutstrom wird während einer Stunde Infusionszeitraum verfolgt. Arterielle Blutproben werden vor Verabreichung der Testmittel (Kontrollprobe) und bei 5, 10, 30 und 60 min nach Verabreichung der Verbindungen gezogen. Blutproben werden auf 1/10 Volumen von 3,8%igem Trinatriumcitrat gezogen und werden für ex-vivo-Plättchenaggregation, Plättchenzählung, Anti-Xa-Spiegel, Anti-IIa-Spiegel und Gerinnungszeitassays (aktivierte Parzialthromboplastinzeit, APTT und Prothrombinzeit, PT) verwendet. Blutproben (4,5 ml), die zur Analyse von Anti-Xa- und Anti-IIa-Spiegel erhalten werden, werden in gekühlten Spritzen, die 0,5 ml Trinatriumcitrat enthalten und sofort auf Eis gelegt wurden, gesammelt. Mittlerer arterieller Blutdruck, Herzgeschwindigkeit und EKG werden für die Dauer des Protokolls (Grass Polygraph, Model 7D, Grass Instruments, MA) aufgezeichnet.
  • Gerinnungszeiten und template Blutungszeit. Aktivierte Parzialthromboplastinzeit (APTT) und Prothrombinzeit (PT) werden unter Verwendung eines Microsample Coagulation Analyzer (MCA210, Bio Data Corp, Horsham, PA) und Dade® Reagenzien (Thromboplastin-C Plus und Actin® FS Activated PTT reagent, Baxter Diagnostics, Inc., Deerfield, IL) gemessen.
  • Das APTT ist das am breitesten verwendete Verfahren zum Beobachten bzw. zum Monitoring von intravenöser Heparingerinnungshemmungstherapie. Es ist auch ein fundamentaler Screening-Test für Mängel oder Abnormalitäten von intrinsischen Gerinnungsfaktoren: VIII, IX, XI, XII und Faktoren, die sowohl für die intrinsischen als auch extrinsischen Wege üblich sind: I (Fibrinogen), II, V, X. Wenn in Verbindung mit dem Mangelsubstratplasma verwendet, stellt das APTT die Grundlage für die Quantifizierung von spezifischen Coagulierungsfaktoren bereit.
  • Die intrinsische Fähigkeit von Blut ein Fibrinklümpchen zu bilden, erfordert Coagulierungsfaktoren XII, XI, IX, VIII, X, V, II (Prothrombin), Fibrinogen, Plättchenlipid und Kalzium.
  • Durch Zusetzen einer Substanz zum Aktivieren von Faktoren XII und XI, den Kontaktfaktoren, wird die Teilthromboplastinzeit die „aktivierte” Partialthromboplastinzeit (APTT). Weil Gerinnungsendpunkte kürzer und schärfer als mit dem PTT sind, hat sich APTT als eine einfache und sehr zuverlässige Messung des intrinsischen Gerinnungsmechanismus erwiesen.
  • Testverfahren
    • 1. Man vorinkubiert 0,025 M Kalziumchlorid auf 37°C.
    • 2. Man pipettiert 0,1 ml rekonstituiertes APTT-Reagenz in eine Testküvette.
    • 3. Man gibt 0,1 ml Test- oder Kontrollplasma hinzu.
    • 4. Man inkubiert bei 37°C für exakt 5 Minuten.
    • 5. Man gibt 0,1 ml vorinkubiertes Kalziumchlorid hinzu unter gleichzeitigem Starten des Timers.
    • 6. Man zeichnet die Gerinnselbildungszeit auf.
  • Die Prothrombinzeit ist das Verfahren zum Verfolgen von oraler Gerinnungshemmungstherapie. Es ist auch ein fundamentaler Screening-Test für einen Mangel oder Abnormalität von extrinsischem Gerinnungsfaktor VII und den Faktoren, die für sowohl die intrinsischen als auch extrinsischen hämostatischen Wege üblich sind: Fibrinogen II, V und X. Wenn in Verbindung mit Mangelsubstratplasma verwendet, liefert das PT die Grundlage für die Quantifizierung von spezifischen Gerinnungsfaktoren.
  • Die Fähigkeit von Blut zur Bildung von Fibrinklümpchen durch den extrinsischen hämostatischen Weg erfordert Gewebsthromboplastin, Kalzium, Faktor VII, Faktor V, Faktor X, Faktor II (Prothrombin) und Faktor I (Fibrinogen). Wenn Gewebsthromboplastin und Kalzium zu einer Probe von zitriertem Plasma gegeben werden, werden die Wirkungen der intrinsischen Faktoren nebengeleitet und die Reaktion wird für die Gerinnungsfaktoren, die in die extrinsischen und üblichen Pathways einbezogen sind, spezifisch.
  • Testverfahren
    • 1. Man vorinkubiert rekonstituiertes PT-Reagenz auf 37°C.
    • 2. Man pipettiert 0,1 ml Test- oder Kontrollplasma in eine Testküvette.
    • 3. Man inkubiert bei 37°C für mindestens 2 Minuten, jedoch nicht mehr als 10 Minuten.
    • 4. Man spritzt 0,2 ml des vorinkubierten Reagenz ein unter gleichzeitigem Starten des Timers.
    • 5. Man zeichnet die Klümpchenbildungszeit auf.
  • Die Templat-Blutungszeitmessungen werden an den gleichen Punkten wie die Blutproben, wie vorstehend erwähnt, erhalten. Die Templat-Blutungszeit wird nach einer gleichförmigen Inzision gemessen, die aus der Schleimmembran der inneren Oberlippe mit einem Surgicutt® automatisierter Inzisionsvorrichtung (ITC, Edison, NJ) hergestellt wird. Blut wird mit Surgicutt® Blutungszeitauftragungspapier alle 30 Sekunden aufgetragen, wobei man vorsichtig ist, um die Inzisionsstelle nicht zu stören. Die Templat-Blutungszeit wird aus dem Moment der Inzision, bis das Blut nicht mehr auf dem Blotting-Papier anfärbt, gemessen. Die Blutungszeiten von 10 Minuten werden als maximal genommen.
  • Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität
  • Diese Proben werden bei 1500 × g für 10 min bei 4°C zentrifugiert. Das Plasma wird entfernt und bei –70°C gelagert bis zum Assay. Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität werden durch chromogene Verfahren unter Verwendung von Kits, bezogen von American Diagnostica (actichrome® Heparin and actichrome® Heparin anti-IIa, Greenwich, CT) mit geringen Modifizierungen analysiert. Inkubationen und Reaktionen werden bei 37°C durchgeführt. Amidolytische Aktivität (Milli-optische Einheiten oder mOD) wird unter Verwendung eines SPEKTRAmax Microtiter-Plattenspektrophotometer und Softmax Pro software (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) bestimmt. Der erste internationale LMWH-Standard (National Institute for Biological Standards and Control, London; Anti-Xa-Aktivität 168 IU/mg und Anti-IIa-Aktivität 66,5 IU/mg) wird zum Aufbauen von Standardkurven für das Messen von Heparin und ENOX Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität verwendet. Die Kurven werden unter Verwendung eines Vier-Parameterkurven-Anpassungmodells (Softmax Pro, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) konstruiert. Werte für Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität von Heparin und ENOX werden in internationalen Einheiten angeführt.
  • Plättchenaggregation
  • Die Inhibierung von ex-vivo-Plättchenaggragationassay basiert auf jenen von Zucker, „Platelet Aggregation Measured by the Photoelectric Method”, Methods in Enzymology 169, 117–133 (1989).
  • Plättchenreiches Plasma (PRP) wird durch Zentrifugierung der Blutproben bei 150 × g für 10 min hergestellt. Nach Entfernung des Überstands, der PRP enthält, wird plättchenarmes Plasma (PPP) durch Zentrifugierung der verbleibenden Probe bei 1000 × g für 10 min hergestellt. Plättchenzählung wird mit einem Coulter ZM oder Coulter ZBI Teilchenzähler (Coulter Instruments, Hialeah, FL) bestimmt. Falls erforderlich, wird Plättchenzählung auf 3 × 108 Plättchen/ml unter Verwendung von autologem PPP eingestellt. PRP (250 μl) wird bei 37°C inkubiert, wobei bei 1200 U/min gerührt wird. Nach Vorinkubation mit Epinephrin für 1 min (1 μM, Chrono-par 393, Chrono-log Corp., Havertown, PA) wird Plättchenaggregation durch Adenosindiphosphat (ADP, 10 μM, Chrono-par 384, Chrono-log Corp., Havertown, PA), Kollagen (Equinen tendon, 10 μg/ml, Chrono-par 385, Chrono-log Corp., Havertown, PA), Arachindonsäure (1 mM, Biodata Corp., Horsham, PA) oder Thrombin (4 Einheiten/ml, Enzyme Research Institute, South Bend, IN; plus Gly-Pro-Arg-Pro, einem Fibrinpolymerisationsinhibitor, 2 mM, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) induziert. Plättchenaggregation wird spektrophotometrisch mit einem PAP-4C-Plättchenaggregator (Bio Data Corp., Horsham, PA) verfolgt. Die Ergebnisse werden als Prozent Inhibierung der Aggregationsgeschwindigkeit, verglichen mit der Pro-Arzneistoffaggregationsreaktion, ausgedrückt.
  • Statistik
  • Die durch mehrfache Probennahme während des Versuchs erhaltenen Daten werden durch Zwei-Wege-Wiederholungsmessungs-Varianzanalyse analysiert. Post-hoc-Mehrfachvergleiche der Mittel zu Kontrollwerte innerhalb der Versuchsgruppen und Vergleich von ENOX-Daten zu anderen Behandlungsgruppen werden unter Verwendung des Tests der kleinsten signifikanten Differenz aufgeführt. Ein p-Wert weniger als 0,05 wird als signifikant betrachtet.
  • Ergebnisse
  • Die kombinierte Verwendung einer Anti-Xa-Aktivitäts-verbindung und einer Plättchenaggregation-Antagonistenver-bindung, die gemäß der Erfindung verwendet werden, sorgt für den Einsatz jener Verbindungen bei Dosen, die, falls einzeln verwendet, zu wenig wirksam wären, während die Inhibierung von wiederholter Plättchenthrombusbildung zu dem gleichen Ausmaß wie bei hohen Dosen von der Plättchenaggregation-Antagonis-tenverbindung bewirkt wird, ohne wesentliches Senken der Templat-Blutungszeit (wie verglichen mit: einer > 5-fachen Erhöhung der Templat-Blutungszeit, verursacht durch hohe Dosis der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung, BSPBPA und einer ~3-fachen Erhöhung der Templat-Blutungszeit verursacht durch hohe Dosis der Plättchenaggregation-Antagonistenverbin-dung, PBGACA).
  • Die Kombination einer niedrig dosierten Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung mit Heparin bei einer Dosis, die APTT 2,0- bis 2,5-fach über die Grundlinie erhöhte, inhibierte nicht die wiederholte Plättchenthrombusbildung.
  • Die vorliegende Erfindung kann in anderen speziellen Formen, ohne vom Gedanken oder den wesentlichen Eigenschaften davon abzuweichen, ausgeführt werden.

Claims (16)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und pharmazeutisch wirksame Mengen einer Heparinoidverbindung oder von Enoxaparin und eine Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit Anti-Xa-Aktivität eine Heparinoidverbindung ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Heparinoidverbindung Danaparoid ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung Abciximab, N-EN-[N-(4-(Piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycyl]aspartyl]-L-β-cyclohexylalanin, N-[N-[N-(4-(Piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycyl]aspartyl]-L-β-cyclohexylalaninamid oder N-(n-Butylsulfonyl)-4-(piperidin-4-ylbutyloxy)-L-phenylalanin ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung Abciximab ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung N-[N-[N-(4-(Piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycyl]aspartyl]-L-β-cyclohexylalanin ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung N-[N-[N-(4-(Piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycyl]aspartyl]-L-β-cyclohexylalaninamid ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung N-(n-Butylsulfonyl)-4-(piperidin-4-ylbutyloxy)-L-phenylalanin ist.
  9. Verwendung pharmazeutisch wirksamer Mengen einer pharmatischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung eines physiologischen Zustands, der mit einer mit Thrombose zusammenhängenden ischämischen Störung einhergeht.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der physiologische Zustand aus Schlaganfall, Atherosklerose, Angiogenese, Thrombose, einem thromboembolischen Zustand, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, peripherer arterieller Verschlusserkrankung, Hämodialyse, einem in Verbindung mit einem operativen Verfahren erforderlichen extrakorporalen Kreislauf, durch Phospholipasen A2 verursachtem Gewebeschaden, einem akuten Koronarsyndrom oder einem thromboembolischen Syndrom in Verbindung mit Krebs, Sepsis oder Entbindungskomplikationen ausgewählt ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der physiologische Zustand das akute Koronarsyndrom ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das akute Koronarsyndrom instabile Angina oder Myokardinfarkt ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Behandeln oder Vorbeugen im Verlauf einer Koronararterien-Bypass-Operation oder einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie erfolgt.
  14. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Behandeln oder Vorbeugen im Verlauf einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie erfolgt.
  15. Kit zur Behandlung oder Vorbeugung eines physiologischen Zustands, der mit einer mit Thrombose zusammenhängenden ischämischen Störung einhergeht, wobei das Kit eine Mehrzahl getrennter Behälter umfasst, wobei mindestens einer der Behälter Enoxaparin enthält und mindestens ein anderer der Behälter eine Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung enthält und diese Behälter gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger enthalten.
  16. Kit nach Anspruch 15, wobei mindestens einer der Behälter Enoxaparin ohne Vorhandensein der Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung enthalten sollte und mindestens ein anderer der Behälter die Plättchenaggregation-Antagonistenverbindung ohne Vorhandensein des Enoxaparins enthalten sollte.
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