KR20100015675A - 폐 고혈압의 치료 및 예방을 위한 옥사졸리디논 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방에 있어서 인자 Xa 억제제, 특히 하기 화학식 I의 옥사졸리디논의 용도, 및 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112009063720911-PCT00015
.
폐 고혈압, 인자 Xa 억제제, 옥사졸리디논, 약제

Description

폐 고혈압의 치료 및 예방을 위한 옥사졸리디논 {OXAZOLIDINONE FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF PULMONARY HYPERTENSION}
본 발명은 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방에 있어서 선택적인 인자 Xa 억제제, 특히 화학식 I의 옥사졸리디논의 용도, 및 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 옥사졸리디논은 WO 01/047919에 개시되어 있으며, 특히 응고 인자 Xa의 선택적인 억제제 및 항-응혈제로 작용한다.
화학식 I의 옥사졸리디논은 선택적인 인자 Xa 억제제이고, 오직 FXa만을 특이적으로 억제한다. 인자 Xa 억제제의 항-혈전 효과를 수많은 동물 모델 ([U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, C K. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59], [A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007], [K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799], [J. Ruef, HA. Katus, New Antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781], [MM. Samama, Synthetic direct and indirect Factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267], [ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery ＆ Development 2004, 7, 460-469] 참조) 및 환자에 대한 임상 연구 ([The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a], [The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a], [The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a], [The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a])에서 입증하는 것은 가능하였다. 따라서, 인자 Xa 억제제는 바람직하게는 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료용 약제에 사용될 수 있다. 선택적인 FXa 억제제는 넓은 치료 범위를 보여준다. FXa 억제제가 혈전증 모델에서 출혈 시간의 연장 효과 없이, 또는 그러한 효과를 단지 약간만 나타내며 항혈전 효과를 보인다는 것은 수많은 동물 실험 연구에서 확인될 수 있었다 (문헌 [R.　J. Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159] 참조). 따라서, 선택적인 FXa 억제제 사용시에는 항-응고제를 개별적으로 투여할 필요가 없다.
폐 고혈압 [폐 고혈압의 임상 분류, 2003년 베니스]은 다양한 원인이 있을 수 있으며 치료되지 않으면 사망하게 되는 진행성 폐 장애이다. 이것은 우심부전이 있는 우측 심장에 대한 과부하와 관련이 있으며, 펌프 기능부전으로 진행하여 사망을 초래할 수 있다. 정의하자면, 만성 폐 고혈압에서는 평균 폐 동맥압 (mPAP)이 휴식시에 > 25 mmHg이고 운동하는 동안에는 > 30 mmHg이다 (정상 값 < 20 mmHg). 많은 사례에서, 폐 고혈압의 병태생리는 또한 폐 혈관의 혈전증도 포함한 다. 폐 동맥 고혈압은 내막(intima) 및 중막(media) (혈관벽의 내층 및 중간층)의 증가 및 혈전증과 관련이 있어서 이후에 근육이 서서히 결합 조직으로 전환될 수 있다. 폐 순환이 이렇게 점점 사라지게 되면 우측 심장에 대한 진행성 스트레스를 야기하여, 우측 심장에 의한 박출량을 감소시키고 최종적으로는 우심부전을 일으킨다.
소위 원발성 폐 고혈압 (PAH)은, 확인할 수 있는 원인 없이 발병하며, 100만명 당 1명 내지 2명의 유병률을 갖는 매우 희귀한 장애이다 [G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349]. 환자의 평균 연령은 36세인 것으로 추정되었고, 이들 환자 중 오직 10％만이 60세를 넘었다. 명백하게, 남성보다 여성에서 많이 발병한다. 폐 고혈압의 2차 형태는 이것의 근원적인 원인이 다양한 것과 일치하게 여러가지 양상을 보이지만, 모든 사례에서 높은 사망률을 갖는 중증 장애이다.
원발성 폐 고혈압에는 비타민 K 길항제를 사용한 항-응고제 (와르파린)가 권장된다 (미국 흉부의학회(American College of Chest Physicians)). 폐 고혈압의 다른 2차 형태에 대한 많은 사례에서도 와르파린을 사용한 만성 치료가 수행된다. 이러한 요법의 이점이 현재까지 적절한 (전향적 무작위 및 이중 맹검) 임상 연구에서는 연구된 바 없지만, 보다 소규모의 관찰 연구에서는 와르파린 복용 환자가 항-응혈제를 투여받지 않은 환자에 비해 명백한 생존 이점을 나타낸다. 헤파린은 원발성 폐 동맥 고혈압의 동물 실험 모델에서 상기 장애의 표준 모델인 래트에게 모노크로탈린 (MCT)을 투여하여 조사된 바 있으나 긍정적인 효과는 나타나지 않았다.
폐 고혈압 요법에서의 모든 진전에도 불구하고, 이러한 심각한 장애를 치유할 가능성은 아직 없다. 그러나, 폐 고혈압에 대한 시장에서 이용가능한 특정 요법제들 (예를 들어 프로스타사이클린 유사체, 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제)은 삶의 질, 운동 허용력 및 환자의 예후를 개선시킬 수 있다. 그러나, 이들 약제의 유용성은 일부의 경우에서 심각한 부작용 및/또는 복잡한 투여 형태로 인한 제약이 있다. 환자의 임상적 상황이 특정 요법으로 개선되거나 안정화될 수 있는 기간은 제한적이다. 결국, 요법이 확대되어 복수개의 약제가 동시에 투여되어야 하는 조합 요법이 이용된다. 신규한 조합 요법은 폐 동맥 고혈압의 치료에 있어서 가장 유망한 미래 치료 선택책 중 하나이다 [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302]. 공지된 것과 조합될 수 있고 대사와 관련한 임의의 문제 (예를 들어 P450 CYP 효소 억제)를 단지 매우 적은 정도로만 일으키거나 전혀 일으키지 않는 신규 요법제의 개발이 점점 중요해진다 (보센탄 및 와르파린을 사용한 조합 요법과 관련된 약제 상호작용과 비교).
WO 2006/045756은 폐 고혈압의 치료를 위한 디피리다몰과 리바록사반의 조합을 언급하지만, 결과에 대한 언급은 없다. 그러나, 디피리다몰은 예를 들어 저혈압, 심장 정지, 심장 율동부정, 기관지 천식에서의 알러지 반응/악화 (과민증의 경우에 타르트라진에 대하여 일어남), 기관지 천식, 간 효소 상승 및 간부전과 같은 부작용이 많다. 또한, 디피리다몰은 예를 들어 혈소판 응집 억제제 (예를 들어 아스피린) 또는 항-응혈제 (예를 들어 와르파린)와 같은 다른 약제와의 상호작용을 나타낸다.
따라서, 예를 들어 우심실압, 폐 동맥압, 운동 허용력 및 혼합 정맥혈 산소 포화도와 같은 관련 파라미터를 표준화하거나 크게 개선시키고 치료를 크게 단순화시키고 관용성을 개선시키며 부작용을 피하게 함으로써 위험을 감소시키는 폐 고혈압 요법에 사용될 수 있고, 더 많은 수의 환자에게 사용될 수 있으며, 다른 약제와의 상호작용을 감소시키는 화합물을 찾아내는 것이 바람직하다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 선택적인 인자 Xa 억제제, 특히 화학식 I의 옥사졸리디논이 폐 고혈압, 특히 폐 동맥 고혈압의 치료 및 예방에 적합하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 폐 고혈압, 특히 폐 동맥 고혈압의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서 선택적인 인자 Xa 억제제의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure 112009063720911-PCT00001
상기 식에서,
R1은 위치 5에서 염소, 브롬, 메틸 및 트리플루오로메틸의 군에서 선택된 라 디칼로 치환된 2-티오펜이고,
R2는 D-A-이고,
여기서,
라디칼 "A"는 페닐렌이고, "A"기는 옥사졸리디논과의 연결부에 대한 메타 위치에서 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 및 시아노의 군에서 선택된 라디칼로 적절하다면 1회 또는 2회 치환될 수 있으며,
라디칼 "D"는 질소 원자를 통해 "A"에 연결된 5원 또는 6원의 포화 헤테로사이클이고, 연결하는 질소 원자의 바로 인접한 부위에 카르보닐기를 가지며, 1개의 고리 탄소 구성원이 시리즈 S, N 및 O로부터의 헤테로원자로 대체될 수 있다.
이와 관련하여 매우 특히 바람직한 것은, 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서 화학식
Figure 112009063720911-PCT00002
의 화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복스아미드 (실시예 1) 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물의 용도이다.
옥사졸리디논은 원래 본질적으로 오직 항생제로서만 기재되어 있고, 일부의 경우에서는 MAO 억제제 및 피브리노겐 길항제로 기재되었으며 ([Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9(5), 625] 검토), 작은 5-[아실 아미노메틸]기 (바람직하게는 5-[아세틸아미노메틸])는 항균 효과에 필수적이라는 것이 명백하였다.
단일 또는 다중 치환된 페닐 라디칼이 옥사졸리디논 고리의 N 원자에 결합되어 있을 수 있고 옥사졸리디논 고리의 위치 5에서 치환되지 않은 N-메틸-2-티오펜카르복스아미드 잔기를 가질 수 있는 치환된 아릴- 및 헤테로아릴페닐옥사졸리디논, 및 항균 활성을 갖는 물질로서의 그의 용도는 미국 특허 US 5 929 248, US 5 801 246, US 5 756 732, US 5 654 435, US 5 654 428 및 US 5 565 571에 개시되어 있다.
또한, 벤즈아미딘-함유 옥사졸리디논은 인자 Xa 억제제 및 피브리노겐 길항제 합성에서의 합성 중간체로서 공지되어 있다 (WO 99/31092, EP 0 623 615).
본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물 (이하에서 본 발명의 화합물이라고도 언급됨)은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되고 이하 언급되는 화학식에 포함되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 이하 예시적인 실시양태로 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물 (화학식 I에 포함되고 이하 언급되는 화합물이 이미 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아닌 경우)이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 각각의 혼합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태의 용도를 포함한다.
본 발명과 관련하여 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다. 또한, 그 자체로는 제약 용도에 부적합하지만 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리하거나 정제하는데 사용될 수 있는 염도 포함된다 .
본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 또한 통상의 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리성 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1개 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘에서 유래된 암모늄 염도 포함한다.
본 발명과 관련하여, 용매화물은 본 발명의 화합물이 용매 분자와의 배위를 통해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성한 형태를 지칭한다. "수화물"은 배위 가 물과 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명과 관련하여 바람직한 용매화물은 수화물이다.
추가로, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물의 용도를 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성일 수 있는 화합물, 또는 비활성이지만 신체내 체류 시간 동안에 본 발명의 화합물로 전환 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해에 의함)될 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 언급하지 않는다면, 치환기는 하기 의미를 갖는다:
질소 원자를 통해 연결되고 연결하는 질소 원자의 바로 인접한 부위에 카르보닐기를 가지며, 고리 탄소 구성원이 시리즈 S, N 및 O로부터의 헤테로원자로 대체될 수 있는 5원 또는 6원의 포화 헤테로사이클은 예를 들어 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2-옥소모르폴린-1-일, 3-옥소티오모르폴린-4-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 및 2-옥소테트라히드로피리미딘-1-일이다.
도 1: 최대 우심실압
도 2: 최대 우심실압
도 3: 우심실 비대증
도 4: 우심실 비대증
도 5: 우심실 이완기말압 (Right-Ventricular End-Diastolic Pressure, RVEDP)
도 6: 우심실 이완기말압 (RVEDP)
화학식 I의 화합물은
[A] 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 상응하는 카르보닐 할라이드, 바람직하게는 카르보닐 클로라이드, 또는 상기 정의한 화학식 III의 카르복실산의 상응하는 대칭 또는 혼합 카르복실산 무수물과 불활성 용매 중에서 적절하다면 활성화 또는 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에 반응시켜 제조할 수도 있고, 또는
[B] 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 선택적인 산화제를 사용하여 불활성 용매 중에서 하기 화학식 V의 상응하는 에폭시드로 전환시키고, 우선, 불활성 용매 중에서 적절하다면 촉매의 존재하에 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조한 후, 이것을 불활성 용매 중에서 포스겐 또는 포스겐 균등물, 예를 들어 카르보닐디이미다졸 (CDI)의 존재하에 고리화하여 화학식 I의 화합물을 수득하여 제조할 수도 있다:
Figure 112009063720911-PCT00003
Figure 112009063720911-PCT00004
Figure 112009063720911-PCT00005
Figure 112009063720911-PCT00006
Figure 112009063720911-PCT00007
Figure 112009063720911-PCT00008
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기한 의미를 갖는다.
이 경우에, 상기한 방법에 적합한 용매는 상기 반응 조건하에서 불활성인 유기 용매이다. 이것은 할로겐화탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에틸렌 또는 트리클로로에틸렌, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테 트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산 또는 시클로헥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 피리딘, 헥사메틸인산 트리아미드 또는 물을 포함한다. 유사하게, 상기 언급한 용매들의 용매 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
이 경우, 상기한 방법에 적합한 활성화 또는 커플링 시약은 이러한 목적에 통상적으로 사용되는 시약, 예를 들어 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드·HCl, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸·H2O 등이다.
적합한 염기는 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 이것들은 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 나트륨 또는 칼륨 메탄올레이트 또는 나트륨 또는 칼륨 에탄올레이트 또는 칼륨 tert-부톡시드 또는 아미드, 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘을 포함한다.
이 경우에, 염기는 화학식 II의 화합물 1 mol을 기준으로 하여 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 2 mol의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 환류 온도의 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위 내에서 수행된다.
상기 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar의 범위)하에 수행될 수 있다. 이것은 일반적으로 대기압하에 수행된다.
에폭시드의 제조, 및 적절한 경우에 수행되는 술폰, 술폭시드 또는 N-옥시드로의 산화 둘다에 적합한 선택적인 산화제는 예를 들어 m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 메타과요오드산나트륨, N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO), 모노퍼옥시프탈산 또는 사산화오스뮴이다.
에폭시드는 이러한 목적에 통상적인 제조 조건을 이용하여 제조된다.
적절한 경우에 수행되는 술폰, 술폭시드 또는 N-옥시드로의 산화에 관한 상세한 공정 조건에 대하여는, 하기 문헌을 참고할 수 있다: [M.R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680] 및 WO 97/10223.
화학식 II, III, IV 및 VI의 화합물은 그 자체가 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 옥사졸리디논의 경우에는 특히 5-(아미노메틸)-2-옥소옥사졸리딘이 필요하다 (WO 98/01446, WO 93/23384, WO 97/03072, [J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727], [S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673], [W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673] 참조).
화학식 I의 옥사졸리디논의 합성 방법은 WO 01/047919에 상세하게 기재되어 있다.
용어 "폐 고혈압"은 예를 들어 세계 보건 기구 (World Health Organisation, WHO)가 명시한 바와 같은 특별한 형태의 폐 고혈압을 포함한다 [폐 고혈압의 임상 분류, 2003년 베니스]. 언급될 수 있는 예는 폐 동맥 고혈압, 좌측 심장 장애와 관련이 있는 폐 고혈압, 폐 질환 및/또는 저산소증과 관련이 있는 폐 고혈압, 및 만성 혈전색전증으로 인한 폐 고혈압 (CTEPH)이다.
"폐 동맥 고혈압"은 특발성 폐 동맥 고혈압 (IPAH, 이전에는 원발성 폐 고혈압이라고 언급되기도 함), 가족성 폐 동맥 고혈압 (FPAH) 및 관련 폐 동맥 고혈압 (APAH) (교원질증, 선천적 전신 폐 단락, 문맥 고혈압, HIV 감염, 특정 약물 및 약제의 섭취; 갑상선 장애, 글리코겐 축적 질환, 고세병, 유전성 모세혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식 장애, 비장절제술과 같은 다른 장애; 또는 폐 정맥폐색성 질환 및 폐 모세관 혈관종증과 같은 유의한 정맥/모세관이 관여하는 장애와 관련이 있는 것), 및 신생아의 지속적 폐 고혈압을 포함한다.
좌측 심장 장애와 관련이 있는 폐 고혈압은 좌심방 또는 좌심실 및 승모판막 또는 대동맥판막 결함의 장애를 포함한다.
폐 질환 및/또는 저산소증과 관련이 있는 폐 고혈압은 만성 폐쇄성 폐 장애, 간질성 폐 질환, 수면 무호흡 증후군, 폐포 저환기, 만성 고산병 및 체질적 비정상(constitutional abnormalities)을 포함한다.
만성 혈전색전증과 관련이 있는 폐 고혈압 (CTEPH)은 근위 폐 동맥의 혈전색전성 폐쇄증, 원위 폐 동맥의 혈전색전성 폐쇄증 및 비-혈전증 폐 색전증 (종양, 기생충, 이물질)을 포함한다.
추가로, 본 발명은 유육종증, 조직구증 X 및 림프관종증과 관련이 있는 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서 선택적인 인자 Xa 억제제의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방용 약제에 관한 것이다. 바람직하게 언급될 수 있는 적합한 조합 활성 성분의 예는 다음과 같다:
● 지질-저하제, 특히 HMG-CoA (3-히드록시-3-메틸글루타릴 보조효소 A) 리덕타제 억제제,
● 관상 치료제/혈관확장제, 특히 ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, AII (안지오텐신 II) 수용체 길항제, β-아드레날린 수용체 길항제, 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 증가를 야기하는 물질, 예를 들어 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 자극자,
● 플라스미노겐 활성자 (혈전용해제/섬유소용해제) 및 혈전용해/섬유소용해를 증가시키는 화합물, 예를 들어 플라스미노겐 활성자 억제제의 억제제 (PAI 억제제) 또는 트롬빈-활성화된 섬유소용해 억제제의 억제제 (TAFI 억제제),
● 항-응혈 활성을 갖는 물질 (항-응혈제),
● 혈소판 응집-억제 물질 (혈소판 응집 억제제),
● 피브리노겐 수용체 길항제 (당단백질 IIb/IIIa 길항제),
● 항-부정맥제,
● 키나제 억제제,
● 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 자극자 및 활성자,
● 프로스타사이클린 유사체,
● 엔도텔린 수용체 길항제, 및
● 포스포디에스테라제 억제제.
추가로, 본 발명은 유효량의 1종 이상의 선택적인 인자 Xa 억제제 또는 1종 이상의 선택적인 인자 Xa 억제제를 비-독성의 불활성 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 유효량의 약제를 투여하여 인간 및 동물에서 폐 고혈압을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 1종 이상의 본 발명의 화합물을 비-독성의 불활성 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 유효량의 약제를 투여하여 인간 및 동물에서 폐 고혈압을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용도에 따라 제조되거나 본 발명에 따라 사용될 약제는 1종 이상의 본 발명의 화합물을 통상적으로는 1종 이상의 비-독성의 불활성 제약상 적합한 부형제와 함께 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 이것들은 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비측(鼻側), 설하(舌下), 설측(舌側), 협측(頰側), 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로로 투여되거나, 또는 이식물 또는 스텐트로 투여되는 것과 같은 적합한 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이러한 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 것은, 선행 기술에 따라 기능하고 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 전달하고/하거나 변형된 방식으로 전달하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정질 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (피복되지 않은 정제 또는 피복된 정제, 예를 들어 장용피를 갖는 것, 또는 불용성이거나 본 발명에 따른 화합물의 방출을 지연시키거나 제어하며 용해되는 피복물을 갖는 것), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼제, 필름/동결건조 제제, 캡슐제 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립제, 펠렛제, 산제, 유화액제, 현탁액제, 에어로졸제 또는 용액제이다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행될 수도 있고 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내(intralumbar)), 또는 흡수를 포함할 수도 있다 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액제, 현탁액제, 유화액제, 동결건조 제제 또는 멸균 산제 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 것은 예를 들어 흡입을 위한 제약 형태 (특히 분말 흡입제, 연무제), 점비제, 용액제 또는 분무제, 정제, 필름/웨이퍼 또는 설측, 설하 또는 협측 경로로 투여될 캡슐제, 좌제, 눈 또는 귀를 위한 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션제, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액제, 연고제, 크림제, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치제), 밀크제, 페이스트, 발포제, 살포용 산제, 이식물 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이것은 비-독성의 불활성 제약상 적합한 부형제와 혼합하여 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이들 부형제는 특히 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항-산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 향 및/또는 냄새 차폐제를 포함한다.
비경구 투여시에는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양으로 투여하는 것이 효과적인 결과를 달성하기에 유리하다는 것이 일반적으로 입증되었다. 경구 투여시의 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg이다.
그럼에도 불구하고, 적절하다면 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개인의 반응, 제제의 성질 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격의 함수로서 상기 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기 언급한 최소량 미만으로 실시하는 것으로 충분할 수도 있고, 다른 경우에서는 상기 언급한 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이것을 하루에 걸쳐서 복수개의 개별 투여량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
하기하는 예시적인 실시양태는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 하기 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급하지 않는다면, 하기하는 시험 및 실시예에서의 백분율(％) 데이타는 중량％이고, 부는 중량부이다. 달리 언급하지 않는다면, 액체/액체 용액에 대한 용매 비율, 희석률 및 농도 데이타는 각 경우에 부피를 기초로 한다.
A. 제조예
출발 화합물
출발 화합물의 합성법은 WO 01/047919에 상세하게 기재되어 있다.
예시적인 실시양태
Figure 112009063720911-PCT00009
Figure 112009063720911-PCT00010
예시적인 실시양태의 합성법은 WO 01/047919에 상세하게 기재되어 있다.
B. 생리적 활성의 평가
화학식 I의 화합물은 특히 응고 인자 Xa의 선택적인 억제제로서 작용하고, 다른 세린 프로테아제, 예컨대 플라스민 또는 트립신을 억제하지 않거나, 또는 오직 명백하게 더 높은 농도에서만 이것들을 억제한다.
응고 인자 Xa의 억제제는, 인자 Xa 억제에 대한 IC50 값이 다른 세린 프로테아제, 특히 플라스민 및 트립신 억제에 대한 IC50 값에 비해 적어도 100배 더 적은 경우에 "선택적"이라 지칭되며, 하기하는 실시예 A.a.1) 및 실시예 A.a.2)의 시험 방법에서 선택도에 대한 시험 방법과 관련하여 언급된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물의 유리한 약리 특성은 하기 방법으로 확인될 수 있다.
a) 시험 기재 ( 시험관내 )
a.1) 인자 Xa 억제의 측정
인간 인자 Xa (FXa)의 효소 활성은 FXa-특이적 발색성 기질의 전환을 통해 측정하였다. 이 경우에, 인자 Xa는 상기 발색성 기질로부터 p-니트로아닐린을 제거한다. 측정은 미량역가 플레이트에서 다음과 같이 수행하였다:
시험 물질을 DMSO 중에 다양한 농도로 용해시켜 인간 FXa (50 mmol/L 트리스(tris) 완충제 [C,C,C-트리스(히드록시메틸)아미노메탄], 150 mmol/L NaCl, 0.1％ BSA (소 혈청 알부민) 중에 0.5 nmol/L로 용해시킴. pH = 8.3)와 함께 25℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 순수한 DMSO는 대조군으로 사용하였다. 이어서, 발색성 기질 (펜타팜(Pentapharm)의 페파크롬(Pefachrome)® FXa, 150 μmol/L)을 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후에 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 시험 물질이 함유된 시험 혼합물의 흡광도를 시험 물질이 없는 대조군 혼합물과 비교하고, 그로부터 IC50 값을 산출하였다.
a.2) 선택도 결정
선택적인 FXa 억제는, 시험 물질에 의한 다른 인간 세린 프로테아제, 예컨대 트립신, 플라스민의 억제를 조사하여 입증하였다. 트립신 (500 mU/mL) 및 플라스민 (3.2 nmol/L)의 효소 활성은 이들 효소를 트리스 완충제 (100 mmol/L, 20 mmol/L CaCl2, pH = 8.0) 중에 용해하고 시험 물질 또는 용매와 함께 10분 동안 인 큐베이션하여 결정하였다. 이어서, 적절한 특이적 발색성 기질 (로쉐 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)의 크로모짐 트립신(Chromozym Trypsin)® 및 크로모짐 플라스민(Chromozym Plasmin)®)을 첨가하여 효소 반응이 시작하게 하고, 20분 후에 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 모든 측정은 37℃에서 수행하였다. 시험 물질이 함유된 시험 혼합물의 흡광도를 시험 물질이 없는 대조군 샘플과 비교하고, 그로부터 IC50 값을 산출하였다.
a.3) 항-응혈 효과의 결정
시험 물질의 항-응혈 효과를 인간 및 토끼 혈장에서 시험관내 결정하였다. 이러한 목적을 위해서, 0.11 몰의 시트르산나트륨 용액을 수용제로서 사용하여 혈액을 시트르산나트륨/혈액 혼합비 1/9로 수집하였다. 수집 직후에 상기 혈액을 철저하게 혼합하고, 약 2500 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 피펫으로 취하였다. 프로트롬빈 시간 (PT, 동의어: 퀵 시험법(Quick's test))을 다양한 농도의 시험 물질 또는 적절한 용매의 존재하에서 시판되는 시험 키트 (베링거 만하임(Boehringer Mannheim)의 네오플라스틴(Neoplastin)® 또는 인스트루멘테이션 래보러토리(Instrumentation Laboratory)의 헤몰리안스(Hemoliance)® 리콤비플라스틴(RecombiPlastin))를 사용하여 결정하였다. 시험 화합물을 상기 혈장과 함께 37℃에서 3분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 트롬보플라스틴을 첨가하여 응고를 유도하고, 응고 개시 시간을 측정하였다. 프로트롬빈 시간을 2배가 되게 하는 시 험 물질의 농도를 찾아냈다.
b) 항-혈전 효과의 결정 ( 생체내 )
b) 동정맥 단락 모델 ( 래트 )
200 내지 250 g 체중의 단식시킨 수컷 래트 (품종: HSD CPB:WU)를 롬푼/케타베트(Rompun/Ketavet) 용액 (12 mg/kg/50 mg/kg)으로 마취시켰다. 문헌 [Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214]에 기재된 방법을 기초로 하여 동정맥 단락에서 혈전 형성을 유도하였다. 이러한 목적을 위해서, 좌측 경정맥 및 우측 경동맥을 노출시켰다. 각 경우에 10 cm 길이의 폴리에틸렌 튜브 (PE 60)를 상기 2개의 노출된 혈관에 묶어서 체외 단락을 형성시켰다. 상기 단락을 거친 나일론 실을 함유하는 3 cm 길이의 폴리에틸렌 튜브 (PE 160)로 가운데서 밀폐시켜 혈전 형성 표면을 생성하는 루프를 형성시켰다. 체외 순환을 15분 동안 유지시켰다. 이어서, 상기 단락을 제거하고, 혈전이 생긴 나일론 실을 즉시 칭량하였다. 나일론 실의 블랭크 중량은 실험 시작 전에 칭량해 두었다. 의식이 있는 동물에게 시험 물질을 꼬리 정맥을 통해 정맥내 투여하거나 가바즈로 경구 투여한 후에 체외 순환을 셋업하였다.
c) 폐 고혈압에 대한 효과의 결정 ( 생체내 )
래트에서의 모노크로탈린-유도된 폐 고혈압은 폐 동맥 고혈압에 대하여 널리 사용되는 동물 모델이다. 피롤리지딘 알칼로이드 모노크로탈린은 독성 모노크로탈린 피롤을 간에 피하 주사한 후에 대사되며, 수일 이내에 내피 손상 및 응고 활성화 및 폐 순환에서의 혈전 형성 및 이후 작은 폐 동맥의 리모델링 (중막 비대증, 드 노보(de-novo) 근육화)을 일으킨다. 단일 피하 주사는 래트에서 4주 이내에 현저한 폐 고혈압을 유도하기에 충분하다.
수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 모델로 사용하였다. 제0일에 상기 동물에게 60 mg/kg의 모노크로탈린을 피하 주사하였다. 동물 처치는 모노크로탈린 주사 이전에 시작하였고, 28일 이상의 기간에 걸쳐 지속하였다. 연구 종료시에는 동물들에 대한 혈류역학 조사를 실시하고, 동맥 및 중심 정맥 산소 포화도를 측정하였다. 상기 래트를 처음에는 60 mg/kg의 펜토바르비탈로 마취시켜 혈류역학 측정을 실시하였다. 이어서, 상기 동물을 기관절개하고, 인공적으로 호흡시켰다 (빈도: 60회 호흡/분; 흡기:호기의 비율 50:50; 호기말 양압: 1 cm H2O; 1회 호흡량: 체중 1 kg 당 10 mL; FIO2: 0.5). 마취는 이소플루란 흡입 마취로 유지시켰다. 전신 혈압은 밀라(Millar) 마이크로팁 카테터로 좌측 경동맥에서 측정하였다. 폴리에틸렌 카테터를 우측 경정맥를 통해 우심실로 밀어 넣어 우심실압을 측정하였다. 심장 박출량은 열희석법으로 측정하였다. 혈류역학 측정 후에 심장을 꺼내어 우심실:중격을 포함하는 좌심실의 비율을 측정하였다.
우측 심장 및 폐 순환에서의 혈류역학, 및 우측 심장 비대증, 최대 폐 동맥압 (RVPmax), 우심실 수축기압 (최대), 우심실 이완기말압 (RVEDP), 우심실 최대 압력 상승률 (dp/dtmax), 중격을 포함하는 좌측 심장의 중량에 대한 우측 심장의 중량 (RV/(LV+S)) 및 전반적인 심장 펌핑 성능 (심박출량 (CO))에서 투여량-의존적 개선이 있는 것으로 확인되었다. 이와는 달리, 저분자량 헤파린인 항-혈전 에녹사 파린은 효과를 나타내지 않으며, 와르파린은 유의하게 더 적은 효과를 나타내긴 하지만 출혈 문제가 증가하며 달성되는 것이다. 실시예 1의 화합물로 처치된 동물에서는 출혈이 없었다. 반대로, 에녹사파린 또는 와르파린 처치시에는 각 경우에 동물들의 절반에서 출혈 문제가 발생하여 치명적인 결과가 야기되거나 동물을 안락사시킬 필요가 있었다. 요약하면, 실시예 1의 화합물은 에녹사파린 및 와르파린에 비해 활성은 더 양호했고 부작용은 더 적었다.
Figure 112009063720911-PCT00011
Figure 112009063720911-PCT00012
d) 저산소증 모델
본 실험은 설치류, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 수행하였다. 래트 (예를 들어 스프라그-돌리; 체중 200 내지 250 g) 또는 마우스 (예를 들어 C57/BL6N; 체중 18 내지 20 g)를 제어된 저산소 대기 (10％ 산소)하에 유지시켰다. 상응하는 대조군 래트 또는 마우스는 정상 산소 조건하에 유지시켰다. 14일 이상 동안의 만성 저산소증은 래트 및 마우스에서 기능적 및 형태적으로 검출가능한 폐 고혈압을 발생시킨다 (참고문헌: [Dumitrascu et al, Circulation 2006], [Koulmann et al, Am J Respir Crit Care Med 2006], [Earley et al, Am J Physiol 2002]).
동물의 처치 (가바즈에 의하거나, 또는 시험 물질을 먹이 또는 음료에 첨가하거나, 또는 삼투 미니펌프를 이용함)는 제어된 저산소 대기의 유지 전 또는 유지 출발시에 시작하여 14일 이상의 기간 동안 지속시켰다.
연구 종료시에 동물들에게 이소플루란 마취 (1.6 내지 2％ vol/vol, 50％ 산소)하에 혈류역학 조사를 실시하였다 (파워랩 시스템즈(Powerlab Systems), 차트 5 소프트웨어, 독일 스페크바하 소재의 에이디인스트루먼츠 게엠베하(ADinstruments GmbH)). 전신 혈압은 밀라 마이크로팁 카테터 (래트의 경우에는 밀라 SPR-320 2F, 마우스의 경우에는 SPR 671)로 좌측 경동맥에서 측정하였다. 폴리에틸렌 카테터 (래트) 또는 밀라 카테터 (마우스, 밀라 SPR 671)를 우측 경정맥를 통해 우심실로 밀어 넣어 우심실압을 측정하였다. 혈류역학 측정 후에 심장을 꺼내어 우심실 비대증, 우심실:중격을 포함하는 좌심실의 중량비를 측정하였다. 또한, 혈장 샘플을 취하여 혈장 생물마커 및 혈장 물질 수준을 결정하였다.
C. 제약 조성물의 예시적인 실시양태
본 발명에 따른 화합물은 하기하는 방법에 따라 제약 제제로 전환될 수 있다.
정제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루드빅샤펜 소재의 바스프(BASF)) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5％ 농도의 PVP 용액 (m/m)으로 과립화하였다. 과립을 건조시켜 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압착시켰다 (정제의 포맷에 대하여는 상기 참조). 압착시키는 권장 압착력은 15 kN이었다.
경구 투여할 수 있는 현탁액제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel)® (미국 펜실바니아주 소재 FMC의 크산탄 고무) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 mL는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응함.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁하고, 이 현탁액에 본 발명에 따른 화합물을 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 로디겔의 팽윤 완료시까지 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여될 수 있는 용액제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응함.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반시키며 현탁하였다. 본 발명에 따른 화합물이 완전하게 용해될 때까지 교반 공정을 계속하였다.
i.v. 용액제 :
본 발명에 따른 화합물을 생리적으로 허용되는 용매 (예를 들어 등장성 염수, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 상기 용액을 여과로 멸균시키고, 이것을 멸균되고 발열원이 없는 주사 용기에 충전하였다.

Claims (6)

  1. 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물 중 하나의 용도:
    <화학식 I>
    Figure 112009063720911-PCT00013
    상기 식에서,
    R1은 위치 5에서 염소, 브롬, 메틸 및 트리플루오로메틸의 군에서 선택된 라디칼로 치환된 2-티오펜이고,
    R2는 D-A-이고,
    여기서,
    라디칼 "A"는 페닐렌이고, "A"기는 옥사졸리디논과의 연결부에 대한 메타 위치에서 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 및 시아노의 군에서 선택된 라디칼로 적절하다면 1회 또는 2회 치환될 수 있으며,
    라디칼 "D"는 질소 원자를 통해 "A"에 연결된 5원 또는 6원의 포화 헤테로사이클이고, 연결하는 질소 원자의 바로 인접한 부위에 카르보닐기를 가지며, 1개의 고리 탄소 구성원이 시리즈 S, N 및 O로부터의 헤테로원자로 대체될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식
    Figure 112009063720911-PCT00014
    의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)티오펜-2-카르복스아미드, 또는 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물 중 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 폐 동맥 고혈압의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물 중 하나의 용도.
  4. 특발성 폐 동맥 고혈압, 가족성 폐 동맥 고혈압 (FPAH) 및 관련 폐 동맥 고혈압 (APAH) (교원질증, 선천적 전신 폐 단락, 문맥 고혈압, HIV 감염, 특정 약물 및 약제의 섭취; 갑상선 장애, 글리코겐 축적 질환, 고세병, 유전성 모세혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식 장애, 비장절제술과 같은 다른 장애; 또는 폐 정맥폐색성 질환 및 폐 모세관 혈관종증과 같은 유의한 정맥/모세관이 관여하는 장애와 관련이 있는 것), 및 신생아의 지속적 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물 중 하나의 용도.
  5. 만성 폐쇄성 폐 장애, 간질성 폐 질환, 수면 무호흡 증후군, 폐포 저환기, 만성 고산병 및 체질적 비정상(constitutional abnormalities)과 관련이 있는 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물 중 하나의 용도.
  6. 유효량의 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 화합물을 비-독성의 불활성 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 유효량의 약제를 투여하여 인간 및 동물에서 폐 고혈압을 조절하는 방법.
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