NO327740B1 - Farmasoytisk sammensetning og anvendelse av farmasoytiske effektive mengder av en forbindelse som har anti-Xa-aktivitet og en plateaggregeringsantagonistforbindelse. - Google Patents
Farmasoytisk sammensetning og anvendelse av farmasoytiske effektive mengder av en forbindelse som har anti-Xa-aktivitet og en plateaggregeringsantagonistforbindelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO327740B1 NO327740B1 NO19992555A NO992555A NO327740B1 NO 327740 B1 NO327740 B1 NO 327740B1 NO 19992555 A NO19992555 A NO 19992555A NO 992555 A NO992555 A NO 992555A NO 327740 B1 NO327740 B1 NO 327740B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- platelet aggregation
- compound
- antagonist compound
- enoxaparin
- activity
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 144
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims description 72
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 title description 75
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 34
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 claims description 45
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 5
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 19
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 15
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 15
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 15
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 14
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 12
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 12
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 11
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 10
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 10
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 10
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 8
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 4
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 3
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 3
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 3
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 229940124014 Factor VIIIa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- -1 benzylic ester Chemical class 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000013152 interventional procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 2
- WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RIMQFSSKEWEZKE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-cyclohexylpropanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 RIMQFSSKEWEZKE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920004142 LEXAN™ Polymers 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 229940090880 ardeparin Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940105772 coagulation factor vii Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003828 danaparoid Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010017446 glycyl-prolyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229940118179 lovenox Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004762 parnaparin Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960005496 reviparin Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en farmasøytisk sammensetning omfattende en Anti-Xa aktivitetsforbindelse, enoksaparin, og en plateaggregeringsantagonistforbindelse fra gruppen bestående av BSPBPA og PBGACA som utøver uven-tet virkningsfull aktivitet for å behandle eller forhindre en fysiologisk tilstand forbundet med en tromboserelatert iskjemisk forstyrrelse i en pasient, samt anvendelse av farmasøytiske effektive mengder av enoksaparin og en plate-aggregeringsantagonistf orbindelse fra gruppen bestående av BSPBPA og PBGACA. Det vises i denne forbindelse til kravene.
Platefibrinogenreseptorantagonister har vist seg å være effektive midler for å inhibere plateavhengig trombedannelse i dyremodeller av koronar trombose. Likeledes har resultater fra kliniske studier vist at platefibrinogenreseptorantagonister reduserer den sammensatte virkningen av større iskjemiske tilfeller når de administreres til høyrisikopasienter som undergår perkutan transluminal koronar angioplastikk. Imidlertid er det terapeutiske vinduet svært smalt for denne klassen av forbindelser, delvis fordi inhiberingsgraden av ex-vivo plateaggregering krevet for antitrombotisk virkningsfullhet ofte er forbundet med en markert økning i templatblødningstid, hvilken er en markør på uønskede blødningskomplikasjoner.
Lavmolekylære hepariner (LMWH'er) og heparinoide forbindelser (HCer) har blitt anvendt effektivt i de senere årene for forhindringen og behandlingen av venøs trombose og den assosierte tromboembolisme. Imidlertid er LMWH'er og HCer gradvis alminnelig i behandlingsrepertoaret for arterielle trombotiske indikasjoner. Foreløpige resultater som favor-iserer anvendelsen av LMWH eller HCer over ufraksjonert heparin i arterielle trombotiske indikasjoner støttes av flere farmakodynamiske, farmakokinetiske og mekanistiske forskjeller mellom disse to klassene av forbindelser. For eksempel kan pålitelig og sikker antikoagulasjon oppnås ved LMWH'er eller HCer ved subkutan dosering uten monitorer-ing. Sammenlignet med heparin har LMWH'er og HCer en høy-ere biotilgjengelighet, en relativt lang halveringstid, og synes å ha en sikrere profil. I tillegg er LMWHer mere resistente enn heparin for nøytralisering av platefaktor 4, som frigjøres fra aktiverte plater, antagelig på stedet for arteriell trombose.
Haemostase, blodkoagulasjonens biokjemi, er et ekstremt kompleks fenomen hvorved normalt full blod og kroppsvev spontant stopper blødning fra skadede blodkar. Effektiv haemostase krever den kombinerte aktiviteten av vaskulære, plate- og plasmafaktorer samt en kontrollerende mekanisme for å forhindre for vidtgående klumping. Defekter, util-strekkeligheter eller overskudd av noen av disse komponentene kan føre til hemorhagiske eller trombotiske konsekven-ser .
Plateadhesjon, spredning og aggregering på ekstracellulære matrikser er sentrale hendelser i trombedannelse. Disse hendelsene medieres av en familie med adhesive glykoproteiner, dvs. fibrinogen, fibronektin, og von Willebrand faktor. Fibrinogen er en ko-faktor for plateaggregering, mens fibronektin støtter platefestinger og spredningsreak-sjoner, og von Willebrands faktor er viktig i platefesting til og spredning på subendoteliale matrikser. Bindingsstedene for fibrinogen, fibronektin og von Willebrands faktor har blitt lokalisert på platemembranproteinkomplek-set kjent som glykoprotein Ilb/IIIa.
Adhesive glykoproteiner, som fibrinogen, bindes ikke til normalt hvilende plater. Når en plate aktiveres med en agonist slik som trombin eller adenosindifosfat, endrer imidlertid platen sin fasong, og gjør kanskje GPIIb/IIIa bindingsstedene tilgjengelige for fibrinogen. Blokkering av fibrinogenreseptoren inhiberer således plateaggregering og etterfølgende trombedannelse, og er nyttig for forhindringen og behandlingen av patologiske trombogene tilstander, slik som slag, perifer arteriell okklusiv sykdom, disseminert intravaskulær koagulasjon og akutte koronærsyn-dromer slik som ustabil angina og myokard infarkt.
Fra WO 9735592 er kjent en kombinasjon av fibrinogen reseptorantagonister og antikoagulerende forbindelser som heparin.
Fra US 5292756 er kjent antagonister av fibrinogen Ilb/IIIa reseptoren og er ansett å være plateaggregeringsantagon-ister nyttige til behandling av sykdommer forårsaket av trombedannelser.
WO 9510295 vedrører azasykloalkylalkanoyl peptider og pseudopeptider til samme formål som angitt i US 5292756.
WO 9534286 vedrører lavmolekylære heparinforbindelser som antikoagulerende middel.
WO 9422910 gjør kjent sykliske forbindelser som kan anvendes som antagonister av fibrinogen Ilb/IIIa komplekset og et farmasøytisk preparat derav.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår en farmasøytisk sammensetning, som er kjennetegnet ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og farmasøytisk effektive mengder av enoksaparin og en plateaggregeringsantagonistforbindelse fra gruppen bestående av BSPBPA og PBGACA.
Videre angår oppfinnelsen anvendelse av farmasøytiske effektive mengder av enoksaparin og en plateaggregerings-antagonistf orbindelse fra gruppen bestående av BSPBPA og PBGACA i fremstillingen av et medikament for å behandle eller forhindre en fysiologisk tilstand forbundet med tromboserelatert iskjemisk forstyrrelse, slik som slag, aterosklerose, angiogenese, trombose, en tromboembolismetilstand, disseminert intravaskulær koagulasjon, perifer arteriell okklusiv sykdom, hemodialyse, et ekstra-korporealt sirkulasjonsbehov forbundet med en kirurgisk prosedyre, slik som i løpet av koronararteriet "bypass" kirurgi eller perkutan trans-luminal koronar angioplastikk, vevskade forårsaket av fosfolipaser A2, et akutt koronarsyndrom, slik som ustabil angina eller myokardinfakt, eller et tromboembolisme-syndrom forbundet med cancer, sepsis eller obstetriske komplikasjoner.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 representerer informasjon vedrørende assortert blod-prøveuttakning/hemodynamiske målinger i løpet av administrasjonen av forskjellige konsentrasjoner med den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, N-(n-butylsulfonyl)-4-(piperi-din-4-ylbutyloksy)-L-fenylalanin (BSPBPA) og sammensetninger derav over tid. Figur 2 representerer en graf av antallet med cykliske strømreduksjoner (CFRer) for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, BSPBPA, og sammensetninger derav over tid. Figur 3 representerer en graf av den aktiverte partielle tromboplastintiden (APTT) for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 4 representerer en graf av protrombintiden (PT) for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 5 representerer en graf av anti-Xa aktiviteten for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 6 representerer en graf av anti-IIa aktiviteten for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 7 representerer en graf av templatblødningstiden for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 8 representerer en graf av platetallet for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 9 representerer en graf av den kollageninduserte ex-vivo plateaggregering for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggre-geringsantagonistf orbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 10 representerer en graf av ADP-indusert ex-vivo plateaggregering for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregerings-antagonistf orbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 11 representerer en graf av arakidonsyreindusert ex-vivo plateaggregering for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggre-geringsantagonistf orbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 12 representerer en graf av trombinindusert ex-vivo plateaggregering for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggrege-ringsantagonistf orbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 13 representerer informasjon vedrørende assortert blodprøveuttaking/hemodynamiske målinger i løpet av administrasjon av forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsanta-gonistf orbindelsen, N-[N-[N-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-N-etylglykyl]aspartyl]-L-p-cykloheksylalaninamid (PBGACA) og sammensetningen derav over tid. Figur 14 representerer en graf av antallet med cykliske strømreduksjoner (CFR/er) for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plate-aggregeringsantagonistf orbindelsen, BSPBPA, og sammensetningen derav over tid. Figur 15 representerer en graf av den aktiverte partielle tromboplastintiden (APTT) for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plate-aggregeringsantagonistf orbindelsen, PBGACA, og sammensetningen derav over tid. Figur 16 representerer en graf av protrombintiden (PT) for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, PBGACA, og sammensetningen derav over tid. Figur 17 representerer en graf av anti-Xa aktiviteten for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, PBGACA, og sammensetningen derav over tid. Figur 18 representerer en graf av anti-IIa aktiviteten for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, PBGACA, og sammensetningen derav over tid. Figur 19 representerer en graf av templatblødningstiden for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, PBGACA, og sammensetningen derav over tid. Figur 20 representerer en graf av platetallet for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregeringsantagonistforbindelsen, PBGACA, og sammensetningen derav over tid. Figur 21 representerer en graf av kollagen-indusert ex-vivo plateaggregering for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggrege-ringsantagonistf orbindelsen, PBGACA, og sammensetningen derav over tid. Figur 22 representerer en graf av ADP-indusert ex-vivo plateaggregering for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggregerings-antagonistf orbindelsen, PBGACA, og sammensetningen derav over tid. Figur 23 representerer en graf av arakidonsyre-indusert ex-vivo plateaggregering for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggre-geringsantagonistf orbindelsen, PBGACA, og sammensetningen derav over tid. Figur 24 representerer en graf av trombin-indusert ex-vivo plateaggregering for forskjellige konsentrasjoner av den anti-Xa aktive forbindelsen, enoksaparin, plateaggreger-ingsantagonistf orbindelsen, PBGACA, og sammensetningen derav over tid.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som brukt over, og gjennom beskrivelsen av oppfinnelsen skal de følgende begreper, med mindre annet er indikert, forstås å ha de følgende betydninger:
Definisjoner
"Pasient" inkluderer både mennesker og andre pattedyr.
"Effektiv mengde" er ment å beskrive en sammensetnings-mengde i henhold til den foreliggende oppfinnelse effektiv til å frembringe den ønskede terapeutiske effekten.
"Plateaggregeringsantagonistforbindelse" (PAAC) betyr en forbindelse som binder til plate GPIIb/IIIa reseptoren (GPIIb/IIIa reseptorantagonist) og kompetitivt inhiberer binding av fibrinogen, fibronektin og von Willebrand faktor samt inhiberer aggregering av aktiverte plater.
"Anti-Xa aktiv forbindelse" betyr en heparinoid forbindelse eller lavmolekylær heparin (LMWH), eller syntetiske derivater derav. Spesielt er "Anti-Xa aktiv forbindelse" ifølge den foreliggende oppfinnelsen enoksaparin.
Foretrukne utførelser
I henhold til en foretrukket utførelse av oppfinnelsen beskriver de følgende referansene nyttige PAACer: Lynch et al., J. Pharm. Expt. Thera. 272(1) 20 (1995); Kereiakes et al. JACC 27(3), 536 (1996); Peerlinck et al., Circulation 88(4), 1512 (1993); Barrett et al., Clin. Pharmacol. Ther. 56(4) 377 (1994); Cook et al., Thromb. Haemostas. 70(5), 838 (1993); Plow et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 82, 8057-61 (1985); Ruggeri et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 5708-12(1986); Ginsberg et al., J.Biol. Chem. 260,3931-36
(1985); og Gartner et al., J. Biol. Chem. 260, 11, 891-94
(1987); Plow, E.F., et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 79,3711-3715 (1982); Tjoeng et al., US patent nr. 5.037.808, 4.879.313 og 4.992.463; Adams et al., US patent nr. 4.857.508,; Haverstick, D.M., et al., Blood 66(4), 946-952 (1985); Topol et al., The Lancet, 343,881 (1994), FR patentsøknad nr. 86/17507; Zimmerman et al., US patent nr. 4.683.291; EP patentsøknad nr. 0 319 506; US patent nr. 5.023.233; US patent nr. 4.952.562; WO 91/04746; US patentsøknad nr. 5.086.069; WO 92/13117; US patent nr. 5.053.392; US patent nr. 5.064.814; US patent nr. 5.051.405; EP patentsøknad nr. 0479,481; EP patentsøknad nr. 0478.362; US patent nr. 5.292.756; WO 95/10295; og WO 89/11538. Mer foretrukkede PAACer er de beskrevet i WO 89/11538, WO 95/10295 eller US patent nr. 5.292.756; ytterligere foretrukket er Reopro® (abciximab), N-[N-[N-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-N-etylglykyl]aspartyl]-L-p-cykloheksylalanin, N-[N-[N-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-N-etylglykyl]aspartyl]-L-p-cykloheksylalaninamid (PBGACA) eller N-(n-butylsulfonyl)-4-(piperidin-4-ylbutyloksy)-L-fenylalanin(BSPBPA).
I henhold til den foretrukne utførelse av oppfinnelsen beskriver de følgende referanser nyttige LMWH'er i henhold til oppfinnelsen og fremgangsmåtene ved fremstilling av LMWH'ene: EP patent nr. 0014184; Medicinal Research Reviews 12(4), 373 (1992); Drugs of the Future 12(1), 45 (1987); WO 92/19249; US patent nr. 4.692.435; Barrowcliffe, Thromb.Res. 12, 27-36 (1977); EP patent nr. 37319; EP patentsøknad nr. 76279; US patent nr. 4.804.652; WO 81/3276; EP patentsøknad nr. 244235; EP patentsøknad nr. 244236; US patent nr. 4.486.420; US patent nr. 4.692.435; US patent nr. 4.826.827; US patent nr. 3.766.167; EP patentsøknad nr. 40144; EP patentsøknad nr. 347588; EP patentsøknad nr. 380943; US patent nr. 453349; US patent nr. 4.629.699; EP patentsøknad nr. 269981. For eksempel kan en anti-Xa aktiv forbindelse frembringes som følger: anriking ved fraksjonering med etanol og/eller molekylsil, for eksempel gelfiltrering eller membranfiltrering av LMWH'en til stede i standard heparin og kontrollert kjemisk
(med salpetersyre, p-eliminasjon eller periodatoksidasjon)
eller enzymatisk (med heparinaser) depolymerisering. Betingelsene for depolymerisering kan kontrolleres omhygge-lig for å gi produkter med ønskede molekylvekter. Salpet-ersyredepolymerisering brukes vanligvis. Også anvendt er depolymerisering av den benzyliske esteren av heparin ved P-eliminasjon, som gir den samme type fragmenteringer som enzymatisk depolymerisering ved å bruke heparinaser. LMWH med lav antikoagulant aktivitet og som bibeholder basisk kjemisk struktur fremstilles ved depolymerisering ved å bruke periodatoksidasjon eller ved å fjerne den anti-trombin-bindende fraksjonen med LMWH, eller fremstilt ved andre fremgangsmåter, ved å bruke immobilisert antitrombin for adsorpsjon.
Ytterligere foretrukket er en LMWH som har en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 3000 til ca. 6500. Kommersielt tilgjengelig LMWH'er nyttige i henhold til oppfinnelsen inkluderer de følgende: Clexane®/Klexane®/Lovenox® (Enoksaparin (ENOX)) som har en gjennomsnittlig molekylmasse på 4500 +
1000 Dalton (Da), molekylmassefordeling omfattende komponentene <2000 Da (16,0 + 4,0%) og 2000 til 8000 Da (78,0 10,0%), Anti-Xa aktivitet (IU/mg på tørr basis) på 90 til 125, og et Anti-Xa/Anti-IIa forhold på 3,3 til 5,3; Fraxi-parin® (Nardroparin) som har en gjennomsnittlig molekylmasse på 4300 ± 700 Da, molekylmassefordeling omfattende komponentene <2000 Da (<15%), 2000 til 4000 Da (45 ± 10%) og 2000 til 8000 Da (85 + 10%), Anti-Xa aktivitet (IU/mg på tørr basis) på 95 til 130, og et Anti-Xa/Anti-IIa forhold
på 2,5 til 4,0; Fragmin® (Dalteparing) som har en gjennomsnittlig molekylmasse på 6000 + 400 Da, molekylmassefordeling omfattende komponenter <3000 Da (5,0 til 13,0%) og >8000 Da (15,0 til 25,0%), Anti-Xa aktivitet (IU/mg på tørr basis) på 110 til 210, og et Anti-Xa/Anti-IIa forhold på 1,9 til 3,2; Embolex®/Monoembolex® (Certroparin) som har en gjennomsnittlig molekylmasse på 5200 ± 1000 Da, molekyl-massef ordeling omfattende komponenter <2000 Lda (10 til 25%) og <8000 Da (75 til 90%), Anti-Xa aktivitet (IU/mg på tørr basis) på 80 til 120, og et Anti-Xa/Anti-IIa forhold på 1,5 til 2,5; Fluxum®/Minidalton®/Lowhepa® (Parnaparin) som har en gjennomsnittlig molekylmasse på 5000 + 1000 Da, molekylmassefordeling omfattende komponenter <3000 Da (20 til 30%) og 3000 til 8000 Da (50 til 60%), Anti-Xa aktivitet (IU/mg på tørr basis) på 75 til 110, og et Anti-Xa/- Anti-IIa forhold på 2,0 til 3,0; Logiparin®/ (Tinzaparin) har en gjennomsnittlig molekylmasse på 3400 til 5600 Da, molekylmassefordeling omfattende komponenter <2000 Da (2,0 til 16,0%), 2000 til 4000 Da (66,0 ± 6,0%) og >8000 Da (12,0 til 38,0%), Anti-Xa aktivitet (IU/mg på tørr basis) på >70 og et Anti-Xa/Anti-IIa forhold på 1,5 til 2,5; Clivarine®/ (Reviparin) og Normiflo® (ardeparin/RD heparin/RDH). Et foretrukket LMWH i henhold til oppfinnelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten brakt for dagen i US patent nr. 4,486,420 eller US patent nr. 4,692,435; mer foretrukken enoksaparin.
I henhold til en annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er en Anti-Xa aktiv forbindelse en heparinoid forbindelse, spesielt enoksaparin. De følgende referansene beskriver en nyttig heparinoid forbindelse og fremgangsmåter ved fremstilling av den heparinoide forbindelsen: US patent nr. 4,438,108; EP patent nr. 66908, Zammit et al, Thromb. Haemostas. 71(6), 759 (1994) og Gent et al. Circulation 93, 80 (1996). En foretrukket kommersielt tilgjengelig heparinoid forbindelse er Orgaran® (Dana-paroid) som har en gjennomsnittlig molekylmasse på ca. 6500 Da, Anti-Xa aktivitet (IU/mg på tørr basis) på ca. 10, og et Anti-Xa/Anti-IIa forhold på ca. 28.
Foretrukne trombogene tilstander som kan behandles eller forhindres i henhold til oppfinnelsen inkluderer slag, aterosklerose, angiogenese, trombose, tromboemboliske tilstander slik som dyp venøs trombose, pulmonal embolisme eller tromboflebitt, disseminert intravaskulær koagulasjon eller tromboemboliske syndromer forbundet med cancer, sepsis eller obstetriske komplikasjoner, perifer arteriell okklusiv sykdom, og akutte koronarsyndromer slik som ustabil angina og myokardinfarkt, hemodialyse, eller ekstra-korporeal sirkulasjon forbundet med en kirurgisk prosedyre eller vevsskade forårsaket av fosfolipaser A2 (PLA2) ; mest foretrukket er ustabil angina og myokardinfarkt.
En annen foretrukket utførelse i henhold til oppfinnelsen nyttig i løpet av en medisinsk prosedyre hvor det er et potensiale for at en forekomst av patologisk trombogen tilstand kan skje, slik som under koronararterie "bypass" kirurgi eller perkutan transluminal koronarangioplastikk med eller uten plassering av en intrakoronar stent; mer foretrukket er perkutan transluminal koronar angioplastikk med eller uten plassering av en intrakoronar stent.
En annen foretrukket utførelse i henhold til oppfinnelsen er anvendelsen av farmasøytiske effektive mengder av en forbindelse som har Anti-Xa aktivitet og en plateaggrege-ringsantagonistf orbindelse i fremstillingen av et medikament for å behandle eller forhindre en fysiologisk tilstand forbundet med tromboserelatert iskjemisk forstyrrelse.
Ved behandlings- eller forhindringsfremgangsmåte kan den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggregeringsantagonistforbindelsen administreres på forskjellige måter, slik som i kombinasjonsterapier som valgfritt anvender medisinske prosedyrer. For eksempel kan den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggregeringsantagonistforbindelsen administreres til en pasient samtidig eller ved forskjellige tider forutsatt at de administreres slik at det i noen tidsperiode er farmasøytisk effektive mengder av begge forbindelser til stede i pasienten slik at en terapeutisk effekt i henhold til oppfinnelsen blir resultatet.
Det fremskaffes videre et kit for å behandle eller forhindre en fysiologisk tilstand forbundet med tromboserelatert iskjemisk forstyrrelse, kittet omfatter en rekke separate beholdere, hvor i det minste en av beholderne inneholder en forbindelse som har Anti-Xa aktivitet og minst en annen av beholderne inneholder en plateaggreger-ingsantagonistf orbindelse, og beholderne valgfritt inneholder en farmasøytisk bærer, hvilket kit kan benyttes effektivt for å utføre kombinasjonsterapier i henhold til oppfinnelsen. En ytterligere utførelse for et kit vil være hvor en av nevnte beholdere, minst en av beholderne skulle inneholde forbindelsen som har Anti-Xa aktivitet uten nærvær av plateaggregeringsantagonistforbindelsen, og minst en annen av beholderne skulle inneholde plateaggregerings-antagonistf orbindelsen uten nærværet av forbindelsen som har Anti-Xa aktivitet.
I praksis kan den Anti-Xa aktive forbindelsen av plateag-gregeringsantagonistf orbindelsen administreres parenteralt, topisk, rektalt, transdermalt, intrapulmonalt, eller oralt, men de administreres fortrinnsvis parenteralt og/eller oralt.
Egnede sammensetninger inneholdende forbindelsene anvendt i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles på konvensjonelle måter. For eksempel kan forbindelsen anvendt i henhold til oppfinnelsen løses eller suspenderes i en egnet bærer.
Forbindelsen anvendt i henhold til oppfinnelsen bør være til stede i former som tillater administrasjon ved den mest egnede ruten, og oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning inneholdende forbindelsene anvendt i henhold til oppfinnelsen som er egnet for anvendelse i human eller veterinærmedisinen. Disse sammensetningene kan fremstilles i overensstemmelse med de vanlige fremgangsmåtene, ved å bruke en eller flere farmasøytisk akseptable bærere som omfatter hjelpestoffer eller eksipienter. Hjelpestoffene omfatter bl.a. fortynningsmidler, sterilt vandig media og forskjellige ikke-toksiske organiske løsemidler. Sammensetningene kan presenteres i form av tabletter, piller, kapsler, drops, runde flate pastiller, harde sukkertøy, granuler, pulvere, vandige løsninger eller suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer eller siruper, pulvere, løsning eller suspensjon for intrapulmonal administrasjon og kan inneholde et eller flere midler valgt fra gruppen omfattende søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer eller stabilisatorer for å oppnå farmasøytisk akseptable preparater.
Valg av vehikkel og innholdet av forbindelsene anvendt i henhold til oppfinnelsen i vehiklet bestemmes generelt i overensstemmelse med løseligheten og de kjemiske egenskap-ene til forbindelsene, spesielt administrasjonsmåten og forholdsreglene som observeres i farmasøytisk praksis. For eksempel kan eksipienter slik som sterilt vann, Ringers løsning, laktose, natriumcitrat, isotoniske saltløsninger (mononatrium- eller dinatriumfosfat, natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumklorid, eller blandinger av slike salter), kalsiumkarbonat og disintegrasjonsmidler slik som stivelse, alginsyrer og visse komplekse silikater kombinert med smøremidler slik som magnesiumstearat, natriumlauryl-sulfat og talg anvendes for å fremstille tabletter. For å fremstille en kapsel er det fordelaktig å anvende laktose og polyetylenglykoler med høyere molekylvekt. Når vandige suspensjoner anvendes kan de inneholde emulgeringsmidler eller midler som letter suspensjonen. Fortynningsmidler slik som sukkrose, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, glyserol og kloroform eller blandinger derav kan også anvendes.
For parenteral administrasjon er emulsjoner, suspensjoner eller løsninger av forbindelsene anvendt i henhold til oppfinnelsen i vegetabilsk olje, for eksempel sesamolje, jord-nøttolje eller olivenolje, eller vandige-organiske løsnin-ger slik som vann og propylenglykol, injiserbare organiske estere slik som etyloleat, samt sterile vandige løsninger av de farmasøytisk akseptable saltene nyttige. Løsningene av saltene av forbindelsene anvendt i henhold til forbindelsen er spesielt nyttige for administrasjon ved intramus-kulære, intravenøse, intraarterielle eller subkutane in-jeksjoner eller infeksjonsteknikker. Vandige løsninger som også omfatter løsninger av saltene i rent destillert vann, kan anvendes for intravenøs administrasjon med det forbehold at deres pH er hensiktsmessig justert, at de er skjønnsomt buffret og gjøres isotone med en tilstrekkelig kvantitet glukose eller natriumklorid og at de steriliseres ved oppvarming, bestråling eller mikrofiltrering.
Den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggregeringsanta-gonistf orbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan også formuleres på en måte som står imot den hurtige klarering fra den vaskulære (arteriell eller venøs) veggen ved konveksjon og/eller diffusjon, og derved øke oppholdstiden til sammensetningen på det ønskede virkningsstedet. Depoter nyttige i henhold til oppfinnelsen kan være i en kopolymer matriks slik som etylen-vinylacetat, eller en polyvinylalkoholgel omgitt av et silastisk skall. Alternativt kan den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggregeringsantagonistforbindelsen leveres lokalt fra en silikonpolymer implantert i adventitaen.
En alternativ tilnærmingsmåte for å minimalisere utvasking av den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggregerings-antagonistf orbindelsen i løpet av perkutan, transvaskulær levering omfatter anvendelsen av ikke-diffunderbare, legemiddel -slemmede mikropartikler. Mikropartiklene kan inneholde en rekke syntetiske polymerer, slik som polylaktid for eksempel, eller naturlige substanser, som inkluderer proteiner eller polysakkarider. Slike mikropartikler mu-liggjør strategisk manipulasjon av variabler inklusive to-tal dose av et legemiddel og kinetikk av dets frigivelse. Mikropartikler kan injiseres effektivt inn i den arterielle eller venøse veggen gjennom et porøst ballongkateter eller en ballong over stent, og holdes tilbake i den vaskulære veggen og det periadventitiale vevet i minst ca. 2 uker. Formuleringer og metodologier for lokal, intravaskulær stedsspesifikk levering av terapeutiske midler er diskutert i Reissen et al. (J.Am.Coll.Cardiol. 1994; 23: 1234-1244).
Mediet for den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggre-geringsantagonistf orbindelsen kan også være en hydrogel hvilken fremstilles fra enhver biokompatibel eller ikke-cytotoksisk (homo eller hetero) polymer, slik som en hydrofil polyakrylsyrepolymer som kan virke som en legemiddel-absorberende svamp. Slike polymerer har blitt beskrevet, for eksempel i WO 93/08845. Visse av disse, slik som spesielt de erholdt fra etylen og/eller propylenoksid, er kommersielt tilgjengelige.
I tillegg kan den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateag-gregeringsantagonistf orbindelsen administreres direkte til blodkarveggen ved hjelp av en angioplastikkballong som er belagt med en hydrofil film (for eksempel en hydrogel), eller ved hjelp av ethvert annet kateter inneholdende et infusjonskammer for forbindelsene, som således kan applise-res på en presis måte til stedet som skal behandles.
Prosenten av den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggregeringsantagonistforbindelsen anvendt i henhold til oppfinnelsen kan varieres. Forbindelsene bør utgjøre en del slik at en egnet dosering vil oppnås. Åpenbart kan flere enhetsdoseringsformer administreres. Dosen anvendt vil bestemmes av legen, og avhenger av den ønskede terapeutiske effekten, administrasjonsruten og varigheten av behandlingen og pasientens tilstand. I hvert spesielle tilfelle vil dosene bestemmes i overensstemmelse med faktorene distin-ktive for individet som behandles, slik som alder, vekt, generell helsetilstand og andre karakteristika som kan influere det medisinske produktets effektivitet.
For voksne er PAAC-doseringene generelt fra ca. 0,0001 til ca. 50, fortrinnsvis ca. 0,0001 til ca. 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag ved inhalasjon, fra ca. 0,001 til ca. 100, fortrinnsvis 0,01 til 70, mer spesielt 0,05 til 10 mg/kg kroppsvekt pr dag ved oral administrasjon, og fra ca. 0,0001 til ca. 10, fortrinnsvis 0,001 til 1 mg/kg kroppsvekt pr. dag ved intravenøs administrasjon.
For voksne er doseringene av den Anti-Xa aktive forbindelsen i henhold til oppfinnelsen spesielt nyttig i doser fra ca. 10 til ca. 25.000 internasjonale enheter med Anti-Xa aktivitet.
Den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggregeringsanta-gonistf orbindelsen anvendt i henhold til oppfinnelsen kan administreres så ofte som nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske effekten. Doseringsregimet for å utføre fremgangsmåten er det som sikrer maksimum terapeutisk respons inntil forbedring oppnås og deretter minimum effektsnivået som gir lindring. Noen pasienter kan respondere hurtig til en høyere eller lavere dose og kan finne mye svakere opprettelsesdoser adekvate. Både kort-og langtidsbehandlingsregimer er påtenkt for oppfinnelsen. Behandlinger ved hastigheten av ca. 1 til ca. 4 doser pr. dag er også påtenkt, i overensstemmelse med de fysiologiske kravene til hver spesielle pasient, selvfølgelig med tanke på at ved å velge de passende doseringene i hvert spesielt tilfelle, må betraktninger gjøres om pasientens vekt, generelle helse, alder og andre faktorer som kan påvirke responsen til legemidlet. Således vil det for andre pasienter være nødvendig å foreskrive ikke mer enn en eller to doser pr. dag.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen kan også formuleres for anvendelse sammen med andre terapeutiske midler slik som midler eller i sammenheng med anvendelsen av terapeutiske teknikker for å adressere farmakologiske tilstander som kan bedres gjennom anvendelsen av en forbindelse med formel I, slik som i det følgende: Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i behandlingen av restenose etter angioplastikk ved å bruke enhver innredning slik som ballong, ablasjon eller laser-teknikker. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av restenose som følger stent-anbringelse i det vaskulære, enten som 1) primærbehandling for vaskulær blokkering, eller 2) i tilfelle hvor angioplastikk ved å bruke enhver anordning mislykkes ved å gi en patent arterie. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan brukes enten oralt, ved parenteral administrasjon eller forbindelsen kunne anvendes topisk gjennom inter-vensjonen av en spesifikk anordning eller som et ordentlig formulert belegg på en stentanordning.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av restenose i kombinasjon med ethvert antikoagulant, antiplate, antitrombotisk eller profibrinolyt-tisk middel. Ofte behandles pasienter samtidig før, under og etter intervensjonene prosedyrer med midler av disse klassene enten for å sikkert utføre den intervensjonene prosedyren eller for å forhindre utslettende effekter av trombedannelse. Noen eksempler på klasser av midler kjent for å være antikoagulante, antiplate, antitrombotiske eller profibrinolyttiske midler inkluderer enhver formulering av trombininhibitorer eller Faktor Vlla-inhibitorer. Noen eksempler på klasser av midler kjent for å være antikoagulante, antiplate, antitrombotiske eller profibrinolyttiske midler inkluderer enhver formulering med aspirin, direkte trombininhibitorer, direkte Faktor Xa-inhibitorer eller Faktor Vlla-inhibitorer.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med ethvert antihypertensivt middel eller kolesterol eller lipidregulerende middel i behandlingen av restenose eller aterosklerose samtidig med behandlingen av høyt blodtrykk eller aterosklerose. Noen eksempler på midler som kan være nyttige i behandlingen av høyt blodtrykk inkluderer forbindelser av de følgende klasser; betablokkere, ACE-inhibitorer, kalsiumkanalantagonister og alfa-reseptorantagonister. Noen eksempler på midler som er nyttige i behandlingen av hevede kolesterolnivåer eller dårlig regulerte lipidnivåer inkluderer forbindelser kjent for å være HMGCoA-reduktaseinhibitorer, forbindelser av fibratklassen.
Den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggregerings-antagonistf orbindelsen anvendt i henhold til oppfinnelsen utøver markerte farmakologiske aktiviteter i henhold til tester beskrevet i litteraturen hvis testresultater er antatt å korrelere med farmakologisk aktivitet i mennesker og andre pattedyr. De følgende farmakologiske test-resultatene er typiske karakteristika av den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggregeringsantagonistforbindelsen anvendt i overensstemmelse med oppfinnelsen.
De følgende farmakologiske testene evaluerte aktiviteten av den Anti-Xa aktive forbindelsen og plateaggregeringsanta-gonistf orbindelsen anvendt i henhold til oppfinnelsen. Disse testene inkluderte de hemodynamiske målingene under administrasjon av forskjellige konsentrasjoner med en Anti-Xa aktiv forbindelse, en plateaggregeringsantagonistforbindelse og sammensetning derav over tid (Figurene 1 og 13). Mere spesifikke målinger ble tatt for cyklisk strøm-reduksjon (Figurene 2 og 14), aktivert partiell tromboplastintid (Figurene 3 og 15), protrombintid (Figurene 4 og 16), Anti-Xa aktivitet (Figurene 5 og 17), Anti-IIa aktivitet (Figurene 6 og 18), templatblødningstid (Figurene 7 og 19), platetall (Figurene 8 og 20), kollagenindusert ex-vivo plateaggregering (Figurene 9 og 21), ADP-indusert ex-vivo plateaggregering (Figurene 10 og 22), arakidonsyre-indusert ex-vivo plateaggregering (Figurene 11 og 23) og trombin-indusert ex-vivo plateaggregering (Figurene 12 og 24) .
Sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse utøver markert aktivitet i de foregående testene og er vurdert nyttige i forhindringen og behandlingen av trombose forbundet med visse sykdomstilstander. Antitrombotisk aktivitet i ex-vivo hunde-plateaggregeringstesten er predikativ for slik aktivitet i mennesker (se for eksempel Catalfamo, J.L. og Dodds, W.Jean, "Isolation of Platelets from Laboratory Animals", Methods Enzymol. 169, Part A, 27 (1989)).
Materialer og metoder
Alle prosedyrer i denne studien utføres i overensstemmelse med the Animal Welfare Act Regulations og med "the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals" (DHEW Publi-cation Nr. NIH 85-23, 1985).
Testprotokollen som følger er en eksperimentell modell for ustabil angina.
Bastardene av begge kjønn (15-21 kg) anesteseres med natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v., med tillegg gitt etter behov), intubert og ventilert ved å bruke en Harvard respirator (Harvard Apparatus, S.Natick, MA). Et tri-lumen kateter (SAFEDWELLplus, Becton Dickinson, Sandy, UT) plasseres i den høyre femorale venen for administrasjonen av testmidlene og supplerende anestesi.
Den høyre femorale arterie kanyleres for måling av arterielt blodtrykk og for å ta ut blodprøver.
En venstre toraktomi utføres ved det 5. interkostale rommet og hjertet suspenderes i en perikardial vugge. Den venstre circumfleks koronararterien (LCX) isoleres og dissekeres i en lengde på 2 cm, sidegrener underbindes når nødvendig.
En elektromagnetisk strømsonde (Carolina Medical Electro-nics, 501D) plasseres på karet for å monitorere koronar-blodstrøm og en slyngligatur plasseres på distaldelen av karet for å frembringe en temporær mekanisk okklusjon som anvendes for å hjelpe til å justere stenosegraden og for å hjelpe i validering av null-strømmålinger.
Distal til strømsonden, fylles et Lexan® okklusiv i den hensikt å skape en kritisk stenose, som bekreftes ved opp-hevelse av den hyperemiske responsen på en 10 sek. mekanisk okklusjon av karet. Endoteliummet og vaskulære glatte muskelceller skades ved å sammenpresse karet med en vaskulær klemme. Disse betingelsene resulterer i plateadhesjon og aggregering i det skadede området, og frembringer således en gradvis avtagning i koronarblodstrømmen. Når strømmen når null, beveges okklusivet frem og tilbake over det skadede området for å mekanisk fjerne den platerike tromben, og således gjenopprette blodstrøm. Dette repeterende mønster med å senke blodstrømmen som gjenopprettes ved mekanisk opprivning av platetromben refereres til som cykliske strømreduksjoner (CFR/er). Den antitrombotiske effekten av testmidlene kvantifiseres ved å sammenligne antallet CFRer. Den antitrombotiske effekten av testmidlene kvantifiseres ved å sammenligne antallet CFR'er som opptrådde sammen i løpet av en 20 min. kontrollperiode med antallet CFR'er pr. 20 min. for tre etterfølgende 20 min. perioder etter legemiddeladministrasjon. En signifikant reduksjon i antallet CFR'er betraktes å representere en antitrombotisk effekt.
Eksperimentell protokoll
a. Protokoll ved å bruke BSPBPA
Tredve hunder anvises til en av seks tilhørende behandlingsgrupper. Forbindelsene administreres som en intra-venøs bolus bare for N-(n-butylsulfonyl)-4-(piperidin-4-yl-butyloksy)-L-fenylalanin(BSPBPA) eller saltvannvehikkel) eller som en intravenøs boløs pluss en konstant intravenøs infusjon (for heparin, enoksaparin (ENOX), eller saltvannvehikkel. Behandlingsgruppene er I) BSPBPA (30 \ ig/ kg) , II) BSPBPA (300 ug/kg), III) ENOX (0,5 mg/kg + 5 ^g/min) IV) ENOX (0,5 mg/kg + 5 ^g/kg/min.) pluss BSPBPA (30 n/kg), V) heparin (60 U/kg +0,7 U/kg/min.) og VI) heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min.) pluss BSPBPA (30 \ ig/ kg) . Alle forbindelsene fortynnes i saltvann og bolusinjeksjonene gjøres ved å bruke et volum på 5 ml og konstante infusjoner gjøres ved å bruke et volum på 22 ml.
Protokoll ved å bruke PBGACA
Tredve hunder anvises til en av seks tilhørende behandlingsgrupper. Forbindelsene for disse eksperimentene involverer administrasjonen i de følgende midlene som en bolus og en konstant infusjon (for N-[N-[N-(4-(piperidin-4— yl) butanoyl) -N-etylglykyl] aspartyl] -L-|3-cykloheksyl-alanin-amid(PBGACA) eller saltvannvehikkel) eller som en intra-venøs bolus pluss en konstant intravenøs infusjon (for heparin, ENOX eller saltvannvehikkel). Behandlingsgruppene var: I) PBGACA (10 ^g/kg + 0,15 ng/kg/min.), II) PBGACA (30 Hg/kg + 0,15 ng/kg/min.), III) ENOX(0,5 mg/kg + 5 ^g/kg/min.) IV) ENOX(0,5 mg/kg + 5 ^g/kg/min.) pluss PBGACA(10 ug/kg + 0,15 ^g/kg/min.) V) heparin (60 U/kg + 0,7 U/kg/min.) og VI) heparin (60 U/kg + PBGACA(10 ^g/kg/min.). Alle forbindelsene fortynnes i saltvann og bolusinjeksjonene gjøres ved å bruke et volum på 5 ml og konstante infusjoner gjøres ved å bruke et volum på 22 ml. Etter at konsistente CFR'er er etablert i minst 20 minutter administreres forbindelsene som beskrevet over og blod-strømmen monitoreres under den en times lange infusjons-perioden. Arterielle blodprøver tas før administrasjon av testmidlene (kontrollprøver) og ved 5, 10, 30 og 60 min. etter administrasjon av forbindelsene. Blodprøvene tas på en 1/10 volum av 3,8% trinatriumcitrat og anvendes for ex-vivo plateaggregering, platetelling, Anti-Xa nivåer, anti-Ila nivåer og koagulasjonstidsprøver (aktivert parsiell tromboplastintid, APTT og protrombintid, PT). Blodprøver (4,5 ml) målt for analyse av Anti-Xa og anti-IIa nivåer samles i avkjølte sprøyter inneholdende 0,5 ml trinatriumcitrat og plasseres umiddelbart på is. Gjennomsnittlig arterielt blodtrykk, hjertehastighet og EKG tas opp under protokollens varighet (Grass polygraph, Model 7D, Grass Instruments, MA).
Koagulasjonstider og templatblødningstid. Aktivert partiell tromboplastintid. Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og protrombintid (PT) måles ved å bruke en Microsample Coagulation Analyzer (MCA210, Bio Data Corp, Horsham, PA) og Dade® reagens (Thromboplastin-C Plus og Actin® FS Activated PTT reagent, Baxter Diagnostics. Inc., Deerfield, IL).
APTT er den mest bredt anvendte metoden for å monitorere intravenøs heparin antikoagulant terapi. Den er også en fundamental screeningtest for mangler eller abnormaliteter av de intrinsike koagulasjonsfaktorene: VIII, IX, XI, XII og faktorer vanlige for både de intrinsike og ekstrinsike veiene: I) (fibrinogen), II, V, X. Når det anvendes sammen med mangelfull substratplasma fremskaffer APTT basisen for kvantifiseringen for spesifikke koagulasjonsfaktorer. Blodets intrinsike evne til å danne en fibrinklump krever koagulasjonsfaktorer XII, XI, IX, VII, X, V, II (protrombin), fibrinogen, platelipid og kalsium.
Ved å tilsette en substans til aktiverte faktorer XII og XI blir kontaktfaktorene, den partielle tromboplastintiden den "aktiverte" partielle tromboplastintiden (APTT). Fordi koagulasjonssluttpunkter er kortere og skarpere enn med PTT, har APTT vist seg å være en enkel og klart pålitelig måling av den intrinsike koagulasjonsmekanisme.
Testprosedyre
1. Preinkuber 0,025M kalsiumklorid til 37°C.
2 Pipetter 0,1 ml rekonstituert APTT-reagent inn i en testkyvette.
3. Tilsett 0,1 ml test eller kontrollplasma.
4. Inkuber ved 37°C i nøyaktig 5 minutter.
5. Tilsett 0,1 ml preinkubert kalsiumklorid, og start samtidig tidtakeren.
6. Ta opp klumpetiden.
Protrombintiden er metoden for å monitorere oral antikoagulant terapi. Den er også en fundamental screeningtest for en mangelfullhet eller abnormalitet av ekstrinsik koagulasjonsfaktor VII, og faktorene vanlig for både de intrinsike og ekstrinsike hemostatiske veiene: fibrinogen II, V og X. Når den brukes sammen med mangelfull substratplasma fremskaffer PT basisen for kvantifiseringen av spesifikke koagulasjonsfaktorer.
Blodets evne til å danne en fibrinklump gjennom den ekstrinsike hemostatiske veien krever vevtromboplastin, kalsium, faktor VII, faktor V, faktor X, faktor II (protrombin) og faktor I (fibrinogen). Når vevstrombo-plastin og kalsium tilsettes til en prøve med citrert plasma, omgås virkningene av de intrinsike faktorene og reaksjonen blir spesifikk for koagulasjonsfaktorene involvert i de ekstrinsike og vanlige veiene.
Tes tprosedyre
1. Preinkuber rekonstituert PT-reagens til 37°C.
2. Pipetter 0,1 ml av test eller kontrollplasma inn i en testkyvette. 3. Inkuber ved 37°C i minst 2 minutter, men ikke mer enn 10 minutter. 4. Injiser 0,2 ml av det preinkuberte reagenset, og start samtidig tidtakeren.
5. Ta opp klumpetiden.
Templatblødningstidmålinger erholdes ved de samme tidspunk-ter som blodprøvene, som nevnt tidligere. Templatblød-ningstid måles etter at et uniformt innsnitt er gjort i den mukøse membranen i den indre øvre leppen med en Surgicutt® automatisert innsnittsanordning (ITC, Edison, NJ). Blod suges med Surgicutt® blødningstid-trekkpapir hvert 30. sekund, forsiktig for ikke å forstyrre innsnittsstedet. Templatblødningstid måles fra det øyeblikket innsnittet gjøres til blodet ikke lenger farger trekkpapiret. Blødningstider på 10 minutter tas for å være maksimal.
Anti-Xa og anti-IIa aktivitet
Disse prøvene sentrifugeres ved 1500 x g i 10 minutter ved 4°C. Plasmaet fjernes og lagres ved -70°C inntil det test-es. Anti-Xa og anti-IIa aktivitet analyseres ved kromogene metoder ved å bruke kittet levert av American Diagnostica (actichrome® Heparin og actichrome® Heparin anti-IIa, Greenwich, CT), med mindre modifikasjoner. Inkubasjoner og reaksjoner utføres ved 37°C. Amidolyttisk aktivitet (milli-optiske enheter eller mOD) bestemmes ved å bruke et SPECTRAmax microtitrerplate spektrofotometer og Softmax Pro software (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA). Den første internasjonale LMWH-standarden (National Institute for Biological Standards and Control, London; Anti-Xa aktivitet 168 IU/mg og anti-IIa aktivitet 66,5 IU/mg) anvendes for å konstruere standardkurver for å måle heparin og ENOX Anti-Xa og anti-IIa aktivitet. Kurvene konstrueres ved å bruke en fireparameters kurvetilpasningsmodell (Softmax Pro, Molecular Device, Sunnyvale, CA). Verdier for Anti-Xa og anti-IIa aktivitet av heparin og ENOX rapporteres i Internasjonale Enheter.
Plateaggregering
Inhiberingen av ex-vivo plateaggregeringstesten er basert på den til Zucker, "Platelet Aggregation Measured by the Photoelectric Method", Methods in Enzymology 169, 117-133
(1989).
Plateanriket plasma (PRP) fremstilles ved sentrifugering av blodprøvene ved 150 x g i 10 minutter. Etter fjerning av supernatanten inneholdende PRP, fremstilles platefattig plasma (PPP) ved sentrifugering av den gjenværende prøven ved 1000 x g i 10 minutter. Plateantallet bestemmes med en Coulter ZM eller Coulter ZBI partikkelteller (Coulter Instruments, Hialeah, FL). Når det er nødvendig justeres plateantallet til 3 x IO<8> plater/ml ved å bruke autologe PPP. PRP (250 ^1) inkuberes ved 37°C mens det omrøres ved 1200 rpm. Etter preinkubering med epineprin i 1 minutt (1 ^M, Chrono-par 393, Chrono-log Corp., Havertown, PA), induseres plateaggregering med adenosindifosfat (ADP, 10 ^M, Chrono-par 384, Chrono-log Corp., Havertown, PA), kollagen (equine tendon, 10 ug/ml, Chrono-par 385, Chrono-log Corp., Havertown, PA), arakidonsyre (1 mM, Biodata Corp. Horsham, PA) eller trombin (4 enheter/ml, Enzyme Research Institute, South Bend, IN; pluss Gly-Pro-Arg-Pro, en fibrin-polymeriseringsinhibitor, 2 mM, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Plateaggregering monitoreres spektrofotometrisk med en PAP-4C plateaggregator (Bio Data Corp, Horsham, PA). Resultatene uttrykkes som en prosent inhibering av aggregeringshastigheten sammenlignet med pre-legemiddel aggregeringsresponsen.
Statistikk
Data erholdt ved multippel prøvetaking under eksperimentet analyseres ved to-veis repeterte mål variansanalyse. Post-hoc multippel sammenligning av gjennomsnitter av kontroll-verdier innen behandlingsgruppene, og sammenligning av ENOX-data med andre behandlingsgrupper, utføres ved å bruke den minst signifikante differansetesten. En p-verdi mindre enn 0,05 betraktes signifikant.
Resultater
Den kombinerte anvendelsen av en Anti-Xa aktiv forbindelse og en plateaggregeringsantagonistforbindelse anvendt i overensstemmelse med oppfinnelsen, sørger for anvendelse av de forbindelsene ved doser som ville være subvirkningsfulle hvis de ble anvendt individuelt, mens de bevirker inhiberingen av repeterende platetrombedannelse i den samme utstrekning som høye doser av plateaggregeringsantagonistforbindelsen uten å signifikant øke templatblødningstiden (sammenlignet med: en > 5-ganger økning i templatblødnings-tid forårsaket av høy dose med plateaggregeringsantagonistforbindelsen, BSPBPA; og en ~ 3-ganger økning i templat-blødningstid forårsaket av høy dose med plateaggregeringsantagonistforbindelsen, PBGACA).
Kombinasjon av en lav dose med en plateaggregeringsantagonistforbindelse med heparin, ved en dose som øker APTT 2,0-til 2,5-fold over baselinjen, inhiberte ikke repeterende platetrombedannelse.
Claims (2)
1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og farmasøytisk effektive mengder av enoksaparin og en plateaggregeringsantagonistforbindelse fra gruppen bestående av BSPBPA og PBGACA.
2. Anvendelse av farmasøytiske effektive mengder av enoksaparin og en plateaggregeringsantagonistforbindelse fra gruppen bestående av BSPBPA og PBGACA i fremstillingen av et medikament for å behandle eller forhindre en fysiologisk tilstand forbundet med tromboserelatert iskjemisk forstyrrelse, slik som slag, aterosklerose, angiogenese, trombose, en tromboembolismetilstand, disseminert intravaskulær koagulasjon, perifer arteriell okklusiv sykdom, hemodialyse, et ekstra-korporealt sirkulasjonsbehov forbundet med en kirurgisk prosedyre, slik som i løpet av koronararteriet "bypass" kirurgi eller perkutan trans-luminal koronar angioplastikk, vevskade forårsaket av fosfolipaser A2, et akutt koronarsyndrom, slik som ustabil angina eller myokardinfakt, eller et tromboembolisme-syndrom forbundet med cancer, sepsis eller obstetriske komplikasjoner.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3187896P | 1996-11-27 | 1996-11-27 | |
| PCT/US1997/021440 WO1998023279A1 (en) | 1996-11-27 | 1997-11-24 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND HAVING ANTI-Xa ACTIVITY AND A PLATELET AGGREGATION ANTAGONIST COMPOUND |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO992555D0 NO992555D0 (no) | 1999-05-27 |
| NO992555L NO992555L (no) | 1999-05-27 |
| NO327740B1 true NO327740B1 (no) | 2009-09-14 |
Family
ID=21861879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19992555A NO327740B1 (no) | 1996-11-27 | 1999-05-27 | Farmasoytisk sammensetning og anvendelse av farmasoytiske effektive mengder av en forbindelse som har anti-Xa-aktivitet og en plateaggregeringsantagonistforbindelse. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103705A (no) |
| EP (1) | EP0946185B2 (no) |
| JP (1) | JP4498471B2 (no) |
| KR (1) | KR100512671B1 (no) |
| CN (1) | CN1121224C (no) |
| AP (1) | AP1390A (no) |
| AT (1) | ATE283062T1 (no) |
| AU (1) | AU754936B2 (no) |
| BG (1) | BG64542B1 (no) |
| BR (1) | BR9713141A (no) |
| CA (1) | CA2272317C (no) |
| CZ (1) | CZ298552B6 (no) |
| DE (1) | DE69731763T3 (no) |
| DK (1) | DK0946185T4 (no) |
| EA (1) | EA002475B1 (no) |
| ES (1) | ES2230624T5 (no) |
| HK (1) | HK1023504A1 (no) |
| HU (1) | HUP9903496A3 (no) |
| IL (1) | IL129877A (no) |
| NO (1) | NO327740B1 (no) |
| OA (1) | OA11049A (no) |
| PL (1) | PL189116B1 (no) |
| PT (1) | PT946185E (no) |
| SI (1) | SI0946185T2 (no) |
| SK (1) | SK286024B6 (no) |
| UA (1) | UA63929C2 (no) |
| WO (1) | WO1998023279A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9710691B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP1390A (en) * | 1996-11-27 | 2005-04-15 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc | Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound. |
| FR2764511B1 (fr) | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| US6136794A (en) * | 1998-02-02 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist |
| AU1712700A (en) * | 1998-11-18 | 2000-06-05 | G.D. Searle & Co. | Restoration of platelet aggregation by antibody administration after gpiib/iiia antagonist treatment |
| KR20020032444A (ko) * | 1999-06-30 | 2002-05-03 | 잭 허쉬 | 응괴 연관된 응고 인자를 억제하는 헤파린 조성물 |
| ES2161615B1 (es) * | 1999-07-23 | 2003-03-16 | Rovi Lab Farmaceut Sa | Composiciones de heparinas de muy bajo peso molecular. |
| US6969705B2 (en) * | 2000-07-21 | 2005-11-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| MXPA03001986A (es) * | 2000-09-08 | 2004-03-19 | Hamilton Civic Hospitals Res | Composiciones antitromboticas. |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| DE10141106A1 (de) * | 2001-08-22 | 2003-03-13 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Heparinoid-Derivaten zur Behandlung und Diagnose von mit Heparinoiden behandelbaren Erkrankungen |
| US20040171819A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE406364T1 (de) | 2003-03-07 | 2008-09-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| JP4589919B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-12-01 | シェーリング コーポレイション | 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 |
| US7956046B2 (en) * | 2003-07-24 | 2011-06-07 | Aventis Pharma S.A. | Oligosaccharide mixtures derived from heparin, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1537871A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-08 | Aventis Pharma S.A. | Enoxaparin for the treatment of cancer |
| TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| KR100601429B1 (ko) * | 2004-07-09 | 2006-07-14 | 주식회사 대우일렉트로닉스 | 기계식 전자렌지의 댐퍼 구동회로 |
| AR067345A1 (es) * | 2007-07-10 | 2009-10-07 | Paion Deutschland Gmbh | Uso de trombomodulina para la preparacion de un medicamento trombolitico |
| EP2014296A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | PAION Deutschland GmbH | Novel strategies for increasing the reperfusion in obstructed blood vessel |
| CN101783857B (zh) * | 2009-05-12 | 2011-11-30 | 上海海事大学 | 一种基于fpga在高分辨率成像系统中的图像矩阵化预处理方法 |
| IT1400232B1 (it) * | 2010-05-07 | 2013-05-24 | Advance Holdings Ltd | Composizione farmaceutica topica comprendente eparina |
| WO2011149110A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism |
| EP2508892A1 (de) * | 2011-04-04 | 2012-10-10 | Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH | Kontrollen und Kit für Thrombozytenaktivitätsteste |
| RU2554803C1 (ru) * | 2014-06-26 | 2015-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3766167A (en) * | 1971-03-26 | 1973-10-16 | Research Corp | Orally active anticoagulant |
| FR2478646A2 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| SE449753B (sv) * | 1978-11-06 | 1987-05-18 | Choay Sa | Mukopolysackaridkomposition med reglerande verkan pa koagulation, lekemedel innehallande densamma samt forfarande for framstellning derav |
| US4692435A (en) * | 1978-11-06 | 1987-09-08 | Choay, S.A. | Mucopolysaccharide composition having a regulatory action on coagulation, medicament containing same and process of preparation |
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| CA1136620A (en) * | 1979-01-08 | 1982-11-30 | Ulf P.F. Lindahl | Heparin fragments having selective anticoagulation activity |
| US4826827A (en) * | 1979-10-05 | 1989-05-02 | Choay S.A. | Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs |
| FR2482611B1 (fr) * | 1980-05-14 | 1986-03-07 | Pharmindustrie | Nouveaux polysaccharides sulfates, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4351938A (en) * | 1980-05-19 | 1982-09-28 | Riker Laboratories, Inc. | Anticoagulant substance |
| FR2503714B1 (fr) * | 1981-04-10 | 1986-11-21 | Choay Sa | Procede d'obtention de mucopolysaccharides biologiquement actifs, de purete elevee, par depolymerisation de l'heparine |
| DE3265781D1 (en) * | 1981-05-21 | 1985-10-03 | Akzo Nv | New anti-thromboticum based on polysacharides, method for its preparation and pharmaceutical compositions |
| US4533549A (en) * | 1983-01-04 | 1985-08-06 | Lasker Sigmund E | Antithrombotic agent |
| IT1195497B (it) * | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
| US4683291A (en) * | 1985-10-28 | 1987-07-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Platelet binding inhibitors |
| DK196886D0 (da) * | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Novo Industri As | Fremstilling af polysaccharider |
| DK196986D0 (da) * | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Novo Industri As | Fremstilling af polysaccharider |
| US4833155A (en) * | 1986-11-25 | 1989-05-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(ω-(3,5,-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-alkanoyl)pyrroles, and anti-inflammatory uses thereof |
| DE3781263T2 (de) * | 1986-12-15 | 1993-04-08 | Inst Nat Sante Rech Med | Peptid-derivate und deren verwendung in der therapie. |
| US4857508A (en) * | 1987-12-03 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives |
| KR940009084B1 (ko) * | 1988-05-18 | 1994-09-29 | 체크 포인트 시스템스, 인코오퍼레이티드 | 자기 및 공명회로 검출용 안테나 시스템 |
| IT1234508B (it) * | 1988-06-10 | 1992-05-19 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| US5037808A (en) * | 1988-07-20 | 1991-08-06 | Monsanto Co. | Indolyl platelet-aggregation inhibitors |
| US4992463A (en) * | 1988-07-20 | 1991-02-12 | Monsanto Company | Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| IT1234826B (it) * | 1989-01-30 | 1992-05-29 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| US5023233A (en) * | 1989-07-28 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US4952562A (en) * | 1989-09-29 | 1990-08-28 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| WO1991004746A1 (en) * | 1989-09-29 | 1991-04-18 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| US5051405A (en) * | 1989-10-10 | 1991-09-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| US5053392A (en) * | 1989-12-01 | 1991-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Novel arginine, glycine, aspartic acid derivatives as platelet-aggregation inhibitors |
| US5086069A (en) * | 1990-02-05 | 1992-02-04 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| IL99539A0 (en) * | 1990-09-27 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| NZ239876A (en) * | 1990-09-27 | 1993-12-23 | Merck & Co Inc | Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof. |
| EP0522140A4 (en) * | 1991-01-24 | 1993-03-03 | Aerojet-General Corporation | Electrochemical desensitization process |
| WO1992019249A1 (en) * | 1991-05-02 | 1992-11-12 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Compositions for the prevention and/or treatment of pathological processes |
| AU3129993A (en) * | 1991-11-08 | 1993-06-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Localized oligonucleotide therapy |
| EP0691987A1 (en) * | 1993-03-29 | 1996-01-17 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa |
| SG64919A1 (en) * | 1993-10-15 | 1999-05-25 | Rhone Poulenc Rorer Pharma | Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides |
| US5639469A (en) * | 1994-06-15 | 1997-06-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery system |
| US5763427A (en) * | 1995-03-31 | 1998-06-09 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
| US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| AU2202397A (en) * | 1996-03-28 | 1997-10-17 | G.D. Searle & Co. | Iib/iiia antagonists co-administered with aspirin and/or heparin |
| AP1390A (en) * | 1996-11-27 | 2005-04-15 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc | Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound. |
-
1997
- 1997-11-24 AP APAP/P/1999/001517A patent/AP1390A/en active
- 1997-11-24 ES ES97948482T patent/ES2230624T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 WO PCT/US1997/021440 patent/WO1998023279A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-24 BR BR9713141-5A patent/BR9713141A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-24 PT PT97948482T patent/PT946185E/pt unknown
- 1997-11-24 CA CA002272317A patent/CA2272317C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 HU HU9903496A patent/HUP9903496A3/hu unknown
- 1997-11-24 CZ CZ0174299A patent/CZ298552B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 KR KR10-1999-7004656A patent/KR100512671B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 EP EP97948482A patent/EP0946185B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 EA EA199900499A patent/EA002475B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 SI SI9730691T patent/SI0946185T2/sl unknown
- 1997-11-24 PL PL97333665A patent/PL189116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 UA UA99063586A patent/UA63929C2/uk unknown
- 1997-11-24 SK SK673-99A patent/SK286024B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 AT AT97948482T patent/ATE283062T1/de active
- 1997-11-24 IL IL12987797A patent/IL129877A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 DK DK97948482.1T patent/DK0946185T4/da active
- 1997-11-24 JP JP52478398A patent/JP4498471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 CN CN97180019A patent/CN1121224C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 AU AU54546/98A patent/AU754936B2/en not_active Ceased
- 1997-11-24 DE DE69731763T patent/DE69731763T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-27 ZA ZA9710691A patent/ZA9710691B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-16 US US09/192,710 patent/US6103705A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-29 BG BG103372A patent/BG64542B1/bg unknown
- 1999-05-19 OA OA9900105A patent/OA11049A/en unknown
- 1999-05-27 NO NO19992555A patent/NO327740B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-01 US US09/516,981 patent/US20020032214A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-28 HK HK00102572A patent/HK1023504A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0946185B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND HAVING ANTI-Xa ACTIVITY AND A PLATELET AGGREGATION ANTAGONIST COMPOUND | |
| Anand et al. | Comparison of platelet function and morphology in patients undergoing percutaneous coronary intervention receiving bivalirudin versus unfractionated heparin versus clopidogrel pretreatment and bivalirudin | |
| WO2006002549A1 (en) | Combination therapies employing platelet aggregation drugs | |
| KR20110043654A (ko) | 폰 빌레브란트 인자 또는 제ⅷ 인자 및 혈소판의 억제제에 의하여 유도된 응고장애 치료용 폰 빌레브란트 인자 | |
| van der Meer et al. | A comparison of internal mammary artery and saphenous vein grafts after coronary artery bypass surgery. No difference in 1-year occlusion rates and clinical outcome. CABADAS Research Group of the Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands. | |
| Chun-Lin et al. | Effects of therapeutic hypothermia on coagulopathy and microcirculation after cardiopulmonary resuscitation in rabbits | |
| CZ20013757A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti a jeho prekuzor | |
| Stief | Drug-induced thrombin generation: the breakthrough | |
| Mickelson et al. | High dose intravenous aspirin, not low dose intravenous or oral aspirin, inhibits thrombus formation and stabilizes blood flow in experimental coronary vascular injury | |
| Buchanan et al. | Prevention of thrombus formation and growth by antithrombin III and heparin cofactor II-dependent thrombin inhibitors: importance of heparin cofactor II | |
| Freudenberger et al. | Antithrombotic effect of FK506 vs cyclosporine in cardiac transplant recipients: potential implications in transplant arteriopathy | |
| JPH0859505A (ja) | 抗凝血物質に対する解毒剤として用いるのに適した医薬およびその使用 | |
| MXPA99005008A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND HAVING ANTI-Xa ACTIVITY AND A PLATELET AGGREGATION ANTAGONIST COMPOUND | |
| McNeill et al. | A randomised dose ranging study of recombinant tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction | |
| Rebello et al. | Superiority of enoxaparin over heparin in combination with a GPIIb/IIIa receptor antagonist during coronary thrombolysis in dogs | |
| JP2005532306A (ja) | 血小板凝集を阻害する方法 | |
| Champion et al. | The effects of four commonly used drugs on platelet function | |
| JP4166851B2 (ja) | 新規虚血・再灌流障害抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |