CZ174299A3 - Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu mající anti-Xa aktivitu a antagonistovou sloučeninu působící proti srážení destiček - Google Patents

Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu mající anti-Xa aktivitu a antagonistovou sloučeninu působící proti srážení destiček Download PDF

Info

Publication number
CZ174299A3
CZ174299A3 CZ991742A CZ174299A CZ174299A3 CZ 174299 A3 CZ174299 A3 CZ 174299A3 CZ 991742 A CZ991742 A CZ 991742A CZ 174299 A CZ174299 A CZ 174299A CZ 174299 A3 CZ174299 A3 CZ 174299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
activity
platelet
pharmaceutical composition
heparin
Prior art date
Application number
CZ991742A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298552B6 (cs
Inventor
Andre Uzan
Alain H. Curaudeau
Robert J. Leadley
Christopher I. Dunwiddie
Mark H. Perrone
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21861879&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ174299(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ174299A3 publication Critical patent/CZ174299A3/cs
Publication of CZ298552B6 publication Critical patent/CZ298552B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Předmět vynálezu
Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu působící proti Xa a sloučeninu působící proti srážení destiček, který vykazuje neočekávaně účinnou účinnost při léčení a prevenci fyziologického stavu pacienta s ischemickou poruchou související s trombózou. Vynález je také zaměřen na způsob léčení a prevenci trombogenického stavu spojeného s ischemickou poruchou pacienta související s trombózou spočívající v podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny s účinkem anti-Xa a sloučeniny působící proti agregaci destiček.
Dosavadní stav techniky
Ukázalo se, že antagonisty fibrinogenního receptoru destiček jsou účinnými činidly k inhibici vytváření trombu závislého na destičkách ve zvířecích modelech koronární trombózy. Podobně výsledky z klinických studií ukázaly, že antagonisty fibrinogenního receptoru destiček snižují dopad hlavních ischemických příhod při podávání vysoce ohroženým pacientům prodělávajícím perkutánní transluminární koronární angioplasty. Avšak terapeutické okno je velmi úzké pro tuto třídu sloučenin, částečně proto, že vysoký stupeň inhibice ex vivo agregace destiček, požadovaný pro antitrombickou, účinnost je často spojen s výrazným zvětšením doby krvácení matrice, což je význak komplikací nežádoucího krvácení.
Heparinů s nízkou molekulovou hmotností (low molecular weight heparins - LMWHs) a heparinoidových sloučenin (HCs) bylo účinně používáno v posledních několika letech k prevenci a k léčení žilné trombózy a souvisejícího tromboembo1 i srnu. Předběžné výsledky působící proti používání LMWH a HC oproti • ·
• · · · nefrakcionovanému heparinu v arteriálních trombotických indikacích jsou podporovány několika farmakodynamickými, farmakokinetickými a mechanistickými rozdíly mezi těmito dvěma třídami sloučenin. Například spolehlivé a bezpečné antikoagu1ace lze dosáhnout s LMWH a HC subkutánní dávkou bez monitorování. V porovnání s heparimem, mají LMWS a CS vyšší biologickou dostupnost, poměrně dlouhý poločas životnosti a zdá se, že mají bezpečnější profil. K tomu jsou LMWS odolnější než heparin k neutralizaci destičkovým faktorem 4, který se uvolňován z aktivovaných destiček, pravděpodobně v místě arteriální trombózy.
Hemostasis, biochemie koagulace krve, je extremně složitým jevem, při kterém normální plná krev a tělesná tkáň spontánně zastaví krvácení. Účinná hemostasis vyžaduje kombinovanou činnost cévních, destičkových a plasmových činitelů, stejně jako kontrolního mechanismu zabraňujícího nadměrnému srážení. Defekt. nedostatečnost nebo nadbytek kterékoli z těchto složek může vést k hemoragickým nebo trombotickým následkům.
Slepování destiček, rozptyl a agregace extrabuněčných matric jsou centrálními jevy při vytváření trombu. Tyto jevy jsou zprostředkovávány rodinou adhezivních g1ykoproteinů, tedy fibrinogenem, fibronektinem a Wi11ebrandovým faktorem. Fibrinogen je kofaktor pro agregaci destiček, zatímco fibronektin podporuje ulpívací a rozptylové reakce a von Willebrandův faktor je významný pro ulpívání a rozptylování na subendothe1 iá1ní matrice. Vazební místa pro fibrinogen, fibronektin a von Willebrandův faktor byla lokalizována na proteinovém komplexu membrán destiček známém pod označením glykoprotein Ilb/IIIa.
Adhezivní g1ykoproteiny, jako fibrinogen, se nevážou s normálními zbývajícími destičkami. Jestliže je však destička aktivována agonistem, jako je thrombin nebo difosfát adenosinu, změní destička svůj tvar a vytvoří snad vazební místo • · · ··· ··<
• · · t · · · · · · · 3
GPIIb/IIIa přístupné fibrinogenu. Blokování receptoru fibrinogenu tudíž zabraňuje agregaci destiček a následné vytváření trombu a je užitečné pro prevenci a léčení patho1ogických trombogenických stavů, jako jsou mrtvice, periferální arteriální okluzivní porucha, roztroušená intravaskulární koaguláce a akutní koronární syndromy, jako je nestabilní angína a infarkt myokardu.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny mající působnost proti Xa a sloučeninu působící proti srážení destiček.
Vynález se týká také způsobu léčení a prevence trombogenického stavu spojeného s ischemickou poruchou, vyvolanou trombózou u pacienta, spočívajícího v tom, že se pacientovi podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny mající působnost proti Xa a sloučeninu působící proti srážení destiček.
Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující podrobný popis s připojenými obrázky.
Seznam obrázků
Na obr. 1 je informace týkající se vyčleněného vzorku krve a hemodynamických měření během podávání různých koncentrací sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, N-(n-buty1su1fony 1)-4-(piper idin4-ylbutyloxy)-L-fenylalaninu (BSPBPA) a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Diagram se týká Enoxaparinu, heparinu nebo nosiče (bolus + infúze) šipka platí pro BSPBPA nebo nosič.
• · · ·
Odběr krve/hemodynamika
Arteriální vzorky při -5, 5, ÍO, 30, 60 minut
Ošetřované skupiny (n=5 na skupinu) plus BSPBPA (30 pg/kg) plus BSPBPA (30 pg/kg)
Obr. 2 představuje graf počtu cyklických redukcí průtoku (CFR) pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, BSPBPA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu a heparinu s BSPBPA na CFR
Na ose y je CFR za 20 minut, na ose x jsou: BSPBPA (30 pg/kg), BSPBPA (300 pg/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 pg/kg), heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 pg/kg).
* p<0,05 vs enoxaparin + BSPBPA
Prázdný sloupek kontrola, pravé šrafování O -20, plný sloupek 20-40, levé šrafování 40-60.
Na obr. 3 je graf aktivovaného parciálního trombop1 astinového času (APTT) pro různé koncenrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxafarinu, sloučeniny působící proti srážení destiček a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxafarinu nebo heparinu s BSPBPA na APTT. Na ose y je APTT (fold increase) a na ose x jsou: BSPBPA (30 pg/kg), BSPBPA (300 pg/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 pg/kg), heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 pg/kg).
* p<0,05 vs enoxaparin + BSPBPA
Tečkovaný sloupek O, prázdný sloupek 5, pravé šrafování 10, plný sloupek 30, levé šrafování 60.
Na obr. 4 je graf protrombi nového času (PT) pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxafarinu, sloučeniny • · · ·
• · • · • · · « « • · ( působící proti srážení destiček, BSPBPA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s BSPBPA na PT. Na ose y je PT (fold increase) a na ose x jsou: BSPBPA (30 pg/kg), BSPBPA (300 pg/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 pg/kg), heparin (60 U/kg +0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 pg/kg).
Tečkovaný sloupek O, prázdný sloupek 5', pravé šrafování 10', plný sloupek 30', levé šrafování 60'.
Na obr. 5 je graf sloučeniny s anti-Xa aktivitou pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxafarinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, BSPBPA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s BSPBPA na aktivitu sloučeniny s anti-Xa aktivitou.
Na ose y je sloučenina s anti-Xa aktivitou (IU/ml) a na ose x jsou: BSPBPA(30 pg/kg), BSPBPA (300 pg/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 pg/kg), heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 pg/kg).
* p<0,05 vs enoxaparin + BSPBPA
Tečkovaný sloupek O', prázdný sloupek 5', pravé šrafování 10', plný sloupek 30'. levé šrafování 60'.
Na obr. 6 je graf aktivity anti-IIa pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxafar i nu,s1oučeniny působící proti srážení destiček, BSPBPA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s BSPBPA na aktivitu sloučeniny s Anti-IIa aktivitou.
Na ose y je sloučenina s anti-IIa aktivitou (IU/ml) a na ose x jsou: BSPBPA(30 pg/kg), BSPBPA (300 pg/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 pg/kg), heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 pg/kg).
* p<0,05 vs enoxaparin + BSPBPA
Tečkovaný sloupek O', prázdný sloupek 5', pravé šrafování 10', plný sloupek 30', levé šrafování 60'.
Na obr. 7 je graf doby krvácení matrice pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxapari nu,s1oučeniny působící proti srážení destiček, BSPBPA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s BSPBPA na dobu krvácení matrice.
Na ose y je doba krvácení matrice (template bleading time) a na ose x jsou: BSPBPA(30 pg/kg), BSPBPA (300 pg/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 pg/kg), heparin (60 U/kg +0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 pg/kg).
* p<0,05 vs enoxaparin + BSPBPA
Tečkovaný sloupek O', prázdný sloupek 5', pravé šrafování 10', plný sloupek 30', levé šrafování 60'.
Na obr. 8 je graf počtu destiček pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, BSPBPA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s BSPBPA na počet destiček.
Na ose y je počet destiček (% změny) a na ose x jsou: BSPBPA (30 pg/kg), BSPBPA (300 ug/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 pg/kg), heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 pg/kg).
Prázdný tučně orámovaný sloupek 5', pravé šrafování 10', plný sloupek 30', levé šrafování 60'.
Na obr. 9 je graf kolagenem vyvolaného srážení destiček ex vivo pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, BSPBPA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s BSPBPA na kollagenem vyvolané srážení destiček ex vivo.
« * ·
Na ose y je srážení destiček vyvolané kollagenem (% změny) a na ose x jsou: BSPBPA(3O gg/kg), BSPBPA (300 gg/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 gg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 gg/kg), heparin (60 U/kg +0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 gg/kg).
* p<0,05 vs enoxaparin + BSPBPA
Prázdný tučně orámovaný sloupek 5', pravé šrafování 10', plný sloupek 30', levé šrafování 60'.
Na obr. 10 je graf ADP vyvolaného srážení destiček ex vivo pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, BSPBPA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s BSPBPA na ADP-vyvolané srážení destiček ex vivo.
Na ose y je srážení destiček vyvolané ADP (% změny) a na ose x jsou: BSPBPA (30 gg/kg), BSPBPA (300 gg/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 gg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 gg/kg), heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 gg/kg).
* p<0,05 vs enoxaparin + BSPBPA
Prázdný tučně orámovaný sloupek 5', pravé šrafování 1O', plný sloupek 30', levé šrafování 60'.
Na obr. 11 je graf srážení destiček ex vivo vyvolaného kyselinou arašídovou pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, BSPBPA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s BSPBPA na srážení destiček ex vivo vyvolané kyselinou araš idovou.
Na ose y je srážení destiček vyvolané kyselinou arašídovou (% změny) a na ose x jsou: BSPBPA (30 gg/kg), BSPBPA (300 gg/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 gg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 gg/kg), heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 gg/kg).
* p<0,05 vs enoxaparin + BSPBPA
Prázdný tučně orámovaný sloupek 5', pravé šrafování 10', plný sloupek 30', levé šrafování 60'.
« · · · · •·« · ·· ··· ··
Na obr. 12 je graf srážení destiček ex vivo vyvolaného trombinem pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, BSPBPA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s BSPBPA na srážení destiček ex vivo vyvolané thrombinem. Na ose y je srážení destiček vyvolané thrombinem (% změny) a na ose x jsou: BSPBPA (30 pg/kg), BSPBPA (300 pg/kg), ENOX (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOX + BSPBA (30 pg/kg), heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + BSPBPA (30 pg/kg).
* p<0,05 vs enoxaparin + BSPBPA
Prázdný tučně orámovaný sloupek 5', pravé Šrafování 10'. plný sloupek 30', levé šrafování 60'.
Na obr. 13 je informace týkající se vyčleněného vzorku krve a hemodynamických měření během podávání různých koncentrací sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, N-[N-[N-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycyl]aspařagy 1]-L-p-cyklohexylalaninamidu (PBGACA) a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby. Diagram se týká Enoxaparinu, heparinu nebo nosiče (bolus + infúze)
PBGACA nebo nosič (Bolus + infúze).
Odběr krve/hemodynamika
Arteriální vzorky při -5, 5. 10, 30, 60 minut
Ošetřované skupiny (n=5 na skupinu) plus PBGACA nízká plus PBGACA nízká
Obr. 14 představuje graf počtu cyklických redukcí průtoku (CFR) pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu a heparinu s PBGACA na CFR
Na ose y je CFR za 20 minut, na ose x jsou: nosič, ká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/kg + 5 ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 U/kg +0,7 heparin + PBGACA nízká.
* p<0,05 vs enoxaparin + PBGACA
Prázdný sloupek kontrola, pravé šrafování O -20, 20-40, levé šrafování 40-60.
PBGACA nízgg/kg/mi n),
U/kg/min), plný sloupek
Na obr.15 je graf aktivovaného parciálního trombop1 asti nového času (APTT) pro různé koncenrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxafarinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxafarinu nebo heparinu s PBGACA na APTT. Na ose y je APTT (fold increase) a na ose x jsou: nosič, PBGACA nízká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/kg + 5 gg/kg/min), ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + PBGACA nízká.
* p<0,05 vs enoxaparin + PBGACA
Tečkovaný sloupek 0, prázdný sloupek 5, pravé šrafování 10, plný sloupek 30, levé šrafování 60.
Na obr. 16 je graf protrombi nového času (PT) pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxafarinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s BSPBPA na PT. Na ose y je PT (fold increase) a na ose x jsou: nosič, PBGACA nízká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/kg + 5 gg/kg/min), ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 U/kg +0,7 U/kg/min), heparin + PBGACA nízká.
Tečkovaný sloupek O, prázdný sloupek 5, pravé šrafování 10, plný sloupek 30, levé šrafování 60.
Na obr. 17 je graf sloučeniny s anti-Xa aktivitou pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxafar i nu,s1ou• · čeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s PBGACA na aktivitu sloučeniny s anti-Xa aktivitou.
Na ose y je sloučenina s anti-Xa aktivitou (IU/ml) a na ose x jsou: nosič, PBGACA nízká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + PBGACA nízká.
* p<0,05 vs enoxaparin + PBGACA
Tečkovaný sloupek 0, prázdný sloupek 5', pravé šrafování 10, plný sloupek 30, levé šrafování 60.
Na obr. 18 je graf aktivity anti-IIa pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxafarinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s PBGACA na aktivitu sloučeniny s Anti-IIa aktivitou.
Na ose y je sloučenina s anti-IIa aktivitou (IU/ml) a na ose x jsou: nosič, PBGACA nízká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 U/kg +0,7 U/kg/min), heparin + PBGACA nízká.
* p<0,05 vs enoxaparin + BSPBPA
Tečkovaný sloupek 0, prázdný sloupek 5, pravé šrafování 10, plný sloupek 30, levé šrafování 60.
Na obr. 19 je graf doby krvácení matrice pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu,sloučeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
účinek současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s PBGACA na dobu krvácení matrice.
Na ose y je doba krvácení (template bleading time) a na ose x jsou: nosič, PBGACA nízká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 • · · · « ·
U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + PBGACA nízká.
* p<0,05 vs enoxaparin + PBGACA
Tečkovaný sloupek O', prázdný sloupek 5', pravé šrafování 10, plný sloupek 30, levé šrafování 60.
Na obr. 20 je graf počtu destiček pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s PBGACA na počet destiček.
Na ose y je počet destiček (% změny) a na ose x jsou: nosič, PBGACA nízká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/ min), ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 U/kg +0,7 U/kg/ min), heparin + PBGACA nízká.
Prázdný tučně orámovaný sloupek 5, pravé šrafování 10, plný sloupek 30, levé šrafování 60.
Na obr.21 je graf kolagenem vyvolaného srážení destiček ex vivo pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s PBGACA na kolagenem vyvolané srážení destiček ex vivo. Na ose y je srážení destiček vyvolané kollagenem (% změny) a na ose x jsou: nosič, PBGACA nízká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + PBGACA nízká.
* p<0,05 vs enoxaparin + PBGACA
Prázdný tučně orámovaný sloupek 5, pravé šrafování 10, plný sloupek 30, levé šrafování 60.
Na obr. 22 je graf ADP-vyvo1aného srážení destiček ex vivo pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
- 1 2· • · t · · · • · *· • * · · * účinek současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s PBGACA na ADP-vyvolané srážení destiček ex vivo.
Na ose y je srážení destiček vyvolané ADP (% změny) a na ose x jsou: nosič, PBGACA nízká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/ kg +5 pg/kg/min), ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 U/kg +0,7 U/kg/min), heparin + PBGACA nízká.
* p<0,05 vs enoxaparin + PBGACA
Prázdný tučně orámovaný sloupek 5', pravé šrafování 10, plný sloupek 30', levé šrafování 60'.
Na obr. 23 je graf srážení destiček ex vivo vyvolaného kyselinou arašídovou pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby. Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s PBGACA na srážení destiček ex vivo vyvolané kyselinou araš i dovou.
Na ose y je srážení destiček vyvolané kyselinou arašídovou (% změny) a na ose x jsou: nosič, PBGACA nízká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + PBGACA nízká.
* p<0,05 vs enoxaparin + PBGACA
Prázdný tučně orámovaný sloupek 5', pravé šrafování 10', plný sloupek 30', levé šrafování 60'.
Na obr. 24 je graf srážení destiček ex vivo vyvolaného trombinem pro různé koncentrace sloučeniny s anti-Xa aktivitou, Enoxaparinu, sloučeniny působící proti srážení destiček, PBGACA a prostředku, který je obsahuje, v průběhu doby.
Na diagramu je vliv současného podávání Enoxaparinu nebo heparinu s PBGACA na srážení destiček ex vivo vyvolané trombinem. Na ose y je srážení destiček vyvolané thrombinem (% změny) a na ose x jsou: nosič, PBGACA nízká, PBGACA vysoká, ENOXAPARIN (0,5 mg/kg + 5 pg/kg/min), ENOXAPARIN + PBGACA nízká, heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min), heparin + PBGACA nízká.
* p<0,05 vs enoxaparin + PBGACA
Prázdný tučně orámovaný sloupek 5', pravé šrafování 10, plný sloupek 30, levé šrafování 60.
Jak bylo shora uvedeno a jak je uvedeno v celém popisu, mají použité pojmy následující význam:
Výrazem pacient se míníje člověk nebo jiný savec.
Výrazem účinné množství se míní množství sloučeniny podle vynálezu, způsobilé vyvolat žádoucí terapeutický účinek.
Výrazem sloučenina působící proti srážení destiček (PAAC) se míní sloučenina, která se váže na receptor GPIIb/IIIa (GPIIb/ lila receptorový antagonist) a konkurečně brání vázání fibrinogenu, fironektinu a von Wi11ebrandova faktoru, přičemž také inhibuje agregaci aktivovaných destiček.
Výrazem sloučenina s anti-Xa aktivitou se míní heparinoidová sloučenina nebo heparin s nízkou molekulovou hmotností (LMWH), nebo její syntetický derivát.
Podle výhodného provedení vynálezu užitečné PAAC popisuje následující literatura: Lynch a kol., J.Pharm. Expt. Thera 272 (1)20, 1995; Kereiakes a kol. JACC 27(3) str. 536, 1996; Peerlinck a kol., Circulation 88(4) str. 1512, 1993; Barrett a kol., Clin. Pharmacol. Ther. 56(4), str. 377, 1994; Cook a kol., Thromb. Haemostas. 70(5), str. 838, 1993; Plow a kol.,
Proč. Nati. Acad. Sci. USA 82, str. 8057 až 8061, 1985; Ruggeri a kol., Proč. Nat. Acad.Sci. USA str. 5708-5712, 1986;
Ginsberg a kol., J. Biol. Chem. 260, str. 3931 až 3936, 1985; a Gartner a kol. J. Biol. Chem. 260, 11 str. 891 až 894,
1987; Plow a kol. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 79, str. 3711 až 3715, 1982; Tjoeng a kol., americké patentové spisy číslo 5 037808; 4 879313; a 4 992463; Adams a kol., americký patentový spis číslo 4 857508; Haverstick, D.M. a kol., Blood 66(4), str. 946-952, 1985; Topol a kol., The Lancet 343, str. 881, 1994; francouzská přihláška vynálezu číslo 86/17507; Zimmerman a kol., americký patentový spis číslo 4 683291; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo O 319506; americké patentové
Λ * · · spisy číslo 5 023233; a 4 952562; mezinárodní zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 91/04746; americký patentový spis číslo 5 086069; mezinárodní zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 92/13117; americké patentové spisy číslo 5 053392; 5 064814; 5 051405; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo O 479481; a číslo 00 478362; americký patentový spis číslo 5 292756; mezinárodní zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 95/10295; a WO 89/11538. Výhodnější PAAC jsou popsány v mezinárodních zveřejněných přihláškách vynálezu číslo WO 89/11538; WO 95/10295; nebo v americkém patentovém spise číslo 5 292756; dále jsou výhodné ReoproR (abciximab), N-[N-[N-(4(piperidin-4-yljbutanoyl)-N-ethy1g1ycy1Jasparagyl]-L-3-cyklo hexylalanin, N-[N-[N-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycy1]asparagy1]-L-β-cyk1ohexy1 a 1aninamid (PBGACA) nebo N-(n-butylsulfonyl)-4-(piperidin-4-ylbutyloxy)-L-fenylalanin (BSPBPA)
Podle výhodného provedení vynálezu užitečné LMWH podle vynálezu a způsoby přípravy LMWH jsou popsány v následující literatuře: evropský patentový spis číslo 0014184; Medicinal Research Reviews 12(4), str. 373, 1992; Drugs of the Future 12 (1), str. 45, 1987; mezinárodní zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 92/19249; americký patentový spis číslo 4 692435, Barrowc1 iffe, Thromb.Res. 12, str. 27 až 36 1977; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 37319 a 76279; americký patentový spis číslo 4 804652; mezinárodní zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 81/3276; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 244235 a 244236; americké patentové spisy číslo 4 486420; 4 692435; 4 826827; 3 766167; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 40144; 347588; a 380943, americké patentové spisy číslo 4 533 549; 4 629 699; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 269981.
Například se může sloučenina s anti-Xa aktivitou vyrábět následujícím způsobem: obohacením frakcinací ethanolovým a/ nebo molekulárním sítem, například gelovou filtrací nebo mem-
• · · · » · · ·
I · · · • · · · 4 · • · • · · · bránovou filtrací LMWH obsažené ve standardní heparinové a kontrolované chemikálii (kyselinou dusičnou, β-eliminací nebo oxidací jodistanem) nebo enzymatickou (heparinázami) depolymerací. Podmínky depolymerace mohou být pečlivě řízeny k získání produktu o požadované molekulové hmotnosti. Depolymerace kyselinou dusičnou se běžně provádí. Také se používá depolymerace benzylesteru heparinu eliminací β, která poskytuje tentýž typ fragmentů jako enzymatická depolymerace pomocí heparináz. LMWH s nízkou antisráž1ivou aktivitou a uchovávající základní chemickou strukturu se připravují depolymerací oxidace jodistanem nebo odstraňováním frakce LMWH vázající antitrombin, nebo připravené jinými způsoby, použitím imobi 1 izovaného antitrombinu k absorpci.
Dále je výhodná LMWH mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 3000 až přibližně 6500. Obchodně dostupné LMWH, užitečné podle vynálezu, zahrnují následující produkty: ClexaneR/ K1exaneR/LovenoxR (Enoxaparin (ENOX)) s průměrnou molekulovou hmotností 4500 + 1000 Daltonů (Da) a s rozdělením molekulové hmotnosti: složky <2000 Da (16,0 + 4,0 %) a 2000 až 8000 Da (78,00 + 10,0 %), anti-Xa aktivitu (IU/mg na suché bázi) 90 až 125 a poměr anti-Xa/anti-11 a 3,3 až 5,3; Fraxiparin R (Nardroparin) mající průměrnou molekulovou hmotnost 4300 + 700 Da, a s rozdělením molekulové hmotnosti: složky <2000 Da (<15 %), 2000 až 4000 Da (45 ± 10 %) a 2000 až 8000 Da (85 + 1O %), anti-Xa aktivita (IU/mg na suché bázi) 95 až 130 a poměr antiXa/anti-IIa 2,5 až 4,0; Fragmin R (Dalteparin) mající průměrnou molekulovou hmotnost 6000 + 400 Da, s rozdělením molekulové hmotnosti: složky <3000 Da (5,0 až 13,0 %) a >8000 Da (15,0 až 25,0 %), Anti-Xa aktivitu (IU/mg na suché bázi) 110 až 210 a poměr anti-Xa/Anti-IIa 1,9 až 3,2; Embo1exR/Monoempo1exR (Čertroparin) mající průměrnou molekulovou hmotnost 5200 ± 1000 Da, s rozdělením molekulové hmotnosti: složky <2000 Da (10+25 %) a <8000 Da (75 až 90 %), Anti-Xa aktivitu (IU/mg na suché bázi) 80 až 120 a poměr Anti-Xa/Anti-IIa 1,5 až 2,5;
• * · · • ·
FluxumR/MinidaltonR/Lowhepa8 (Parnaparin) mající průměrnou molekulovou hmotnost 5000 + 1000 Da, rozdělení molekulové hmotnosti: složky <3000 Da (20 až 30 %) a 3000 až 8000 Da (50 až 60 %), anti-Xa aktivitu (IU/mg na suché bázi) 75 až 110 a poměr anti-Xa/anti-11 a 2,0 až 3,0; LogiparinR (Tinzaparin) mající průměrnou molekulovou hmotnost 3400 až 5600 Da, s rozdělením molekulové hmotnosti: složky <2000 Da (2,0 až 16 %) a 2000 až 4000 Da (66 až 6,0 %) a >8000 Da (12,0 až 38,0 %), Anti-Xa aktivitu (IU/mg na suché bázi) >70 a poměr ati-Xa/anti-11 a 1,5 až 2,5; ClivarinR (Reviparin) a NormifloR (ardeparin/RD heparin/RDH). Výhodný LMWH podle vynálezu se připraví způsobem podle amerických patentových spisů číslo 4 486420 a 4 692435, výhodnější je však enoxaparin.
Podle jiného výhodného provedení vynálezu je sloučeninou s anti-Xa aktivitou hepari noidová sloučenina. Výhodná heparinoidová sloučenina podle vynálezu a způsoby její přípravy jsou popsány v literatuře (americký patentový spis číslo 4 438108; evropský patentový spis číslo EP 66908; Zammit a kol., Thromb. Haemostas. 71(6) 759, 1994; a Gent a ko1.,Circu1ation 93, str. 80, 1996. Výhodnou obchodně dostupnou heparinoidovou sloučeninou podle vynálezu je OrgaranR (Danaparoid) mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 6500 Da, Anti-Xa aktivitu (IU/ mg na suché bázi) přibližně 10 a poměr Ant i-Xa/Anti-11 a přibližně 28.
Výhodnými thrombogenickými stavy pro léčení a prevenci podle vynálezu jsou mrtvice, atherosklerosa, angiogenese, trombóza, thromboembo1 ické stavy, jako je trombóza hloubkových žil, plicní embolie nebo thromboph1ebitis, roztroušená intravaskulární koagulace nebo thromboembo1 ické příznaky spojené s rakovinou, sepsí nebo s porodními komplikacemi, okusivním onemocněním vnějších arterií a akutní koronární příznaky, jako je nestabilní angina a infarkt myokardu, hemodialysa nebo potřeby mimotělníhop oběhu při chirurgickém zákroku nebo při po17 • ♦ · · • · • · škození tkání fosfolipázou A2 (PLA2), nejvýhodnějšími stavy pro léčení jsou nestabilní angína a infarkt myokardu.
Vynálezu se s výhodou využívá při léčení, kdy je potenciální možnost výskytu patologického thrombogenického stavu jsou případy, které se mohou vyskytnout během chirurgie bypasu koronární arterie nebo perkutánní transluminární koronární angioplastice s případným umístěním intrakoronárního stentu; výhodnější aplikací vynálezu je perkutánní transluminární angioplastika s případným umístěním intrakoronárního stentu.
Jiným výhodným využitím vynálezu je použití farmaceuticky účinného množství sloučeniny s anti-Xa aktivitou a sloučeniny působící proti srážení destiček v přípravě léčiv k ošetřování a k prevenci fyziologických stavů spojených s ischemickou chorobou související s trombózou.
Při léčení a prevenci podle vynálezu se mohou sloučeniny s anti-Xa aktivitou a sloučeniny působící proti srážení destiček podávat různým způsobem například v kombinační terapii nutných léčebných postupů. Například sloučeniny s anti-Xa aktivitou a sloučeniny působící proti srážení destiček se mohou podávat pacientovi současně nebo v odlišných časech za předpokladu, že se podávají tak, že po určité době pacient dostane účinná množství obou sloučenin, aby výsledkem byl terapeutický efekt podle vynálezu.
Vynález se tudíž také týká kitu k léčení a k prevenci fyziologických stavů spojených s ischemickou chorobou související s trombózou, přičemž tento kit (souprava) obsahuje jednotlivé nádobky, z nichž alespoň jedna obsahuje sloučeninu s anti-Xa aktivitou a alespoň jedna jiná obsahuje sloučeninu působící proti srážení destiček a uvedené nádobky obsahují farmaceutický nosič, přičemž je kit určen k účinnému využívání k provádění kombinované terapie podle vynálezu. Podle dalšího provedení by mohl kit obsahovat alespoň jednu nádobku se slou- 18 .
• · ♦ · · · čeninou s anti-Xa aktivitou bez sloučeniny působící proti srážení destiček a alespoň jednu nádobku se sloučeninou působící proti srážení destiček bez přítomnosti sloučeniny s anti-Xa aktivitou.
V praxi mohou být sloučenina s anti-Xa aktivitou a sloučenina působící proti srážení destiček podávány parenterálně, topikálně, rektálně, transdermálně, intrapulmonárně nebo orálně, s výhodou se však podávají parenterálně a/nebo orálně.
Vhodné prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat obvyklými způsoby. Například sloučeniny použité podle vynálezu mohou být suspendovány nebo rozpuštěny ve vhodném nosiči.
Prostředky podle vynálezu mají formy umožňujících nejvhodnější podávání a vynález se proto také týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeniny podle vynálezu, který je vhodný k použití v humánní a ve veterinární medicíně. Tyto prostředky se mohou připravovat obvyklými způsoby za použití jednoho nebo několika vhodných nosičů, pomocných činidel nebo excipientů. Jako pomocná činidla se příkladně uvádějí ředidla, sterilní vodné prostředky a různá netoxická organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, kapslí, pastilek, tabletek, tvrdých bombonů, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspensí, injektovatelných roztoků, elixírů nebo sirupů, roztoků nebo suspensí k intrapulmonárnímu podávání a mohou obsahovat jedno nebo několik činidel ze souboru zahrnujícícho sladidla, ochucovadla barviva nebo stabi1izátory.
Volba nosiče a obsahu sloučenin, použitých podle vynálezu se řídí rozpustností a chemickými vlastnostmi sloučenin, zvláště způsobem podávání a farmaceutickou praxí. Například je možno k výrobě tablet použít excipientů jako jsou sterilní vo19 .4 • · · · · · • · · • · · · · • · · · • · · • · · · · da, Ringerův roztok, laktóza, citrát sodný, isotonické solankové roztoky (fosforečnan monosodný nebo disodný, chlorid sodný, draselný, vápenatý nebo hořečnatý nebo směs takových solí), uhličitan sodný a desintegračních přísad, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty kombinované s mazadly, jako je stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. K přípravě kapslí je výhodné použít laktózy a polyethylenglykolů s vysokou molekulovou hmotností. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgátory nebo činidla usnadňující suspendování. Použít lze také ředidel jako je sacharóza, ethanol, polyethylenglykol, propy1eng1yko1, glycerol a chloroform nebo jejich směs i.
K parenterálnímu podávání se hodí emulse, suspenze nebo roztoky sloučenin podle vynálezu v rostlinném oleji, například v sezamovém, podzemnícovém nebo olivovém oleji nebo ve vodně-organických roztocích jako je voda a propy1eng1yko1, injektovatelné organické estery jako je ethyloleát i sterilní vodné roztoky farmaceuticky vhodných solí. Roztoky solí sloučenin, použitých podle vynálezu, se obzvláště hodí k podávání intramuskulárními, intravenosními, intraarteriálními nebo subkutanními injekcemi nebo infúzemi. Vodné roztoky, zahrnující také roztoky solí v čisté destilované vodě, se mohou používat k intravenosnímu podávání za předpokladu, že je jejich hodnota pH vhodně nastavena a jsou vyváženě pufrovány nebo isotonizovány vhodným množstvím glukózy nebo chloridu sodného a jsou sterilizovány teplem, ozářením nebo mikrofi 11raci.
Sloučeniny s anti-Xa aktivitou a sloučeniny působící proti srážení destiček podle vynálezu mohou být formulovány způsobem, který zabraňuje rychlému uvolňování z vaskulární (tepenné nebo žilné) stěny konvexí a/nebo difusí, čímž se prodlouží doba setrvání prostředku v místě žádaného účinku. Užitečným uložením podle vynálezu může být kopolymerová matrice, jako je ethylenvinylacetát nebo polyvinylakoholový gel, obalený slup20 ·· · « · a · a »· • * « · * · · • ···« · · · · • · · a *«· ··· • ♦ · · · • · a a a · * · · kou Silasticu. Alternativně mohou být sloučenina s anti-Xa aktivitou a sloučenina působící proti srážení destiček uvolňovány lokálně z implantovaného silikonového polymeru.
Alternativním přístupem k minimalizaci vymývání sloučeniny s anti-Xa aktivitou a sloučeniny působící proti srážení destiček během perkutánního, transvasku1árního uvolňování je použití nedifundovatelných, drogu uvolňujících mikročástic. Mikročástice mohou obsahovat nejrůznější syntetické polymery například polylaktid, nebo přírodní látky, včetně proteinů nebo po 1ysacharidů. Takové mikročástice umožňují upravovat faktory, jako je celková dávka drogy a kinetika jejího uvolňování. Mikročástice mohou být účinně injektovány do arteriální nebo žilné stěny porézním balonovým katetrem nebo balonovým stentem a zadržovány v žilné stěně a v periadventiciální tkáni po dobu nejméně dvou týdnů. Formulaci a metodologii pro lokální intravaskulární uvolňování terapeutických činidel ve specifickém místě popsal Reissen a kol.(J. Am. Coll. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244, 1994) .
Mediem pro sloučeninu s anti-Xa aktivitou a sloučeninu působící proti srážení destiček může být talé hydrogel, který je připraven z jakéhokoli biokompatibilni ho necytotoxického homopolymeru nebo heteropo1ymeru, jako je hydrofilní polymer na bázi polyakrylové kyseliny, který může působit jako drogu absorbující houba. Takové polymery byly popsány například v mezinárodní zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO93/O8845. Některé z nich, jako zejména na bázi ethylenoxidu a/nebo propylenoxidu jsou obchodně dostupné.
Kromě toho sloučeninu s anti-Xa aktivitou a sloučeninu působící proti srážení destiček lze dodávat přímo do stěny krevní cévy pomocí angioplastového balonu, který je povlečen hydrofilním filmem (například hydrogelem) nebo pomocí jiného katetru obsahujícího infusní komůrku pro sloučeninu, která tak ···· ·· ·» · · • · ···· · · · · • ·· · · · ··*··· • · ♦ · · · • · · β · · · · · · může být aplikována přesným způsobem do ošetřovaného místa.
Procento sloučeniny s anti-Xa aktivitou a sloučeniny působící proti srážení destiček, použitých podle vynálezu, lze měnit. Sloučeniny mají být ve vzájemném poměru, aby bylo dosaženo vhodné dávky. Mohou se však podávat různé jednotkové dávky. Použitou dávku určuje lékař v závislosti na žádaném terapeutickém účinku, na cestě podávání, na trvání ošetřování a na stavu pacienta. V každém jednotlivém případě se dávka určuje podle charakteristik ošetřovaného jedince, jako je věk, hmotnost, celkový zdravotní stav a jiné charakteristiky, které mohou ovlivnit účinnost léčiva.
U dospělých jsou dávky PAAC obvykle přibližně 0,0001 až přibližně 50, s výhodou přibližně 0,0001 až přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti denně při inhalaci, přibližně 0,001 až přibližně 100, s výhodou přibližně 0,01 až 70, výhodněji přibližně 0,05 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně při orálním podání a přibližně 0,0001 až přibližně 10, výhodně 0,001 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně při intravenosním podání.
U dospělých jsou dávky sloučeniny s anti-Xa aktivitou podle vynálezu obzvláště přibližně 10 až přibližně 25000 mezinárodních jednotek anti-Xa aktivity.
Sloučeniny s anti-Xa aktivitou a sloučeniny působící proti srážení destiček, použité podle vynálezu, lze podávat tak často, jak je to potřeba k dosažení žádoucího terapeutického účinku. Dávkovači režimy podle vynálezu jsou takové, že zaručují maximální terapeutickou odezvu, dokud se nedostaví zlepšení a udržují minimální účinnou hladinu, která přináší úlevu. Někteří pacienti mají rychlejší odezvu na vyšší nebo nižší dávku a stačí jim značně slabší udržování dávek. Vynález zahrnuje jak krátkodobé, tak dlouhodobé režimy. Používá se přibližně jedna až přibližně čtyři dávky denně podle fyziologie- 22 kých potřeb každého jednotlivce, přičemž se volba přiměřených dávek v každém specifickém případě řídí pacientovu hmotností, jeho všeobecným zdravotním stavem, věkem a ostatními okolnostmi, které mohou ovlivňovat odezvu na drogu. Proto se pro některé pacienty předepisuje jen jedna nebo nejvýše dvě dávky denně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány pro použití spolu s jinými terapeutickými činidly nebo pro využití terapeutických technik zaměřených na farmako1ogické podmínky, které mohou být vylepšeny aplikací sloučeniny obecného vzorce I , napři klad:
Sloučenin podle vynálezu lze použít k ošetřování stavu po angioplastice pomocí jakéhokoli zařízení jako je technika využívající balonu, ablace nebo laseru. Sloučenin podle vynálezu lze použít při ošetřování restenosy následující po umístění stentu do vaskulatury jako 1) primární léčení vaskulární blokády, 2) v případě, kdy angi op 1 astika pomocí jakéhokoli zařízení nevede k arteriální průchodnosti. Sloučenin podle vynálezu může být použito bud orálně, parenterálně nebo může být sloučenina aplikována zevně pomocí specifického zařízení nebo vhodně formulovaným povlakem na stentu.
Sloučenin podle vynálezu lze použít při ošetřování restenosy ve spojení s antikoagulačním, antidestičkovým, antithrombickýn nebo profibro1ytickým činidlem, často jsou pacienti léčeni souběžně před intervenčními procesy, během nich nebo po nich činidly těchto tříd k bezpečnému provedení intervenčního zásahu nebo k prevenci škodlivých účinků vytváření trombu. Některé příklady tříd činidel o nichž je známo, že jsou antikoagu1ačními, antidestičkovými, antithrombickými nebo profibrinolytickými činidly zahrnují jakoukoli formulaci inhibitorů thrombinu nebo inhibitorů Faktoru Vila. Jako příklady tříd činidel s antikoagulačními, antidestičkovými, antithrombickými • · · · nebo profibrinolytickými vlastnostmi se uvádějí jakékoli formulace aspirinu, přímých inhibitorů thrombinu, přímých inhibitorů Faktoru Xa nebo Faktoru Vila.
Sloučenin podle vynálezu je možno použít v kombinaci s kterýmkoli činidlem působícím proti vysokému tlaku nebo činidlem regulujícím cholesterol nebo lipid při léčení restenosy nebo atherosk1erosy souběžně s léčením vysokého krevního tlaku nebo atherosk1erosy. Jako některé příklady činidel, která se hodí k léčení vysokého krevního tlaku se uvědějí sloučeniny následujících tříd: β-blokátory, inhibitory ACE, antagonisty vápníkových kanálků a agonisty ct-receptoru. Jako některé příklady činidel, která se hodí k léčení zvýšené hladiny cholesteolu nebo neřízené úrovně lipidu se uvádějí sloučeniny známé pod označením inhibitory HMGCoA reduktázy, sloučeniny fibrátové třídy.
Sloučeniny s anti-Xa aktivitou a sloučeniny působící proti srážení destiček, použité podle vynálezu, vykazují výrazné farmako1ogické působení na základě testů popsaných v literatuře, kteréžto testy jsou považovány za souhlasné s farmakologickým působením u lidí a ostatních savců. Následující výsledky farmakologických testů jsou typickými charakteristikami sloučenin s anti-Xa aktivitou a sloučenin působících proti srážení destiček, použitých podle vynálezu.
Následující farmako1ogické testy vyhodnocují aktivitu sloučenin s anti-Xa aktivitou a sloučenin působících protich srážení destiček podle vynálezu. Tyto testy zahrnují hemodynamická měření během podávání různých koncentrací sloučenin s anti-Xa aktivitou a sloučenin působící proti srážení destiček a prostředků z nich v závislosti r
Měřila se redukce cyklického průtoku (ot vovaného parciálního thromboplastinu (obr. 3 a 15), doba trombinu (obr. 4 a 16), Anti-Xa aktivita
čase (obr. , 1 až 13) .
2 a 14) , doba akt i —
3 a 15) , doba pro-
(obr, , 5 a 17) , Ant i -
Ila aktivita (obr. 6 a 18), doba krvácení matrice (obr. 7 a 19), počet destiček (obr. 8 a 20), srážení destiček vyvolané kolagenem ex-vivo (obr. 9 a 21), srážení destiček vyvolané ADP ex-vivo (obr. 10 a 22), arašidonové srážení destiček vyvolané kyselinou ex-vivo (obr. 11 a 23) a srážení destiček vyvolané thrombinem ex-vivo (obr. 12 a 24).
Sloučeniny podle vynálezu vykazují význačnou aktivitu v předchozích testech, a proto se pokládají za užitečné při prevenci a léčení trombózy spojené s určitými chorobnými stavy. Ant ithrombotické působení v testu srážení psích destiček ex-vivo předvídá stejné chování u lidí (např. Cata 1famo,J.L. a Dodds, W. Jean, Isolation of Platelet from Laboratory Animals, Methods Enzymol. 169, díl A, str. 27, 1989).
Materiály a metody
Všechny procesy v této studii jsou provedeny v souladu se zákony na ochranu zvářat Animal Welfare Act Regulations a s Guide for Care and Use of Laboratory Animals (DHEW publikace číslo NIH 85-23, 1985).
Následující protokol je experimentální model nestabilní angíny.
Psi Mongred různého pohlaví (15 až 21 kg) se uspí pentobarbitalem sodným (30 mg/kg i.v., s doplňky podle potřeby), intubují se a zavede se dýchání Harvardovým respirátorem (Harvard Apparatus, S. Natick, MAA). Do pravé femorální žíly se zavede trojcestný kateter (SAFEDWELLplus, Becton Dickinson, Sandy, UT) k podávání testovaných činidel a k doplňující anestesii. Pravá femorální arterie se opatří kanylou k měření arteriálního tlaku krve a k odběru krevních vzorků.
Provede se thorakotomie v 5. mezižeberním místě a srdce se • ·· · zavěsí do perikardiální kolébky. Levá obvodová koronární arterie (LCX) se izoluje a otevře se v délce 2 cm s podvázáním bočních ramen podle potřeby. Na cévu se nasadí elektromagnetická průtoková sonda (Carolina Medical Electronics, 501D) ke sledování koronárního průtoku krve a na distální část cévy se nasadí očko k vytvoření dočasné mechanické okluse, které se použije k nastavení stupně stenosy a k napomoci vyhodnocení měření nulového průtoku.
K vytvoření kritické stenosy, která je potvrzena vymizením hyperemické odezvy na 10 sekundovou mechanickou okluzi cévy se nasadí distálně od průtokové sondy LexanR okluzor. Endothelium a buňky hladkého svalstva cévy se poškodí sevřením cévy cévní svorkou. Výsledkem tohoto stavu je ulpívání a srážení krevních destiček v poškozené oblasti, což vyvolá postupný pokles koronárního průtoku krve. Když průtok dosáhne nuly, pohybuje se s okluderem zpět a dopředu přes poškozenou oblast k mechanickému přemístění trombu bohatého na destičky, čímž se obnoví průtok krve. Tento opakovači model snižování průtoku krve, který je obnovován mechanickým rozrušením destičkového trombu, se označuje jako cyklické snižování průtoku (cyclic flow reduction, CFR). Protitrombický účinek testovavaných činidel se kvantifikuje porovnáváním počtu CFR, ke kterýmu dojde ve 20-minutové kontrolní periodě, s počtem CFR za 20 minut pro tři po sobě následující 20-minutové periody po podání drogy. Významné snížení počtu CFR se považuje za reprezentanta antitrombického účinku.
Experimetální protokol
a. Protokol používající BSPBPA
Třicet psů se určí do jedné z pomocných šesti ošetřovaných skupin. Sloučeniny se podávají pouze jako intravenosní bolus (pro N-(n-butylsulfonyl)-4-(piperidin-4-ylbutyloxy)-L-fenyla• · · · • · · » ’ » · · • · · · · • · · • · * • · · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · • · · · lanin (BSPBPA) nebo solankový nosič) nebo jako intravenosní bolus plus konstantní intravenosní infúze (pro heparin, enoxaparin (ENOX), nebo solankový nosič. Ošetřovanými skupinami jsou: I) BSPBPA (30 gg/kg, II) BSPBPA (300 gg/kg), III) ENOX (0,5 mg/kg + 5 gg/kg/min), IV) ENOX (0,5 mg/kg + 5gg/kg/min) plus BSPBA (30 gg/kg), V) heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min) a VI) heparin 60 U/kg +0,7 U/kg/min) plus BSPBPA (30 gg/kg). Všechny sloučeniny jsou zředěné solankou a bolus se injektuje v objemu 5 ml a konstantní infúze se provádějí použitím objemu 22 ml .
a. Protokol používající PBGACA
Třicet psů se určí do jedné z pomocných šesti ošetřovaných skupin. Sloučeniny pro tyto pokusy zahrnují podávání následujících činidel jako bolus a jako konstantní infúze (pro N-[N[N-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethy1g1ycy1]asparagy 1j-L-β cyk1ohexy1 a 1ani námid (PBGACA) nebo solankový nosič) nebo jako intravenosní bolus plus konstantní intravenosní infúze (pro heparin, enoxaparin (ENOX), nebo solankový nosič. Ošetřovanými skupinami jsou: I) PBGACA (10 gg/kg + 0,15 gg/kg/min, II) PBGACA (30 gg/kg + 0,15 gg/kg/min, III) ENOX (0,5 mg/kg + 5 gg/kg/min), IV) ENOX (0,5 mg/kg + 5 gg/kg/min) plus PBGACA (10 gg/kg + 0,15 gg/kg/min), V) heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/ min) a VI) heparin (60 U/kg) plus PBGACA (10 gg/kg + 0,15 gg/ kg/min). Všechny sloučeniny jsou zředěné solankou a bolus se injektuje v objemu 5 ml a konstantní infúze se provádějí použitím objemu 22 ml.
Po nastavení CFR na alespoň dobu 20 minut se podávají sloučeniny, jak shora popsáno, a monitoruje se tok krve po dobu jedné hodiny infúzní periody. Odeberou se vzorky arteriální krve před podáním zkoušených činidel (kontrolní vzorek) a 5, 10, 30 a 60 minut po podání testované sloučeniny. Vzorky krve • · · · se odebírají do 1/10 objemu 3,8% trinatriumcitrátu a používají se pro stanovení ex vivo agregace destiček, početu destiček, hladiny anti-Xa, hladiny anti-IIa a zkoušky doby koagulace (aktivovaný parciální tromboplastinový čas, APTT a protrombinový čas, PT). Vzorky krve (4,5 ml), získané pro analýzu hladiny anti-Xa a anti-IIa, se shromáždí do chlazené stříkačky obsahující 0,5 ml trinatriumcitrátu a bezprostředně se umístí na led. Zaznamenává se střední arteriální tlak krve, rychlost srdce a EKG po dobu trvání zkoušky (polygraf Grass, Model 7D, Grass Instruments, MA).
Doby koagulace a doba krvácení matrice. Měří se aktivovaná parciální trombop1 astinová doba (APTT) a protrombinová doba (PT) za použití analyzátoru Microsample Coagulation Analyzer (MCA210, Bio Data Corp, Horsham, PA) a činidel DadeR (Thromboplastin-C Plus a ActinR FS aktivované PTT činidlo, Baxter Diagnostics, lne., Deerfield, IL).
APTT je nejčastěji používaným způsobem pro monitorování intravenozní heparinové antikoagu1ační terapie. Je také základním skríningovým testem pro deficienci nebo abnormalitu vnitřních koagulačních faktorů: VII, IX, XI, XII a faktorů společných pro vnitřní a vnější dráhy: I (fibrinogen), II, V, X. Při použití spolu s deficientním substrátem plasmy poskytuje APTT základ pro kvantifikaci specifických koagulačních faktorů .
Vnitřní schopnost krve vytvářet fibrinové sraženiny vyžaduje koagulační faktory XII, XI, IX, VIII, X, V, II (protrombin), fibrinogen, destičkový lipid a vápník.
Přidáním sloučeniny k aktivaci faktorů XII a XI, kontaktních faktorů se parciální tromboplastinová doba stane aktivovanou parciální tromboplastinovou dobou (APTT). Jelikož jsou konečné koagulační body kratší a ostřejší než s PTT, osvědčuje se APTT jako jednoduché a vysoce spolehlivé měření vnitřního koagulačního mechanizmu.
Zkušební procedura
1. Předinkubuje se O,O25M chlorid vápenatý při 37 °C.
2. Pipetuje se 0,1 ml rekonstituovaného APTT reakčního činidla do zkušební kyvety.
3. Přidá se 0,1 ml testované nebo kontrolní plasmy.
4. Inkubuje se při 37 °C přesně 5 minut.
5. Přidá se 0,1 ml předinkubovaného chloridu vápenatého současně s nastartováním časoměřiče.
6. Zaznamenává se doba srážení.
Protrombi nová doba je způsob monitorování orální antikoagulační terapie. Je to také základní skríningový test pro definienci nebo abnormalitu vnějšího koagulačního faktoru VII a faktorů společných pro vnitřní a vnější hemostatické dráhy: fibrinogen II, V a X. Při použití spolu s deficientním substrátem plasmy poskytuje PT základ pro kvantifikaci specifických koagulačních faktorů.
Schopnost krve vytvářet fibrinovou sraženinu způsobem vnější hemostatické cesty vyžaduje tkáň trombop1 astin, vápník, faktor VII, faktor V, faktor X, faktor II (protrombin) a faktor I (fibrinogen). Jestliže se přidají tkáň tromboplastin a vápník do vzorku citrátované plasmy, působí vnitřní faktory a reakce je specifická pro koagulační faktory zahrnuté ve vnější a běžné cestě.
Zkušební procedura
1. Předinkubuje se rekonstituované činidlo při 37 C.
2. Pipetuje se 0,1 ml testované nebo kontrolní plasmy do zkušební kyvety.
• · · · • · · ·
3. Inkubuje se při 37 °C po dobu alespoň dvou minut nikoliv však déle než 10 minut.
4. Přidá se 0,1 ml předinkubovaného reakčního činidla současně s nastartováním časoměřiče.
6. Zaznamenává se doba srážení.
Měření doby krvácení matrice se získá ve stejné době jako v případě krevních vzorků, jak shora uvedeno. Měření doby krvácení matrice se provádí po rovnoměrném naříznutí svalové membrány na vnitřním horním pysku automatickým zařízením SurgicuttR (ITC, Edison, NJ). Krev se odsává savým papírem SurgicuttR každých 30 sekund, přičemž se dbá, aby se nenarušilo místo řezu. Měří se doba krvácení matrice od chvíle říznutí až do chvíle, kdy krev již nezabarví savý papír. Doba krvácení 10 minut se považuje za maximální.
Anti-Xa a anti-IIa aktivita
Vzorky se odstřeáují při 1500 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Plasma se odstraní a uchovává se při teplotě -70 °C až do doby zkoušky. Analyzuje se anti-Xa a anti-IIa aktivita chromogenickými způsoby za použití kitu (American Diagnostica [antichromeR Heparin and antichromeR Heparin anti IIA, Geenwich, CT]) s malými modifikacemi. Inkubace a reakce se provádějí za teploty 37 ’C. Amidolytická aktivita (jednotky millioptical nebo mOD) se stanovuje za použití spektrofotometru s mikrotitrovou destičkou SPECTRAmax a softweru Sopftmax Pro (Molecular Devices Corp., Sunnyvale CA). První mezinárodní LMWH Standard (National Institute for Biological Standards and Control, London; anti-XA aktivita 168 IU/mg a anti-IIA aktivita 66,4 IU/mg) se použije ke konstrukci standardních křivek pro měření heparinu a ENOX anti-XA a anti-IIa aktivity. Křivky se konstruují za použití čtyř parametrů modelu křivka-zkouška (Softmax Pro, Molecular Devices, Sunyvale, CA). Hodnoty pro anti-Xa a anti-IIa aktivity heparinu a ENOX se uvádějí v mezi• · · · • · · · národních jednotkách.
Agregace destiček
Zkouška inhibice ex-vivo agregace destiček je založena na způsobech, které popsal Zucker Platelet Aggregation Measured by the Photoe1ectric Method, Methods in Enzymology 169, str. 117 až 133, 1989) .
Plasma bohatá destičkami (PRP) se připraví odstřelováním vzorků krve při 150 g po dobu 10 minut. Po odstranění supernatantu obsahujícího PRP se plasma chudá na destičky (PPP) připraví odstřelováním zbylého vzorku při 1000 x g po dobu 10 minut. Počet destiček se stanovuje za použití čítače částic Coulter ZM nebo Coulter ZBI (Coulter Instruments, Hialeah, FL). Popřípadě se počet destiček nastavuje na 3 x 108 destiček/ml za použití PPP. PRP (250 μΐ ) se inkubuje při teplotě 37 °C za míchání otáčkami 1200/min. Po předinkubaci epinefrinem po dobu jedné minuty (1 μΜ, Chrono-par 393, Chrono-log Corp. Havertown, PA) se navozuje agregace destiček adenosindifosfátem (ADP, 10 μΜ, Chrono-par 384, Chrono-log Corp. Havertown, PA), kolagenem (1 mM, Biodata Corp. Horsham, PA) nebo trombinem (4 jednotky/ml, Enzyme Research Institute, South Bend, IN; plus Gly-Pro-Arg-Pro, inhibitor polymerace fibrinu, 2 mM, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Agregace destiček se monitoruje spektrofotometricky za použití agregátoru destiček PAP-4C (Bio Data Corp. Horsham, PA). Výsledky se vyjadřují jako procento inhibice míry agregace ve srovnání s odezvou na agregaci predrogou.
Statistika
Hodnoty získané při všech zkouškách se analyzují dvakrát opakovaným měřením s přihlédnutím k odchylkám. Dodatečná porovnání průměrů s kontrolními hodnotami v rámci ošetřované • · · · • · · • · · skupiny a srovnání hodnot ENOX s jinými ošetřovanými skupinami se provádějí za použití diferenčního testu. Za významnou se považuje p-hodnota menší než 0,5.
Výs1edky
Kombinované použití anti-Xa sloučeniny a antagonistu agregace destiček podle vynálezu v dávkách, které by byly při použití jednotlivých sloučenin neúčinné, efektivně brání vytváření destičkových trombů ve stejné míře jako vysoké dávky antagonistů agregace destiček bez výrazného vzrůstu doby krvácení matrice (jako srovnání: pětinásobný vzrůst doby krvácení matrice způsobený vysokou dávkou antagonistu agregace destiček BSPBPA a třínásobný vzrůst doby krvácení matrice způsobený vysokou dávkou antagonistu agregace destiček PBGACA).
Kombinace nízké dávky antagonistu agregace destiček s heparinem v dávce, která zvyšuje APTT 2,0 až 2,5 krát, neinhibuje opakované vytváření trombu destiček.
Průmyslová využitelnost
Použití farmaceuticky účinného množství sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování nebo prevenci fyziologických stavů spojených s trombózou v souvislosti s ischemickou poruchou.
Společná advokátní kancelab VŠETECKA zelený SWRfcK KALENSKY A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku ^vyznačující se tím, že sloučeninou mající anti-Xa aktivitu je nízkomo1eku1ární heparin.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že nízkomolekulární heparin je volen ze souboru zahrnujícího enoxaparin, nardroparin, dalteparin, certroparin, parnaparin, reviparin, ardeparin/RD heparin/ RDH nebo tinzaparin.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že nízkomo1eku1árním heparinem je enoxapar i n.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučeninou mající anti-Xa aktivitu je heparinoidní sloučenina.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že heparinoidní sloučeninou je danaparoid.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonistem srážení destiček je abciximab, N-[N-[N-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycyl]asparagy 1]-L-p-cyk1ohexy1 a 1anin, N-[N-[N-(4-(pi peridin-4-y1)butanoyl)-N-ethylglycyl]asparagy 1]-L-p-cyklohexylalaninamid nebo N-(n-butylsulfony 1)-4-(piperidin-4-ylbutyloxy)-L-fenyla• »· · • · · ·· ··· vyznádestiček je vyznádestiček je
    1an in.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, čující se tím, že antagonistem srážení abciximab.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, čující se tím, že antagonistem srážení
    N-[N-[N-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycy1Jasparagyl]L-p-cyklohexylalanin.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antagonistem srážení destiček je N-[N-[N-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethy1glycy1JasparagylJL-p-cyklohexylalaninámid.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antagonistem srážení destiček je N-(n-butylsulfonyl)-4-(piperidin-4-ylbutyloxy)-L-fenylalanin.
  12. 12. Způsob ošetřování nebo prevence fyziologických stavů spojených s trombózou v souvislosti s ischemickou poruchou, vyznačující se tím, že se podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček podle nároku 1 až 11.
  13. 13. Způsob ošetřování nebo prevence fyziologických stavů jako jsou mrtvice, atherosklerosa, angiogenesa, trombóza, thromboembo1 ické stavy, roztroušená intravasku1ární koagulace, periferální arteriální okluzivní nemoc, hemodialysa, potřeby mimotělního oběhu při chirurgickém zákroku, poškození tkání fosfolipázou, akutní koronární syndrom nebo tromboembo1 ický syndrom spojený s rakovinou, sepsí nebo porodními potížemi, podle nároku 12,vyznačující se tím, že se • · • »* · ·· ·· > ♦ · 1 » · · ' • · · · · 1 podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení dest iček.
  14. 14. Způsob ošetřování akutního koronárního syndromu podle nároku 13,vyznačující se tím, že se podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček .
  15. 15. Způsob ošetřování akutního koronárního syndromu, kterým je nestabilní angína nebo infarkt myokardu podle nároku 14,vyznačující se tím, že se podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček.
  16. 16. Způsob podle nároku 12 ošetřování nebo prevence při chirurgii koronárního arteriového bypasu nebo při perkutanní transluminární koronární angioplatice .vyznačující se t í m, že se podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček.
  17. 17. Způsob podle nároku 12 ošetřování nebo prevence při perkutanní transluminární koronární angioplatice , vyznačující se tím, že se podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček.
  18. 18. Použití farmaceuticky účinného množství sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nebo prevenci fyziologických stavů spojených s trombózou v souvislosti s ischemickou poruchou.
    • ·· ·
  19. 19. Použití podle nároku 18 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování akutního koronárního syndromu.
  20. 20. Použití podle nároku 19 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování akutního koronárního syndromu, kterým je nestabilní angína nebo infarkt myokardu.
  21. 21. Použití podle nároku 18 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování nebo prevenci při chirurgii koronárního arteriového bypasu nebo při perkutánní transluminární koronární angi op 1atice.
  22. 22. Použití podle nároku 18 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování nebo prevenci při perkutánní transluminární koronární angiop 1atice.
  23. 23. Kit pro ošetřování nebo prevenci fyziologických stavů spojených s trombózou v souvislosti s ischemickou poruchou, vyznačující se tím, že obsahuje jednotlivé nádobky, z nichž alespoň jedna obsahuje sloučeninu s anti-Xa aktivitou a alespoň jedna jiná obsahuje sloučeninu působící proti srážení destiček a uvedené nádobky obsahují popřípadě farmaceutický nosič.
  24. 24. Kit podle nároku 23, vyznačující se t í m, že alespoň jedna z nádobek obsahuje sloučeninou s antiXa aktivitou bez sloučeniny působící proti srážení destiček a alespoň jedna jiná nádobka obsahuje sloučeninu působící proti srážení destiček bez přítomnosti sloučeniny s anti-Xa aktivitou .
  25. 25. Produkt, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček jako kombinovaný prostředek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro ošetřování nebo prevenci fyziologie• · • · • ·* · ·<*· *
    • · · kých stavů spojených s trombózou v souvislosti s ischemickou poruchou,
  26. 26. Použití sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček společně pro ošetřování nebo prevenci fyziologických stavů spojených s trombózou v souvislosti s ischemickou poruchou.
  27. 27. Farmaceutický prostředek sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček společně pro ošetřování nebo prevenci fyziologických stavů spojených s trombózou v souvislosti s ischemickou poruchou .
  28. 28. Farmaceutický prostředek sloučeniny mající anti-Xa aktivitu a antagonistové sloučeniny působící proti srážení destiček podle popsaných výhodných provedení.
CZ0174299A 1996-11-27 1997-11-24 Farmaceutický prostredek a použití tohoto prostredku pro prípravu léciva CZ298552B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3187896P 1996-11-27 1996-11-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ174299A3 true CZ174299A3 (cs) 1999-09-15
CZ298552B6 CZ298552B6 (cs) 2007-10-31

Family

ID=21861879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0174299A CZ298552B6 (cs) 1996-11-27 1997-11-24 Farmaceutický prostredek a použití tohoto prostredku pro prípravu léciva

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6103705A (cs)
EP (1) EP0946185B2 (cs)
JP (1) JP4498471B2 (cs)
KR (1) KR100512671B1 (cs)
CN (1) CN1121224C (cs)
AP (1) AP1390A (cs)
AT (1) ATE283062T1 (cs)
AU (1) AU754936B2 (cs)
BG (1) BG64542B1 (cs)
BR (1) BR9713141A (cs)
CA (1) CA2272317C (cs)
CZ (1) CZ298552B6 (cs)
DE (1) DE69731763T3 (cs)
DK (1) DK0946185T4 (cs)
EA (1) EA002475B1 (cs)
ES (1) ES2230624T5 (cs)
HK (1) HK1023504A1 (cs)
HU (1) HUP9903496A3 (cs)
IL (1) IL129877A (cs)
NO (1) NO327740B1 (cs)
OA (1) OA11049A (cs)
PL (1) PL189116B1 (cs)
PT (1) PT946185E (cs)
SI (1) SI0946185T2 (cs)
SK (1) SK286024B6 (cs)
UA (1) UA63929C2 (cs)
WO (1) WO1998023279A1 (cs)
ZA (1) ZA9710691B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU754936B2 (en) * 1996-11-27 2002-11-28 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound
FR2764511B1 (fr) 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
US6136794A (en) * 1998-02-02 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
AU1712700A (en) * 1998-11-18 2000-06-05 G.D. Searle & Co. Restoration of platelet aggregation by antibody administration after gpiib/iiia antagonist treatment
CA2377734A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-11 Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. Heparin compositions that inhibit clot associated coagulation factors
ES2161615B1 (es) * 1999-07-23 2003-03-16 Rovi Lab Farmaceut Sa Composiciones de heparinas de muy bajo peso molecular.
US6969705B2 (en) * 2000-07-21 2005-11-29 Aventis Pharma S.A. Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2004507562A (ja) * 2000-09-08 2004-03-11 ハミルトン　シビック　ホスピタルズ　リサーチ　ディベロップメント　インコーポレイテッド 抗血栓性組成物
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DE10141106A1 (de) * 2001-08-22 2003-03-13 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Heparinoid-Derivaten zur Behandlung und Diagnose von mit Heparinoiden behandelbaren Erkrankungen
US20040171819A1 (en) * 2002-10-10 2004-09-02 Aventis Pharma S.A. Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE418551T1 (de) 2003-03-07 2009-01-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
DE602004016123D1 (de) * 2003-03-07 2008-10-09 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US7956046B2 (en) * 2003-07-24 2011-06-07 Aventis Pharma S.A. Oligosaccharide mixtures derived from heparin, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP1537871A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-08 Aventis Pharma S.A. Enoxaparin for the treatment of cancer
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
KR100601429B1 (ko) * 2004-07-09 2006-07-14 주식회사 대우일렉트로닉스 기계식 전자렌지의 댐퍼 구동회로
EP2014296A1 (en) * 2007-07-10 2009-01-14 PAION Deutschland GmbH Novel strategies for increasing the reperfusion in obstructed blood vessel
AR067345A1 (es) * 2007-07-10 2009-10-07 Paion Deutschland Gmbh Uso de trombomodulina para la preparacion de un medicamento trombolitico
CN101783857B (zh) * 2009-05-12 2011-11-30 上海海事大学 一种基于fpga在高分辨率成像系统中的图像矩阵化预处理方法
IT1400232B1 (it) * 2010-05-07 2013-05-24 Advance Holdings Ltd Composizione farmaceutica topica comprendente eparina
WO2011149110A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism
EP2508892A1 (de) * 2011-04-04 2012-10-10 Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH Kontrollen und Kit für Thrombozytenaktivitätsteste
RU2554803C1 (ru) * 2014-06-26 2015-06-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3766167A (en) * 1971-03-26 1973-10-16 Research Corp Orally active anticoagulant
SE449753B (sv) * 1978-11-06 1987-05-18 Choay Sa Mukopolysackaridkomposition med reglerande verkan pa koagulation, lekemedel innehallande densamma samt forfarande for framstellning derav
FR2440376A1 (fr) * 1978-11-06 1980-05-30 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
US4692435A (en) * 1978-11-06 1987-09-08 Choay, S.A. Mucopolysaccharide composition having a regulatory action on coagulation, medicament containing same and process of preparation
FR2478646A2 (fr) * 1980-03-20 1981-09-25 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
CA1136620A (en) * 1979-01-08 1982-11-30 Ulf P.F. Lindahl Heparin fragments having selective anticoagulation activity
US4826827A (en) * 1979-10-05 1989-05-02 Choay S.A. Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs
FR2482611B1 (fr) * 1980-05-14 1986-03-07 Pharmindustrie Nouveaux polysaccharides sulfates, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4351938A (en) * 1980-05-19 1982-09-28 Riker Laboratories, Inc. Anticoagulant substance
FR2503714B1 (fr) * 1981-04-10 1986-11-21 Choay Sa Procede d'obtention de mucopolysaccharides biologiquement actifs, de purete elevee, par depolymerisation de l'heparine
EP0066908B1 (en) * 1981-05-21 1985-08-28 Akzo N.V. New anti-thromboticum based on polysacharides, method for its preparation and pharmaceutical compositions
US4533549A (en) * 1983-01-04 1985-08-06 Lasker Sigmund E Antithrombotic agent
IT1195497B (it) * 1983-03-08 1988-10-19 Opocrin Spa Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina
US4683291A (en) * 1985-10-28 1987-07-28 Scripps Clinic And Research Foundation Platelet binding inhibitors
DK196886D0 (da) * 1986-04-30 1986-04-30 Novo Industri As Fremstilling af polysaccharider
DK196986D0 (da) * 1986-04-30 1986-04-30 Novo Industri As Fremstilling af polysaccharider
US4833155A (en) * 1986-11-25 1989-05-23 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(ω-(3,5,-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-alkanoyl)pyrroles, and anti-inflammatory uses thereof
EP0275748B1 (fr) * 1986-12-15 1992-08-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nouveaux dérivés peptidiques et leur application notamment en thérapeutique
US4857508A (en) * 1987-12-03 1989-08-15 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives
KR940009084B1 (ko) * 1988-05-18 1994-09-29 체크 포인트 시스템스, 인코오퍼레이티드 자기 및 공명회로 검출용 안테나 시스템
IT1234508B (it) * 1988-06-10 1992-05-19 Alfa Wassermann Spa Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
IT1234826B (it) * 1989-01-30 1992-05-29 Alfa Wassermann Spa Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
JPH05500954A (ja) * 1989-09-29 1993-02-25 ローヌ―プーラン　ローラー　インターナショナル（ホウルディングス）　インコーポレイテッド 抗血栓性ペプチド及び疑似ペプチド
US5051405A (en) * 1989-10-10 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5053392A (en) * 1989-12-01 1991-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel arginine, glycine, aspartic acid derivatives as platelet-aggregation inhibitors
US5086069A (en) * 1990-02-05 1992-02-04 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
IL99539A0 (en) * 1990-09-27 1992-08-18 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99538A0 (en) * 1990-09-27 1992-08-18 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
WO1992013117A1 (en) * 1991-01-24 1992-08-06 Aerojet-General Corporation Electrochemical desensitization process
AU668865B2 (en) * 1991-05-02 1996-05-23 Irun R. Cohen Compositions for the prevention and/or treatment of pathological processes
WO1993008845A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-13 Massachusetts Institute Of Technology Localized oligonucleotide therapy
CA2159070A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 William Frank Degrado Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein iib/iiia
CZ291378B6 (cs) * 1993-10-15 2003-02-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pseudopeptidové sloučeniny jako antitrombotické látky, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a meziprodukty
US5639469A (en) * 1994-06-15 1997-06-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transmucosal delivery system
US5763427A (en) * 1995-03-31 1998-06-09 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis
US5721214A (en) * 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
WO1997035592A1 (en) * 1996-03-28 1997-10-02 G.D. Searle & Co. Iib/iiia antagonists co-administered with aspirin and/or heparin
AU754936B2 (en) * 1996-11-27 2002-11-28 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound

Also Published As

Publication number Publication date
US6103705A (en) 2000-08-15
EP0946185B1 (en) 2004-11-24
NO327740B1 (no) 2009-09-14
NO992555D0 (no) 1999-05-27
CN1121224C (zh) 2003-09-17
DK0946185T3 (da) 2005-03-21
NO992555L (no) 1999-05-27
EP0946185A1 (en) 1999-10-06
DE69731763D1 (de) 2004-12-30
SK67399A3 (en) 2000-07-11
EP0946185A4 (en) 2001-06-27
ATE283062T1 (de) 2004-12-15
AP9901517A0 (en) 1999-06-30
ES2230624T5 (es) 2010-10-25
HUP9903496A3 (en) 2001-03-28
PL189116B1 (pl) 2005-06-30
ES2230624T3 (es) 2005-05-01
SI0946185T1 (en) 2005-06-30
AU754936B2 (en) 2002-11-28
ZA9710691B (en) 1998-06-12
BG64542B1 (bg) 2005-07-29
JP4498471B2 (ja) 2010-07-07
KR100512671B1 (ko) 2005-09-07
DK0946185T4 (da) 2010-08-30
US20020032214A1 (en) 2002-03-14
AU5454698A (en) 1998-06-22
EA199900499A1 (ru) 2000-04-24
EA002475B1 (ru) 2002-06-27
DE69731763T3 (de) 2010-12-30
UA63929C2 (uk) 2004-02-16
SI0946185T2 (sl) 2010-08-31
IL129877A (en) 2004-08-31
BR9713141A (pt) 2000-02-08
PT946185E (pt) 2005-02-28
CZ298552B6 (cs) 2007-10-31
KR20000057265A (ko) 2000-09-15
EP0946185B2 (en) 2010-05-05
WO1998023279A1 (en) 1998-06-04
JP2001506603A (ja) 2001-05-22
HUP9903496A2 (hu) 2000-10-28
SK286024B6 (sk) 2008-01-07
OA11049A (en) 2002-02-18
AP1390A (en) 2005-04-15
HK1023504A1 (en) 2000-09-15
CN1238693A (zh) 1999-12-15
DE69731763T2 (de) 2005-06-30
IL129877A0 (en) 2000-02-29
BG103372A (en) 2000-01-31
CA2272317C (en) 2001-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ174299A3 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu mající anti-Xa aktivitu a antagonistovou sloučeninu působící proti srážení destiček
Hanke et al. Inhibition of cellular proliferation after experimental balloon angioplasty by low-molecular-weight heparin.
EP2374456B1 (en) Edoxaban dosage regime
MX2011004614A (es) Metodo para tratar o prevenir la trombosis usando etexilato de dabigatran o una sal del mismo con un perfil de seguridad mejorado sobre la terapia con warfarina convencional.
Sniecinski et al. Anticoagulation management associated with extracorporeal circulation
JP2003526617A (ja) 種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための併用療法を提供する低分子量へパリンと血小板凝集阻害剤との相乗効果
WO2010055022A1 (en) Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved efficacy over conventional warfarin therapy
WO2009117677A2 (en) Methods for controlling intracellular calcium levels associated with an ischemic event
EP2358367A1 (en) Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved efficacy over conventional warfarin therapy
MXPA99005008A (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND HAVING ANTI-Xa ACTIVITY AND A PLATELET AGGREGATION ANTAGONIST COMPOUND
JP2004507562A (ja) 抗血栓性組成物
RU2422152C1 (ru) Циклофилин а - средство, обладающее гепариноподобным действием
Cella et al. Heparin neutralizing activity (HNA) and antithrombin III in coronary artery disease
CN112190585A (zh) 原人参三醇ppt在制备抗血栓药物中的应用
WO2015159084A1 (en) Compositions comprising variegin
WO2014033551A2 (en) The use of direct thrombin inhibitors in critically ill patients

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121124