ES2260225T3 - Un producto de combinacion que comprende melagatran y un inhibidor del factor xa. - Google Patents

Un producto de combinacion que comprende melagatran y un inhibidor del factor xa.

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ES2260225T3 ES01938923T ES01938923T ES2260225T3 ES 2260225 T3 ES2260225 T3 ES 2260225T3 ES 01938923 T ES01938923 T ES 01938923T ES 01938923 T ES01938923 T ES 01938923T ES 2260225 T3 ES2260225 T3 ES 2260225T3
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Abstract

Un producto de combinación que comprende: (A) melagatrán o una sal, solvato o profármaco del mismo, en el que el profármaco tiene la fórmula R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, en la que R1 representa alquilo C1-10 o bencilo, y el grupo OH sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab; y (B) un inhibidor del Factor Xa, o una sal o solvato del mismo, en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Un producto de combinación que comprende melagatrán y un inhibidor del factor Xa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una nueva combinación de compuestos farmacéuticamente activos.
Antecedentes y técnica anterior
La coagulación de la sangre es el proceso clave implicado tanto en la hemostasia (es decir, la prevención de pérdida de sangre de un vaso dañado) como en la trombosis (es decir, la formación de un coágulo sanguíneo en un vaso sanguíneo, conduciendo algunas veces a la obstrucción del vaso).
La coagulación es el resultado de una serie compleja de reacciones enzimáticas.
Una de las etapas finales en esta serie de reacciones es la conversión de la proenzima protrombina a la enzima activa trombina.
Se sabe que la trombina desempeña un papel central en la coagulación. Activa las plaquetas, conduciendo a la agregación plaquetaria, convierte fibrinógeno en monómeros de fibrina, que se polimerizan espontáneamente en polímeros de fibrina, y activa el factor XIII, que a su vez retícula los polímeros para formar fibrina insoluble. Además, la trombina activa el factor V y el factor VIII, conduciendo a una generación de "retroalimentación positiva" de trombina a partir de protrombina.
La Solicitud Internacional de Patente WO 94/29336 describe un grupo de compuestos inhibidores de trombina, que incluye HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H (en el que Cgl representa ciclohexilglicina, Aze representa ácido S-acetidin-2-carboxílico, y Pab-H representa 4-aminometilamidinobenceno), que también es conocido como melagatrán (véase el Ejemplo 1 del documento WO 94/29336). La Solicitud de Patente Internacional WO 97/23499 describe profármacos de entre otros melagatrán.
El Factor Xa es uno de una cascada de proteasas implicadas en el proceso de la coagulación sanguínea. El Factor Xa es la proteasa precedente, que rompe la protrombina para generar trombina.
Se sabe que ciertos compuestos poseen propiedades inhibidoras del Factor Xa, y el campo ha sido estudiado por R.B. Wallis,Current Opinión in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Se sabe que dos proteínas, una conocida como antistatina y la otra conocida como proteína anticoagulante de la garrapata (TAP), son inhibidores específicos del Factor Xa que poseen propiedades antitrombóticas en diversos modelos de animales de enfermedad trom-
bótica.
También se sabe que ciertos compuestos no peptídicos poseen propiedades inhibidoras del Factor Xa.
Ninguno de los documentos mencionados anteriormente describe o sugiere la administración de melagatrán o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en conjunción con un inhibidor del Factor Xa. Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que la administración de justo tal combinación da lugar a un notable efecto anticoagulante sinérgico.
Descripción de la invención
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende:
(A)
melagatrán o una sal, solvato, o profármaco del mismo, en el que el profármaco tiene la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo, y el grupo OH sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab; y
(B)
un inhibidor del Factor Xa, o una sal o solvato del mismo,
en la que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El producto de combinación según la invención proporciona la administración de melagatrán (o sal, o solvato, o profármaco del mismo) en conjunción con un inhibidor del Factor Xa (o sal o solvato del mismo), y de este modo se puede presentar ya sea como formulaciones separadas, en las que al menos una de esas formulaciones comprende melagatrán y al menos una comprende el inhibidor del Factor Xa, o se puede presentar (es decir, formular) como una preparación combinada (es decir, presentada como una única formulación que incluye melagatrán y el inhibidor del Factor Xa).
De este modo, se proporciona adicionalmente:
(1)
una formulación farmacéutica que incluye melagatrán o una sal, solvato, o profármaco del mismo, en la que el profármaco tiene la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo, y el grupo OH sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab, y un inhibidor del Factor Xa, o una sal o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable (formulación la cual se denomina en lo sucesivo como una "preparación combinada"); y
(2)
un kit de partes que comprenden componentes:
(a)
una formulación farmacéutica que incluye melagatrán, o una sal, solvato o profármaco del mismo, en la que el profármaco tiene la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo, y el grupo OH sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(b)
una formulación farmacéutica que incluye un inhibidor del Factor Xa, o una sal o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración en conjunción con la otra.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para obtener un kit de partes como se define anteriormente, método el cual comprende asociar un componente (a), como se define anteriormente, con un componente (b), como se define anteriormente, haciendo de este modo a los dos componentes adecuados para la administración en conjunción entre sí.
Al "asociar" los dos componentes entre sí, se incluye que los componentes (a) y (b) del kit de partes se pueden:
(i)
proporcionar como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que se juntan subsiguientemente para uso en conjunción entre sí en terapia de combinación; o
(ii)
envasar y presentar juntos como componentes separados de un "paquete de combinación" para uso en conjunción entre sí en terapia de combinación.
De este modo, se proporciona adicionalmente un kit de partes, que comprende:
(I)
uno de los componentes (a) y (b) como se definen aquí, junto con (II) instrucciones para usar ese componente en conjunción con el otro de los dos componentes.
Los kits de partes descritos aquí pueden comprender más de una formulación, incluyendo una cantidad/dosis apropiada de sal de melagatrán, solvato o profármaco del mismo, y/o más de una formulación que incluye una cantidad/dosis apropiada de inhibidor del Factor Xa, sal o solvato del mismo, a fin de proporcionar una dosificación repetida. Si está presente más de una formulación (que comprende cualquiera de los componentes activos), tales formulaciones pueden ser las mismas, o pueden ser diferentes en términos de la dosis de melagatrán (o sal, solvato o profármaco) o de inhibidor del Factor Xa (o sal o solvato), de la composición química y/o de la forma física.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de una formulación farmacéutica que incluye melagatrán (o una sal, solvato, o profármaco del mismo), en la que el profármaco tiene la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo, y el grupo OH sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab, y un inhibidor del Factor Xa (o una sal o solvato del mismo), en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para un método de tratamiento de una patología en la que está indicada la terapia anticoagulante.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de
(a)
una formulación farmacéutica que incluye melagatrán o una sal, solvato, o profármaco del mismo, en la que el profármaco tiene la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo, y el grupo OH sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; en conjunción con
(b)
una formulación farmacéutica que incluye un inhibidor del Factor Xa, o una sal o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para un método de tratamiento de una patología en la que está indicada la terapia anticoagulante (por medio de lo cual se quiere decir que se requiere la anticoagulación).
Para evitar dudas, como se usa aquí, el término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico y/o profiláctico.
Con respecto a los kits de partes como se describen aquí, por "administración en conjunción con" se incluye que las formulaciones respectivas que comprenden melagatrán (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y el inhibidor del Factor Xa (o una sal o solvato del mismo) se administran secuencial, separada y/o simultáneamente durante el transcurso del tratamiento de la patología pertinente, patología la cual puede ser aguda o crónica.
De este modo, con respecto al producto de combinación según la invención, la expresión "administración en conjunción con" incluye que los dos componentes del producto de combinación (melagatrán/sal, solvato o profármaco, e inhibidor del Factor Xa/sal o solvato) se administran (opcionalmente de forma repetida), ya sea juntos (en el caso de una preparación combinada) o suficientemente próximos en el tiempo (en el caso de un kit de partes), para permitir un efecto beneficioso al paciente, que es mayor, durante el transcurso del tratamiento de la patología pertinente, que si se administra (opcionalmente de forma repetida) sola, en ausencia del otro componente, durante el mismo transcurso de tratamiento, una formulación que comprende melagatrán/sal, solvato o profármaco, o una formulación que comprende inhibidor del Factor Xa/sal o solvato. La determinación si una combinación proporciona un efecto beneficioso mayor con respecto a, y durante el transcurso del tratamiento de, una patología particular, dependerá de la patología a tratar o a prevenir, pero se puede lograr de forma normal por la persona experta.
Además, en el contexto de un kit de partes según la invención, la expresión "en conjunción con" incluye que una u otra de las dos formulaciones se puede administrar (opcionalmente de forma repetida) antes, después y/o al mismo tiempo que la administración con el otro componente. Cuando se usan en este contexto, las expresiones "administrados simultáneamente" y "administrados al mismo tiempo que" incluyen que las dosis individuales de melagatrán (o sal, solvato o profármaco del mismo) y del inhibidor del Factor Xa (o sal o solvato del mismo) se administran dentro de 48 horas (por ejemplo, 24 horas) una de la otra.
"Sales y solvatos farmacéuticamente aceptables" de melagatrán y de inhibidores del Factor Xa incluyen sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Se apreciará que la expresión incluye además derivados que tienen la misma función biológica y/o actividad que el melagatrán, o que el inhibidor del Factor Xa, según sea apropiado. Los "profármacos" de melagatrán incluyen cualquier composición de materia que, tras la administración oral o parenteral, se metaboliza in vivo para formar melagatrán en una cantidad detectable experimentalmente, y en un tiempo predeterminado (por ejemplo, en un intervalo de dosificación de entre 6 y 24 horas (es decir, una a cuatro veces al día)). Para evitar dudas, la expresión administración "parenteral" incluye todas las formas de administración distintas de la administración oral.
Los inhibidores del Factor Xa que se pueden usar en los productos de combinación según la invención incluyen aquellos descritos en Current Opinión in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179 y en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 00/20416, WO 00/12479, WO 00/09480, WO 00/08005, WO 99/64392, WO 99/62904, WO 99/57096, WO 99/52895, WO 99/50263, WO 99/50257, WO 99/50255, WO 99/50254, WO 99/48870, WO 99/47503, WO 99/42462, WO 99/42439, WO 99/40075, WO 99/37304, WO 99/36428, WO 99/33805, WO 99/33800, WO 99/32477, WO 99/32454, WO 99/31092, WO 99/26941, WO 99/26933, WO 99/26932, WO 99/26919, WO 99/26918, WO 99/25720, WO 99/16751, WO 99/16747, WO 99/12935, WO 99/12903, WO 99/11658, WO 99/11617, WO 99/10316, WO 99/07732, WO 99/07731, WO 99/05124, WO 99/00356, WO 99/00128, WO 99/00127, WO 99/00126, WO 99/00121, WO 98/57951, WO 98/57937, WO 98/57934, WO 98/54164, WO 98/46591, WO 98/31661, WO 98/28282, WO 98/28269, WO 98/25611, WO 98/24784, WO 98/22483, WO 98/16547, WO 98/16525, WO 98/16524, WO 98/16523, WO 98/15547, WO 98/11094, WO 98/07725, WO 98/06694, WO 98/01428, WO 97/48706, WO 97/46576, WO 97/46523, WO 97/38984, WO 97/30971, WO 97/30073, WO 97/29067, WO 97/24118, WO 97/23212, WO 97/21437, WO 97/08165, WO 97/05161, WO 96/40744, WO 96/40743, WO 96/40679, WO 96/40100, WO 96/38421, WO 96/28427, WO 96/19493, WO 96/16940, WO 95/28420, WO 94/13693, WO 00/24718, WO 99/55355, WO 99/51571, WO 99/40072, WO 99/26926, WO 98/51684, WO 97/48706, WO 97/24135, WO 97/11693, WO 00/01704, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71508, WO 00/71509, WO 00/71511, WO 00/71512, WO 00/71515, WO 00/71516, WO 00/13707, WO 00/31068, WO 00/32590, WO 00/33844, WO 00/35859, WO 00/35886, WO 00/38683, WO 00/39087, WO 00/39092, WO 00/39102, WO 00/39108, WO 00/391I1, WO 00/39117, WO 00139118, WO 00/39131, WO 00/40548, WO 00/40571, WO 00/40583, WO 00/40601, WO 00/47207, WO 00/47553, WO 00/47554, WO 00/47563, WO 00/47578, WO 00/51989, WO 00/53264, WO 00/59876, WO 00/59902, WO 00/71510, WO 00/76970, WO 00/76971, WO 00/78747, WO 01/02356, WO 01/02397, WO 01/05784, WO 01/09093, WO 01/12600, WO 01/19788, WO 01/19795, WO 01/19798, WO 93/15756, WO 94/17817, WO 95/29189, WO 96/18644, WO 96/20689, WO 96/39380, WO 97/22712, WO 97/36580, WO 97/36865, WO 97/48687, WO. 98/09987, WO 98/46626, WO 98/46627, WO 98/46628, WO 98/54132, WO 99/07730, WO 99/33458, WO 99/37643 y WO 99/64446; en las Patentes US N^{os} 6.034.093, 6.020.357, 5.994.375, 5.886.191, 5.849.519, 5.783.421, 5.731.315, 5.721.214, 5.693.641, 5.633.381, 5.612.378, 6.034.127, 5.670.479, 5.658.939, 5.658.930, 5.656.645, 5.656.600, 5.639.739, 5.741.819,
6.057.342, 6.060.491, 6.080.767, 6.087.487, 6.140.351 y 5.646.165; en las Solicitudes de Patentes Japonesas N^{os} JP 99152269, JP 10017549, JP 10001467, JP 98017549, JP 00178243, JP 11140040, JP 12143623, JP 12204081, JP 12302765, JP 6327488 y JP 98001467; en las Solicitudes de Patentes Europeas EP 937.723, EP 937.711, EP 874.629, EP 842.941, EP 728.758, EP 540.051, EP 419.099, EP 686.642, EP 1.016.663 y EP 529.715; y en las Solicitudes de Patentes Alemanas N^{os} DE 19845153, DE 19835950, DE 19743435, DE 19829964, DE 19834751, DE 19839499, DE 19900355, DE 19900471 y DE 19530996, cuyas descripciones específicas y genéricas en todos esos documentos se incorporan aquí como referencia.
Los inhibidores del Factor Xa que se pueden mencionar también incluyen aquellos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 96/10022, WO 97/28129, WO 97/29104, WO 98/21188, WO 99/06371, WO 99/57099, WO 99/57112, WO 00/47573, WO 00/78749, WO 99/09027 y WO 99/57113, cuyas descripciones específicas y genéricas en todos esos documentos se incorporan aquí como referencia, así como el 1-óxido de 4-{4-[4-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazin-1-carbonil]fenil}piridina y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, que se pueden preparar según el método descrito en el Ejemplo 1 más abajo.
Los inhibidores del factor Xa preferidos incluyen antistatina, la proteína anticoagulante de la garrapata, y aquellos conocidos como SQ-311 y SQ-315 (véase la Solicitud de Patente internacional WO 98/57951); SN-292 (véase la Solicitud de Patente internacional WO 98/28282); SN-429 y SN 116 (véase la Solicitud de Patente internacional WO 98/28269); RPR-208707 (véase la Solicitud de Patente internacional WO 98/25611 en el Ejemplo 48); XU-817 (véase la Solicitud de Patente internacional WO 98/01428); SF-324 y SF-303 (véase la Solicitud de Patente internacional WO 97/23212); YM 60828 (véase la Solicitud de Patente internacional WO 96/16940 en el Ejemplo 75); FACTOREX (véase la Patente US No. 5.783.421); SF-324 (véase la Solicitud de Patente Europea EP 874.629); DX9065A (véase la Solicitud de Patente Europea EP 540.051 en el Ejemplo 39); 1-(4-amidinobencil)-4-(6-cloronaftaleno-2-ilsulfonil)-piperazin-2-ona (véase el documento JP 12204081 en el Ejemplo 2); M55555 (véase la Solicitud de Patente Internacional WO 99/33805 en el Ejemplo 39); DPC423 (1-(3-amidinofenil)-2-(2'-aminosulfonil-[1,1'-bifenil]-4-ilaminocarbonil)-4-bromopirrol, véase la Solicitud de Patente Internacional WO 98/28269); 3-(3,5-difluoro-6-[3-(4,5-dihidro-1-metilimidazol-2-il)fenoxi]-4-[2,3-dihidroxipropoxi]-piridin-2-iloxi)-4-hidroxibenzamidina (véase la Solicitud de Patente Internacional WO 00/31068); ZK-807834 (véase la Solicitud de Patente Internacional WO 97/29067); 1,4-diaza-4-(6-cloronaftaleno-2-ilsulfonil)-6-(metoximetil)-7-oxa-1'-(piridin-4-il)espiro[biciclo[4.3.0]-nonan-8,4'-piperidina]-2-ona (véase la Solicitud de Patente Internacional WO 01/02397); (S)-1-(4-aminoquinazolin-7-ilmetil)-4-[2-(5-clorotien-2-il-oxi)acetil]-3-metoximetil-piperazin-2-ona (véase la Solicitud de Patente Internacional WO 00/32590); 3-(2-[4-(2-aminosulfonilfenil)-benzoilamino]fenoxi)-benzamidina (véase la Solicitud de Patente Internacional WO 01/19788); y N-óxido de 4-(2-[4-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-2-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)piperazin-1-ilcarbonil]tiazol-5-il)piridina (véase la Solicitud de Patente Japonesa No. JP 12143623); así como los compuestos del Ejemplo 7 de la Solicitud de Patente Internacional WO 98/21188, de los ejemplos 3 y 6 del documento WO 99/57113, del ejemplo 6 de la solicitud de Patente Internacional WO 00/78747, de los Ejemplos 188, 211 y 167 de la Patente US Nº 6.080.767, de los ejemplos 40, 54 y 55 de la Solicitud de Patente Internacional WO 99/33805, de los Ejemplos 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16 y 17 de la Solicitud de Patente Internacional WO 01/05784, de los Ejemplos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42 y 43 de la Solicitud de Patente Internacional WO 01/12600, y de los ejemplos 802 y 877 de la Solicitud de Patente Internacional WO 00/35886.
La expresión "patología en la que está indicada la terapia anticoagulante" se entenderá por los expertos en la técnica que incluye lo siguiente:
el tratamiento y/o profilaxis de trombosis e hipercoagulabilidad en la sangre y/o tejidos de animales, incluyendo el hombre. Se sabe que la hipercoagulabilidad puede conducir a enfermedades tromboembólicas. Las patologías asociadas con hipercoagulabilidad y enfermedades tromboembólicas que se pueden mencionar incluyen resistencia heredada o adquirida a la proteína C activada, tal como la mutación del factor V (factor V de Leiden), y deficiencias heredadas o adquiridas en antitrombina III, proteína C, proteína S, el cofactor II de la heparina. Otras patologías que se sabe que están asociadas con hipercoagulabilidad y con enfermedad tromboembólica incluyen anticuerpos antifosfolípidos circulantes (lupus anticoagulante), homocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina, y defectos en la fibrinolisis, así como síndromes de coagulación (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (DIC)) y lesión vascular en general (por ejemplo, debido a cirugía).
El tratamiento de las patologías en las que hay un exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad, por ejemplo en enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.
Los estados mórbidos particulares que se pueden mencionar incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis venosa (por ejemplo, DVT) y embolia pulmonar, trombosis arterial (por ejemplo, en infarto de miocardio, angina inestable, apoplejía a base de trombosis, y trombosis arterial periférica), y embolia sistémica habitualmente de la aurícula durante la fibrilación auricular, o del ventrículo izquierdo después del infarto de miocardio transparietal, o provocada por insuficiencia cardíaca congestiva; profilaxis de reoclusión (es decir, trombosis) después de trombolisis, angioplastia transluminal percutánea (PTA) y operaciones de derivación aortocoronaria; la prevención de retrombosis tras microcirugía y cirugía vascular en general.
Otras indicaciones incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular diseminada provocada por bacterias, traumas múltiples, intoxicación o cualquier otro mecanismo; el tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con superficies extrañas en el cuerpo, tales como injertos vasculares, endoprótesis vasculares, catéteres vasculares, válvulas protésicas mecánicas y biológicas, o cualquier otro dispositivo médico; y tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con dispositivos médicos externos al cuerpo, tales como durante la cirugía cardiovascular que usa un sistema de circulación extracorpórea, o en hemodiálisis; el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del síndrome de dificultad respiratoria del adulto e idiopático, fibrosis pulmonar después del tratamiento con radiación o con quimioterapia, choque séptico, septicemia, respuestas inflamatorias, que incluyen pero no se limitan a edema, aterosclerosis aguda o crónica tal como arteriopatía coronaria y la formación de placas ateroscleróticas, arteriopatía cerebral, infarto cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, arteriopatía periférica, isquemia, angina (que incluye angina inestable), lesión por repercusión, restenosis tras angioplastia transluminal percutánea (PTA) y revascularización quirúrgica aortocoronaria.
Las patologías preferidas incluyen trombosis.
Según la invención, el melagatrán, sus profármacos, los inhibidores del Factor Xa y las sales o solvatos de cualquiera de ellos, se pueden administrar oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, y tópicamente, mediante cualquier otra vía parenteral, o mediante inhalación, en forma de una preparación farmacéutica que comprende melagatrán y/o un inhibidor del Factor Xa en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno, y del paciente, a tratar, así como de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar a dosis variables.
Los modos preferidos de administración son el sistémico. Para el melagatrán y las sales o solvatos del mismo, los modos preferidos de administración son parenteral, más preferiblemente intravenoso, y especialmente subcutáneo. Para los profármacos de melagatrán, los modos preferidos de administración son el oral.
En el tratamiento terapéutico de mamíferos, y especialmente de seres humanos, el melagatrán, los inhibidores del Factor Xa, y los derivados de cualquiera de ellos, generalmente se administrarán como una formulación farmacéutica en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, que se puede seleccionar con relación a la vía pretendida de administración y a la práctica farmacéutica estándar.
Las formulaciones adecuadas para uso en la administración de melagatrán y sales, solvatos o profármacos del mismo, se describen en la bibliografía, por ejemplo como se describe, entre otras, en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043 y WO 00/13671, cuyas descripciones de tales documentos se incorporan aquí como referencia.
De forma similar, las formulaciones adecuadas para uso en la administración de los inhibidores del Factor Xa, y de las sales o solvatos del mismo, se describen en la bibliografía, por ejemplo como se describen en los documentos de la técnica anterior que se refieren a inhibidores del Factor Xa que se mencionan aquí anteriormente, cuyas descripciones de tales documentos se incorporan aquí como referencia. De otro modo, la preparación de formulaciones adecuadas, y en particular preparaciones combinadas que incluyen tanto melagatrán/sal, solvato o profármaco, e inhibidor del Factor Xa/sal o solvato, se puede lograr de forma no inventiva por la persona experta usando técnicas normales.
Las cantidades de melagatrán, profármaco del mismo, de inhibidor del Factor Xa, o de sal o solvato de cualquiera de ellos, en la formulación o formulaciones respectivas, dependerá de la gravedad de la patología, y del paciente, a tratar, así como del compuesto o compuestos que se empleen, pero se pueden determinar de forma no inventiva por la persona experta.
Las dosis adecuadas de melagatrán, profármacos del mismo, de inhibidores del Factor Xa y de sales o solvatos de cualquiera de ellos, en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de pacientes mamíferos, especialmente del ser humano, se pueden determinar de forma normal por el facultativo o por cualquier otra persona experta, e incluyen las dosis respectivas discutidas en los documentos de la técnica anterior que se refieren a melagatrán (o sales, solvatos o profármacos del mismo), y a inhibidores del Factor Xa, que se mencionan aquí anteriormente, cuyas descripciones de tales documentos se incorporan aquí como referencia.
En el caso de melagatrán, las dosis adecuadas de compuesto activo, profármacos y sales o solvatos del mismo, en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de pacientes mamíferos, especialmente en el ser humano, incluyen aquellas que dan una concentración media en plasma de hasta 5 \mumoles/l, por ejemplo en el intervalo de 0,001 a 5 \mumoles/l durante el transcurso de tratamiento de la patología pertinente. De este modo, las dosis adecuadas pueden estar en el intervalo de 0,1 mg una vez al día hasta 25 mg tres veces al día, y/o hasta 100 mg infundida parenteralmente durante un período de 24 horas, para melagatrán, y en el intervalo de 0,1 mg una vez al día hasta 100 mg tres veces al día para profármacos de melagatrán, incluyendo los mencionados específicamente aquí.
En el caso de los inhibidores del Factor Xa, las dosis adecuadas para fines terapéuticos o profilácticos están en el intervalo de forma que, por ejemplo, se reciba 10 hasta 500 mg, dados, si se requiere, en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral, por ejemplo se usará generalmente una dosis para administración intravenosa en el intervalo de, por ejemplo, 1 a 50 mg. En la infusión continua, generalmente se usará una dosis entre 0,1 y 5 mg/kg/hora.
En cualquier caso, el médico, o la persona experta, será capaz de determinar la dosis real que será la más adecuada para un paciente individual, lo cual es probable que varíe con la patología que se está tratando, así como con la edad, el peso, el sexo y la respuesta del paciente particular a tratar. Las dosis mencionadas anteriormente son ejemplos del caso medio; por supuesto, pueden haber casos individuales en los que sean ventajosos intervalos más altos o más bajos, y estos están dentro del alcance de la invención.
Cuando se administran formulaciones separadas, la secuencia en la que las formulaciones que comprenden melagatrán (o una sal, solvato o profármaco del mismo) e inhibidor del Factor Xa (o una sal o solvato del mismo) se pueden administrar (es decir, si tiene lugar, y en qué punto, la administración secuencial, separada y/o simultánea) se puede determinar por el médico o la persona experta. Por ejemplo, la secuencia puede depender de muchos factores que serán evidentes para la persona experta, tales como si, en cualquier momento durante el transcurso o período de tratamiento, no se puede administrar al paciente una u otra de las formulaciones por razones prácticas (por ejemplo, el paciente está inconsciente y de este modo es incapaz de tomar una formulación oral que comprenda melagatrán o el inhibidor del Factor Xa).
El método descrito aquí puede tener la ventaja de que, en el tratamiento de patologías en las que está indicada la terapia anticoagulante, puede ser más conveniente para el médico y/o el paciente, puede ser más eficaz, menos tóxico, puede tener un intervalo más amplio de actividad, puede ser más potente, puede producir menores efectos secundarios, o puede tener la ventaja de que puede tener otras propiedades farmacológicas útiles con respecto a métodos similares conocidos en la técnica para el tratamiento de tales patologías.
La invención se ilustra, pero de ningún modo se limita, mediante los siguientes ejemplos con referencia a las figuras, en las que:
la Figura 1 ilustra las curvas de dosis frente a respuesta para melagatrán (círculos), para el inhibidor del Factor Xa YM 60828 (cuadrados), y para una mezcla 50/50 de melagatrán e YM 60828 (triángulos), en un ensayo de tiempo de coagulación de protrombina.
Ejemplo 1
1-Óxido de 4-{4-[4-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazin-1-carbonil]fenil}-piridina
A una suspensión agitada de 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina (500 mg, 1,04 mmoles) en diclorometano (25 ml), se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (640 mg de concentración 70-75%, 2,6 mmoles, 2,5 eq. en moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, en cuyo momento el uso de la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con disolución de metabisulfito sódico (2 x 20 ml de 1 M) y con salmuera, y después se secó (papel separador de fases). La evaporación dio un producto bruto como un sólido marrón; la cristalización en etanol dio el 1-óxido de 4-{4-[4-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazin-1-carbonil]fenil}-piridina como un sólido cristalino de color amarillo pálido.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,0-3,3 (s ancho, 4H), 3,4-3,9 (d ancho, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 5H), 8,3 (d, 2H), 12,4 (s, 1H).
MS (M+H)^{+} 495/497
p. f. 265-267ºC
La preparación de 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina se describe en el Ejemplo 3 de la Solicitud de Patente Internacional WO 99/57113.
Ejemplo 2
Efecto Sinérgico de Melagatrán y un Inhibidor del Factor Xa en el Ensayo de Tiempo de Coagulación de Protrombina
Se recogió sangre humana de voluntarios sanos, tanto hombres como mujeres, en tubos de plástico cónicos de 50 ml que contienen 5 ml de 0,13 moles/l de citrato trisódico tamponado. La sangre se enfrió inmediatamente en hielo, y se centrifugó a 2000 x g durante 20 minutos. El plasma pobre en plaquetas se dividió entonces en fracciones de 10 ml cada una, y se "salpicaron" con melagatrán o con YM 60828 (un inhibidor directo del Factor Xa; véase el Ejemplo 75 de la Solicitud de Patente Internacional WO 96/16940), hasta una concentración final de 2,33 \mumoles/l. La disolución de melagatrán se mezcló entonces con YM 60828 en proporciones en serie (9:1, 8:2, 7:3, etc.), como se indica en la Tabla 1.
TABLA 1
Melagatrán YM 60828 Mezcla
\mumol/l \mumol/l \mumol/l
2,33 0,00 2,33
2,10 0,23 2,33
1,86 0,47 2,33
1,63 0,70 2,33
1,40 0,93 2,33
1,17 1,17 2,33
0,93 1,40 2,33
0,70 1,63 2,33
0,47 1,86 2,33
0,23 2,10 2,33
0,00 2,33 2,33 
\vskip1.000000\baselineskip
Se precalentaron 100 \mul de plasma humano hasta 37ºC durante 180 segundos antes de que se iniciase la coagulación mediante adición de 200 \mul de reactivo de ensayo precalentado (Thromboplastin-S, ISI 1.1, Biopool Ume\ring{a}, Suecia). Se determinó el tiempo de protrombina (PT) en un coagulómetro mecánico, acoplado a una calculadora CR-A, a una impresora CR 10 y a un bloque térmico PR60 (KC 10A Amelung, Alemania). Cada ensayo de coagulación se realizó por duplicado. El tiempo de protrombina para melagatrán y para YM 60828 (2,33 \mumoles/l) fue 95,2 y 64,9 segundos, respectivamente, mientras que todas las muestras de estos inhibidores (incluso a una concentración total de 2,33 \mumoles/l) mostraron un PT sorprendentemente prolongado, con un máximo alrededor de 300 hasta 310 segundos cuando los inhibidores se mezclaron en una proporción de 60-40% de inhibidor de trombina y 40-60% de inhibidor del Factor Xa. Todos los resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
Melagatrán YM 60828 Mezcla PT (s) segundos
\mumol/l \mumol/l \mumol/l
2,33 0,00 2,33 95,2
2,10 0,23 2,33 203,8
1,86 0,47 2,33 264,4
1,63 0,70 2,33 300,0
1,40 0,93 2,33 311,3
1,17 1,17 2,33 311,8
0,93 1,40 2,33 306,0
0,70 1,63 2,33 284,2
0,47 1,86 2,33 243,4
0,23 2,10 2,33 185,5
0,00 2,33 2,33 64,9 
\vskip1.000000\baselineskip
A fin de evaluar si esto es un efecto sinérgico "verdadero" o no, se construyeron curvas completas de dosis frente a respuesta, para cada inhibidor, así como para una mezcla 50:50 de melagatrán e YM 60828. Cada inhibidor se estudió a concentraciones que oscilan desde 0 hasta 2,33 \mumoles/l, como se muestra en las Tablas 3 (melagatrán e YM 60828) y 4 (una mezcla 50:50 de melagatrán e YM 60828).
TABLA 3
Conc. plasma \mumol/l Tiempo de protrombina (s)
melagatrán YM 60828
0,00 14,4 14,9
0,23 18,1 21,6
0,47 21,8 27,7
0,70 25,4 34,4
0,93 32,6 41,8
1,17 43,2 46,8
1,40 53,8 52,1
1,63 65,3 55,5
1,86 76,3 60,2
2,10 87,2 62,1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
Concentración de plasma (\mumol/l)
Total Melagatrán YM 60828 Tiempo de protrombina
0,00 0,00 0,00 14,2
0,058 0,029 0,029 15,2
0,117 0,058 0,058 17,0
0,233 0,117 0,117 21,7
0,466 0,233 0,233 30,2
0,583 0,291 0,291 53,8
0,777 0,388 0,388 85,4
1,165 0,583 0,583 134,7
2,330 1,165 1,165 300,0 
\vskip1.000000\baselineskip
A fin de determinar la potencia relativa de cada inhibidor y de una mezcla 50:50 de los mismos, se determinó la concentración requerida para duplicar el tiempo de protrombina (IC_{50}) según lo siguiente: se representó gráficamente la relación del tiempo de protrombina en el plasma de control (PT_{0}) al tiempo de protrombina en presencia de concentraciones diferentes de inhibidor (PT_{inhibidor}), frente a la concentración de inhibidor (log transformado), y se ajustó a curvas sigmoidales de dosis frente a respuesta, a partir de las cuales se calcularon los valores de IC_{50} según la
ecuación:
y = a/[1 + (x/IC_{50})^{s}]
en la que y = (PT_{0})/(PT_{mela}) con un intervalo de 1 a 0; a = intervalo máximo, es decir 1, cuando PT_{mela} es igual a PT_{0}; s = la pendiente de la curva de dosis frente a respuesta, x = log de la concentración de inhibidor, IC_{50} = la concentración de melagatrán que duplica el tiempo de protrombina. Los cálculos se procesaron en un PC usando el programa de ordenador GraFit® Erithacus Versión 3.0 (Robín Leatherbarrow, Imperial Collage of Science, Technology & Medicine, Londres).
En la Figura 1 se muestran las curvas de dosis frente a respuesta para melagatrán, YM 60828, y para una mezcla 50:50 de estos inhibidores, a partir de las cuales se calcularon que los valores de IC_{50} eran 0,74, 0,54 y 0,34 \mumoles/l, respectivamente.
A fin de estudiar si el valor más bajo de IC_{50} para la mezcla, en comparación con tanto melagatrán como YM 60828 solos, refleja un efecto sinérgico real, se aplicaron los resultados a una ecuación de sinergia, como se define por Beerenbaum:
dosis \ A/A_{E} + dosis \ B/B_{E} < 1
\newpage
en la que A_{E} y B_{E} son concentraciones equipotentes de melagatrán e YM 60828 (es decir, los valores de IC_{50} para estos compuestos que fueron 0,74 y 0,54 \mumoles/l, respectivamente). La dosis A y B son la concentración de melagatrán e YM 60828 en la mezcla 50:50 que dio un valor de IC_{50} de 0,34 \mumoles/l, es decir A y B son 0,17 \mumoles/l. Al introducir estas constantes en la ecuación anterior, se obtiene un valor de 0,54, lo que demuestra que se satisface el criterio de sinergia, y que el melagatrán e YM 60828 ejercen un efecto sinérgico real in vitro cuando se estudian en un ensayo de tiempo de coagulación de protrombina.

Claims (11)

1. Un producto de combinación que comprende:
(A)
melagatrán o una sal, solvato o profármaco del mismo, en el que el profármaco tiene la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo, y el grupo OH sustituye a uno de los hidrógenos amidínicos en Pab; y
(B)
un inhibidor del Factor Xa, o una sal o solvato del mismo,
en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Un producto de combinación según la reivindicación 1, que comprende una formulación farmacéutica que incluye melagatrán, la sal, el solvato o el profármaco del mismo, y el inhibidor del Factor Xa, la sal o el solvato del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Un producto de combinación según la reivindicación 1, que comprende un kit de partes que comprende componentes:
(a)
una formulación farmacéutica que incluye melagatrán, la sal, el solvato o el profármaco del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(b)
una formulación farmacéutica que incluye el inhibidor del Factor Xa, la sal o el solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración en conjunción con la otra.
4. Un kit de partes según la reivindicación 3, en el que los componentes (a) y (b) son adecuados para el uso secuencial, separado y/o simultáneo en el tratamiento de una patología en la que está indicada la terapia anticoagulante.
5. Un producto de combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, en el profármaco, R^{1} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
6. Un producto de combinación según la reivindicación 5, en el que R^{1} representa metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o t-butilo.
7. Un producto de combinación según la reivindicación 6, en el que R^{1} representa etilo.
8. Un método para obtener un kit de partes según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, método el cual comprende asociar un componente (a) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, con un componente (b), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, haciendo de este modo a los dos componentes adecuados para la administración en conjunción entre sí.
9. Un kit de partes que comprende:
(I)
uno de los componentes (a) y (b) como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7; junto con
(II)
instrucciones para el uso de ese componente en conjunción con el otro de los dos componentes.
10. El uso de un producto de combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de un kit de partes como se define en la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una patología en la que está indicada la terapia anticoagulante.
11. El uso de melagatrán o una sal, solvato, o profármaco del mismo, en el que el profármaco tiene la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo, y el grupo OH sustituye a uno de los hidrógeno amidínicos en Pab, y un inhibidor del Factor Xa, o una sal o solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una patología en la que está indicada la terapia anticoagulante.
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