CZ20013757A3 - Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti a jeho prekuzor - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti a jeho prekuzor Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013757A3 CZ20013757A3 CZ20013757A CZ20013757A CZ20013757A3 CZ 20013757 A3 CZ20013757 A3 CZ 20013757A3 CZ 20013757 A CZ20013757 A CZ 20013757A CZ 20013757 A CZ20013757 A CZ 20013757A CZ 20013757 A3 CZ20013757 A3 CZ 20013757A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- thrombin inhibitor
- molecular weight
- low molecular
- precursor
- Prior art date
Links
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title claims description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 27
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 26
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 25
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 25
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003869 thrombin derivative Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000011541 total hip replacement Methods 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012337 thromboprophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 2
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical group OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102000004032 Heparin Cofactor II Human genes 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003698 antivitamin K Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091897 factor V Leiden Proteins 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti a jeho prekuzor
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového použití inhibitorů trombinu o nízké molekulové hmotnosti.
Dosavadní strav techniky
Srážení krve je klíčový proces, který je součástí jak hemostázy (t.j. zabránění ztráty krve z poškozených cév), tak i trombózy (t.j. vznik krevních sraženin v cévách, což někdy vede k ucpání cév).
Koagulace je výsledkem složité řady enzymatických reakcí. Jedním z konečných kroků této řady reakcí je přeměna proenzymu protrombinu na aktivní enzym trombin.
Je známo, že trombin hraje klíčovou roli při koagulaci. Aktivuje krevní destičky, což vede k agragaci krevních destiček, přeměňuje fibrinogen na fibrinové monomery, které polymerují spontánně na fibrinové polymery, a aktivuje faktor XIII, který zesíťuje polymery za vzniku nerozpustného fibrinu. Dále trombin aktivuje faktor V a faktor VIII, což vede k „pozitivní zpětné vazbě vytvářející z protrombinu trombin.
Je známo a/nebo. se předpokládá, že účinné inhibitory trombinu jsou vhodnými antikoagulanty, a tudíž, že jsou účinné při léčbě trombózy a příbuzných zdravotních poruch.
Dřívější vývoj inhibitorů trombinu o nízké molekulové hmotnosti byl popsán Claessonem v Blood Coagul. Fibrinol.
(1994) 5, 411, Nízkomolekulární inhibitory trombinu byly nedávno popsány v US patentovém spise č. 4,346,078; v mezinárodních patentových přihláškách WO93/11152,
W093/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO
96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO
97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO
97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO
97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO
99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO
98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO
99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 a WO 00/08014; a evropských patentových přihláškách 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 981, 686 642, 669 317, 601 459 a 623 596.
Zejména mezinárodní patentová přihláška WO 94/29336 popisuje skupinu sloučenin včetně HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (kde Cgl představuje cyklohexylglycin, Aze představuje Sazetidin-2-karboxylovou kyselinu a Pab-H představuje 4aminomethyl-amidinobenzen), která je rovněž známa pod názvem melagatran (viz. příklad 1 z mezinárodní patentové přihlášky WO 94/29336). Mezinárodního patentová přihláška WO 97/23499 popisuje prekurzory mimo jiné i melagatrarru.
Žádný z výše uvedených spisů nepopisuje ani nenavrhuje podávání aktivního inhibitoru trombinu ve spojení s prekurzorem tohoto inhibitoru trombinu nebo ve spojení s jakýmkoliv prekurzorem inhibitoru trombinu.
Hlubokožilní trombóza (deep venous thrombosis - DVT) a plicní embolie (pulmonary embolism - PE) jsou hlavní zdravotní problémy, které mohou způsobit závažné následky. Zejména PE může být smrtelná nebo může mít za následek vývoj plicní hypertenze a srdeční selhání z důvodu opakované embolie. DVT může mít za následek postrombotickou žilní nedostatečnost a vředy v postižené části těla • * • · • » · • · • · 4 • ·· • · • · · • · • 9 9 9 (například noze). Oba tyto zdravotní stavy jsou běžné a mají velký dopad na celosvětové náklady na zdravotní péči.
Po ortopedických chirurgických zákrocích dochází k značnému výskytu případů DVT a PE. Například u pacientů podstupujících celkovou náhradu kyčelního kloubu bez aplikace tromboprofylaxe může docházet k 45 až 57% výskytu DVT. Dále výskyt proximální DVT může být v rozsahu 23 až 36 % a výskyt závažné PE je v rozsahu 0,34 až 6 %. U pacientů podstupujících celkovou náhradu kolenního kloubu bez aplikace tromboprofylaxe dochází k pooperačnímu výskytu DVT v rozsahu 40 až 84 %, k proximální DVT v rozsahu mezi 9 až 20 % a k závažné PE v rozsahu mezi 0,2 až 0,7 %. U pacientů podstupujících obecný chirurgický zákrok bez aplikace tromboprofylaxe dochází k pooperačnímu výskytu DVT asi v 25 %. (Chest (1998), 114, 531S - 560S).
Malé podkožní (subcutaneous - s.c.) dávky nefrakcionovaného heparinu jsou nejčastější používanou profylaktickou léčbou u žilní tromboembolie po ortopedických a obecných chirurgických zákrocích. Bylo ukázáno, že dochází ke snížení výskytu DVT po celkové náhradě kyčelního kloubu (viz. Chest, odkaz výše).
Dále bylo ukázáno, že použitím heparinu o nízké molekulové hmotnosti(low-molecular weight heparin - IMWH) při profylaxi po celkové náhradě kyčelního a kolenního kloubu dochází k dalšímu snížení výskytu DVT bez průvodního zvýšení krvácení oproti nefrakcionovanému heparinu aplikovanému v malých dávkách (viz. Chest, odkaz výše).
Avšak bylo ukázáno, že dlouhotrvající léčba hepariny vyvolává zvýšené riziko osteoporózy. Hepariny mohou také vyvolávat heparinem vyvolanou trombocytopenii - nedostatek krevních destiček (heparin-induced thrombocytopenia - HIT) a jsou závislé na koncentraci endogenního inhibitoru • ♦ ·* ·**· ♦: i ·' • · * .>···· ·· ···· «·* ·· ·· ··«· trombinu v plazmě, antitrombinu, a neinaktivují trombin navázaný na sraženinu.
Bylo také ukázáno, že orální antikoagulanty, jako je warfarin (antagonista vitaminu K), jsou účinné při snížení DVT po velkých chirurgických zákrocích (viz. Chest, odkaz výše). Avšak použití této látky je obecně vyhrazeno pro vysoce rizikové pacienty a/nebo pro dlouhodobé použití, neboť je zde vysoké riziko krvácení a potřeba častých laboratorních vyšetření. Antagonisty vitaminu K také vykazují značné riziko interakcí s jinými léčivy a určitými potravinami a jejich používání vyžaduje sledování srážlivosti krve u pacienta.
Bylo ukázáno, že činidla působící proti krevním destičkám, jako je aspirin, mají omezenou účinnost pro zamezení DVT (viz. Chest, odkaz výše).
Srovnávací klinické studie prováděné během operací celkové náhrady kyčelního kloubu ukázaly, že podkožní podávání inhibitoru trombinu - hirudínu je lepší oproti nefrakcionovanému heparinu a LMWH, neboť snižuje četnost výskytu celkové a proximální DVT bez odpovídajícího zvýšení krvácení (viz. Eriksson a kol., Lancet, 347, 635 (1996) a J.Bone Joint. Surg., Sep., 11(1996). Hirudin je avšak drahý a má imunogenní potenciál.
Z výše uvedených důvodů existuje potřeba účinné léčby trombotických stavů jako je DVT.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že podávání inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti společně s prekurzorem inhibitoru trombinu (nebo jeho prekurzoru) vyvolává pozoruhodný antikoagulační účinek.
* ·?
« ·
V jednom aspektu tento vynález poskytuje soupravu obsahující tyto složky:
(a) farmaceutickou kompozici obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem; a (b) farmaceutickou kompozici obsahující prekurzor inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti nebo farmaceuticky přijatelný derivát tohoto prekurzoru ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem, přičemž složky (a) a (b) jsou každá poskytována ve formě, která je vhodná pro podávání ve vzájemné kombinaci.
Je výhodné, aby tento prekurzor složky (b) byl prekurzorem aktivního inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti složky (a).
Dále tento vynález poskytuje způsob přípravy soupravy, jak je zde definována, přičemž tento způsob zahrnuje uvedení výše definované složky (a) do kontaktu s výše definovanou složkou (b) tak, aby tyto dvě složky byly vhodné pro podávání ve vzájemné kombinaci.
Pojem uvedení těchto dvou složek vzájemně „do kontaktu zahrnuje to, že tyto složky (a) a (b) mohou být:
(i) poskytnuty jako jednotlivé kompozice (t.j. vzájemně nezávislé), které jsou následně smíchány pro použití ve vzájemné kombinaci při kombinované léčbě; nebo (ii) zabaleny a předkládány společně jako jednotlivé složky „kombinovaného balení pro použití ve vzájemné kombinaci při kombinované léčbě.
Takto připravená souprava obsahuje:
φ Φ · £*
(1) jednu ze složek (a) a (b), které jsou zde definovaný; společně s (2) návodem na použití této složky v kombinaci s druhou složkou.
Zde definovaná souprava může obsahovat více než jednu kompozici obsahující vhodné množství/dávku inhibitoru trombinu a/nebo více než jednu kompozici obsahující vhodné množství/dávku příslušného prekurzoru z důvodu opakovaného dávkování. Jestliže je v soupravě přítomna více než jedna kompozice (obsahující inhibitor trombinu nebo prekurzor), potom kompozice mohou být stejné nebo mohou být odlišné z hlediska dávky inhibitoru trombinu/prekurzoru, chemického složení a/nebo fyzikální formy.
Dále tento vynález poskytuje způsob léčby zdravotních stavů, pří kterých je vyžadována nebo žádoucí inhibice trombinu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání:
(a) farmaceutické kompozice obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsí s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem; v kombinaci s (b) farmaceutickou kompozicí obsahující prekurzor inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti nebo farmaceuticky přijatelný derivát tohoto prekurzoru ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem, pacientům, kteří trpí takovým stavem, nebo jsou k němu. náchylní.
» tr
Ί ·· » « » « • 4
W
Z důvodu vyloučení pochybností, zde používaný výraz „léčba zahrnuje terapeutickou a/nebo profylaktickou léčbu.
„Farmaceuticky přijatelné deriváty inhibitorů trombinu a prekurzorů zahrnují soli (například kromě solí též farmaceuticky přijatelné netoxické organické a anorganické kyseliny) a solváty. Rozumí se, že výraz „farmaceuticky přijatelné deriváty aktivních inhibitorů trombinu zahrnuje ty deriváty, které mají stejnou biologickou funkci a/nebo aktivitu jako tento inhibitor trombinu, ale pro účely tohoto vynálezu nezahrnuje prekurzory tohoto inhibitoru trombinu.
Výraz „podávání v kombinaci s zahrnuje, že příslušné kompozice obsahující inhibitor trombinu a/nebo prekurzor jsou podávány postupně, samostatně a/nebo současně v průběhu léčby závažných zdravotních stavů, které mohou být akutní nebo chronické. Výhodně tento výraz zahrnuje, že tyto dva přípravky jsou podávány (případně opakovaně) v dostatečně krátkém časovém intervalu, aby byly prospěšné pro pacienta, oproti tomu, když jsou oba přípravky podávány (případně opakovaně) samostatně bez druhého přípravku během stejného průběhu léčby.
Určení zdali kombinace poskytuje větší účinek z hlediska průběhu léčby určitých zdravotních stavů, bude záviset na zdravotních stavech, které mají být léčeny či jim má býti zabráněno a mohou být běžně určeny odborníkem v oboru.
Výraz „v kombinaci s zahrnuje, že jedena nebo druhá z těchto dvou kompozic může být podávána (popřípadě opakovaně) před, po a/nebo ve stejném čase jako je podávána druhá složka. V případě, že je použit výraz „podávána současně a „podávána ve stejný čas jako, jednotlivé dávky inhibitoru trombinu a prekurzoru jsou navzájem podávány v průběhu 48 hodin (například 24 hodin).
Složky (a) a (b), zde popisované, mohou také být podávány (t.j. připravovány) jako kombinovaný preparát (t.j. podávány jako jeden přípravek obsahující nízkomolekulární inhibitor trombinu a prekurzor).
Dále je poskytnuta farmaceutická kompozice obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti (nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát) a prekurzor inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti (nebo farmaceuticky přijatelný derivát tohoto prekurzoru) ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
Výraz „inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti je známý odborníkům z oboru. Výrazu může také být rozuměno tak, že zahrnuje jakoukoliv látkovou kompozici (například chemickou sloučeninu), která inhibuje trombin v experimentálně určené výši v in vivo a/nebo in vitro testech a jejíž relativní molekulová hmotnost je menší než 2000, výhodně menší než 1000.
Mezi výhodné inhibitory trombinu o nízké molekulové hmotnosti patří inhibitory trombinu na bázi peptidů, aminokyselin a/nebo peptidových analogů o nízké molekulové hmotnosti.
Výraz „inhibitory trombinu na bázi peptidů, aminokyselin a/nebo peptidových analogů o nízké molekulové hmotnosti je známý odborníkům v oboru a tento výraz zahrnuje inhibitory trombinu o nízké molekulové hmotnosti s jednou až čtyřmi peptidovými vazbami a též zahrnuje ty sloučeniny, které jsou popsány Claessonem v Blood Coagul. Fibrin. (1994)5, 411 a rovněž ty, které byly popsány v US patentovém spise č. 4,346, 078; v mezinárodních přihláškách vynálezů WO93/11152, WO93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO • · • · ♦ 9 99 • 999 · 9
| 97/40024, | WO | 97/46577, | WO | 98/06740, | WO | 97/49404, | WO |
| 97/11693, | WO | 97/24135, | WO | 97/47299, | WO | 98/01422, | WO |
| 98/57932, | WO | 99/29664, | WO | 98/06741, | WO | 99/37668, | WO |
| 99/37611, | WO | 98/37075, | WO | 99/00371, | WO | 99/28297, | WO |
| 99/29670, | WO | 99/40072, | WO | 99/54313, | WO | 96/31504, | WO |
00/01704 a WO 00/08014; a v evropských patentových přihláškách 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390,
526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 a 623 596, na které se tímto odkazuje.
Výhodné inhibitory trombinu o nízké molekulové hmotnosti na bázi peptidu zahrnují
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H (kde Cha představuje cyklohexylalanin, Pie představuje (Sj- pipekolinovou. kyselinu a Nag představuje noragmatin; známý jako inogatran; viz mezinárodní patentová přihláška WO 93/11152 a zejména HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (známý jako melagatran; viz výše a mezinárodní patentová přihláška WO 94/29336).
Výraz „prekurzor inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti zahrnuje jakoukoliv sloučeninu, která po orálním nebo parenterálním podání je metabolizována in vivo za vzniku inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti (jak je zde definován), v experimentálně zjistitelném množství a předem určeném čase (například během dávkovacího intervalu v rozsahu 6 až 24 hodin (t.j. jednou až čtyřikrát denně)). Prekurzory inhibitoru trombinu melagatranu jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/23499. Výhodnými prekurzory jsou R^C-CHs-(R)CglAze-Pab-OH (viz seznam zkratek výše nebo WO 97/23499), kde R1 představuje C1-10 alkyl nebo benzyl, jako je lineární nebo větvený Ci_6 alkyl, například C1-4 alkyl, zejména methyl, propyl a zvláště ethyl) a OH skupina nahrazuje jeden z amidinových vodíků v Pab.
« * • ·
Výraz „stav, při kterém je vyžadována nebo žádoucí inhibice trombinu je známý odborníkům v oboru a zahrnuje následující:
Léčbu a/nebo prevenci trombózy a hyperkoagulace v krvi a tkáních zvířat včetně člověka. Je známo, že hyperkoagulace může vést k tromboembolickým onemocněním. Stavy spojené s hyperkoagulací a tromboembolickými onemocněními zahrnují vrozenou nebo získanou rezistenci aktivovaného proteinu C, jako je faktor V-mutace (faktor V Leiden), a vrozený nebo získaný nedostatek antitrombinu III, proteinu C, proteinu S, heparin-kofaktoru II. Je známo, že další zdravotní stavy jsou spojeny s hyperkoagulací a tromboembolickými onemocněními a mezi ně patří cirkulující antifosfolipidní protilátky (Lupus anticoagulant), homocysteinemie, heparinem vyvolaná trombocytopenie (nedostatek krevních destiček) a poruchy při fibrinolýze.
Léčbu stavů, kde je nežádoucí přebytek trombinu bez známek hyperkoagulace, například při neurodegenerativních onemocněních jako je Alzheimerova choroba.
Určité chorobné stavy zahrnují terapeutickou a/nebo profylaktickou léčbu žilní trombózy (například DVT) a plicní embolii, arteriální trombózu (například infarkt myokardu, nestálá angína, mrtvice způsobená trombózou a periferní arteriální trombóza) a systemické embolie obvykle vznikající v srdeční předsíní během arteriální fibrilace nebo v levé srdeční komoře po transmurálním infarktu myokardu nebo je způsobena městnavým srdečním selháním; prevence opětovné okluze (t.j. trombózy) po trombolýze, perkutánní transluminální angioplastika (PTA) a operace koronárního bypassu; zabránění opětovné trombózy po mikrochirurgickém zákroku a obecně cévní chirurgické zákroky.
*4 4 4 4*
Další indikace zahrnují terapeutickou a profylaktickou léčbu rozptýlené intravaskulární koagulace způsobené bakteriemi, mnohočetné trauma, otravu či jakýkoliv jiný mechanismus; antikoagulační léčbu, když krev je v kontaktu s cizími povrchy v těle jako jsou cévní štěpy, cévní stenty, cévní katétry, mechanické a biologické protetické chlopně nebo jakékoliv jiné lékařské zařízení; a antikoagulační léčby, když krev je v kontaktu s lékařským přístroji mimo tělo jako je během kardiovaskulární chirurgického zákroku přístroj na kontrolu srdce a plic nebo při hemodialýze; terapeutická a/nebo profylaktická léčba idiopatického syndromu, respirační úzkosti u dospělých, fibróza plic po ozařování nebo chemoterapii, septický šok, septikémie, zánětlivé reakce, které zahrnují, ale nejsou omezeny na edém, akutní a chronickou aterosklerózu jako je koronární arteriální onemocnění, cerebrální arteriální onemocnění, periferní arteriální onemocnění, reperfuzní poškození a restenóza po perkutánní transluminální angioplastice (PTA) .
Výhodně zdravotní stavy zahrnují trombózu, zejména DVT včetně distální a proximální DVT. Předložený vynález nachází určité použití při profylaktické léčbě DVT způsobené chirurgickým zákrokem, jako je gastrointestinální nebo ortopedická chirurgie (například náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu). Sem také patří DVT způsobená imobilizací po chirurgickém zákroku.
V souladu s tímto vynálezem inhibitory trombinu, prekurzory inhibitorů trombinu a jejich deriváty mohou být podávány orálně, nitrožilně, podkožně, bukálně, rektálně, dermálně, nazálně, tracheálně, bronchiálně, místně, jakoukoliv jinou parenterální cestou nebo inhalací ve formě farmaceutických kompozic obsahujících inhibitor trombinu nebo prekurzor ve farmaceuticky přijatelné dávkovači formě. Tyto kompozice mohou být podávány v různých dávkách v závislosti na onemocněni, konkrétní osobě pacienta a rovněž na způsobu podávání.
Výhodné způsoby podávání jsou systemické. Melagatran a jeho deriváty jsou výhodně podávány parenterálně, výhodněji nitrožilně a zejména podkožně. Prekurzory melagatranu jsou výhodně podávány orálně.
Při terapeutické léčbě savců a zejména lidí budou inhibitory trombinu, prekurzory inhibitorů trombinu a jejich deriváty obecně podávány jako farmaceutické kompozice ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem, mohou být vybrány s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.
Vhodné kompozice používané k podáváním inhibitorů trombinu jsou známy v oboru a zahrnují přípravky známé z US patentového spisu č. 4,346,078; z mezinárodních přihlášek
| WO93/11152 | !, W093/18060 | , WC | ) 93/05069, | WC | ) 94/20467 | , Wi | |
| 94/29336, | WO | 95/35309, | WO | 95/23609, | WO | 96/03374, | WO |
| 96/06832, | WO | 96/06849, | WO | 96/25426, | WO | 96/32110, | WO |
| 97/01338, | WO | 97/02284, | WO | 97/15190, | WO | 97/30708, | WO |
| 97/40024, | WO | 97/46577, | WO | 98/06740, | WO | 97/49404, | WO |
| 97/11693, | WO | 97/24135, | WO | 97/47299, | WO | 98/01422, | WO |
| 98/57932, | WO | 99/29664, | WO | 98/06741, | WO | 99/37668, | WO |
| 99/37611, | WO | 98/37075, | WO | 99/00371, | WO | 99/28297, | WO |
| 99/29670, | WO | 99/40072, | WO | 99/54313, | WO | 96/31504, | WO |
00/01704 a WO 00/08014; a z evropských patentových
| přihlášek | 648 | 780, | 468 | 231, | 559 | 046, 641 | 779, | 185 | 390, 526 |
| 877, 542 | 525, | 195 | 212, | 362 | 002, | 364 344, | 530 | 167, | 293 881, |
| 686 642, | 669 | 317, | 601 | 459 a | 623 | 596, na | které | se | tímto |
odkazuje.
Vhodné kompozice pro použití s melagatranem, deriváty a jeho prekurzory jsou popsány v literatuře, například v mezinárodních patentových přihláškách WO 94/29336, WO ·
9
9 9 99
96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 a WO 99/27913, na které se tímto odkazuje. Jinak vhodné kompozice mohou být připraveny odborníkem v oboru za použití obvyklých pracovních postupů.
Množství inhibitoru trombinu, prekurzoru nebo jejich derivátů v kompozici bude záviset na závažnosti zdravotního stavu, na pacientovi a rovněž na sloučenině (sloučeninách), které jsou použity. Množství aktivní sloučeniny může stanovit odborník v oboru rutinním postupem.
Vhodné dávkování inhibitorů trombinu, prekurzorů inhibitorů trombinu a jejich derivátů při terapeutické a profylaktické léčbě savců, zejména lidí, může být rutině stanoveno lékařem nebo jiným odborným pracovníkem a příslušné dávky mohou být určeny z výše citovaných dokumentů, na které se tímto odkazuje.
V případě melagatranu jsou vhodné dávky aktivní sloučeniny, prekurzorů aktivní sloučeniny a jejich derivátů při terapeutické a/nebo profylaktické léčbě savců, zejména lidí, určovány tak, aby daly průměrnou koncentraci v plazmě až 5 pmol/l, například v rozsahu od 0,001 do 5 pmol/l v průběhu léčby závažných stavů. Vhodné dávky pro melagatran tak mohou být v rozsahu od 0,1 mg jedenkrát denně až po 25 mg třikrát denně a/nebo až 100 mg, které jsou podávány parenterálně infuzí po dobu 24 hodin. Pro prekurzory melagatranu jsou vhodné dávky v rozsahu od 0,1 mg jedenkrát denně až po 100 mg třikrát denně.
Za jakýchkoliv okolností bude moci lékař či odborný pracovník určit skutečné dávkování, které bude nejvhodnější pro jednotlivého pacienta, přičemž dávkování se bude pravděpodobně měnit podle zdravotního stavu, věku, hmotnosti, pohlaví a odezvě konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování jsou příklady z běžných případů, ovšem
mohou nastat jednotlivé případy, kdy vyšší nebo nižší dávkovači rozsahy jsou výhodné, a proto jsou tyto případy rovněž zahrnuty do tohoto vynálezu.
Pořadí podávání přípravků obsahujících inhibitor trorabinu a prekurzor může být stanoveno lékařem či odborným pracovníkem (t.j. zdali a v jaké fázi, postupně, odděleně a/nebo současně). Například pořadí může záviset na mnoha faktorech, které budou zřejmé odborníkovi v oboru jako je zdali v jakémkoliv čase v průběhu nebo době léčení nemůže být podáván jeden nebo druhý přípravek z praktických důvodů (například pacient je v bezvědomí a tak nemůže přijímat orální přípravek obsahující buď inhibitor trombinu nebo prekurzor tohoto inhibitoru).
Například při léčbě hlubokožilní trombózy (DVT) způsobené chirurgickým zákrokem (gastrointestinálním nebo ortopedickým) a když aktivním inhibitorem je melagatran, je výhodné, aby kompozice obsahující melagatran byla podávána parenterálně v časovém rozmezí dvou dnů (například během 24 hodin), buď před nebo po chirurgickém zákroku, zejména ihned před (například během 2 hodin) a/nebo během až 12 hodin po chirurgickém zákroku (například alespoň 1 hodinu po chirurgickém zákroku a potom v rozmezí 3 až 7 dnů po zákroku (například 0 až 2, například 1 až 2 dny). Kompozice obsahující prekurzor je podávána orálně v rozmezí 7 dnů po zákroku (výhodně když bylo jedenkrát ukončeno podávání melagatranu) až do 11 či 40 dnů, výhodně 9 dnů a ještě výhodněji 8 dnů.
Zde popsaný způsob pro léčbu stavů, kdy je vyžadována či žádoucí inhibice trombinu, může být výhodnější oproti dříve popsaným podobným způsobům pro lékaře a/nebo pacienta, může být účinnější, méně toxický, má širší rozsah aktivity, může být účinnější, vytváří méně vedlejších • · * φ φφφφ ·· účinků nebo může mít jiné užitečné farmakologické vlastnosti.
Tento vynález je ilustrován, avšak žádným způsobem není omezen následujícím příkladem.
Příklad 1
Klinická zkouška - melagatran a EtOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH - kombinovaná léčba
Byla prováděna švédská pilotní studie ve více centrech, při které pacienti byli rozděleni do paralelních skupin. Studie byla zahájena s ohledem na zkoumaná léčiva ale byla „slepá ve vztahu k pacientům, personálu a studijním místům a ve vztahu k osobám sledujícím experimenty s ohledem na dávkování melagatranu a prekurzoru melagatranu, EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (P; viz WO 97/23499).
Dalteparin (Fragmin®; Pharmacia- Upjohn) byl použit jako srovnávací sloučenina.
Pacienti podstupující celkovou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu byly náhodně rozděleni do 3 skupin. Každé skupině byly podávány rozdílné dávky melagatranu, prekurzoru P nebo dalteparinu. Během studie bylo léčeno 135 pacientů, přičemž naměřené data 105 pacientů mohly být použity pro hodnocení účinnosti léčby tromboembolických stavů. Naměřené údaje byly určeny středním odhadem místně prováděných flebogramů.
• · • · • · ·· ·*·♦
Podle protokolu bylo asi 32 pacientů v každé hodnocené skupině. Bylo použito náhodné rozděleni podle center a typu chirurgického zákroku, aby byl zajištěn přibližně stejný počet pacientů, kterým bylo podáváno hodnocené léčivo ve všech zúčastněných centrech (ve všech šesti centrech bylo použito) pro oba typy chirurgických zákroků (kyčle nebo koleno). Každé centrum obdrželo studovaná léčiva v blocích po čtyřech, odděleně pro kyčle a kolena. V každém bloku bylo použito náhodné pořadí studovaných léčiv.
V této studii byly použity následující kompozice:
Melagatran - 5, 10 nebo 20 mg/ml ve fyziologickém roztoku
P- příslušná hmotnost prekurzorů (viz níže), dále tableta obsahovala 59 až 63 mg kukuřičného škrobu, 115 mg mikrokrystalické celulózy a 2 mg stearylfumarátu sodného
V této studii byly použity následující dávky melagatranu a prekurzorů P:
Léčba A - podkožní podávání melagatranu (1 mg) b. i. d. po dobu 2 dnů, následně orální podávaní prekurzorů P (6 mg) b.
i. d. po dobu 6 až 9 dnů.
Léčba B - podkožní podávání melagatranu (2 mg) b. i. d. po dobu 2 dnů, následně orální podávaní prekurzorů P (12 mg) b. i. d. po dobu 6 až 9 dnů.
Léčba C - podkožní podávání melagatranu (4 mg) b. i. d. po dobu 2 dnů, následně orální podávaní prekurzorů P (24 mg)
b. i. d. po dobu 6 až 9 dnů.
• 4
Pacientům byl podáván melagatran a prekurzor P v den operace. Pacientům byla podána první injekce po vyvolání anestézie, před chirurgickým zákrokem. U pacientů, kterým byla prováděna operace kolenního kloubu, byla aplikována předoperační injekce melagatranu dříve než byl na nohu přiložen turniket. Druhá injekce byla pacientům aplikována téhož dne večer. Dále byla pacientům aplikována během 24 hodin jedna injekce melagatranu ráno a druhá večer, dokud nebylo možné orální podávání dvakrát denně. Celková doba léčby byla mezi 8 až 11 dny.
Léčba D - Dalteparin Fragmin® - jedna podkožní injekce s 5000 U byla aplikována večer před chirurgickým zákrokem, dále byla aplikována podkožní injekce Ix denně večer po dobu 8 až 11 dnů.
Rovněž byly zaznamenávány koncentrace melagatranu v plazmě.
V tabulce níže jsou uvedeny výsledky zkoušky s ohledem na četnost výskytu tromboembolie po chirurgické náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.
| Léčba Á | Léčba B | Léčba C | Léčba C | |||||
| (n) | (%) | (n) | (%) | (n) | (%) | (n) | (%) | |
| Výsledek | 6/29 | 21 | 6/24 | 25 | 4/24 | 16 | 5/27 | 19 |
Tyto údaje ukazují, že kombinace podkožního podávání melagatranu a orálního podávání prekurzoru P je účinná pro zamezení DVT po ortopedickém chirurgickém zákroku.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Souprava obsahující:(a) farmaceutickou kompozici obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem; a (b) farmaceutickou kompozici obsahující prekurzor inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti nebo farmaceuticky přijatelný derivát tohoto prekurzoru ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem, přičemž složky (a) a (b) jsou každá poskytovány ve formě, která je vhodná pro podávání ve vzájemné kombinaci.
- 2. Souprava podle nároku 1, kde prekurzor složky (b) je prekurzor inhibitoru trombinu složky (a).
- 3. Souprava podle nároku 1 nebo 2, kde složky (a) a (b) jsou výhodné pro postupné, oddělené a/nebo simultánní použití při léčbě stavů, při kterých je požadována nebo je žádoucí inhibice trombinu.
- 4. Souprava podle nároku 3, kde stavem je hlubokožílní trombóza.
- 5. Souprava podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde inhibitorem trombinu je melagatran.• 444 » « 4 *
- 6. Souprava podle nároku 5, kde prekurzor léčiva má vzorecR^aC-CHz- (R) Cgl-Aze-Pab-OH, kde R1 představuje lineární nebo větvený 0χ-6 alkyl, a OH skupina nahrazuje jeden z amidinových vodíků v Pab.
- 7. Souprava podle nároku 6, kde R1 představuje methyl, ethyl nebo propyl.
- 8. Souprava podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde kompozicí obsahující inhibitor trombinu ,nebo jeho derivát, je parenterální kompozice a kompozice obsahující prekurzor inhibitoru trombinu, nebo jeho derivát, je orální kompozice.
- 9. Způsob přípravy soupravy podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, přičemž způsob zahrnuje uvedení složky (a) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 do kontaktu se složkou (b) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 tak, aby tyto dvě složky byly vhodné pro podávání ve vzájemné kombinaci.
- 10. Souprava obsahující:(1) jednu ze složek (a) a (b) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8; společně s (2) návodem na použití této složky v kombinaci s druhou složkou.
- 11. Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti (nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát) a prekurzor inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti (nebo farmaceuticky přijatelný derivát »···· tohoto prekurzoru), ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
- 12. Způsob léčby stavů, při kterých je vyžadována nebo žádoucí inhibice trombinu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání:(a) farmaceutické kompozice obsahujícího inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem; v kombinaci s (b) farmaceutickou kompozicí obsahující prekurzor inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti nebo farmaceuticky přijatelný derivát tohoto prekurzoru ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem, pacientům, kteří trpí takový stavem nebo jsou k němu náchylní.
- 13. Způsob podle nároku 12, pří kterém je složka (a) podávána před počátkem podávání složky (b).
- 14. Způsob léčby stavů, při kterých je vyžadována nebo žádoucí inhibice trombinu, který zahrnuje podávání kompozice podle nároku 11 pacientům, kteří trpí takovým stavem nebo jsou k němu náchylní.
- 15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, kde tímto stavem je hlubokožilní trombóza.·· ··..·♦..··. ··*··**: : : · ί - .·· i · .· ·: : ·' • · · · * 99 9999 ·:··♦♦ ·· Mř
- 16. Způsob podle nároku 15, kde trombóza je způsobena chirurgickým zákrokem.
- 17. Způsob podle nároku 16, kde chirurgický zákrok je gastrointestinálním nebo ortopedickým chirurgickým zákrokem.
- 18. Způsob podle nároku 16 nebo 17, kde složka (a) je podávána parenterálně před a/nebo po chirurgickém zákroku a složka (b) je podávána orálně po tomto chirurgickém zákroku.
- 19. Použití inhibitoru trombinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu při výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi stavů, při kterých je vyžadována nebo žádoucí inhibice trombinu, přičemž léčba nebo profylaxe zahrnuje podávání:(a) farmaceutické kompozice obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem; v kombinaci s (b) farmaceutickou kompozicí obsahující prekurzor inhibitoru trombinu o nízké molekulové hmotnosti nebo farmaceuticky přijatelný derivát tohoto prekurzoru ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem, pacientům, kteří trpí takovým stavem nebo jsou k němu náchylní.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9901442A SE523811C2 (sv) | 1999-04-21 | 1999-04-21 | Beredning innehållande en trombininhibitor med låg molekylvikt tillsammans med en prodrog av densamma |
| SE9904419A SE9904419D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | New use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013757A3 true CZ20013757A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=26663557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013757A CZ20013757A3 (cs) | 1999-04-21 | 2000-04-19 | Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti a jeho prekuzor |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6962905B1 (cs) |
| EP (2) | EP1200118B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002542298A (cs) |
| KR (1) | KR20010110788A (cs) |
| CN (1) | CN100377742C (cs) |
| AR (1) | AR023510A1 (cs) |
| AT (1) | ATE383868T1 (cs) |
| AU (1) | AU754405B2 (cs) |
| BR (1) | BR0009847A (cs) |
| CA (1) | CA2371008A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013757A3 (cs) |
| DE (1) | DE60037816T2 (cs) |
| DK (1) | DK1200118T3 (cs) |
| EE (1) | EE200100543A (cs) |
| ES (1) | ES2298141T3 (cs) |
| HK (1) | HK1045465B (cs) |
| HU (1) | HUP0200955A3 (cs) |
| IL (1) | IL145840A0 (cs) |
| IS (1) | IS6111A (cs) |
| MY (1) | MY128061A (cs) |
| NO (1) | NO20015107D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ514827A (cs) |
| PL (1) | PL201793B1 (cs) |
| PT (1) | PT1200118E (cs) |
| RU (1) | RU2252783C2 (cs) |
| SA (1) | SA00210092B1 (cs) |
| SK (1) | SK14962001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200103017T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000064470A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| US20020116222A1 (en) * | 2000-10-22 | 2002-08-22 | Standing Stone, Inc. | Method and system for administering anticoagulation therapy |
| US6462021B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| SE0103590D0 (sv) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Astrazeneca Ab | New Combination |
| DE50310038D1 (de) | 2002-03-11 | 2008-08-07 | Curacyte Ag | Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung |
| SE0203349D0 (sv) * | 2002-11-12 | 2002-11-12 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10301300B4 (de) | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
| GB0306615D0 (en) * | 2003-03-22 | 2003-04-30 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10342108A1 (de) * | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE102005044319A1 (de) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Curacyte Chemistry Gmbh | 2-(Aminomethyl)-5-Chlor-Benzylamid-Derivate und ihre Verwendung als Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa |
| DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
| CN110269856A (zh) * | 2010-03-30 | 2019-09-24 | 维颂公司 | 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂 |
| US9951025B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-24 | Verseon Corporation | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
| CA3051327A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors |
| KR20170048410A (ko) | 2014-09-17 | 2017-05-08 | 베르선 코포레이션 | 세린 프로테아제 저해제로서의 피라졸릴-치환된 피리돈 화합물 |
| JP2018506563A (ja) | 2015-02-27 | 2018-03-08 | ヴァーセオン コーポレイション | セリンプロテアーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物 |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| HU178398B (en) | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| AU600226B2 (en) | 1985-02-04 | 1990-08-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel peptidase inhibitors |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897514B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5518725A (en) | 1989-09-25 | 1996-05-21 | University Of Utah Research Foundation | Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination |
| CA2075154A1 (en) | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| CZ333492A3 (en) | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
| SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| ATE159030T1 (de) | 1992-03-04 | 1997-10-15 | Gyogyszerkutato Intezet | Neuartige antikoagulierende peptidderivate und arzneimittel die solche enthalten so wie entsprechendes herstellungsverfahren |
| AU675981B2 (en) | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| TW257757B (cs) | 1993-03-03 | 1995-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
| JPH06340619A (ja) | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| EP0648780A1 (en) | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5643588A (en) * | 1994-11-28 | 1997-07-01 | The Procter & Gamble Company | Diaper having a lotioned topsheet |
| AU1025795A (en) | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
| US5707966A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951617B (en) | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5705487A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5510369A (en) | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| DE4430757A1 (de) | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4430755A1 (de) | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| PL321759A1 (en) | 1995-02-17 | 1997-12-22 | Basf Ag | Novel thrombosin inhibitors |
| US5710130A (en) | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| WO1996031504A1 (en) | 1995-04-04 | 1996-10-10 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CA2224437A1 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone-thrombin inhibitors |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| CA2233344A1 (en) | 1995-09-29 | 1997-04-03 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
| ATE228760T1 (de) | 1995-10-24 | 2002-12-15 | Merck & Co Inc | Thrombininhibitoren |
| GB9526273D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Astra Ab | New prodrugs |
| TW541316B (en) * | 1995-12-21 | 2003-07-11 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| DE69631692T2 (de) | 1995-12-29 | 2004-12-02 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino proteaseinhibitoren |
| WO1997030708A1 (en) | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| CA2252964A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| WO1997047299A1 (en) | 1996-06-12 | 1997-12-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors |
| US5863929A (en) | 1996-06-25 | 1999-01-26 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| DE19632773A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
| DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
| PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| DE19727117A1 (de) | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Phenylalkylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19753522A1 (de) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| DE19754490A1 (de) | 1997-12-09 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AU751111B2 (en) | 1998-01-26 | 2002-08-08 | Basf Aktiengesellschaft | Thrombin inhibitors |
| AU2424499A (en) | 1998-01-26 | 1999-08-09 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclic amidines as callicrein protease inhibitors |
| AU2720199A (en) | 1998-02-03 | 1999-08-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents |
| DE19816983A1 (de) | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| TWI248435B (en) | 1998-07-04 | 2006-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE19834751A1 (de) | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP1140862A4 (en) * | 1998-12-23 | 2004-07-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | THROMBIN OR Xa FACTOR INHIBITORS |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
-
2000
- 2000-04-14 AR ARP000101756A patent/AR023510A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 DK DK00928047T patent/DK1200118T3/da active
- 2000-04-19 CN CNB008091447A patent/CN100377742C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 TR TR2001/03017T patent/TR200103017T2/xx unknown
- 2000-04-19 MY MYPI20001656A patent/MY128061A/en unknown
- 2000-04-19 EP EP00928047A patent/EP1200118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 RU RU2001128157/15A patent/RU2252783C2/ru active
- 2000-04-19 NZ NZ514827A patent/NZ514827A/en unknown
- 2000-04-19 CZ CZ20013757A patent/CZ20013757A3/cs unknown
- 2000-04-19 AU AU46336/00A patent/AU754405B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 WO PCT/SE2000/000756 patent/WO2000064470A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 JP JP2000613460A patent/JP2002542298A/ja active Pending
- 2000-04-19 PT PT00928047T patent/PT1200118E/pt unknown
- 2000-04-19 HU HU0200955A patent/HUP0200955A3/hu unknown
- 2000-04-19 SK SK1496-2001A patent/SK14962001A3/sk unknown
- 2000-04-19 DE DE60037816T patent/DE60037816T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 IL IL14584000A patent/IL145840A0/xx unknown
- 2000-04-19 BR BR0009847-7A patent/BR0009847A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EE EEP200100543A patent/EE200100543A/xx unknown
- 2000-04-19 AT AT00928047T patent/ATE383868T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 PL PL351917A patent/PL201793B1/pl unknown
- 2000-04-19 ES ES00928047T patent/ES2298141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 US US09/582,863 patent/US6962905B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 EP EP07120002A patent/EP1886691A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 KR KR1020017013403A patent/KR20010110788A/ko active IP Right Grant
- 2000-04-19 CA CA002371008A patent/CA2371008A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-15 SA SA00210092A patent/SA00210092B1/ar unknown
-
2001
- 2001-10-19 NO NO20015107A patent/NO20015107D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-19 IS IS6111A patent/IS6111A/is unknown
-
2002
- 2002-09-27 HK HK02107166.1A patent/HK1045465B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-18 US US11/206,006 patent/US20060009397A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-09 US US11/979,882 patent/US20080113960A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060009397A1 (en) | New use | |
| US20060019929A1 (en) | Combination therapies employing platelet aggregation drugs | |
| AP1390A (en) | Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound. | |
| KR20060123483A (ko) | 허혈성 병변의 치료 및 예방을 위한 트레프로스티닐의 용도 | |
| WO2002096428A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| CA2356611A1 (en) | New use of melagatran | |
| AU740941B2 (en) | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist | |
| US6462021B1 (en) | Use of low molecular weight thrombin inhibitor | |
| AU2001225625A1 (en) | Use of melagatran for manufacture of a medicament for the treatment of ischemic disorders | |
| AU2001264495A1 (en) | A combination product comprising melagatran and a factor VIIa inhibitor | |
| ZA200108544B (en) | A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug. | |
| US20230338413A1 (en) | Oral delivery of heparins | |
| MXPA01010512A (es) | Formulacion farmaceutica que comprende inhibidor de trombina de bajo peso molecular y su profarmaco | |
| WO2002051445A2 (en) | An oral and parenteral pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor prodrug | |
| JP2004507562A (ja) | 抗血栓性組成物 | |
| US20170035863A1 (en) | Compositions Comprising Variegin | |
| JP2005320247A (ja) | 播種性血管内凝固症候群予防、治療剤 |