UA63929C2 - Фармацевтична композиція та продукт, що містить сполуки з анти-ха активністю і антагоніст агрегації тромбоцитів, спосіб і набір для лікування або профілактики захворювань, які супроводжують тромбоутворення - Google Patents
Фармацевтична композиція та продукт, що містить сполуки з анти-ха активністю і антагоніст агрегації тромбоцитів, спосіб і набір для лікування або профілактики захворювань, які супроводжують тромбоутворення Download PDFInfo
- Publication number
- UA63929C2 UA63929C2 UA99063586A UA99063586A UA63929C2 UA 63929 C2 UA63929 C2 UA 63929C2 UA 99063586 A UA99063586 A UA 99063586A UA 99063586 A UA99063586 A UA 99063586A UA 63929 C2 UA63929 C2 UA 63929C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- activity
- platelet aggregation
- pharmaceutical composition
- antagonist
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 165
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 title claims abstract description 88
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 88
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims abstract description 82
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 claims description 28
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 claims description 8
- -1 nardoparin Chemical compound 0.000 claims description 8
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 6
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 claims description 3
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 229940090880 ardeparin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 claims description 2
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003828 danaparoid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 2
- 229960004762 parnaparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005496 reviparin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 15
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 15
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 10
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 10
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 10
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 9
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 9
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 101100389404 Arabidopsis thaliana ENO3 gene Proteins 0.000 description 8
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 6
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025912 Melanopsin Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- 241001077878 Neurolaena lobata Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001482564 Nyctereutes procyonoides Species 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000013213 metal-organic polyhedra Substances 0.000 description 1
- 238000012011 method of payment Methods 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- XDFGPVSVSMWVQE-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecanoic acid;hydrogen sulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O XDFGPVSVSMWVQE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, що має анти-Ха активність, сполуку, антагоніст агрегації тромбоцитів, і фармацевтично придатний носій. Цей винахід також стосується способу лікування або профілактики тромбогенних захворювань, що супроводжують тромбоутворення, пов'язане з ішемічною хворобою пацієнта, згідно з яким вводять зазначеному пацієнту фармацевтично ефективні кількості сполуки, що має анти-Ха активність, і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів. Винахід також стосується набору для лікування або профілактики фізіологічних станів, що супроводжують тромбоутворення, пов'язане з ішемічною хворобою, зазначений набір включає безліч окремих контейнерів, у яких, принаймні, один із зазначених контейнерів містить сполуку, що має анти-Ха активність, і принаймні, один інший контейнер містить сполуку, антагоніст агрегації тромбоцитів, і зазначені контейнери при бажанні містять фармацевтичний носій.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку з анти-Ха активністю і сполуку 2 антагоніст агрегації тромбоцитів, що має несподівану ефективну активність у лікуванні або профілактиці фізіологічних захворювань, які супроводжують тромбоутворення, зв'язане з ішемічною хворобою пацієнта. Цей винахід також спрямовано на спосіб лікування або профілактики захворювань, які утворюють тромби, супутніх тромбоутворенню, зв'язаному з ішемічною хворобою пацієнта, який включає уведення фармацевтично ефективних кількостей сполуки з анти-Ха активністю, і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів. 70 Було показано, що антагоністи рецептора фібриногену тромбоцита є ефективними агентами для інгібування тромбоцитарно залежного утворення тромбу в моделях коронарного тромбоутворення на тваринах. Також результати клінічних досліджень показали, що антагоністи рецептора фібриногену тромбоцита зменшують сферу дії основних ішемічних явищ при введенні пацієнтам групи ризику, які піддаються крізьшкірній транслюмінальній коронарній ангіопластиці. Однак терапевтичні межі застосування цього класу сполук досить 72 обмежені, частково, оскільки висока ступінь інгібування ех мімо агрегації тромбоцитів, необхідна для антитромботичної ефективності, часто тягне за собою значне збільшення стандартного часу кровотечі, що є ознакою небажаних ускладнень кровотечі.
Низькомолекулярно вагові гепарини (НМВГ) і гепариноїдні сполуки (ГО) ефективно використовувалися протягом останніх років для профілактики й лікування венозного тромбозу і супутньої тромбоемболії. Але НМВГ і ге поступово поширюються на лікування, сукупності артеріальних тромботичних показників. Попередні результати, що добре впливають на використання НМВГ або ГС у порівнянні з нефракціонованими гепаринами при артеріально-тромботичних показниках підтверджені декількома фармакодинамічними, фармакокінетичними і механістичними різницями між цими двома класами сполук. Наприклад, достовірна й надійна антикоагуляція може бути досягнута з КМВГ або ГС підшкірним дозуванням без контролю. У порівнянні з гепарином, НМВГ і ГО с 29 мають більш високий ступінь бісакумулювання, відносно великий період напіввиведення і виявляють безпечні Ге) характеристики. Крім того, НМВГ більш стійкі, ніж гепарин, до нейтралізації тромбоцитарним чинником 4, який виділяється з активованих тромбоцитів, приблизно в місці артеріального тромбоутворення.
Гемостаз, біохімія коагуляції крові, являє собою надзвичайно складну сукупність явищ, за допомогою яких нормальна суцільна кров і тканини тіла спонтанно зупиняють кровотечу з ушкоджених кровоносних судин. о
Ефективний гемостаз вимагає спільної дії васкулярного, тромбоцитарного і плазменного чинників, як і с контролюючого механізму, що запобігає надлишковій коагуляції. Порушення, недоліки або надлишок будь-якого з цих компонентів можуть привести до геморагічних або тромботичних наслідків. о
Адгезія, розподіл і агрегація тромбоцитів на позаклітинних матрицях є основними явищами при утворенні со тромбу. Ці явища регулюються родиною адгезивних глікопротеїнів, тобто фібриногеном, фібронектином і чинником Віллєбранду. Фібриноген являє собою кофактор агрегації тромбоцитів, тоді як фібронектин сприяє ее, процесам прикріплення тромбоцита й розподілу, і чинник Віллєбранду важливий при прикріпленні тромбоцита і розподілу по субендотеліальному матриксу. Місця зв'язування фібриногену, фібронектину й чинника
Віллєбранду були виявлені на тромбоцитарному мембранному протеїновому комплексі, відомому, як « глікопротеїн Пр/Па. З
Адгезивні глікопротеїни, такі, як фібриноген, не зв'язуються з нормальними спочиваючими тромбоцитами. с Однак, коли тромбоцит активується антагоністом, таким, як тромбін або аденозин дифосфат, тромбоцит змінює
Із» свою форму, можливо роблячи СРІЇБЛІа місця зв'язування доступними для фібриногену. Блокування фібриногенного рецептора, таким чином, інгібує агрегацію тромбоцитів і наступне утворення тромбу і використовується при профілактиці й лікуванні патологічних тромбогенічних захворювань, таких, як удар, 49 оклюзія периферічних артерій, дисемінована інтраваскулярна коагуляція і гострий коронарний синдром, такий, як б нестабільна стенокардія й інфаркт міокарда. со Даний винахід також спрямовано на фармацевтичний склад, що включає сполуку, яка має анти-Ха активність, і сполуку антагоніст агрегації тромбоцитів і фармацевтично придатний носій. Цей винахід також іш спрямований на спосіб лікування або профілактики тромбогенних захворювань, супутніх тромбоутворенню, ка 20 зв'язаному з ішемічною хворобою пацієнта, який включає призначення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективних кількостей сполуки, яка має анти-Ха активність, і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів. с Короткий опис малюнків
Фігура 1 представляє дані сортовані зразки крові/гемодинамічні виміри протягом уведення різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, 29 (М-(н-бутилсульфоніл)-4-(піперидин-4-ілбутилокси)-І -фенілаланін (БСПБПА) і їхні суміші протягом часу.
ГФ) Фігура 2 представляє графік числа циклічних знижень кровотоку (ЦЗК) при різних концентраціях сполуки з юю анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їхні суміші протягом часу.
Фігура З представляє графік активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) для різних 60 концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації -тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу.
Фігура 4 представляє графік протромбінового часу (ПЧ) для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу.
Фігура 5 представляє графік анти-Ха активності для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, бо еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу.
Фігура 6 представляє графік анти-Ха активності для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу.
Фігура 7 представляє графік стандартного часу кровотечі для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу.
Фігура 8 представляє графік числа тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу.
Фігура 9 представляє графік колаген-індукованої ех-мімо агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші 7/0 протягом часу.
Фігура 10 представляє графік АДФ-індукованої ех-мімо агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу.
Фігура 11 представляє графік індукованої арахідоновою кислотою ех-мімо агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу.
Фігура 12 представляє графік тромбін-індукованої ех-мімо агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу.
Фігура 13 представляє дані сортовані зразки крові/гемодинамічні виміри протягом уведення різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів,
М-(-М-(М-(4-піперидин-4-іл)бутаноїл-М-етилгліцил)| аспартил)-І-д-циклогексил аланін аміду (ПБГАЦА) і їх суміші протягом часу.
Фігура 14 представляє графік числа циклічних знижень кровотоку (ЦЗК) при різних концентраціях сполуки з с анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу.
Фігура 15 представляє графік активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) для різних о концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу.
Фігура 16 представляє графік протромбінового часу (ПЧ) для різних концентрацій сполуки з анти-Ха Ге»)
Зо активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу.
Фігура 17 представляє графік анти-Ха активності для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, с еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАДА і їх суміші протягом часу. Ф
Фігура 18 представляє графік анти-ІПа активності для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА й їхні суміші з часом. і.
Фігура 19 представляє графік стандартного часу кровотечі для різних концентрацій сполуки з анти-Ха Ге) активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їхні суміші з протягом часу.
Фігура 20 представляє графік числа тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу.
Фігура 21 представляє графік колаген-індукованої ех-мімо агрегації тромбоцитів для різних концентрацій « сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші с протягом часу. й Фігура 22 представляє графік АДФ-індукованої ех-мімо агрегації тромбоцитів для різних концентрацій «» сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу.
Фігура 23 представляє графік індукованої арахідоновою кислотою ех-мімо агрегації тромбоцитів для різних
Ге»! концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу. о Фігура 24 представляє графік тромбін-індукованої ех-мімо агрегації тромбоцитів для різних концентрацій
Те) сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші 5р протягом часу. о Докладний опис винаходу (Че) Наступні терміни, використані вище й у ході описання винаходу, за винятком спеціально обговорених випадків, повинні розглядатися в наступних значеннях:
Визначення "Пацієнт" включає людину та інших ссавців. "Ефективна кількість" використовується для описання кількості композиції, відповідно до даного винаходу, іФ) ефективної для досягнення заданого терапевтичного ефекту. ко "Сполука антагоніст агрегації тромбоцитів" (СААТ) означає сполуку, яка зв'язується з тромбоцитарним
СРІБЛІа рецептором (антагоніст СРИБЛІа рецептора) і конкурентно інгібує зв'язування фібриногену, бо фібронектину і чинника Віллєбранду, так само як і інгібує агрегацію активованих тромбоцитів. "Сполука з анти-Ха активністю" означає гепариноїдну сполуку або низькомолекулярно ваговий гепарин (НМВГ,, або його синтетичні похідні.
Кращі варіанти винаходів
Відповідно до кращого варіанту винаходу, наступні публікації включені в опис винаходу в якості б5 посилання, описують корисні СААТ: Гупсп еї аї. У. Рпапт. Ехрі. ТПега. 272(1) 20 (1995); Кегеіакев еї аі. У"АСС 27(3), 536 (1996); Реепіпск еї аїЇ. Сігсцайоп 88(4), 1512 (1993); Ватей ей аїЇ. Сііп. РІагтасої. ТНег.
56(4) 377 (1994); СоокК еї аі. ТйготЬ. Наетовзіаз. 70(5), 838 (1993); Ріому, еї аІЇ.,, Ргос Май. Асай. гі. ОБА 82,8057-61 (1985); Киддегі, еї аЇ., Ргос. Май. Асай. беї ОБА 5708-12 (1986); Сіпзрего, еї аї., 9. Віої.
Спет. 260, 3931-36 (1985); і Саппег, еї аїЇ., 9. Віої. Спет. 260 11.891-94 (1987); Ріом, Е.Р., еї аї., Ргос.
Ма. Асай. Зеі. ОЗА 79, 3711-3715 (1982); Поепа, еї аі., патент США Мо 5037808, 4879313 і 4992463; Адатв, еї аі. патент США Мо 4857508; НамегзійсК, Ю.М., еї аї.. Віооса 66(4), 946-952 (1985); Торо! еї аїЇ., Те Іі апсеї, 343, 881 (1994). французька заявка Мо 86/17507; 7Ліптегптап, еї. аі. патент США Мо 4683291; публікація європейської заявки на патент Мо 0319 506; патент США Мо 5023233; патент США Мо 4952562; міжнародна публікація Мо МУО 91/04746; заявка на патент США Мо 5086069; міжнародна публікація Мо УУО 92/13117; патент 70 США Мо 5053392; патент США Мо 5064814: патент США Мо 5051405; європейська патентна заявка 0479481; європейська патентна заявка 0478362; патент США Мо 5292756; міжнародна публікація Мо УУО 95/10295; і міжнародна публікація Мо М/о 89/11538. Більш кращі СААТ ті, які розкриті в міжнародній публікації Мо У/О 89/11538, міжнародної публікації Мо УУО 95/10295 або патенті США Мо 5292756; більш кращі КеоргоФ (абциксимаб), М-(-АМ-(М-(4-піперидин-4-іл)бутаноїл-М-етилгліцил|аспартил|-І -рД-диклогексил аланін, 175... М-І-М-(М-(4-піперидин-4-іл) бутаноїл-етилгліцил| аспартил)| -Ї-р- циклогексил аланін амід (ПБГАЦА) або
М-(н-бутилсульфоніл)-4-піперидин-4-іл бутилокси)- І. - пенілаланін (БСПБПА).
Відповідно до кращого варіанту винаходу наступні посилання, включені у опис винаходу в якості посилання, описують корисні НМВГ за винаходом і способи готування НМВГ: європейський патент Мо 0014184; Медісіпаї!
Кезеагсп Кеміємез 12(4), 373 (1992); Югидвз ої (Ше Ешішге 12(1), 45 (1987); міжнародна публікація Мо УУО 92/19249; патент США Мо 4692435; Вагом/сійе, Тиготр. Кев. 12/, 27-36 (1977); європейська патентна заявка Мо 37319; європейська патентна заявка Мо 76279; патент США Мо 4804652; МО 81/3276; європейська патентна заявка Мо 244235, європейська патентна заявка Мо 244236; патент США Мо 4486420; патент США Мо 4692435; патент США Мо 4826827; патент США Мо 3766167; європейська патентна заявка Мо 40144; європейська патентна заявка Мо 347588; європейська патентна заявка Мо 380943; патент США Мо 4533549; патент США Мо 4629699; с
Європейська патентна заявка Є 269981. Наприклад, сполука з анти-Ха активністю може бути отримана в такий спосіб: збагачення поділом етанолом і/або молекулярними ситами, наприклад, гель-фільтрація або фільтрація і) через мембрану НМВГ присутнього в стандартному гепарині і контрольована хімічна (азотистою кислотою, р-елімінуванням або окисленням періодатом) або ферментна (гепаринами) деполімеризація. Умови деполімеризації можуть з високою точністю контролюватися для одержання продуктів із заданими (о) молекулярними масами. Звичайно використовується деполімеризація азотистою кислотою. Також сч використовується деполімеризація бензилового ефіру гепарину р-елімінуванням, що приводить до одержання таких же типів фрагментів, що і при використанні ферментної деполімеризації з використанням гепарину. НМВГ Ф) із низькою антикоагулянтною активністю і залишковою базовою хімічною структурою одержують с деполімеризацією при використанні окислення періодатом або видаленням антитромбін-зв'язуючих фракцій
НМВГ, або одержують іншими методами, при використанні іммобілізованого антитромбіну для адсорбції. (Се)
Більш кращий НМВГ, який має середню молекулярну вагу від приблизно 3000 до приблизно 6500.
Комерційно доступні придатні НМВГ за винаходом включають наступне: СіІехапев/КіехапеФф/І омепохУ (Еноксапарин (ЕНСК)), що має середню молекулярну масу 4500-1000 Дальтон (Да), розподіл молекулярної маси « включає компоненти «2000Да (16,0-4,090) і від 2000 до 8000Да (78,02-10,095), анти-Ха активність (ІЄ/мг сухої маси) від 90 до 125 і співвідношення анти-Ха/анти-ЇІІа від 3,3 до 5,3; Егахірагіп?У (нардропарин), що має середню - с молекулярну масу 4300-700Да, розподіл молекулярної маси включає компоненти «200О0Да («15905), від 2000 до ч 4000Да (45:-1095), від 2000 до 800ОДа (85х1095), анти-Ха активність (ІЄ/мг сухої маси) від 95 до 130 і » співвідношення анти-Ха/анти-ІМа від 2,5 до 4,0; Егадтіп 2 (далтепарин), що має середню молекулярну масу 6000-400Да, розподіл молекулярної маси включає компоненти «З00ОДа (від 5,0 до 13905) і «8000Да (від 15,0 до 25095), анти-Ха активність (ІЄ/мг сухої маси) від 110 до 210 і співвідношення анти-Ха/анти-ІІа від 1,9 до 3,2; (2) ЕтброІехФ/Мопоетроїех? (цертропарин), що має середню молекулярну масу 5200-1000Да, розподіл с молекулярної маси включає компоненти «200ОДа (від 10 до 2595) і «ВО00ОДа (від 75 до 9095), анти-Ха активність (ІЄ/мг сухої маси) від 80 до 120 і співвідношення анти-Ха/анти-ІІа від 1,5 до 2,5; РіихитФ)/Міпізайопе/ омперадх іс), (парнапарин), що має середню молекулярну масу 5000-1000Да, розподіл молекулярної маси включає г) 20 компоненти «З300ОДа (від 20 до 3090), і від З00О до 800ОДа (від 50 до 6095), анти-Ха активність (ІЄ/мг сухої маси) від 75 до 110 і співвідношення анти-Ха/анти-ІІа від 2,0 до 3,0; І одірагіпФ (тинзапарин), що має середню
Ме) молекулярну масу від 3400 до 5600Да, розподіл молекулярної маси включає компоненти «200ОДа (від 20 до 16,090), від 2000 до 4000Да (66,0-6090) і «8000Да (від 12,0 до 38,095), анти-Ха активність (ІЄ/мг сухої маси) 270 і співвідношення анти-Ха/анти-ІІа від 1,5 до 2,5; СіїмагіпеФ (ревипарин) і МогтШоє (ардепарин/КкО гепарин/кОнН).
Найкращий НМВГ за винаходом одержують відповідно до процедури, що розкривається у патенті США Мо о 4486420 або патенті США Мо 4692435; більш кращий еноксопарин.
Відповідно до іншого кращого варіанту винаходу сполука с анти-Ха активністю є гепариноїдною сполукою. де Наступні публікації, включені в опис винаходу у якості посилання, описують корисні гепариноїдні сполуки відповідно до даного винаходу й способи одержання гепариноїдних сполук: патент США Мо 4438108, 60 європейський патент Мо ЕР 66908, 7аттії еї аі. Тиготр. Наетозіаз. 71(6), 759(1994), і Сепі еї а. Сігсшайоп 93, 80 (1996). Найкращою комерційно доступною гепариноїдною сполукою відповідно до даного винаходу є
Огдагапе (данапароїд), що має середню молекулярну масу приблизно 6500Да, анти-Ха активність (ІЄ/мг сухої маси) приблизно 10 і співвідношення анти-Ха/анти-Іа приблизно 28.
Найкраще піддаються лікуванню або профілактиці тромбогенні хвороби, які, відповідно до винаходу, 65 включають удар, атеросклероз, ангіогенез, тромбоутворення, тромбоемболічні хвороби, такі, як глибокий венозний тромбоз, емболію легенів або тромбофлебіт, дисеміновану інтраваскулярну коагуляцію або тромбоемболічні синдроми, що супроводжують рак, сепсис або ускладнення при дітонародженні, оклюзії периферічних артерій і при гострих коронарних синдромах, таких, як нестабільна стенокардія й інфаркт міокарда, гемодіаліз, або вимога при штучному кровообігу, що супроводжує хірургічне втручання або
Ушкодження тканин, викликане фосфоліпазами А2 (РІА») ; більш переважними є нестабільна стенокардія й інфаркт міокарду.
Інший кращий варіант, відповідно до винаходу придатний у ході медичних процедур, при яких потенційно можливий прояв патологічних тромбогенічних захворювань, як у ході коронарно-артеріального шунтування, підшкірній транслумінальній коронарній ангіопластики з або без установки інтракоронарного стенту, більш 7/0 кращою є підшкірна транслумінальна коронарна ангіопластика з або без установки інтракоронарного стенту.
Іншим кращим варіантом, відповідно до винаходу, є використання фармацевтично ефективних кількостей сполуки, що має анти-Ха активність, і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів для готування лікарського препарату для лікування або профілактики фізіологічного захворювання, що супроводжує тромбоутворення, зв'язане з ішемічною хворобою.
У способі лікування або профілактики, відповідно до винаходу, сполука з анти-Ха активністю й сполука антагоніст агрегації тромбоцитів можуть призначатися різними способами, як, наприклад, при комбінованому лікуванні, при бажанні, використовуючи медичні процедури. Наприклад, сполука з анти-Ха активністю й сполука антагоніст агрегації тромбоцитів можуть призначатися пацієнту одночасно або по окремості, забезпечуючи, їх уведення так, щоб у деякий період часу фармацевтично ефективні кількості обох сполук були присутні в пацієнті для досягнення терапевтичного ефекту за винаходом.
Таким чином, ще одна мета винаходу - забезпечити набір для лікування й профілактики фізіологічного захворювання, що супроводжує тромбоутворення, зв'язаного з ішемічною хворобою, зазначений набір включає безліч окремих контейнерів, де, принаймні, один із зазначених контейнерів містить сполуку, яка має анти-Ха активність, і, принаймні, один із вищевказаних контейнерів містить сполуку антагоніст агрегації тромбоцитів, сч ов | зазначені контейнери, при бажанні, містять фармацевтичний носій, даний набір може ефективно використовуватися для проведення комбінованого лікування, відповідно до винаходу. Додатковим варіантом і) набору є такий, у якому із зазначених контейнерів, принаймні, один контейнер повинний містити сполуку, яка має анти-Ха активність, без наявності сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів і, принаймні, один із зазначених контейнерів повинний містити сполуку антагоніст агрегації тромбоцитів без наявності сполуки, яка Ге! зо має анти-Ха активність.
На практиці сполука з анти-Ха активністю й сполука антагоніст агрегації тромбоцитів можуть призначатися с парентерально, місцево, ректально, крізьшкірно, внутрішньолегенево або орально, але найбільш переважно ду вони призначаються парентерально і/або орально.
Відповідні композиції, що містять сполуки, які використовуються відповідно до винаходу, можуть бути і) з5 Виготовлені стандартними способами. Наприклад, сполуки, що використовуються відповідно до винаходу, со можуть бути розчинені або суспендовані у відповідному носії.
Сполуки, що використовуються відповідно до винаходу, повинні бути подані у формах, які допускають введення найбільш відповідним способом, і винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуки, що використовуються відповідно до винаходу, які придатні для використання в медицині й « Ветеринарії. Ці композиції можуть бути приготовлені згідно зі звичайними способами, при використанні одного пл») с або більше фармацевтично придатного носія, який містить ад'юванти або ексципієнти. Ад'юванти включають, крім іншого, речовини, що розріджують кров, стерильне водне середовище і різні нетоксичні органічні ;» розчинники. Композиції можуть бути подані у формі таблеток, пілюль, капсул, пастилок, коржів, льодяників, гранул, порошків, водяних розчинів для ін'єкцій, еліксирів або сиропів, порошків, водяних розчинів або суспензій, розчинів для ін'єкцій, порошків, водяних розчинів або суспензій для внутрішньолегеневого введення
Ге» і можуть містити один або декілька агентів, що вибираються із групи, яка містить підсолоджувачі, ароматизатори, барвники або стабілізатори, для того, щоб одержати фармацевтично придатний препарат. о Вибір наповнювача й уміст сполук, що використовуються відповідно до винаходу в наповнювачі, як правило,
Ге) визначається відповідно до розчинності і хімічних властивостей сполук, конкретної форми призначення й 5р спостереженнями фармацевтичної практики. Наприклад, ексципієнти, такі, як стерильна вода, розчин Рингера, ю лактоза, цитрат натрію, ізотонічні сольові розчини (мононатрієвий або дикалієвий фосфат, хлорид натрію,
Ге) калію, кальцію або магнію або суміші цих солей), карбонат кальцію й агенти, що диспергують, такі, як крохмаль, аліїнова кислота і деякі комплекси силікатів, комбіновані з мастильними матеріалами, такими, як стеарат магнію, сульфат натрій лаурату й тальк, можуть бути використані для готування таблеток. Для готування ов капсули переважно використовують лактозу і високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли використовуються водяні суспензії, вони можуть містити емульгатори або агенти, що сприяють утворенню суспензій. Можуть
Ф) використовуватися розріджувачі крові, такі, як сахароза, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, гліцерин ка і хлороформ або їхні суміші.
Для парентерального призначення придатні емульсії, суспензій або розчини сполук, що використовуються, бо Відповідно до винаходу, у рослинному маслі, наприклад, у кунжутному маслі, арахісовому маслі або маслиновому маслі, або у водно-органічних розчинах, таких, як вода і пропіленгліколь, придатні для ін'єкцій органічні ефіри, такі, як етилолеат, як і стерильні водяні розчини фармацевтично придатних солей. Розчини солей сполук, що використовуються, відповідно до винаходу, особливо придатні для призначень у вигляді внутрішньом'язовий, внутрішньовенної, внутрішньоартеріальної або підшкірної ін'єкцій або за інфузійними 65 Методиками. Водяні розчини, також включають розчини солей, у чистій дистильованій воді, можуть використовуватися для внутрішньовенного призначення за умови, що досягнутий їхній відповідний рН, що вони відповідним чином забуферені й доведені до ізотонічного рівня з достатнім рівнем глюкози або хлориду натрію і що вони стерилізовані нагріванням, опроміненням або мікрофільтрацією.
Сполука з анти-Ха активністю й сполука антагоніст агрегації тромбоцитів, відповідно до винаходу, можуть бути приготовлені таким чином, щоб бути стійкими до швидкого вимивання зі стінок судин (артерій і вен) конвекцією і/або дифузією, у такий спосіб, збільшуючи час перебування сполуки в заданій точці дії. Джерело, що використовується відповідно до винаходу, може знаходитися в сополімерному матриксі, такому, як етилен-вініл ацетат або полівініл спиртовий гель, оточеному силастиковою капсулою. Альтернативно сполука з анти-Ха активністю й сполука антагоніст агрегації тромбоцитів можуть місцево визволятися з додатково 7/0 імплантованого в адвентиції силіконового полімеру.
Альтернативний метод, що мінімізує вимивання сполуки з анти-Ха активністю і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів при крізьшкірному, трансваскулярному введенні включає використання мікрочастинок, що елюлюють ліки, які не дифундують. Ці мікрочастинки можуть включати різні синтетичні полімери, такі, як, наприклад, полілактид, або натуральні сполуки, включаючи білки або полісахариди. Такі мікрочастинки роблять /5 Можливим оперативне керування параметрами, що включають загальну дозу ліків і кінетику його виведення.
Мікрочастинки можуть ефективно вводитися в артеріальну або венозну стінку через пористий балонний катетер або балонний розширник і залишаються в стінці кровоносної судини і тканинах, які прилягають; не менше двох тижнів. Формулювання й методологія місцевої інтраваскулярної сайт-специфічної доставки терапевтичного агента обговорюються в Кеїззеп еї аї. (9. Ат. СоїЇ. Сагаїо!І. 1994; 23: 1234-1244), повний уміст включений тут
У якості посилання.
Середовище для сполуки з анти-Ха активністю і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів також може бути гідрогелем, який готують із біосумісного або не цитотоксичного (гомо або гетеро) полімеру, такого, як гідрофільний полімер поліакрилової кислоти, який може виступати як губка, що абсорбує ліки. Такі полімери були описані, наприклад, у заявці УУО 93/08845, повний зміст якої включено тут у якості посилання. сч
Деякі з них, такі, як, особливо, ті, які одержують з етилену і/або пропілен оксиду, комерційно доступні.
Крім цього, сполука з анти-Ха активністю й сполука антагоніст агрегації тромбоцитів може вводитися і) безпосередньо у стінку кровоносної судини за допомогою балона для ангіопластики, який покритий гідрофільною плівкою (наприклад, гідрогелем) або за допомогою будь-якого іншого катетера, який містить інфузійну камеру для сполук, що, таким чином, можуть бути застосовані з високою точністю в області лікування. б зо Відсоток сполуки з анти-Ха активністю і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, використовуваних відповідно до винаходу, може змінюватися. Сполуки повинні задовольняти такій пропорції, щоб була досягнута с придатна доза. Звичайно, можуть призначатися декілька одиниць форм, що дозуються. Застосовувана доза б може бути визначена лікарем і залежить від заданого терапевтичного ефекту, способу призначення й тривалості лікування і стану пацієнта. У кожному конкретному випадку дозування буде визначатися відповідно до відмітних ме) з5 чинників лікування, таких, як вік, вага, загальний стан здоров'я й інші характеристики, що можуть впливати на со ефективність лікарського препарату.
Для дорослого, дозування СААТ у загальному змінюється від приблизно 0,0001 до приблизно 50, переважно від приблизно 0,0001 до приблизно 5мг/кг ваги тіла в день при інгаляції, від приблизно 0,001 до приблизно 100, переважно від 0,01 до 70, особливо від 0,05 до 1Омг/кг ваги тіла в день при оральному призначенні, і від « приблизно 0,0001 до приблизно 10, переважно від 0,001 до мг/кг ваги тіла в день при внутрішньовенному ств) с призначенні. . Для дорослих, дози сполуки з анти-Ха активністю, відповідно до винаходу, особливо придатні в дозах від и? приблизно 10 до приблизно 25000 міжнародних одиниць, анти-Ха активності.
Сполука з анти-Ха активністю й сполука антагоніст агрегації тромбоцитів, що використовуються відповідно до винаходу, можуть уводитися так часто, як це необхідно для того, щоб досягти заданого терапевтичного
Ге» ефекту.
Режим дозування, застосовуваний у способі даного винаходу, такий, щоб досягти максимальної і терапевтичної відповіді до досягнення поліпшення і згодом такого мінімального ефективного рівня, який дає
Ге) терапевтичний ефект. Деякі пацієнти можуть швидко відповідати на більш високі або більш низькі дози і для них набагато більш слабкі підтримуючі дози можуть виявитися адекватними. У винаході розглядаються як де короткочасні, так і довгострокові режими лікування. Лікування при швидкості від 1 до 4 доз у день також
Ге) розглядається, відповідно до фізіологічних вимог кожного конкретного пацієнта, приймаючи до уваги, що при виборі відповідного дозування в кожному конкретному випадку, повинна приділятися увага вазі, загальному стану здоров'я, віку пацієнта й іншим чинникам, що можуть впливати на реакцію на ліки. Так, для інших пацієнтів виявиться необхідним прописувати не більш однієї або двох доз у день.
Сполуки за даним винаходом можуть робитися для використання у сполученні з іншими терапевтичними (Ф, агентами, такими, як агенти, або у сполученні із застосуванням терапевтичних процедур для вирівнювання ка фармакологічних умов, які можуть поліпшуватися в результаті в ході застосування сполуки формули Ї, як описано нижче. 60 Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися для лікування рестенозу після ангіопластики при використанні будь-якого пристрою, такого, як балонний катетер, висічення або лазерної терапії. Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися при лікуванні рестенозу, після установки стенту в судинну мережу або для 1) первинного лікування закупорювання судини або 2) у випадку, якщо ангіопластика при використанні будь-якого пристрою не дозволяє реконструювати пацієнту артерію. Сполуки по даному винаходу можуть 65 Використовуватися або шляхом орального, парентерального введення або сполука може застосовуватися місцево за допомогою введення спеціального пристрою або у вигляді належним чином покритого стенту.
Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися при лікуванні рестенозу в комбінації з будь-яким антикоагулянтним, антитромбоцитарним або профібринолітичним агентом. Часть пацієнтів паралельно лікують перед, протягом і після процедури впливу агентами цих класів або для того, щоб безпечно провести процедуру
Впливу або запобігти згубним ефектам утворення тромбу. Деякі приклади класів агентів, відомих, як антикоагулянтні, антитромбоцитарні, антитромботичні або профібринолітичні агенти, включають будь-яку форму інгібітору тромбіну або інгібітори чинника Меїа. Деякі приклади класів агентів, відомих, як антикоагулянтні, антитромбоцитарні, антитромботичні або профібринолітичні агенти, включають будь-яку форму аспірину, прямі інгібітори тромбіну, прямі інгібітори чинника Ха або інгібітори чинника Міга. 70 Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися в комбінації з будь-яким гіпотензивним засобом або агентом, який регулює холестерин або ліпіди при лікуванні рестенозу або атеросклерозу паралельно з високим кров'яним тиском або атеросклерозом. Деякі приклади агентів, використовуваних при лікуванні високого кров'яного тиску, включають сполуки наступних класів: бета-блокатори, інгібітори ЕКН (екстракту кори надниркових залоз), антагоністи кальцієвого каналу й антагоністи альфа-рецептора. Деякі приклади агентів, що /5 Використовуються, при лікуванні підвищених рівнів холестерину або порушень рівня ліпідів, включають сполуки, відомі, як інгібітори Н/МОСОА редуктази, сполуки класу волокон.
Сполука з анти-Ха активністю й сполука антагоніст агрегації тромбоцитів, що використовуються, відповідно до винаходу, мають явну фармакологічну активність, відповідно до тестів, описаних у літературі, результати цих тестів, як вважається, корелюють із фармакологічною активністю для людини й інших ссавців. Наступні го результати фармакологічних тестів є типовими характеристиками сполуки з анти-Ха активністю і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, використовуваних відповідно до винаходу.
Наступні фармакологічні тести оцінюють активність сполуки з анти-Ха активністю і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, які використовуються відповідно до винаходу. Ці тести включають гемодинамічні виміри при введенні різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів і їх сч ов суміші протягом часу (фігури 1 і 13). Конкретніше, проводилися виміри циклічного зниження кровотоку (фігури 2 і 14), активованого часткового тромбопластинового часу (фігури З і 15), протромбінового часу (фігури 4 і 16), і) анти-Ха активності (фігури 5 і 17), анти-Ха активності (фігури 6 і 18), стандартного часу кровотечі (фігури 7 і 19), числа тромбоцитів (фігури 8 і 20), колаген-індукованої ех мімо агрегації тромбоцитів (фігури 9 і 21),
АДФ-індукованої ех мімо агрегації тромбоцитів (фігури 10 ї 22), індукованої арахідоновою кислотою ех мімо Ге! зо агрегації тромбоцитів (фігури 11 і 23) і тромбін-індукованої ех мімо агрегації тромбоцитів (фігури 12 і 24).
Склади за даним винаходом мають чітку активність у вищевказаних тестах і розглядаються як придатні для с профілактики й лікування тромбоутворення, що супроводжує певні хворобливі стани. Антитромботична Ге! активність при ех мімо пробі на агрегацію тромбоцитів собаки може пророчити аналогічну активність у людині (див., наприклад, СаїйаМато, У... апа Юодаз, МУ. Чеап, "Івоїайоп ої Ріафеівеів їот іарогаюгу Апітптаїв", і)
Меїйподз Епгутої. 169, Рагі А, 27 (1989)). «о
Матеріали й Методи
Усі операції у цьому дослідженні проводили відповідно до Апіта! УУеМаге Асі Кедшайопз5 і посібника по зберіганню й використанню лабораторних тварин (ОНЕМУ Рибіїсайоп Мо МІН 85-23, 1985).
Нижченаведений протокол тесту являє собою експериментальну модель нестабильної стенокардії. «
Безпородні собаки обох статей (15-21кг) були анестезовані фенобарбіталом натрію (ЗОмг/кг внутрівенно й п») с додатково при необхідності) інтубовані, вентильовані при використанні респіратора Гарварда (Нагмага
Аррагайиз, 5. Маїйїск, МА). Трьохпросвітний катетер (ЗАРЕОМУЕ! І різ, Весюоп біскіпзоп, Запау, ОТ) розміщувався ;» у правій стегновій вені для введення тестових агентів і додаткової анестезії. Права стегнова артерія катетеризувалась для виміру артеріального кров'яного тиску й одержання зразків крові.
Ліва торакотомія проводилася в 5-ому міжребер'ї, і серце підвішувалося в перикардіальній хорді. Ліва
Ге» вінцева коронарна артерія (ЛВ) ізолювалася, і на ній робився розріз довжиною 2см, при необхідності на бічні гілки накладалася лігатура. Електромагнітний зонд потоку (Сагоїїпа Меадіса! ЕІесігопісв, 5010) розміщувався в о судині для вистежування коронарного кровотоку і петлева лігатура накладалася на дистальну частину судини
Ге) для одержання тимчасової механічної непрохідності, що використовувалася для полегшення регулювання ступеню стенозису й досягнення вірогідності вимірів нульового потоку. о Дистально до зонду потоку розміщується блокатор І ехапФ для того, щоб створити критичний стенозне, який
Ге) підтверджується відсутністю гіперімічної відповіді протягом 1Осек. механічної непрохідності судини. Ендотелій і клітини гладкої мускулатури судини ушкоджуються здавлюванням судини судинним затиском. Ці умови приводять до адгезії тромбоцитів і агрегації в ушкодженій зоні, у такий спосіб, викликаючи поступове
Зменшення коронарного кровотоку. По досягненню кровотоку нульового рівня блокатор пересувається назад і вперед по ушкодженій зоні для механічного зміщення тромбу, багатого тромбоцитами, у такий спосіб, (Ф, відновлюючи кровоток. Ця повторювана схема зменшення кровотоку, що відновлюється механічним ка руйнуванням тромбоцитарного тромбу позначається як циклічні зниження кровотоку (ЦЗК). Антитромботичний ефект агентів, що тестуються, кількісно оцінювався порівнянням числа ЦЗК, що відбувалися за 2Охв. бо Контрольного періоду, із числом ЦЗК за 20Охв. для трьох послідовних 20хв. періодів після введення ліків.
Істотне зниження числа ЦЗК розглядалося, як прояв антитромботичного ефекту.
Протокол експерименту а. Протокол при використанні БСПБПА
Тридцять собак були закріплені за однією із шести терапевтичних груп. Склади вводилися у вигляді тільки 65 внутрішньовенної ударної дози (для (М-(н-бутилсульфоніл)-4-(піперидин-4-ілбутилокси) -І -фенілаланін (БСПБПА) або сольового наповнювача) або у вигляді внутрішньовенної ударної дози плюс постійна внутрішньовенна інфузія (для гепарину, еноксапарину ЕНОК) або сольового наповнювача). Терапевтичні групи були: І) БСПБПА (ЗОмкг/кг), І) БСПБПА (ЗООмкг/кг), П) ЕНОК (0,5мг/кгі5мкг/кг/хв), ІМ) ЕНОК (0,5мг/кгь бмкг/кг/хв) плюс БСПБПА (ЗОмкг/кг), М) гепарин (6бОЕ/кгнО,7Е/кг/хв) і МІ) гепарин (6ОЄ/кгн0,7Е/кг/хв) плюс
БСПБПА (ЗОмкг/кг). Усі склади були розчинені в сольовому розчині, і ударні дози уводилися при використанні об'єму 5мл, і постійні інфузії проводилися при використанні об'єму 22мл. а. Протокол при використанні ПБГАЦА
Тридцять собак були закріплені за однією із шести терапевтичних груп. Склади для цих експериментів уключали введення наступних агентів у вигляді ударної дози і постійної інфузії (для 70 М-Г-АМ-(М-(4-(піперидин-4-іл)бутаноїл)- М - етилгліциліаспартил/|-І-Д-циклогексил аланін аміду (ПБГАЦА) або сольового наповнювача) або у вигляді внутрішньовенної ударної дози плюс постійна внутрішньовенна інфузія (для гепарину, ЕНОК або сольового наповнювача). Терапевтичні групи були: 1)ПБГАЦА (1Омкг/кгнО,15мкг/кг/хв),
І) ПБГАЦА (ЗОмкг/кг- Ібмкг/кг/хв), !) ЕНОК (0,5мг/кгОмкг/кг/хв), ІМ) ЕНОК (0,5мг/кгкОмкг/кг/хв) плюс
ПБГАЦА (ТОмкг/кгнО,15 мкг/кг/хв), М) гепарин (бОЕ/кгіО,7Е/кг/хв) і МІ) гепарин (6ОЄ/кг-ПБГАЦА 75. Омкг/кгіО,15мкг/кг/хв). Усі склади були розчинені в сольовому розчині, і ударні дози вводилися при використанні об'єму 5мл, і постійні інфузії проводилися при використанні об'єму 22мл.
Після послідовних ЦЗК, що проводилися протягом не менше 20 хвилин, сполуки вводилися, як описано вище, і кровоток спостерігався протягом однієї години інфузії. Зразки артеріальної крові відбиралися до введення агентів, які тестуються (контрольний зразок) і через 5, 10, 30 і бОхв. після введення сполук. Зразки крові го Відбиралися в 1/10 об'єму 3,895 тринатрій цитрату і використовувалися для ех мімо агрегації тромбоцитів, визначення числа тромбоцитів, рівнів анти-Ха, рівнів анти-Ма і проб на термін коагуляції (активований частково тромбопластиновий час, АЧТУ, і протромбіновий час, (ПЧ). Зразки крові (4,5мл), отримані для аналізу рівнів анти-Ха й анти-Па, збиралися в охолоджені шприци, що містять О,бмл тринатрію цитрату і негайно містилися на лід. Середній артеріальний кров'яний тиск, частота серцевих скорочень і ЕКГ реєструвалися в ході с протоколу (Сгазв роїїдгарі, Моаеї! 70, Сгазз Іпвігитепів, МА).
Час коаруляції і стандартний час кровотечі. о
Активований частково тромбопластиновий час (АЧТЧ) і протромбіновий час (ПЧ) вимірювалися при використанні Мікродозового коагуляційного аналізатора (МСА210О, Віо ЮОайа Согр. Ногепат, РА) і ЮОаде Є реагентів (Ттотброріавіїп-С Різ і АсііпеУ ЕЗ Асіїмавбей РТ геадепі, Вахіег Оіадповіїсв, Іпс.. Оеепіеїйа, І. Ге»)
АЧТЧ є найбільш широко використовуваним способом контролю внутрішньовенної гепаринової антикоагуляційної терапії. Він також є фундаментальним тестом, що відсіває, на недостатність або порушення с внутрішніх коагуляційних чинників: МІП, ЇХ, ХІ, ХІІ ї чинників, загальних для внутрішніх і зовнішніх шляхів: Ф
Ї (фібриноген), ІЇ, М, Х. При використанні у сполученні з відсутнім субстратом плазми, АЧТЧ забезпечує основу для кількісного аналізу визначених чинників коагуляції. і.
Для зовнішньої здатності крові формувати фібриновий згусток необхідні коагуляційні фактори ХІЇ, ХІ, ІХ, Ге)
М, Х, М, І (протромбін), фібриноген, тромбоцитарний ліпід і кальцій.
При додаванні сполуки для активування чинників ХІЇ і ХІ, контактних чинників, частковий тромбопластиновий час стає "активованим" частковим тромбопластиновим часом (АЧТЧУ). Оскільки кінцеві точки коагуляції коротше і чіткіше, чим при ЧТВ, було показано, що АЧТЧ є простим і високонадійним виміром внутрішнього механізму « коагуляції. шщ с Процедура тесту й 1. Попереднє інкубування 0,025М хлориду кальцію при 37"С. «» 2. Піпетування О,1мл розведеного АЧТЧУ реагенту в тестову кювету.
З. Додавання 0,1мл тестової або контрольної плазми. 4. Інкубування при 37"С протягом 5 хвилин точно.
Ге»! 5. Додавання 0,1мл попередньо інкубованого хлориду кальцію, одночасно починаючи підрахунок часу. 6. Реєстрація часу зсідання крові. о Протромбіновий час є методом контролю оральної антикоагуляційної терапії. Він також є фундаментальним
Те) тестом, що відсіває, на недостатність або порушення зовнішнього коагуляційного чинника МІ! ії чинників, 5р загальних для внутрішніх і зовнішніх шляхів гемостазу: фібриногену ІЇ, М і Х. При використанні у сполученні з де відсутнім субстратом плазми, ПЧ забезпечує основу для кількісного аналізу визначених чинників коагуляції.
Ге) Для здатності крові формувати фібриновий згусток за допомогою зовнішніх шляхів гемостазу необхідні тканевий тромбопластин, кальцій, чинник МіІЇ, чинник М, чинник Х, чинник ІІ (протромбін) і чинник (фібриноген). Коли тканинний тромбопластин і кальцій додаються до зразка цитратної плазми, дія внутрішніх ЧИиННИКів не суть важлива і реакція стає специфічною для коагуляційних чинників, що включаються в зовнішні і загальні шляхи. іФ) Процедура тесту ко 1. Попереднє інкубування ПЧ реагенту при 377С. 2. Піпетування 0,1мл тестової або контрольної плазми в тестову кювету. во 3. Інкубування при 37"7С протягом не менше, ніж 2 хвилини, але не більш, ніж 10 хвилин. 4. Ін'єкція О0,2мл попередньо інкубованого реагенту, одночасно починаючи підрахунок часу. 5. Реєстрація часу зсідання крові.
Виміри стандартного часу кровотечі одержують у тих же проміжках часу, що і зразки крові, як описано вище.
Стандартний час кровотечі вимірюють після однорідного розрізу, зробленого на слизуватій оболонці внутрішньої б5 сторони верхньої губи, за допомогою ЗигдісиКе автоматичного пристосування для надрізу (ІТС, Едівоп, МУ).
Кров промокалась Зигдісикяею фільтрувальним папером, для визначення часу кровотечі, кожні ЗО секунд, з обережністю, щоб не ушкодити місця надрізу. Час стандартної кровотечі вимірювався з моменту надрізу до того, як кров більш не офарблювала фільтрувальний папір. Час кровотечі, рівний 10 хвилинам, розглядався як максимальний.
Анти-Ха й анти-Іа активність
Ці зразки центрифугувалися при 1500 х д протягом 10 хвилин при 4"С. Плазма видалялася і зберігалася при -707"С до проведення аналізу. Анти-Ха й анти-МПа активність аналізувалася хромогенними методами при використанні комплектів, що поставляються Атегіса Оіадповіїса (асіспготе Є Нерагіп і асіспготет Нерагіп апіі-Ма, Сгеепжісй, СТ), з невеликими модифікаціями. Інкубування і реакції проводилися при 3770. 7/0 Амідолітична активність (міліоптичні одиниці, або МОП) визначалася при використанні ЗРЕСТКАтах пластинчастого спектрофотометру з можливістю мікротитрування і Зойтах Рго програмного забезпечення (Моїесшіаг Оемісез Согр., Зиппумаіє, СА). Перший міжнародний НМВГ стандарт (Маїйопаї! Іпзійше ог Віоіодісаї
Зіападагаз апа Сопігої, Гопдоп; анти-Ха активність 168МЕ/мг і анти-Па активність 66,5МЕ/мг) використовувався для побудови стандартних графіків для виміру гепаринової і ЕНОК анти-Ха й анти-ІПа активності. Графіки будувалися при використанні чьотирьохпараметричної моделі апроксимації кривої (Зойтах Рго, Моіесшаг
Оемісез, Зиппумаіе, СА). Значення анти-Ха й анти-ІІа активності гепарину і ЕНОК подані в інтернаціональних одиницях.
Агрегація тромбоцитів
Проба на інгібування ех-мімо агрегації тромбоцитів заснована на 7искКег, "Ріагеієї Аддгедайоп Меазигед Бу
Ше Рпобоеїесігіс Меїпоа", Меїпоавз іп Епгутоіоду 169, 117-133 (1989).
Плазма, збагачена тромбоцитами (ПЗТ), була отримана центрифугуванням зразків крові при 150 х ад протягом 10хв. Після видалення надосадочної рідини, що містить ПЗТ, плазма зі зниженим вмістом тромбоцитів (ППТ) була отримана центрифугуванням зразка, що залишився, при 1000 х д протягом 10 хв. Число тромбоцитів визначалося лічильником часток Соцег 2М або Соціег 72ВІ (Соцег Іпзігитепів, Ніаєай, РІ). При сч необхідності, число тромбоцитів доводилося до З3х10 8 тромбоцитів/мл при використанні власної ППТ. ПЗТ (250мкл) інкубувалась при 377"С при швидкості перемішування 1200 об/хв. Після попередньої інкубації зі і9) епінефріном протягом їхв. (1мкМ, Спгопо-раг 393, Спгопо-іод Согр., Намегпомп, РА), агрегація тромбоцитів індукувалась аденозін дифосфатом (АДФ. 10мкМ, Спгопо-раг 384, Спгопо-іод Согр., Намепомп, РА), колагеном (сухожилля коня, 1Омг/мл, Спгопо-раг 385, Спгопо-іод Согр., Намегіом/п, РА), арахідоновою кислотою (1 мм, Ге»! 3о Віодава Согр., Ногепат, РА) або тромбіном (4 Одиниці/мл, Еплуте Кезеагсп Іпзійше, Бошцій Вепа, ІМ: плюс
Глі-Про-Арг-Про, інгібітор полімеризації фібрину, 2мм, Зідта Спетіса! Со., ЗІ. Гоців, МО). Спостереження за с агрегацією тромбоцитів проводилося спектрофотометрично при використанні РАР-4С агрегатору тромбоцитів Ге»! (Віо Оаїа Согр., Ногепйат, РА). Результати подані у вигляді відсотка інгібування швидкості агрегації в порівнянні з агрегаційним відгуком до застосування ліків. о
Статистика Ге)
Дані, отримані багатократним добором зразків у ході експерименту, аналізувалися при використанні дисперсійного двофакторного аналізу повторюваних вимірів. Розі-пос множинні порівняння середніх для контролю значень у терапевтичних групах і порівняння даних по ЕНОК з іншими терапевтичними групами при « використанні тесту на найменшу значиму різницю, р-значення, що менше чим 0,05, розглядалися як значимі.
Результати - с Комбіноване використання сполуки з анти-Ха активністю і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, й використовуваних відповідно до даного винаходу, забезпечує використання цих сполук у дозах, що були б "» субефективними при індивідуальному використанні, у той же час, впливаючи на інгібування тромбоцитарного тромбу, який формується постійно, у тому ж ступені, що і високі дози сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів без істотного збільшення часу кровотечі, визваної високою дозою сполуки антагоніста агрегації
Ге») тромбоцитів (у порівнянні: із більш ніж 5-кратннм збільшенням стандартного часу кровотечі, викликаної високою дозою сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА; і з - З-кратним збільшенням стандартного часу о кровотечі, викликаної високою дозою сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА). (Се) Комбінація низької дози сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів із гепарином при дозі, що збільшує АЧТЧ
Від 2,0 до 2,5 разів у порівнянні з базовим, не інгібує повторюваного утворення тромбоцитарного тромбу. ді Даний винахід може бути реалізований в іншій специфічній формі, при цьому не відхиляючись від його суті і
Ге) істотних особливостей.
Claims (19)
- Формула винаходу (Ф, 1. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично придатний носій і фармацевтично ефективні ка кількості сполуки, що має анти-Ха активність і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів.
- 2. Фармацевтична композиція згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що сполука, яка має анти-Ха активність, бо є низькомолекулярним ваговим гепарином.
- 3. Фармацевтична композиція згідно з пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що низькомолекулярний ваговий гепарин вибрано з групи, яка складається із еноксапарину, нардропарину, далтепарину, цертропарину, парнапарину, ревипарину, ардепарину/КОгепарину/кОнН або тинзапарину.
- 4. Фармацевтична композиція згідно з пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що низькомолекулярний ваговий б5 Гепарин є еноксапарином.
- 5. Фармацевтична композиція згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що сполука, яка має анти-Ха активність,є гепариноїдною сполукою.
- 6. Фармацевтична композиція згідно з пп. 1 або 5, яка відрізняється тим, що гепариноїдна сполука є данапароїдом.
- 7. Фармацевтична композиція згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що сполука, антагоніст агрегації тромбоцитів, вибрана з групи, яка складається із абциксимабу, М-ІМ-(М-(4-(піперидин-4-іл)бутаноїл)-М-етилгліцил|аспартилі-І - в-циклогексилаланіну, М-(М-(М-(4-(піперидин-4-іл)бутаноїл)-М-етилгліцил|аспартилі-І - й -циклогексилаланін аміду або М-(н-бутилсульфоніл)-4-(піперидин-4-ілбутилокси)-І -фенілаланіну. 70
- 8. Фармацевтична композиція згідно з п. 7, яка відрізняється тим, що сполука, антагоніст агрегації тромбоцитів, є абциксимабом.
- 9. Фармацевтична композиція згідно з п. 7, яка відрізняється тим, що сполука, антагоніст агрегації тромбоцитів, є М-(М-(М-(4-(піперидин-4-іл)бутаноїл)-М-етилгліцил)аспартилі|-І - 2-циклогексилаланіном.
- 10. Фармацевтична композиція згідно з п. 7, яка відрізняється тим, що сполука, антагоніст агрегації 75 тромбоцитів, є М-(М-(М-(4-(піперидин-4-іл)бутаноїл-М-етилгліцил|аспартил/-І - 5-циклогексилаланін амідом.
- 11. Фармацевтична композиція згідно з п. 7, яка відрізняється тим, що сполука, антагоніст агрегації тромбоцитів, є М-(н-бутилсульфоніл)-4-(піперидин-4-ілбутилокси)-І -фенілаланіном.
- 12. Спосіб лікування або профілактики фізіологічних захворювань, які супроводжують тромбоутворення, пов'язане з ішемічною хворобою пацієнта, згідно з яким вводять зазначеному пацієнту фармацевтично ефективні кількості сполуки, що має анти-Ха активність і сполуки, антагоніста агрегації тромбоцитів.
- 13. Спосіб згідно з п. 12, який відрізняється тим, що фізіологічні захворювання вибирають з удару, атеросклерозу, ангіогенезу, тромбоутворення, тромбоемболічної хвороби, дисемінованої інтраваскулярної коагуляції, оклюзії периферичних артерій, гемодіалізу, вимог при штучному кровообігу, які супроводжують хірургічне втручання, ушкодження тканин, викликаних фосфоліпазами А2, гострого коронарного синдрому або з с тромбоемболічного синдрому, що супроводжує рак, сепсис або ускладнення при дітонародженні. о
- 14. Спосіб згідно з п. 13, який відрізняється тим, що фізіологічне захворювання є гострим коронарним синдромом.
- 15. Спосіб згідно з п. 14, який відрізняється тим, що гострий коронарний синдром є нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда. Ме
- 16. Спосіб згідно з п. 12, який відрізняється тим, що лікування або профілактику проводять при с артеріальному коронарному шунтуванні або підшкірній транслумінальній коронарній ангіопластиці.
- 17. Спосіб згідно з п. 12, який відрізняється тим, що лікування або профілактику проводять при підшкірній ме) транслумінальній коронарній ангіопластиці. с
- 18. Набір для лікування або профілактики фізіологічних захворювань, які супроводжують тромбоутворення, 3о пов'язане з ішемічною хворобою, включає безліч окремих контейнерів, у яких, щонайменше, один із зазначених ісе) контейнерів містить сполуку, яка має анти-Ха активність і, щонайменше, один інший із зазначених контейнерів містить сполуку антагоніста агрегації тромбоцитів, і зазначені контейнери необов'язково містять фармацевтично придатний носій. «
- 19. Продукт, який містить сполуку, що має анти-Ха активність, і сполуку антагоніста агрегації тромбоцитів як комбінований препарат одночасного, роздільного або послідовного використання для лікування або З с профілактики фізіологічного захворювання, що супроводжує тромбоутворення, пов'язане з ішемічною хворобою. ;» (22) (95) се) з 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3187896P | 1996-11-27 | 1996-11-27 | |
| PCT/US1997/021440 WO1998023279A1 (en) | 1996-11-27 | 1997-11-24 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND HAVING ANTI-Xa ACTIVITY AND A PLATELET AGGREGATION ANTAGONIST COMPOUND |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA63929C2 true UA63929C2 (uk) | 2004-02-16 |
Family
ID=21861879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99063586A UA63929C2 (uk) | 1996-11-27 | 1997-11-24 | Фармацевтична композиція та продукт, що містить сполуки з анти-ха активністю і антагоніст агрегації тромбоцитів, спосіб і набір для лікування або профілактики захворювань, які супроводжують тромбоутворення |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103705A (uk) |
| EP (1) | EP0946185B2 (uk) |
| JP (1) | JP4498471B2 (uk) |
| KR (1) | KR100512671B1 (uk) |
| CN (1) | CN1121224C (uk) |
| AP (1) | AP1390A (uk) |
| AT (1) | ATE283062T1 (uk) |
| AU (1) | AU754936B2 (uk) |
| BG (1) | BG64542B1 (uk) |
| BR (1) | BR9713141A (uk) |
| CA (1) | CA2272317C (uk) |
| CZ (1) | CZ298552B6 (uk) |
| DE (1) | DE69731763T3 (uk) |
| DK (1) | DK0946185T4 (uk) |
| EA (1) | EA002475B1 (uk) |
| ES (1) | ES2230624T5 (uk) |
| HK (1) | HK1023504A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9903496A3 (uk) |
| IL (1) | IL129877A (uk) |
| NO (1) | NO327740B1 (uk) |
| OA (1) | OA11049A (uk) |
| PL (1) | PL189116B1 (uk) |
| PT (1) | PT946185E (uk) |
| SI (1) | SI0946185T2 (uk) |
| SK (1) | SK286024B6 (uk) |
| UA (1) | UA63929C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998023279A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9710691B (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU754936B2 (en) * | 1996-11-27 | 2002-11-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound |
| FR2764511B1 (fr) | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| US6136794A (en) * | 1998-02-02 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist |
| AU1712700A (en) * | 1998-11-18 | 2000-06-05 | G.D. Searle & Co. | Restoration of platelet aggregation by antibody administration after gpiib/iiia antagonist treatment |
| CA2377734A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Heparin compositions that inhibit clot associated coagulation factors |
| ES2161615B1 (es) * | 1999-07-23 | 2003-03-16 | Rovi Lab Farmaceut Sa | Composiciones de heparinas de muy bajo peso molecular. |
| US6969705B2 (en) * | 2000-07-21 | 2005-11-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2004507562A (ja) * | 2000-09-08 | 2004-03-11 | ハミルトン シビック ホスピタルズ リサーチ ディベロップメント インコーポレイテッド | 抗血栓性組成物 |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| DE10141106A1 (de) * | 2001-08-22 | 2003-03-13 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Heparinoid-Derivaten zur Behandlung und Diagnose von mit Heparinoiden behandelbaren Erkrankungen |
| US20040171819A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE418551T1 (de) | 2003-03-07 | 2009-01-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| DE602004016123D1 (de) * | 2003-03-07 | 2008-10-09 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| US7956046B2 (en) * | 2003-07-24 | 2011-06-07 | Aventis Pharma S.A. | Oligosaccharide mixtures derived from heparin, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1537871A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-08 | Aventis Pharma S.A. | Enoxaparin for the treatment of cancer |
| TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| KR100601429B1 (ko) * | 2004-07-09 | 2006-07-14 | 주식회사 대우일렉트로닉스 | 기계식 전자렌지의 댐퍼 구동회로 |
| EP2014296A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | PAION Deutschland GmbH | Novel strategies for increasing the reperfusion in obstructed blood vessel |
| AR067345A1 (es) * | 2007-07-10 | 2009-10-07 | Paion Deutschland Gmbh | Uso de trombomodulina para la preparacion de un medicamento trombolitico |
| CN101783857B (zh) * | 2009-05-12 | 2011-11-30 | 上海海事大学 | 一种基于fpga在高分辨率成像系统中的图像矩阵化预处理方法 |
| IT1400232B1 (it) * | 2010-05-07 | 2013-05-24 | Advance Holdings Ltd | Composizione farmaceutica topica comprendente eparina |
| WO2011149110A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism |
| EP2508892A1 (de) * | 2011-04-04 | 2012-10-10 | Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH | Kontrollen und Kit für Thrombozytenaktivitätsteste |
| RU2554803C1 (ru) * | 2014-06-26 | 2015-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3766167A (en) * | 1971-03-26 | 1973-10-16 | Research Corp | Orally active anticoagulant |
| SE449753B (sv) * | 1978-11-06 | 1987-05-18 | Choay Sa | Mukopolysackaridkomposition med reglerande verkan pa koagulation, lekemedel innehallande densamma samt forfarande for framstellning derav |
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| US4692435A (en) * | 1978-11-06 | 1987-09-08 | Choay, S.A. | Mucopolysaccharide composition having a regulatory action on coagulation, medicament containing same and process of preparation |
| FR2478646A2 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| CA1136620A (en) * | 1979-01-08 | 1982-11-30 | Ulf P.F. Lindahl | Heparin fragments having selective anticoagulation activity |
| US4826827A (en) * | 1979-10-05 | 1989-05-02 | Choay S.A. | Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs |
| FR2482611B1 (fr) * | 1980-05-14 | 1986-03-07 | Pharmindustrie | Nouveaux polysaccharides sulfates, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4351938A (en) * | 1980-05-19 | 1982-09-28 | Riker Laboratories, Inc. | Anticoagulant substance |
| FR2503714B1 (fr) * | 1981-04-10 | 1986-11-21 | Choay Sa | Procede d'obtention de mucopolysaccharides biologiquement actifs, de purete elevee, par depolymerisation de l'heparine |
| EP0066908B1 (en) * | 1981-05-21 | 1985-08-28 | Akzo N.V. | New anti-thromboticum based on polysacharides, method for its preparation and pharmaceutical compositions |
| US4533549A (en) * | 1983-01-04 | 1985-08-06 | Lasker Sigmund E | Antithrombotic agent |
| IT1195497B (it) * | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
| US4683291A (en) * | 1985-10-28 | 1987-07-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Platelet binding inhibitors |
| DK196886D0 (da) * | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Novo Industri As | Fremstilling af polysaccharider |
| DK196986D0 (da) * | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Novo Industri As | Fremstilling af polysaccharider |
| US4833155A (en) * | 1986-11-25 | 1989-05-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(ω-(3,5,-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-alkanoyl)pyrroles, and anti-inflammatory uses thereof |
| EP0275748B1 (fr) * | 1986-12-15 | 1992-08-19 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Nouveaux dérivés peptidiques et leur application notamment en thérapeutique |
| US4857508A (en) * | 1987-12-03 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives |
| KR940009084B1 (ko) * | 1988-05-18 | 1994-09-29 | 체크 포인트 시스템스, 인코오퍼레이티드 | 자기 및 공명회로 검출용 안테나 시스템 |
| IT1234508B (it) * | 1988-06-10 | 1992-05-19 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| US5037808A (en) * | 1988-07-20 | 1991-08-06 | Monsanto Co. | Indolyl platelet-aggregation inhibitors |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| US4992463A (en) * | 1988-07-20 | 1991-02-12 | Monsanto Company | Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation |
| IT1234826B (it) * | 1989-01-30 | 1992-05-29 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| US5023233A (en) * | 1989-07-28 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US4952562A (en) * | 1989-09-29 | 1990-08-28 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| JPH05500954A (ja) * | 1989-09-29 | 1993-02-25 | ローヌ―プーラン ローラー インターナショナル（ホウルディングス） インコーポレイテッド | 抗血栓性ペプチド及び疑似ペプチド |
| US5051405A (en) * | 1989-10-10 | 1991-09-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| US5053392A (en) * | 1989-12-01 | 1991-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Novel arginine, glycine, aspartic acid derivatives as platelet-aggregation inhibitors |
| US5086069A (en) * | 1990-02-05 | 1992-02-04 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| IL99539A0 (en) * | 1990-09-27 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| IL99538A0 (en) * | 1990-09-27 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1992013117A1 (en) * | 1991-01-24 | 1992-08-06 | Aerojet-General Corporation | Electrochemical desensitization process |
| AU668865B2 (en) * | 1991-05-02 | 1996-05-23 | Irun R. Cohen | Compositions for the prevention and/or treatment of pathological processes |
| WO1993008845A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Localized oligonucleotide therapy |
| CA2159070A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | William Frank Degrado | Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein iib/iiia |
| CZ291378B6 (cs) * | 1993-10-15 | 2003-02-12 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pseudopeptidové sloučeniny jako antitrombotické látky, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a meziprodukty |
| US5639469A (en) * | 1994-06-15 | 1997-06-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery system |
| US5763427A (en) * | 1995-03-31 | 1998-06-09 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
| US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| WO1997035592A1 (en) * | 1996-03-28 | 1997-10-02 | G.D. Searle & Co. | Iib/iiia antagonists co-administered with aspirin and/or heparin |
| AU754936B2 (en) * | 1996-11-27 | 2002-11-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound |
-
1997
- 1997-11-24 AU AU54546/98A patent/AU754936B2/en not_active Ceased
- 1997-11-24 HU HU9903496A patent/HUP9903496A3/hu unknown
- 1997-11-24 KR KR10-1999-7004656A patent/KR100512671B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 SI SI9730691T patent/SI0946185T2/sl unknown
- 1997-11-24 JP JP52478398A patent/JP4498471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 EP EP97948482A patent/EP0946185B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 PT PT97948482T patent/PT946185E/pt unknown
- 1997-11-24 AP APAP/P/1999/001517A patent/AP1390A/en active
- 1997-11-24 AT AT97948482T patent/ATE283062T1/de active
- 1997-11-24 DK DK97948482.1T patent/DK0946185T4/da active
- 1997-11-24 DE DE69731763T patent/DE69731763T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 WO PCT/US1997/021440 patent/WO1998023279A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-24 PL PL97333665A patent/PL189116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 UA UA99063586A patent/UA63929C2/uk unknown
- 1997-11-24 CN CN97180019A patent/CN1121224C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 IL IL12987797A patent/IL129877A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 EA EA199900499A patent/EA002475B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 BR BR9713141-5A patent/BR9713141A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-24 CZ CZ0174299A patent/CZ298552B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 SK SK673-99A patent/SK286024B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 CA CA002272317A patent/CA2272317C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 ES ES97948482T patent/ES2230624T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-27 ZA ZA9710691A patent/ZA9710691B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-16 US US09/192,710 patent/US6103705A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-29 BG BG103372A patent/BG64542B1/bg unknown
- 1999-05-19 OA OA9900105A patent/OA11049A/en unknown
- 1999-05-27 NO NO19992555A patent/NO327740B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-01 US US09/516,981 patent/US20020032214A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-28 HK HK00102572A patent/HK1023504A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA63929C2 (uk) | Фармацевтична композиція та продукт, що містить сполуки з анти-ха активністю і антагоніст агрегації тромбоцитів, спосіб і набір для лікування або профілактики захворювань, які супроводжують тромбоутворення | |
| Little et al. | Antithrombotic agents: implications in dentistry | |
| Gurewich et al. | Humoral factors in massive pulmonary embolism: an experimental study | |
| US4444778A (en) | Method and composition for treating atherosclerosis | |
| WO2009061697A1 (en) | Anticoagulant antagonist and hemophilia procoagulant | |
| Ciurus et al. | CARDIAC SURGERY New oral anticoagulants–a practical guide | |
| Salzman | The limitations of heparin therapy after arterial reconstruction | |
| Kakkar et al. | A comparative study of low doses of heparin and a heparin analogue in the prevention of postoperative deep vein thrombosis | |
| Wendl-Soeldner et al. | Algorithm for anticoagulation management in geriatric hip fracture patients-Surgeons save Blood. | |
| Kuitunen et al. | Heparin rebound: a comparative study of protamine chloride and protamine sulfate in patients undergoing coronary artery bypass surgery | |
| Freudenberger et al. | Antithrombotic effect of FK506 vs cyclosporine in cardiac transplant recipients: potential implications in transplant arteriopathy | |
| MXPA99005008A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND HAVING ANTI-Xa ACTIVITY AND A PLATELET AGGREGATION ANTAGONIST COMPOUND | |
| Thomson et al. | A comparison of the effects of antihistamines on platelet function | |
| Opoku et al. | Discordance between aPTT and anti-factor Xa levels and implications in patients receiving intravenous unfractionated heparin therapy | |
| Lozano et al. | Dental management in patients with hemostasis alteration | |
| Carr et al. | Pseudoprolongation of the prothrombin time during treatment with recombinant factor VIIa for bleeding in a patient with a spontaneous factor VIII inhibitor | |
| Bunce et al. | Platelet function in patients receiving enprostil | |
| Agnellia | Effect of dermatan sulphate on activated partial thromboplastin time determined with different reagents | |
| Akwasi Opoku et al. | Discordance between aPTT and anti-factor Xa levels and implications in patients receiving intravenous unfractionated heparin therapy | |
| Haushofer et al. | Quality assurance of high-dose IV heparin treatment exemplified by patients implanted with coronary Palmaz-Schatz stents |