ES2298141T3 - Una formulacion farmaceutica que comprende melagatran y su profarmaco. - Google Patents
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Abstract
Un kit de partes que comprende: (a) una formulación farmacéutica que incluye melagatrán, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye un profármaco de melagatrán de la fórmula R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, en la que R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado, y el grupo OH sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de ese profármaco, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración en conjunción con la otra.
Description
Una formulación farmacéutica que comprende
melagatrán y su profármaco.
Esta invención se refiere a un nuevo uso de
inhibidores de trombina de bajo peso molecular.
La coagulación de la sangre es el proceso clave
implicado tanto en la hemostasia (es decir, la prevención de
pérdida de sangre de un vaso dañado) como en la trombosis (es decir,
la formación de un coágulo sanguíneo en un vaso sanguíneo,
conduciendo algunas veces a la obstrucción del vaso).
La coagulación es el resultado de una serie
compleja de reacciones enzimáticas. Una de las etapas finales en
esta serie de reacciones es la conversión de la proenzima
protrombina a la enzima activa trombina.
Se sabe que la trombina desempeña un papel
central en la coagulación. Activa las plaquetas, conduciendo a la
agregación plaquetaria, convierte fibrinógeno en monómeros de
fibrina, que se polimerizan espontáneamente en polímeros de
fibrina, y activa el factor XIII, que a su vez reticula los
polímeros para formar fibrina insoluble. Además, la trombina activa
el factor V y el factor VIII, conduciendo a una generación de
"retroalimentación positiva" de trombina a partir de
protrombina.
De este modo se sabe que los inhibidores
eficaces de trombina son, y/o es de esperar que sean, útiles como
anticoagulantes y, por lo tanto, útiles en el tratamiento
terapéutico de trombosis y trastornos relacionados.
El desarrollo temprano de inhibidores de
trombina de bajo peso molecular ha sido descrito por Claesson
en
Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411. Los inhibidores de trombina de bajo peso molecular se han descrito más recientemente en la patente US nº 4.346.078; en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 93/11152,
WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374,
WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284,
WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693,
WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668,
WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313,
WO 96/31504, WO 00/01704 y WO 00/08014; y en las Solicitudes de Patentes Europeas 648.780, 468.231,
559.046, 641.779, 185.390, 526.877, 542.525, 195.212, 362.002, 364.344, 530.167, 293.881, 686.642, 669.317,
601.459 y 623.596.
Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411. Los inhibidores de trombina de bajo peso molecular se han descrito más recientemente en la patente US nº 4.346.078; en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 93/11152,
WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374,
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WO 96/31504, WO 00/01704 y WO 00/08014; y en las Solicitudes de Patentes Europeas 648.780, 468.231,
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601.459 y 623.596.
En particular, la Solicitud de Patente
Internacional WO 94/29336 describe un grupo de compuestos, que
incluye
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(en el que Cgl representa ciclohexilglicina, Aze representa ácido
S-azetidin-2-carboxílico, y
Pab-H representa
4-aminometilamidino-benceno), que
también es conocido como melagatrán (véase el Ejemplo 1 del
documento WO 94/29336). La Solicitud de Patente Internacional WO
97/23499 describe profármacos de, entre otros,
melagatrán.
Ninguno de los documentos mencionados
anteriormente describe o sugiere la administración de un inhibidor
de trombina activo en conjunción con un profármaco de ese inhibidor
de trombina, o de hecho en conjunción con un profármaco de
cualquier inhibidor de trombina.
La trombosis venosa profunda (DVT) y la embolia
pulmonar (PE) son problemas de salud importantes, que pueden dar
lugar a consecuencias serias. En particular, PE puede ser mortal, o
puede dar como resultado el desarrollo de hipertensión pulmonar e
insuficiencia cardiaca por embolia recurrente. La DVT puede dar como
resultado insuficiencia venosa postrombótica, y úlceras en la parte
afectada del cuerpo (por ejemplo pierna). Ambas son afecciones
comunes, que tienen un gran impacto sobre los costes de la
asistencia sanitaria en todo el mundo.
Hay una considerable incidencia de DVT y PE tras
cirugía ortopédica. Por ejemplo, en pacientes que sufren la
sustitución total de la cadera, la incidencia de DVT en ausencia de
tromboprofilaxis puede ser tan alta como 45 a 57%. Además, la
incidencia de DVT proximal puede estar entre 23 y 36%, y la de PE
mortal, 0,34 a 6%. En pacientes que sufren la sustitución total de
la rodilla en ausencia de tromboprofilaxis, la incidencia
postoperatoria de DVT está entre 40 y 84%, la de DVT proximal está
entre 9 y 20%, y la PE mortal está entre 0,2 y 0,7%. En pacientes
que sufren cirugía general en ausencia de tromboprofilaxis, la
incidencia postoperatoria de DVT es alrededor de 25%. (Referencia:
Chest (1998) 114, 531S hasta 560S).
La heparina sin fraccionar, subcutánea (s.c.), a
baja dosis, es el tratamiento profiláctico actual más usado
ampliamente para la tromboembolia venosa que resulta de la cirugía
ortopédica y general. Se ha mostrado que la incidencia de DVT tras
la sustitución total de la cadera es reducida (véase la referencia
de Chest anterior).
Se ha mostrado que el uso de heparina de bajo
peso molecular (LMWH), en la profilaxis de DVT tras las operaciones
de sustitución total de la cadera y de la rodilla, reduce
adicionalmente la incidencia (cuando se compara con heparina sin
fraccionar, a dosis bajas), sin el aumento concomitante de la
hemorragia (véase la referencia de Chest anterior).
Sin embargo, se ha mostrado que el tratamiento
prolongado con heparinas da lugar a un aumento del riesgo de
osteoporosis. Las heparinas también pueden dar lugar a
"trombocitopenia inducida por heparina" (HIT), dependen del
nivel plasmático del inhibidor de trombina endógeno, la
antitrombina, y no inactivan la trombina unida a
coá-
gulos.
gulos.
También se ha mostrado que los anticoagulantes
orales, tales como la warfarina (un antagonista de la vitamina K),
son eficaces reduciendo DVT tras cirugía importante (véase la
referencia de Chest anterior). Sin embargo, debido al riesgo de
hemorragia, y a la necesidad de un control frecuente de laboratorio,
el uso de esta sustancia está reservado generalmente para pacientes
con riesgo elevado, y/o un uso a largo plazo. Los antagonistas de
la vitamina K también demuestran un riesgo notable de interacción
con otros fármacos y ciertos alimentos, y su uso requiere la
monitorización del estado de coagulación sanguínea del paciente.
Se ha mostrado que los agentes antiplaquetarios,
tales como la aspirina, tienen una eficacia limitada previniendo
DVT (véase la referencia de Chest anterior).
Estudios clínicos comparativos, llevados a cabo
durante el transcurso de operaciones de sustitución total de
cadera, han mostrado que la administración subcutánea del inhibidor
de trombina hirudina es superior a la heparina sin fraccionar y a
LMWH a la hora de reducir la frecuencia de DVT total y proximal, sin
el aumento correspondiente de la hemorragia (véase Ericsson et
al. en Lancet, 347, 635 (1996) y J. Bone Joint. Surg., Sep., 11
(1996)). Sin embargo, la hirudina es cara y tiene un potencial
inmunógeno.
De este modo, existe la necesidad de
tratamientos eficaces de afecciones trombóticas tales como DVT.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la
administración de melagatrán, un inhibidor de trombina de bajo peso
molecular, en conjunción con un profármaco según la fórmula dada en
el componente (b), da lugar a un efecto anticoagulante notable.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona un kit de partes que comprende componentes:
- (a)
- una formulación farmacéutica que incluye melagatrán, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (b)
- una formulación farmacéutica que incluye un profármaco de melagatrán de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y el grupo OH
sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de ese profármaco, en mezcla
con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable,
componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan
cada uno en una forma que es adecuada para la administración en
conjunción con la otra.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un método para obtener un kit de partes como se define
anteriormente, método el cual comprende asociar un componente (a),
como se define anteriormente, con un componente (b), como se define
anteriormente, haciendo de este modo a los dos componentes adecuados
para la administración en conjunción entre sí.
Al "asociar" los dos componentes entre sí,
se incluye que los componentes (a) y (b) del kit de partes se
pueden:
- (i)
- proporcionar como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que se juntan subsiguientemente para uso en conjunción entre sí en terapia de combinación; o
- (ii)
- envasar y presentar juntos como componentes separados de un "paquete de combinación" para uso en conjunción entre sí en terapia de combinación.
De este modo, se proporciona adicionalmente un
kit de partes, que comprende:
- (1)
- uno de los componentes (a) y (b) como se definen aquí, junto con
- (2)
- instrucciones para usar ese componente en conjunción con el otro de los dos componentes.
Los kits de partes definidos aquí pueden
comprender más de una formulación, incluyendo una cantidad/dosis
apropiada de melagatrán, y/o más de una formulación que incluye una
cantidad/dosis apropiada de su profármaco respectivo, a fin de
proporcionar una dosificación repetida. Si está presente más de una
formulación (que comprende melagatrán o su profármaco), tales
formulaciones pueden ser las mismas, o pueden ser diferentes en
términos de la dosis de profármaco de melagatrán, de la composición
química y/o de la forma física.
El kit de la presente invención es adecuado para
uso en un método de tratamiento de una afección en la que se
requiere o se desea la inhibición de trombina, que comprende
administrar:
- (a)
- una formulación farmacéutica que incluye melagatrán, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (b)
- una formulación farmacéutica que incluye un profármaco de melagatrán de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y el grupo OH
sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de ese profármaco, en mezcla
con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable,
componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan
cada uno en una forma que es adecuada para la administración en
conjunción con la otra.
Para evitar dudas, como se usa aquí, el término
"tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico.
"Derivados farmacéuticamente aceptables" de
melagatrán y sus profármacos incluyen sales (por ejemplo, sales de
adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
aceptables, no tóxicas) y solvatos. Se apreciará que la expresión
"derivados farmacéuticamente aceptables" de inhibidores activos
de trombina incluye aquellos derivados que tienen la misma función
y/o actividad biológica que la del inhibidor de trombina pero, para
los fines de esta invención, no incluye profármacos de ese inhibidor
de trombina.
Por "administración en conjunción con" se
incluye que las formulaciones respectivas que comprenden el
inhibidor de trombina y/o profármaco se pueden administrar
secuencial, separada y/o simultáneamente durante el transcurso del
tratamiento de la afección pertinente, afección la cual puede ser
aguda o crónica. Preferiblemente, la expresión incluye que los dos
formulaciones se pueden administrar (opcionalmente de forma
repetida) suficientemente próximas en el tiempo para que haya un
efecto beneficioso para el paciente, que es mayor, durante el
transcurso del tratamiento de la afección pertinente, que si se
administra (opcionalmente de forma repetida) sola cualquiera de las
dos formulaciones, en ausencia de la otra formulación, durante el
mismo transcurso de tratamiento. La determinación si una
combinación proporciona un efecto beneficioso mayor con respecto a,
y durante el transcurso del tratamiento de, una afección
particular, dependerá de la afección a tratar o a prevenir, pero se
puede lograr de forma normal por la persona experta.
De este modo, la expresión "en conjunción
con" incluye que una u otra de las dos formulaciones se puede
administrar (opcionalmente de forma repetida) antes, después y/o al
mismo tiempo que la administración con el otro componente. Cuando
se usan en este contexto, las expresiones "administrados
simultáneamente" y "administrados al mismo tiempo que"
incluyen que las dosis individuales de inhibidor de trombina y
profármaco se administran dentro de 48 horas (por ejemplo, 24
horas) una de la otra.
Los componentes (a) y (b), como se describen
aquí, también se pueden presentar (es decir, formular) como una
preparación combinada (es decir, se pueden presentar como una única
formulación que incluye melagatrán y su profármaco).
De este modo, se proporciona además una
formulación farmacéutica que incluye melagatrán (o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo) y un profármaco de
la fórmula:
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y el grupo OH
sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab (o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de ese profármaco), en mezcla
con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los inhibidores de trombina preferidos, a base
de péptidos de bajo peso molecular, es
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(conocido como melagatrán; véase más arriba y la Solicitud de
Patente Internacional WO 94/29336).
El término "profármaco" de melagatrán
incluye cualquier compuesto que, tras la administración oral o
parenteral, se metaboliza in vivo para formar melagatrán en
una cantidad detectable experimentalmente, y en un tiempo
predeterminado (por ejemplo, en un intervalo de dosificación de
entre 6 y 24 horas (es decir, una a cuatro veces al día)), tras la
administración oral o parenteral. Los profármacos preferidos son
aquellos de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
(véase la lista de abreviaturas anterior o en el documento WO
97/23499), en la que R^{1} representa alquilo
C_{1-10} o bencilo, tal como alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado (por ejemplo, alquilo
C_{1-4}, especialmente metilo, propilo y,
particularmente, etilo), y el grupo OH sustituye uno de los
hidrógenos amidínicos en Pab.
Los expertos en la técnica entenderán que la
expresión "afección en la que está indicada o se desea la
inhibición de trombina" incluye lo siguiente:
El tratamiento y/o profilaxis de trombosis e
hipercoagulabilidad en la sangre y tejidos de animales, incluyendo
el hombre. Se sabe que la hipercoagulabilidad puede conducir a
enfermedades tromboembólicas. Las afecciones asociadas con
hipercoagulabilidad y enfermedades tromboembólicas que se pueden
mencionar incluyen resistencia heredada o adquirida a la proteína C
activada, tal como la mutación del factor V (factor V de Leiden), y
deficiencias heredadas o adquiridas en antitrombina III, proteína
C, proteína S, el cofactor II de la heparina. Otras afecciones que
se sabe que están asociadas con hipercoagulabilidad y con enfermedad
tromboembólica incluyen anticuerpos antifosfolípidos circulantes
(lupus anticoagulante), homocisteinemia, trombocitopenia inducida
por heparina, y defectos en la fibrinolisis.
El tratamiento de afecciones en las que hay un
exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad,
por ejemplo en enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad
de Alzheimer.
Los estados mórbidos particulares que se pueden
mencionar incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
trombosis venosa (por ejemplo, DVT) y embolia pulmonar, trombosis
arterial (por ejemplo, en infarto de miocardio, angina inestable,
apoplejía a base de trombosis, y trombosis arterial periférica), y
embolia sistémica habitualmente de la aurícula durante la
fibrilación auricular, o del ventrículo izquierdo después del
infarto de miocardio transparietal, o provocada por insuficiencia
cardíaca congestiva; profilaxis de reoclusión (es decir, trombosis)
después de trombolisis, angioplastia transluminal percutánea (PTA) y
operaciones de derivación aortocoronaria; la prevención de
retrombosis tras microcirugía y cirugía vascular en general.
Otras indicaciones incluyen el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular
diseminada provocada por bacterias, traumas múltiples, intoxicación
o cualquier otro mecanismo; el tratamiento anticoagulante cuando la
sangre está en contacto con superficies extrañas en el cuerpo, tales
como injertos vasculares, endoprótesis vasculares, catéteres
vasculares, válvulas protésicas mecánicas y biológicas, o cualquier
otro dispositivo médico; y tratamiento anticoagulante cuando la
sangre está en contacto con dispositivos médicos externos al
cuerpo, tales como durante la cirugía cardiovascular que usa un
sistema de circulación extracorpórea, o en hemodiálisis; el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico del síndrome de dificultad
respiratoria del adulto e idiopático, fibrosis pulmonar después del
tratamiento con radiación o con quimioterapia, choque séptico,
septicemia, respuestas inflamatorias, que incluyen pero no se
limitan a edema, aterosclerosis aguda o crónica tal como
arteriopatía coronaria, arteriopatía cerebral, arteriopatía
periférica, lesión por reperfusión, y restenosis tras angioplastia
transluminal percutánea (PTA).
Las afecciones preferidas incluyen trombosis,
especialmente DVT, incluyendo DVT distal y proximal. La presente
invención encuentra particularmente utilidad en el tratamiento
profiláctico de DVT resultante de la cirugía, tal como cirugía
gastrointestinal u ortopédica (por ejemplo, sustitución de la cadera
o de la rodilla). Esto incluye DVT resultante de la inmovilización
tras cirugía.
Según la invención, el melagatrán, sus
profármacos, y las sales o solvatos de cualquiera de ellos, son
adecuados para ser administrados oral, intravenosa, subcutánea,
bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, y tópicamente,
mediante cualquier otra vía parenteral, o mediante inhalación, en
forma de una preparación farmacéutica que comprende el inhibidor de
trombina o su profármaco en una forma de dosificación
farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del
paciente a tratar, así como de la vía de administración, las
composiciones se pueden administrar a dosis variables.
Los modos preferidos de administración son el
sistémico. Para el melagatrán y las sales o solvatos del mismo, los
modos preferidos de administración son parenteral, más
preferiblemente intravenoso, y especialmente subcutáneo. Para los
profármacos de melagatrán, los modos preferidos de administración
son el oral.
En el tratamiento terapéutico de mamíferos, y
especialmente de seres humanos, los inhibidores de trombina, los
profármacos de melagatrán, y las sales o solvatos de cualquiera de
ellos, generalmente se administrarán como una formulación
farmacéutica en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, que se puede seleccionar con relación
a la vía pretendida de administración y a la práctica farmacéutica
estándar.
Las formulaciones adecuadas para uso en la
administración de inhibidores de trombina son conocidas en la
técnica, e incluyen las conocidas desde la patente US nº 4.346.078;
las Solicitudes de Patentes Internacionales
WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609,
WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284,
WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693,
WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668,
WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313,
WO 96/31504, WO 00/01704 y WO 00/08014; y las Solicitudes de Patentes Europeas 648.780, 468.231, 559.046, 641.779, 185.390, 526.877, 542.525, 195.212, 362.002, 364.344, 530.167, 293.881, 686.642, 669.317, 601.459 y 623.596.
WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609,
WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284,
WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693,
WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668,
WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313,
WO 96/31504, WO 00/01704 y WO 00/08014; y las Solicitudes de Patentes Europeas 648.780, 468.231, 559.046, 641.779, 185.390, 526.877, 542.525, 195.212, 362.002, 364.344, 530.167, 293.881, 686.642, 669.317, 601.459 y 623.596.
Las formulaciones adecuadas para uso con
melagatrán, derivados y profármacos del mismo se describen en la
bibliografía, por ejemplo como se describe en, entre otras,
las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 94/29336,
WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 y
WO 99/27913. De otro modo, la preparación de formulaciones adecuadas se puede lograr de forma no inventiva por la persona experta usando técnicas normales.
WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 y
WO 99/27913. De otro modo, la preparación de formulaciones adecuadas se puede lograr de forma no inventiva por la persona experta usando técnicas normales.
Las cantidades de melagatrán, su profármaco, o
sales o solvatos de cualquiera de ellos en la formulación,
dependerá de la gravedad de la afección y del paciente a tratar, así
como del compuesto o compuestos que se empleen, pero se pueden
determinar de forma no inventiva por la persona experta.
Las dosis adecuadas de melagatrán, sus
profármacos, y de sales o solvatos de cualquiera de ellos, en el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico de pacientes mamíferos,
especialmente del ser humano, se pueden determinar de forma normal
por el facultativo o por cualquier otra persona experta, e incluyen
las dosis respectivas discutidas en los documentos de la técnica
anterior que se refieren a inhibidores de trombina, que se mencionan
aquí anteriormente, cuyas descripciones de tales documentos se
incorporan aquí como referencia.
En el caso de melagatrán, las dosis adecuadas de
compuesto activo, profármacos y sales o solvatos del mismo, en el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico de pacientes mamíferos,
especialmente en el ser humano, incluyen aquellas que dan una
concentración media en plasma de hasta 5 \mumoles/l, por ejemplo
en el intervalo de 0,001 a 5 \mumoles/l durante el transcurso de
tratamiento de la afección pertinente. De este modo, las dosis
adecuadas pueden estar en el intervalo de 0,1 mg, una vez al día,
hasta 25 mg, tres veces al día, y/o hasta 100 mg infundida
parenteralmente durante un período de 24 horas, para melagatrán, y
en el intervalo de 0,1 mg, una vez al día, hasta 100 mg, tres veces
al día, para profármacos de melagatrán, incluyendo los mencionados
específicamente aquí.
En cualquier caso, el médico, o la persona
experta, será capaz de determinar la dosis real que será la más
adecuada para un paciente individual, lo cual es probable que varíe
con la patología que se está tratando, así como con la edad, el
peso, el sexo y la respuesta del paciente particular a tratar. Las
dosis mencionadas anteriormente son ejemplos del caso medio; por
supuesto, pueden haber casos individuales en los que sean ventajosos
intervalos de dosificación más altos o más bajos, y estos están
dentro del alcance de la invención.
La secuencia en la que las formulaciones que
comprenden inhibidor de trombina y profármaco se pueden administrar
(es decir, si tiene lugar, y en qué punto, la administración
secuencial, separada y/o simultánea) se puede determinar por el
médico o la persona experta. Por ejemplo, la secuencia puede
depender de muchos factores que serán evidentes para la persona
experta, tales como si, en cualquier momento durante el transcurso o
período de tratamiento, no se puede administrar al paciente una u
otra de las formulaciones por razones prácticas (por ejemplo, el
paciente está inconsciente y de este modo es incapaz de tomar una
formulación oral que comprenda inhibidor de trombina o
profármaco).
Por ejemplo, en el tratamiento de trombosis (por
ejemplo, DVT) resultante de una cirugía, tal como cirugía
gastrointestinal u ortopédica, se prefiere que la formulación que
comprende melagatrán se administre parenteralmente dentro de los
dos días (por ejemplo, dentro de las 24 horas) de la cirugía (ya sea
antes o después de la cirugía), y, de forma particular,
inmediatamente antes (por ejemplo, dentro de 2 horas), y/o dentro de
hasta 12 horas después, de la cirugía (por ejemplo, al menos una
hora después de la cirugía), y después durante un período de hasta
entre 3 y 7 (por ejemplo, entre 0 y 2, tal como entre 1 y 2) días
después de esa cirugía, y que la formulación que comprende su
profármaco se administre oralmente dentro de 7 días después de esa
cirugía (preferiblemente, una vez que la administración de
melagatrán haya terminado) durante un período de hasta, por ejemplo,
entre 11 y 40 días, preferiblemente 9 días, más preferiblemente
hasta 8 días.
El método descrito aquí puede tener la ventaja
de que, en el tratamiento de afecciones en las que se requiera o se
desee la inhibición de trombina, puede ser más conveniente para el
médico y/o el paciente, puede ser más eficaz, menos tóxico, puede
tener un intervalo más amplio de actividad, puede ser más potente,
puede producir menores efectos secundarios, o puede tener la
ventaja de que puede tener otras propiedades farmacológicas útiles
con respecto a métodos similares conocidos en la técnica anterior
para el tratamiento de tales afecciones.
La invención se ilustra, pero de ningún modo se
limita, mediante el siguiente ejemplo.
Se llevó a cabo un estudio piloto sueco de
múltiples centros, controlado, aleatorizado, de grupos paralelos.
El estudio era abierto con relación a los fármacos en evaluación,
pero era enmascarado para los pacientes, para todo el personal en
los sitios del estudio y para la persona que monitoriza los
experimentos con relación a las dosis de melagatrán y el profármaco
de melagatrán,
EtOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
(P; véase el documento WO 97/23499).
Como compuesto de referencia, se usó dalteparina
(Fragmin®; Pharmacia-Upjohn).
Los pacientes previstos para la sustitución
total opcional primaria de cadera o rodilla fueron elegibles para
la inclusión, y se seleccionaron al azar en uno de tres grupos, para
recibir cada uno diferentes dosis de melagatrán y P, o dalteparina.
En todos, se incluyeron 135 pacientes en el estudio, de los cuales
105 pacientes se pudieron usar para la evaluación con respecto a
sucesos tromboembólicos usando una evaluación central de
flebogramas realizados localmente.
Se evaluaron alrededor de 32 pacientes en cada
grupo de tratamiento, según el protocolo. Se usó una aleatorización
estratificada, por centro y tipo de cirugía, para asegurarse de que
a números aproximadamente iguales de pacientes se les daba cada uno
de los fármacos en evaluación en todos los centros participantes (se
usaron en los seis centros) para ambos tipos de cirugía (cadera o
rodilla). Cada centro recibió fármacos de estudio en bloques de
cuatro, separadamente para caderas y rodillas. Dentro de cada
bloque, el orden de los fármacos de estudio estaba aleatorizado.
Se usaron las siguientes formulaciones en el
estudio:
- Melagatrán - 5, 10 ó 20 mg/ml en disolución salina acuosa.
- P - peso apropiado (véase más abajo) en un comprimido que también comprende 59 a 63 mg de almidón de maíz, 115 mg de celulosa microcristalina y 2 mg de estearilfumarato de sodio.
Se usaron las siguientes dosis de melagatrán y P
en el estudio:
- Tratamiento A - melagatrán s.c. (1 mg) b.i.d. durante 2 días, seguido de la administración oral de P (6 mg) b.i.d. durante 6 a 9 días.
- Tratamiento B - melagatrán s.c. (2 mg) b.i.d. durante 2 días, seguido de una administración oral de P (12 mg) b.i.d. durante 6 a 9 días.
- Tratamiento C - melagatrán s.c. (4 mg) b.i.d. durante 2 días, seguido de una administración oral de P (24 mg) b.i.d. durante 6 a 9 días.
Los pacientes que reciben melagatrán y P
recibieron tratamiento en el día de la cirugía. El paciente recibió
la primera inyección después de la inducción de anestesia,
inmediatamente antes de la cirugía. Para los pacientes de rodilla,
la inyección preoperatoria de melagatrán se administró antes de que
se aplicasen torniquetes. La segunda inyección se administró en la
tarde-noche del mismo día. El paciente recibió una
inyección de melagatrán en la mañana, y una en la
tarde-noche, a lo largo de las siguientes 24 horas,
hasta que comenzó la administración oral de P, dos veces al día. La
primera dosis oral de P se tomó siempre en la mañana. De este modo,
el periodo total de tratamiento estaba entre 8 y 11 días.
Tratamiento D - dalteparina (Fragmin®): una
inyección s.c. de 5000 U durante la tarde-noche del
día antes de la cirugía, continuando con una inyección s.c. cada
tarde-noche durante un periodo de tratamiento de 8
a 11 días.
Se registraron las concentraciones plasmáticas
de melagatrán.
Más abajo se tabulan los resultados del ensayo,
en términos de las frecuencias de tromboembolia después de la
cirugía de cadera o de rodilla:
Estos datos muestran que una combinación de
melagatrán, administrado subcutáneamente, y de P, administrado
oralmente, es eficaz previniendo DVT después de cirugía
ortopédica.
Claims (18)
1. Un kit de partes que comprende:
- (a)
- una formulación farmacéutica que incluye melagatrán, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (b)
- una formulación farmacéutica que incluye un profármaco de melagatrán de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y el grupo OH
sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de ese profármaco, en mezcla
con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable,
componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan
cada uno en una forma que es adecuada para la administración en
conjunción con la otra.
2. Un kit de partes según la reivindicación 1,
en el que los componentes (a) y (b) son adecuados para el uso
secuencial, separado y/o simultáneo en el tratamiento de una
afección en la que se requiere o se desea la inhibición de
trombina.
3. Un kit de partes según la reivindicación 2,
en el que la afección es trombosis venosa profunda.
4. Un kit de partes según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa metilo, etilo
o propilo.
5. Un kit de partes según la reivindicación 4,
en el que R^{1} representa etilo.
6. Un kit de partes según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la formulación que comprende
melagatrán, o una sal o solvato del mismo, es una formulación
parenteral, y la que comprende el profármaco, o una sal o solvato
del mismo, es una formulación oral.
7. Un método para obtener un kit de partes según
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, método
el cual comprende asociar un componente (a) según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, con un componente (b), según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, haciendo de este modo a
los dos componentes adecuados para la administración en conjunción
entre sí.
8. Una formulación farmacéutica que incluye
melagatrán (o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo) y un profármaco de melagatrán de la fórmula:
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y el grupo OH
sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab (o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de ese profármaco), en mezcla
con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que R^{1} representa metilo, etilo o
propilo.
10. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, en el que R^{1} representa etilo.
11. El uso de una formulación según una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una afección en
la que se requiere o se desea la inhibición de trombina.
12. Un kit de partes según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, en el que el componente (a) del kit de
partes se administra antes del comienzo de la administración del
componente (b) del kit de partes.
13. Uso según la reivindicación 11, en el que la
afección es trombosis venosa profunda.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que la
trombosis resulta de cirugía.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que la
cirugía es cirugía gastrointestinal o cirugía ortopédica.
16. Un kit de partes según la reivindicación 12,
en el que el componente (a) del kit de partes se administra
parenteralmente antes de y/o después de la cirugía, y el componente
(b) del kit de partes se administra oralmente después de la
cirugía.
17. Un kit de partes según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, 12 y 16, en el que la trombosis resulta de
cirugía.
18. Un kit de partes según la reivindicación 17,
en el que la cirugía es cirugía gastrointestinal o cirugía
ortopédica.
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